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La bioactividad de una droga depende de:
Propiedades fisicoquímicas: solubilidad, pKa, ionización, etc
Propiedades químicas: efectos inductivos, potencial redox, tipos de
enlaces
Estructura espacial: distancias interatómicas, estereoquímica, etc
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Lipofilicidad
La lipofilicidad es una propiedad aditiva dentro de una serie de compuestos
relacionados y puede calcularse un valor por sustituyente (H tiene πX = 0)
[Droga]agua
[Droga]lípidos
Coeficiente de partición = P =
> 0,01 indica
solubilidad
apreciable en
lípidos
[Droga]agua
[Droga]1-octanol
Lipofilicidad π = log P = log
log P = 2 ideal para
cruzar la barrera
hematoencefálica
Como modelo de fase lipídica se suele usar 1-octanol
πX = log PX - log PH](https://image.slidesharecdn.com/presentacionquimica-100420061457-phpapp02/85/Presentacion-quimica-33-320.jpg)
Presentacion quimica
- 1. 1 La Química Medicinal es parte de la Farmacología: Farmacología clínica Farmacología sistémica Farmacología molecular y celular Farmacología Química Medicinal La química medicinal se ocupa de: El diseño y producción de compuestos que puedan ser usados en medicina para la prevención, tratamiento o cura de enfermedades en humanos y animales El estudio de las drogas existentes, sus propiedades biológicas y las relaciones entre su actividad y estructura Según una definición de la IUPAC (1972) la química medicinal abarca: El descubrimiento, desarrollo, identificación e interpretación del modo de acción de compuestos biológicamente activos en general, al nivel molecular. El estudio, identificación y síntesis de los productos del metabolismo de las drogas y compuestos relacionados
- 2. 2 Bibliografía de Química Medicinal: The Practice of Medicinal Chemistry 2da Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 2003 The Practice of Medicinal Chemistry 1ra Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996 The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, R. B. Silverman, Academic Press, 1ra Ed. 1992; 2da Ed. 2004 Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why, A. Gringauz, Wiley-VCH, 1997 A Textbook of drug Design and Development, P. Krogsgaard Larsen, et al, 2da Ed., Harwood Academic Publishers, 1996 Comprehensive Medicinal Chemistry, C. Hansch et al. Pergamon Press, 1990 Temas específicos: Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Ed. D. A. Smith et al, Wiley-VCH, 2001 Synthesis of Essential Drugs, R.S. Vardanyan, V.J. Hruby, Elsevier, 2006 Drug Targeting Organ-Specific Strategies, G. Molema, D. Meijer, Wiley-VCH, 2001 Publicaciones más importantes en Química Medicinal: Journal of Medicinal Chemistry (4,895) ChemMedChem (2,825) Bioorganic Medicinal Chemistry (2,662) Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (2,604) European Journal of Medicinal Chemistry (2,301) Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) (9,610) Current Medicinal Chemistry (4,944) Current Pharmaceutical Design (4,868) Annual Reports in Medicinal Chemistry (serie de libros) Principales Reviews en Química Medicinal:
- 3. 3 La química medicinal involucra tres etapas descubrimiento: identificación y producción de nuevas sustancias activas llamadas compuestos líder o guía de origen sintético, biotecnológico o natural optimización: modificación sintética de la estructura líder para mejorar potencia y selectividad y disminuir toxicidad se establecen y analizan las relaciones estructura-actividad desarrollo: optimización de la ruta sintética para producción en masa, modificación de propiedades de la sustancia activa para hacerla apta para uso clínico formulaciones para mejorar absorción, solubilidad en agua, liberación controlada; eliminación de propiedades adversas como sabor desagradable, irritación o dolor en inyectables, etc. Farmacología molecular y celular Determina los niveles celulares a los que se produce la acción farmacológica Membrana celular: numerosos blancos, especialmente receptores Citosol: sistemas enzimáticos, membranas de organelas con sus transportadores de iones Núcleo: blanco de hormonas esteroidales, drogas anticáncer, terapia génica Elucida la secuencia de eventos bioquímicos y biofísicos que se producen por la interacción droga↔blanco Estudios in vitro, dan resultados cuantitativos confiables y están libres de factores farmacocinéticos y metabólicos
