2015 10 Metástasis SNC
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Este documento resume la incidencia, pronóstico y tratamiento de las metástasis cerebrales en diferentes tipos de cáncer. La incidencia es mayor en cáncer de pulmón (20-40%), melanoma (10-50%) y cáncer renal (7-10%). El pronóstico depende de factores como la edad, el estado funcional y la presencia de metástasis extracraneales. El tratamiento incluye corticoides, radioterapia, cirugía, quimioterapia y nuevos fármacos como TKIs, con bu
2015 10 Metástasis SNC
- 1. Metástasis cerebrales Quimioterapia y nuevos fármacos antidiana
- 3. Incidencia por localización • Pulmón: 20-40% (64% en autopsia) • Melanoma: 10-50 • Renal: 7-10% • Mama: 10-30% (21% en autopsia) • Colorrectal 1-2%
- 4. 50%: al diagnóstico 17% metástasis solitaria 50-60%: único sitio de mets Incidencia en aumento: Mejoría en el tratº del tumor primario El riesgo aumenta al incrementarse la supervivencia Detección más precoz
- 5. Signos Hemiparesia (59%) Problemas cogn (58%) Pérdida sensorial (21%) Ataxia (19%) Apraxia (18%) Síntomas Cefalea (49%) Problemas mentales (32%) Debilidad focal (30%) Crisis (18%) Alteraciones habla (18%) Posner JB, J Neurooncol 1996
- 6. Median survival: 4 months 1 year survival: 10% Relatively better prognosis • Good PS • Absence of extracranial mets • Control of primary tumor • Age < 65 años • Good RPA class Pronóstico
- 7. Recursive Partitioning Analysis (RTOG) Gaspar et al, J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:1001-6
- 8. Graded Prognostic Assessment (GPA) Sperduto PW, J Clin Oncol 2012; 30:419-425 Factor pronóstico GPA scoring criteria 0 0.5 1 Edad >60 50-60 <50 KPS <70 70-80 90-100 Mets extracraneales Presentes - Ausentes Nº mets >3 2-3 1
- 9. Sperduto PW, J Clin Oncol 2012; 30:419-425 GPA Mediana Supervivencia 0-1 3 m 1.5-2 5.5 m 2.5-3 9.4 m 3.5-4 14.8 m
- 10. Sperduto PW, J Clin Oncol 2012; 30:419-425
- 11. Lee. Radiat Oncol 2012;7:181-8
- 12. TRATAMIENTO • Corticoides • Radioterapia • Cirugía/radiocirugía • Quimioterapia/nuevos agentes
- 13. TRATAMIENTO • Corticoides • Radioterapia • Cirugía/radiocirugía • Quimioterapia/nuevos agentes
- 14. Principales obstáculos al tratamiento sistémico • Barrera hematoencefálica • Resistencia al fármaco – Inherente del clon metastásico – Exposición previa a quimioterapia
- 15. Study Regimen Population N N breast ca + brain met RR (%) TT/PFS Rosner Various Breast ca 100 100 50 NR Boogerd CMF Breast ca 22 22 54 NR Friedman TMZ Solid tum 52 15 0 NR Siena TMZ Solid tum 62 21 19 1.9 m Trudau TMZ Breast ca 19 5 0 NR Rivera Cape + TMZ Breast ca 24 24 18 3 m Franciosi Cisp-VP Solid tum 107 56 38 4 m Christodoulou TMZ + CDDP Solid tum 32 15 40 2.9 Cáncer de mama: quimioterapia
- 16. Cáncer de mama: nuevos fármacos Study Treatment N OS Cerebral RR PFS Bachelot Lancet Oncol 2012 Lapatinib + capecitabine 45 17 m 66 % 5.5 m Lin CCR 2009 Lapatinib 242 6.4 m 6 % 2.4 m Lin JCO 2013 Carboplatin + bevacizumab 38 NR 45 % NR Lu JCO 2012 Bevacizumab + CE 12 NR 75 % 6.6 m Metro 2011 Lapatinib + capecitabine (pretrat con trastuzumab) 30 28 m 32 % 5.6 m (SNC)
- 17. Melanoma Study Treatment N OS (m) Cerebral RR % TT/PFS (m) Agarwala 2004 TMZ No prior CT: 117 Prior CT: 34 3.5 2.5 7 1 1-2 1 Hofmann 2006 TMZ/RDT TMZ: 13 TMZ + SRS: 12 TMZ + WBRT: 10 5 9 7 7 8 10 NR Margolin 2012 Ipilimumab Asympt: 51 Sympt: 21 7 3.7 15 5 1.4 1.2 Long 2012 Dabrafenib V600E, 1ª line 74 V600E, >1 line 65 33.1 w 31.4 w 39 31 16 w 16.6 w Di Giacanno 2012 Ipilimumab/ fotemustine 20 13.4 25 3 Tazi 2015 Ipilimimab + SRS Asympt: 51 Min sympt: 21 33 29 24