- 4. 4 Farmacología sistémica Efectos de las drogas en sistemas integrados: cardiovascular, nervioso central, gastrointestinal, pulmonar Experimentos en animales intactos o en órganos aislados (corazón, arterias, riñon perfundido, etc) Modelos experimentales: animales sanos o en condiciones que simulan enfermedades. La extrapolación a situaciones clínicas en humanos no siempre es buena. Resultados imprecisos con márgenes de error de hasta ±50% Especificidad por especie de un inhibidor de renina IC50 Humano: 0,8 nM Monos: 1,0-1,7 nM Perro: 107 nM Rata: 3600 nM S O N N OO O H H OH OH N NH Remikiren
- 5. 5 Toxicidad aguda de LSD en distintas especies: LD50 mg/kg Ratón: 50-60 Rata: 16,5 Conejo: 0,3 Elefante: <<0,06 Dosis máxima tolerada en humanos: 0,003 mg/kg N HN H CONEt2 Toxicidad aguda de tetraclorodibenzodioxina en distintas especies: LD50 μg/kg ratón: 114-280 rata: 22-320 hamster: 1150-5000 cobayo: 0,5-2,5 conejo: 115-275 perro: >100 <3000 mono: <70 humano: ??? O OCl Cl Cl Cl
- 6. 6 Farmacología clínica Estudia el efecto de nuevas drogas en humanos. Las pruebas se realizan bajo la responsabilidad de un médico que debe informar a un comité de ética. Abarcan cuatro etapas o fases: Fase I: Estudios en voluntarios sanos: niveles de dosis y tolerancia, estudios iniciales de metabolismo en humanos Fase II, III, IV: Estudios en pacientes: en forma sucesiva efectos beneficiosos, posibles efectos secundarios, comparación de la droga con drogas de referencia, nuevas indicaciones terapéuticas Ensayos clínicos Fase II 20 a 300 pacientes Determinar eficacia, dosis terapéutica y seguridad (efectos tóxicos) IIA: determinar dosis terapéutica (desarrollar formulación) IIB: determinar eficacia de la droga a la dosis prescripta (idealmente con la forma final de mercado) Fase III 300 a 3000 pacientes Comparación de la eficacia con la mejor droga/tratamiento disponible En esta etapa pueden buscarse otras aplicaciones de la droga Fase I 20 a 80 voluntarios sanos Se estudia tolerancia a la droga a distintas dosis, seguridad, efectos de la comida en la absorción, farmacocinética y farmacodinámica de la droga Fase IV Seguimiento de la droga una vez autorizada. Se buscan efectos adversos a largo plazo, interacción con otras drogas, efecto en grupos que no participan en ensayos (mujeres embarazadas, etc)
- 7. 7 Clasificación de drogas según origen Natural mineral: azufre, iodo, sales de bismuto, hierro, calcio, magnesio, etc animal: hormonas (insulina), aceites de hígado de pescado (vitaminas A y E), ácidos biliares (precursores sintéticos de corticoides y hormonas sexuales) vegetal: la mayoría de los compuestos naturales en uso (alcaloides, antibióticos, glicósidos cardiotónicos, drogas anticáncer) Sintético reemplazan a los productos naturales, proveyendo análogos mejorados o simplificados cuya producción no depende de suministros botánicos generalmente impredecibles Fermentativo intermedio entre los anteriores: vitaminas, antibióticos, aminoácidos y productos de ingeniería genética (insulina recombinante, etc.) Clasificación de drogas según modo de acción Drogas etiológicas • tratan la causa de la enfermedad actuando directamente sobre el agente que la produce • mayoritariamente drogas quimioterapéuticas, usadas para tratar enfermedades infecciosas (antibacterianos, antimicóticos, antivirales) y parasitarias. • actuan por toxicidad selectiva Drogas sustitutivas • reemplazan a una sustancia faltante en el organismo • la deficiencia puede deberse a dieta (falta de vitaminas) o a defectos fisiológicos (insulina en diabéticos) Drogas sintomáticas • atenúan o neutralizan desórdenes resultantes de un estado patológico. • NO curan al paciente pero hacen la vida más confortable y eventualmente ayudan a prolongarla • pueden anular síntomas generales (fiebre, dolor, insomnio, etc) o ser muy específicas (para enfermedades digestivas, cardiovasculares, neuropsiquiátricas)
- 8. 8 Clasificación de drogas según enfermedad 1. Enfermedades parasíticas e infecciosas 2. Neoplasmas (cáncer) 3. Enfermedades endócrinas, metabólicas y nutricionales y desórdenes inmunológicos 4. Enfermedades de la sangre y de los órganos formadores de sangre 5. Desórdenes mentales 6. Enfermedades del sistema nervioso y de los órganos sensoriales 7. Enfermedades del sistema circulatorio 8. Enfermedades del sistema respiratorio 9. Enfermedades del sistema digestivo 10. Enfermedades del sistema genitourinario 11. Complicaciones del embarazo, nacimiento y puerperio 12. Enfermedades de la piel y el tejido subcutáneo 13. Enfermedades del sistema musculoesqueletal y del tejido conectivo 14. Anomalías congénitas 15. Condiciones originadas en el período prenatal 16. Síntomas, signos y condiciones indefinidas 17. Daños y envenenamiento La clasificación fisiológica adoptada por la OMS en 1968 clasifica las drogas según el sistema en el que actúan. Hay 17 categorías principales y a cada enfermedad le corresponde un código de 3 dígitos Clasificación de drogas por grupos anatómicos generales A. Tracto alimentario y metabolismo (vitaminas, antieméticos, antidiarréicos) B. Sangre y órganos formadores de sangre (anticoagulantes, trombolíticos) C. Sistema cardiovascular (drogas cardiovasculares) D. Dermatológicos (antifúngicos, antibióticos, corticoides) G. Sistema genito-urinario y hormonas sexuales (antibacterianos, corticoides, hormonas sexuales) H. Otros preparados hormonales sistémicos (glucocorticoides, terapia para tiroides) J. Antiinfecciosos sistémicos generales (antibacterianos, antivirales) L. Drogas antineoplásicas e inmunosupresoras (antineoplásicos) M. Sistema músculo-esqueletal (corticoides, antiinflamatorios no esteroidales, relajantes musculares) N. Sistema nervioso central (psicotrópicos, analgésicos, anti-Parkinsonianos) P. Antiparasitarios (drogas para enfermedades tropicales) R. Sistema respiratorio (antihistamínicos, antiasmáticos, antitusivos) S. Órganos sensoriales V. Varios La clasificación por grupos anatómicos (ATC) Divide los productos en 14 grupos según el sistema en que actúan. Luego del grupo se indica la enfermedad que cura y una descripción de la clase química
- 9. 9 Una clasificación simple y muy utilizada distingue entre 4 clases principales de drogas: Agentes que actúan sobre el sistema nervioso central Drogas psicotrópicas: afectan el carácter o el funcionamiento mental (antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos y psicomiméticos) Drogas neurológicas: anticonvulsivos (epilepsia), sedantes e hipnóticos, analgésicos y drogas para el dolor, drogas anti-Parkinson Agentes farmacodinámicos Afectan los procesos dinámicos normales del organismo. En el dominio cardiovascular incluye antiarrítmicos, antianginales, vasodilatadores, antihipertensivos, diuréticos y antitrombóticos. Se incluyen además los antialérgicos y drogas que actúan en el tracto gastrointestinal y los sistemas respiratorio y urogenital Agentes quimioterapéuticos Drogas que actúan por el principio de toxicidad selectiva sobre distintos tipos de agentes infectantes: protozoos (amebas, leishmania, trypanosoma, etc), bacterias, hongos, virus y en general todo tipo de parásitos que propagan enfermedades infecciosas. Se incluyen también los tratamientos anticáncer. Agentes que actúan en enfermedades metabólicas y funciones endócrinas Todos las drogas que no entran en los grupos anteriores: antiinflamatorios, antiartríticos, antidiabéticos, anoréxicos y la mayoría de las hormonas esteroidales y peptídicas.
- 10. 10 Desarrollo de la investigación de drogas microensayos de alta capacidad, ensayos virtuales bibliotecas enfocadas2000 proteinas humanas, ensayos de alta capacidad bibliotecas combinatorias1990 enzimas, membranas1970 animales, órganos aislados 1920 animalesproductos de síntesis, colorantes 1890 productos químicos1850 morfina1806 humanosplantas, venenos, minerales ...antigüedad Sistemas de ensayoMateriales Principales resultados en investigación de drogas (1806-1981) primera pastilla para dormirsulfonal1888 antiulcera (bloqueador H2)ranitidina1981 antihipertensivocaptopril1981 antiulcera (bloqueador H2)cimetidina1976 bloqueador de canal de Calcionifedipina1975 anti-ParkinsonianoL-Dopa1971 diuréticofurosemida1964 antihipertensivopropanolol1963 bloqueador de canal de Calcioverapranil1962 tranquilizanteclordiazaepóxido1960 antidiabético oraltolbutamida1956 neurolépticoclorpromazina1952 antimaláricocloroquina1945 antibióticoestreptomicina1944 bacteriostáticosulfacrisoidina1935 antibióticopenicilina1928 hormona sexual femeninaestrona1928 antidiabéticoinsulina1922 anestésico localprocaina1921 antisifilíticoarsfenamina (salvarsan)1909 sedantesbarbituratos1903 analgésico, antipiréticoácido acetilsalicílico1899 analgésico antipiréticofenacetina1888 estimulante anestésico localcocaina1884 antiinflamatorioácido salicílico1875 hipnóticomorfina1806
- 11. 11 Principales resultados en investigación de drogas (1983-2001) disfunción eréctilsildenafil1998 inhibidor de proteasa del HIVindinavir, ritonavir, saquinavir1996 inhibidor de biosíntesis de colesterollovastatina1987 leucemia (inhibidor específico abI-TK)imatinib2001 trombosis (LMWH sintético)fondaparinux2001 influenza (inhibidores de neuraminidasa)zanamivir, oseltamivir1999 inhibidor de proteasa de HIVamprenavir1999 antiartríticos(inhibidor COX-2)celecoxib, rofecoxib1999 obesidad (inhibidor de lipasa)orlistat1998 obesidad (bloqueador incorp. lípidos)sibutramina1997 caida del cabellofinasteride1997 inhibidor de proteasa del HIVnelfinavir1997 inhibidor de transcriptasa reversa del HIVnevirapina1996 antiartritis (inhibidor COX-2)meloxicam1996 glaucoma (inhibidor anhidrasa carbónica)dorzolamida1995 antihipertensivo (antagonista A II)losartan1995 antiherpes (inhibidor ADN polimerasa)famciclovir1994 antipsicótico (bloqueador D2/5-HT2)risperidon1993 antimigraña (bloqueador 5-HT1)sumatriptan1991 antiemético (bloqueador 5-HT3)ondansetrón1990 antiúlcera (inhibidor H/K-ATPasa)omeprazol1988 antimaláricoartemisinina1987 antidepresivo (transportador de 5-HT)fluoxetina1986 antimaláricomefloquina1985 antihipertensivo (inhibidor ACE)enalapril1984 inmunosupresorciclosporina A1983 Principales enfermedades al día de hoy CURADAS O EVITADAS cólera deficiencia vitamínica difteria endocarditis bacteriana erisipelas escarlatina fiebre reumática fiebre tifoidea meningitis por meningococos neumonía plaga poliomielitis sarampión septicemia por estafilococos tos convulsa (coqueluche) tuberculosis viruela ALIVIADAS asma diabetes enfermedades cardíacas esquizofrenia sífilis y otras enfermedades venéreas AUN NO CONTROLADAS enfermedad de Alzheimer artritis cáncer cirrosis corea de Huntington enfermedad de Parkinson enfermedades genéticas esclerosis múltiple fibrosis pulmonar herpes genital influenza resfrio común senilidad y problemas geriátricos SIDA
- 12. 12 20 drogas más vendidas (millones de dólares) 20042000Año introdblanco 276417151994GPCRCozaar / losartan 57517901984enzimaVasotec / enalapril 258118171989enzimaPravachol / pravastatina 26031847enzimaAugmentin / amox.+ácido clavulánico 23001870receptor nuclearPremarin / estrogenos 14001892desconocidoGlucophage / metformina 215519631988agonistaEpogen / eritropoyetina 275021401990GPCRZoloft / sertralina 380021601999enzimaVioxx / rofecoxib 340923481991GPCRSeroxat / paroxetina 444523501996GPCRZyprexa / olanzapina 52525741986GPCRProzac / fluoxetina 341126141999enzimaCelebrex / celecoxib 287527091988agonistaProcrit / eritropoyetina 190030111988GPCRClaritin / loratadina 487730461992canal iónicoTakepron / lansoprazol 426033621990canal iónicoNorvasc / amlodipina 1130450311997enzimaLipitor / atorvastatina 965352801988enzimaZocor / simvastatina 257562601988canal iónicoLosec / omeprazol Nature Rev. Drug Discov. 1, 176 (2002) Nuevas entidades químicas (NCE) 1981-2002 por origen J. Nat. Prod. 66, 1022 (2003) Biológicos (péptidos >45 aa) Prod. naturales Derivados de prod. naturales Productos sintéticos Prod sint. imitando prod nat Sint, farmacóforo de prod nat idem imitando prod nat Vacunas n = 1031
- 13. 13 Nuevas entidades químicas (NCE) 1981-2002 n = 1031 J. Nat. Prod. 66, 1022 (2003) Nuevas entidades químicas (NCE) aprobadas por la FDA 1996-2007 Nature Rev. Drug Discov. 7, 107 (2008) 34 en 2008
- 14. 14 Fases que gobiernan la actividad de una droga en el organismo Máxima actividad Máxima selectividad Mínima toxicidad Calidad de la interacción droga-receptor Naturaleza e intensidad de la respuesta biológica Farmacodinámica Controlar la biodisponibilidad Destino de la droga en el organismo: absorción, distribución, metabolismo, excreción (ADME) Farmacocinética Optimizar la distribución Facilitar la absorción Eliminar las propiedades organolépticas no deseadas Elección de la ruta de administración Preparación de la formulación farmacéutica más adecuada Farmacéutica ObjetivosEventosFase BIODISPONIBILIDAD dosis administrada y su variación en el tiempo conc. en circulación sistémica Biodisponibilidad: tiempo Concentracióndeladroga enplasma Droga con buena biodisponibilidad como los ingredientes activos entran a la circulación sistémica y llegan al sitio de acción a que velocidad y en que cantidad aparece la droga en la sangre luego de administrar una dosis determinada
- 15. 15 Existe una relación entre el efecto farmacológico y la concentración de la droga en el sitio de acción. Como esa concentración no puede medirse se mide la concentración en sangre y se asume un equilibrio. La biodisponibilidad es una medida indirecta de la concentración de la droga en el sitio de acción Fase farmacocinética: estudia lo que el organismo le hace a la droga Sangre: suspensión de células y plaquetas (45%) en plasma Plasma: solución de proteinas (~70 g/l de albúmina y globulinas), sales minerales (~9 g/l, principalmente NaCl) y glucosa (~1 g/l) Albúmina: 69 kDa; pI 5; al pH fisiológico tiene carga negativa Se comporta como un buffer La circulación sanguínea (y en menor medida la linfática) distribuye la droga en los diferentes compartimientos del organismo Las proteinas (especialmente albúmina) pueden unirse a las drogas y retirarlas temporalmente de su destino farmacológico Distribución Puede ocurrir por difusión simple o por mecanismos de transporte fisiológico Pasaje de una droga a través de las diferentes membranas y compartimientos Depende de las propiedades físicas (estado ionizado o no, coeficiente de partición, tamaño molecular, etc.) Absorción
- 16. 16 Eventos y compartimientos en un organismo vivo Metabolismo del hígado: activación metabólica inactivación metabólica Ruta enteral Oral, rectal, sublingual Ruta parenteral intravenosa intramuscular subcutánea spray nasal parche dérmico inhalador Pulmón Aire expirado Intestino Heces membranamembrana Orina Riñón Respuesta biológica -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- Circulación Unido No unido Intravenosa Grasa de reserva Interacción con el sitio receptor del órgano blanco Absorción La membrana celular es una bicapa de fosfolípidos con las cabezas polares orientadas hacia fuera. Algunas proteinas la atraviesan creando canales acuosos y poros dioleoilfosfatidilcolina
- 17. 17 La forma más común en que una droga puede cruzar la membrana celular es por difusión pasiva La forma más común en que una droga puede cruzar la membrana celular es por difusión pasiva
- 18. 18 La habilidad de una droga para cruzar la bicapa lipídica depende de su solubilidad en lípidos y su peso molecular. Las moléculas lipofílicas grandes difunden más lentamente que las pequeñas Las especies iónicas con baja solubilidad en lípidos no pueden difundir a través de la membrana. Las moléculas pequeñas solubles en agua (PM 100-200) pueden cruzar la membrana a través de poros acuosos. La mayoría de las drogas tienen PM mayor
- 19. 19 Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis) De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy polar) Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis) De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy polar)
- 20. 20 Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis) De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy polar) Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el tráfico molecular de moléculas importantes Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
- 21. 21 Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el tráfico molecular de moléculas importantes Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el tráfico molecular de moléculas importantes Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
- 22. 22 Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el tráfico molecular de moléculas importantes Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana Este proceso ocurre con un gradiente de concentración como la difusión pasiva y permite alcanzar el equilibrio más rápido
- 23. 23 Este proceso ocurre con un gradiente de concentración como la difusión pasiva y permite alcanzar el equilibrio más rápido El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración (transporte activo)
- 24. 24 El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración (transporte activo) Se necesita una fuente de energía directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente de concentración de otros soluto con transporte activo como Na+) El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración (transporte activo) Se necesita una fuente de energía directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente de concentración de otros soluto con transporte activo como Na+)
- 25. 25 Principales rutas de administración La absorción es máxima para las formas no iónicas Las drogas ácidas se absorben a través del epitelio estomacal (pH 2-3) Las drogas debilmente básicas se absorben a través del epitelio del intestino delgado (pH varía progresivamente de 5 a 7). La droga se absorbe en el tracto gastrointestinal La droga pasa al hígado (vena porta) donde es sometida a ataques químicos antes de ingresar al torrente sanguíneo Ruta oral La solución a inyectar debe ser límpida, estéril y a un pH cercano al del plasma (7,4) Solo pueden administrarse drogas solubles en agua Efectos rápidos Evita barreras naturales Alcanza niveles terapéuticos en forma instantánea Ruta intravenosa Pequeños cambios en la formulación (excipiente, granulometría, secado, condiciones de almacenamiento) o en el proceso de purificación final de una droga (solvente y temperatura de cristalización, etc.) pueden afectar la liberación a partir del formulado resultando en cambios en la biodisponibilidad. La biodisponibilidad de una droga solo llega al 100% en la administración endovenosa En la administración oral las principales causas de pérdidas durante la etapa de absorción son metabolismo, degradación en el estómago y absorción insuficiente por un tiempo de residencia corto en el tracto gastrointestinal Dosis oral Metabolismo presistémico Degradación química en el estómago Dosis disponible Tiempo de absorción insuficiente
- 26. 26 Fase farmacocinética Las reacciones metabólicas ocurren principalmente en el hígado pero otros organos como los riñones, pulmones, etc, pueden producir transformaciones en las drogas Convierte a las sustancias extrañas al organismo (xenobióticas) en derivados solubles en agua para facilitar su eliminación urinaria Generalmente produce disminución o supresión de la actividad farmacológica y de la toxicidad También puede activar una droga o generar intermediarios reactivos (generalmente electrófilos) que inducen mecanismos de toxicidad Metabolismo Polaridad Solubilidad en agua Facilidad de excreción BAJA ALTA El metabolismo de muchas drogas suele ocurrir en dos etapas 1. Introducción de un nuevo grupo funcional 2. Unión de una pequeña molécula endógena al nuevo grupo funcional
- 27. 27 Algunas reacciones de la Fase 1 Algunas reacciones de la Fase 2: glucuronidación, acetilación, metilación, sulfatos, conjugados con glicina Sustratos: fenoles, alcoholes, ácidos carboxílicos, hidroxilaminas, sulfonamidas
- 28. 28 Principales órganos responsables del metabolismo y eliminación de drogas Sitios de metabolismo: pared intestinal hígado Sitios de eliminación: riñón (comp. polares) bilis, heces (comp. lipofílicos) pulmón
- 29. 29 Si existe una activación metabólica, drogas inactivas in vitro pueden resultar activas in vivo El prontosil surgió por casualidad y condujo al descubrimiento de las sulfamidas inactiva in vitro inactiva in vivo inactiva in vitro activa in vivo activa in vitro activa in vivo sulfanilamida acetilación reducción bioinactivación bioactivación AcNH SO2NH2 H2N SO2NH2NH2 NH2H2N sulfacrisoidina (prontosil) N N SO2NH2 NH2H2N Fase farmacocinética Eliminación muy lenta ⇒ acumulación de la droga y aparición de efectos tóxicos Eliminación muy rápida ⇒ administraciones repetidas, menor acceptabilidad por el paciente Una vez ejercido el efecto la droga y sus metabolitos deben ser eliminados Rutas principales: orina y heces Ocasionalmente: pulmonar (aire expirado), cutánea (sudor), oral (saliva) Eliminación La cinética de eliminación generalmente es de primer orden (se caracteriza por el tiempo de vida media, t1/2) si bien hay casos de orden cero (etanol) tiempo Nivel en sangre tiempo Nivel en sangre orden 0 orden 1
- 30. 30 Metabolismo muy rápido: droga poco eficiente Metabolismo óptimo
- 31. 31 Metabolismo lento: riesgo de toxicidad Fase farmacodinámica: cuantifica y describe la respuesta del organismo a la droga Es la de más interés en química medicinal porque involucra directamente la naturaleza y calidad de la interacción droga-blanco biológico A partir de un compuesto de acción débil y no selectiva, se busca maximizar la potencia y minimizar los efectos adversos Curvas dosis-respuesta Al aumentar la concentración de la droga el efecto inicialmente aumenta pero luego tiende a un valor tope de actividad máxima. Relaciones dosis-efecto Proveen datos cuantitativos que describen la potencia de la droga comparada con compuestos de referencia (se suele trabajar con órganos enteros) log (dosis) respuesta 50% 100% CE50 El gráfico de efecto vs. log (conc.) es una curva sigmoidea. El punto de inflexión corresponde a la concentración que produce la mitad del efecto máximo (CE50). También son importantes el efecto máximo alcanzable y la pendiente de la curva
- 32. 32 Fase farmacodinámica Curvas de unión Al trabajar con homogeneizados de tejidos, preparados parcialmente purificados, enzimas o receptores puros, las curvas de unión responden a la ley de acción de masas Relaciona la unión (B) con la concentración del ligando y está caracterizada por la afinidad (1/Kd) y la máxima unión (Bmax): Bmax: número total de sitios de unión por unidad de masa de preparación Kd: constante de disociación, concentración de ligando a la cual están ocupados el 50% de los sitios de unión. La respuesta biológica dependerá de la actividad intrínseca del ligando (la eficacia) C+Kd C B = Bmax La farmacocinética y la farmacodinámica tratan de lograr regímenes de dosis en que la acción terapéutica se produce con un mínimo de efectos adversos
- 33. 33 La bioactividad de una droga depende de: Propiedades fisicoquímicas: solubilidad, pKa, ionización, etc Propiedades químicas: efectos inductivos, potencial redox, tipos de enlaces Estructura espacial: distancias interatómicas, estereoquímica, etc Influencia de propiedades fisicoquímicas Lipofilicidad La lipofilicidad es una propiedad aditiva dentro de una serie de compuestos relacionados y puede calcularse un valor por sustituyente (H tiene πX = 0) [Droga]agua [Droga]lípidos Coeficiente de partición = P = > 0,01 indica solubilidad apreciable en lípidos [Droga]agua [Droga]1-octanol Lipofilicidad π = log P = log log P = 2 ideal para cruzar la barrera hematoencefálica Como modelo de fase lipídica se suele usar 1-octanol πX = log PX - log PH
- 34. 34 Lipofilicidad de algunos sustituyentes 0,14F 0,56Me πX XπX X 0,61SMe -1,49CONH20,71Cl -0,28NO20,86Br -0,02OMe1,12I -0,01CO2Me1,96Ph 0,00H1,98t-Bu Influencia de propiedades fisicoquímicas Ionización Electrolitos fuertes: totalmente ionizados (sales inorgánicas, etc) Electrolitos débiles: parcialmente ionizados (ácidos carboxílicos, etc) No electrolitos: solubles en agua y no iónicos (azúcares, etanol, etc) La mayoría de las drogas en uso son electrolitos débiles: La porción ionizada es soluble en agua y la no ionizada es soluble en lípidos. La relación entre ellas depende del pKa y del pH pKa = pH + CI/CNIB + H+ BH+ pKa = pH + CNI/CIAH A- + H+
- 35. 35 Si hay muchos grupos polares no iónicos: la forma no ionizada es poco soluble en lípidos NH N Et Et O O O H NH NO O O H NH N Et O S O H barbital pKa 7,8 P = 0,7 secobarbital pKa 7,9 P = 23 pentotal pKa 7,6 P > 100 O O HO OH OR R = H insoluble R= COCH2CH2CO2H 1 mg/ml R= COCH2CH2CO2Na 200 mg/ml Solubilidad en agua: la forma ionizada es parcialmente soluble en lípidos Si hay una parte hidrocarbonada importante: La variación del grado de ionización con el pH es determinante en la absorción de drogas tomadas por vía oral % absorción pH = 8,0 - 8,3pH = 1pKa 1808,4Quinina 5664,6Anilina Bases 34467,6Pentotal 13613,5Aspirina Acidos NH N H S O O CO2H OCOCH3 NH2 N MeO HO N
- 36. 36 Absorción en el tracto gastrointestinal 120 m2 0,1 m2 0,3 m2 0,5-3,5 h 3-4 h 1-3 días estómago yeyuno ileum colon 1,4-2,1 4,4-6,6 6,8-8,0 5-8 ayuno 3 – 7 5,2-6,2 6,8-8,0 5-8 alimentado pH ácidos bases La aspirina se absorberá mayoritariamente en el estómago La quinina solo se absorberá en el intestino Una vez que la droga llega al sitio de acción: Si la forma ionizada es bioactiva: > ionización ⇒ > actividad Si la forma no ionizada es bioactiva: > ionización ⇒ < actividad Sulfonamidas (pKa 6 a 8) tienen máxima acción antibacteriana al pH en que están 50% ionizadas: Forma no ionizada (liposoluble) cruza la membrana y entra en la bacteria Forma aniónica (una vez dentro) es bacteriostática H2N SO2NH2 H2N SO2NH N S
- 37. 37 Influencia de propiedades químicas Efectos electrónicos es 10 veces más citotóxico queN Cl Cl H2N electrodonor N Cl Cl Cl electroatractor R N Nu1 Cl R N Nu1 R N Nu1 Nu2 Nu2 R N Cl Cl R N Cl Nu1 Mecanismo de alquilación de "mostazas nitrogenadas" Importantes en drogas que deben reaccionar quimicamente con el blanco o que presentan interacciones de tipo electrostático El efecto anestésico local de la novocaina y compuestos relacionados depende del grado de polarización del carbonilo H2N O OCH2CH2NEt2 H2N O- OCH2CH2NEt2 + 0,7401731O2N 0,6001727H- 0,1251714HO- 0,0751711H2N- 0,0601708MeO- 0,0121708EtO- CE50ν(C=O)Sustituyente para
- 38. 38 Interacciones droga - blanco Interacciones covalentes: solo son útiles cuando se busca elevada citotoxicidad. Generan alta toxicidad, efectos prolongados y difcultades para controlarlas desde el punto de vista clínico ya que son irreversibles Interacciones no covalentes: son las preferidas y dominan en la mayoría de los casos las interacciones entre drogas y sus receptores La energía de interacción intermolecular comprende: Atracción entre moléculas polarizables (fuerzas de London o Van der Waals) Energía de dispersión: Término repulsivo originado en la repulsión entre electrones con igual spin Energía de intercambio: Por interacción de un donor rico en electrones y un aceptor deficiente en electrones Energía de transferencia de carga: debida a redistribución de cargas que genera dipolos inducidos cuando se acercan dos moléculas (ion -dipolo inducido o dipolo-dipolo inducido) Energía de polarización: entre iones, entre dipolos o ion-dipoloAtracción electrostática:
- 39. 39 Las interacciones predominantes en los sistemas biológicos son: efecto hidrofóbico interacciones de transferencia de carga interacciones de Van der Waals uniones por puente de hidrógeno uniones electrostáticas Las interacciones intermoleculares en general están afectadas por un cambio entrópico desfavorable debido a la menor movilidad de las moléculas interactuantes. En muchos procesos biológicos domina el control entrópico El efecto hidrofóbico no es una "unión" no covalente sino un efecto entrópico A mayor superficie no polar de soluto expuesta al agua, menor entropía Para aumentar la entropía neta los solutos no polares tienden a agregarse disminuyendo su superficie expuesta al agua Algunas drogas son estructuralmente no específicas: pequeños cambios estructurales no alteran la actividad (anestésicos inhalables cuya actividad depende de la relación entre Pvapor y Pparcial) La mayoría de las drogas tienen especificidad estructural: deben tener una cierta complementariedad con su receptor para unirse con buena afinidad. la estereoquímica y la conformación juegan un rol importante en la acción biológica
- 40. 40 Muchos ligandos y receptores proteínicos tienen distancias características entre grupos funcionales que guardan complementariedad Los efectos de las drogas resultan de la interacción con macromoléculas que normalmente sirven como blancos naturales para ligandos regulatorios endógenos del organismo Esas macromoléculas son generalmente proteinas denominadas sustancias receptoras o receptores Los ligandos suelen ser moléculas que llevan información de una célula a otra (hormonas, neurotransmisores) actuando sobre receptores específicos en la membrana Las enzimas de caminos metabólicos o regulatorios críticos de la célula también son receptores de muchas drogas que interactúan con los sustratos endógenos inhibiendo el ciclo catalítico Los ácidos nucléicos también son receptores de drogas (antitumorales)
- 41. 41 La activación del receptor desencadena una serie de eventos que dependen del tipo de receptor y del tipo de célula E1 E2 E3 En L1 Droga L2 Droga Sustrato Respuesta celular Respuesta Fisiológica n respuestas bioquímicas Dominio extracelular Dominio de unión Dominio generador de efecto CELULA TEJIDO ORGANO R1 R2 agonista: los eventos generados por la droga son idénticos a los del ligando endógeno antagonista: La droga no tiene actividad intrínseca (no desencadena la serie de eventos) pero bloquea la acción del ligando endógeno