- 18. Quimioterapia: cáncer de pulmón Autor N Esquema RR (%) OS (m) Franciosi Cancer 1999 43 Cis-VP 30 8 Cortés Oncology 2003 26 Cis-Pacl 38 5.3 Cotto Eur J Cancer11996 31 Cis-Fotem 23 4 Fujita Oncology 2000 30 Cis-Ifos-CPT11 50 12 Dinglin J Neurooncol 2013 42 Cis-Pem + RDT 68 12.6 Kleisbauer Bull Cancer 1990 24 Cisplatino 30 NA Barlesi Ann Oncol 2011 43 Cisp-Pem 1ªl (asintom) 42 7.4 Quantin Lung Cancer 1999 23 RT-vnb-ifosf-cis 30 7.6
- 20. Neuhaus T, et al. A phase III trial of topotecan and whole brain radiation therapy for patients with CNS-metastases due to lung cancer. British Journal of Cancer. 2009 Jan 27;100(2):291–7. N=97
- 21. Guerrieri et al. Lung Cancer 2014;46:107-11 OS RR WBRT 4.4 meses 10 % Concomitant 3.7 meses 29 % p 0.64 0.24
- 22. Nuevos fármacos Inicio TKI Concomitancia PACIENTES SELECCIÓN
- 23. EGFR
- 24. Study N Treatment RR OS (m) Ceresoli 41 Gefitinib 10% 5 Chiu 76 Gefitinib 33% 9.9 Ma 21 Gefitinib+WBRT 40 Gy 81% 13 Kim 23 Erlotinib-Gefitinib 70% 18.8 Bai 40 Erlotinib 10% 9.2 Wu 48 Erlotinib 58.3% 13 SLP: 15 vs 4 m (mutados) Welsh 40 Erlotinib+WBRT 86% 11.8 19 vs 19 (mut; 50%) Lee 80 Erlotinib/placebo +WBRT NR 2.9 vs 3.4 m Mets SNC: estudios no seleccionados por status mutacional
- 25. Study Nº of patients Treatment RR OS (m) Grommes 19 Erlotinib 67% 12 (2.5-NR) Park 28 Erlotinib-Gefitinib 83% 16 Porta 17 Erlotinib 82% 13 (vs 3 en pobl no mutada) Lee 43 (30 EGFRm, 13 EGFRwt) Erlotinib/gefitinib+ WBRT 80% vs 46% p=0.037 15 vs 11 Hsiao 139 (89 +, 50 -) 85% RDT 14% TKI como 1ª línea 86 vs 52% 71 vs 25% 13.2 vs 6.8 Mets SNC: estudios seleccionados por status mutacional
- 26. CONCOMITANTE
- 27. Combinación con RDT: aleatorizado Estudio RTOG; población no seleccionada por mutación Sperduto; Radiation Oncology Biology; 2013 Apr 1;85(5):1312–8. 126 pacientes con 1 a 3 metástasis • WBRT (37.5 Gy) + SRS • WBRT + SRS + temozolomida • WBRT + SRS + erlotinib Erlotinib/temozolomida: hasta 6 meses
- 28. Sperduto; Radiation Oncology Biology; 2013 Apr 1;85(5):1312–8. RDT 13.4 m RDT/TMZ 6.3 m RDT/ERL 6.1 m
- 29. Sperduto; Radiation Oncology Biology; 2013 Apr 1;85(5):1312–8. Toxicity Grade Arm 1 Arm 2 Arm 3 Overall 1-2 3-5 36% 11% 38% 41% 39% 49% Nonhemorragic 1-2 3-5 39% 9% 41% 36% 42% 46% Grade: 5 (hemorragic stroke) 0 3% 2%
- 30. Combinación con RDT Welsh; J Clin Oncol 2013;31:895-902 N=40 (17 EGFR+) Erlotinib + radioterapia (35 Gy) No toxicidades grado 4; 3 rash grado 3 11.8 meses 9.3 meses 19.1 meses RR 86%
- 31. Pesce GA. Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):377–84. N=59 RDT 30 G y+ • Gefitinib • Temozolomida OS: 6.3 m G 4.9 m T No seleccionados por mutación
- 32. Pesce GA. Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):377–84.
- 33. Fase II; RDT + gefitinib no seleccionado por mutación 21 pacientes; RDT 40 Gy + gefitinib (hasta PD) OP: RR y QoL Ma S, Lung Cancer. 2009 Aug;65(2):198–203.
- 34. Ma S, Lung Cancer. 2009 Aug;65(2):198–203. Fase II; RDT + gefitinib no seleccionado por mutación
- 35. WBRT 20 Gy + ERLOTINIB Fase II aleatorizado; n=80 Mayoría: EGFR wild-Type Lee SM. Journal of the National Cancer Institute. 2014 Jul;106(7). 2.9 m placebo 3.4 m erlotinib
- 36. MONOTERAPIA EN POBLACIÓN ENRIQUECIDA O CON MUTACIÓN
- 37. En nunca fumadores; población asiática; adenocarcinoma Fase II; 23 pacientes asintomáticos Gefitinib/erlotinib en primera línea Respuestas N (23) % RC 0 0 RP 16 70% Supervivencia SLP 7.1 meses SG 18.8 meses Kim. Lung Cancer 2009;65:351-4
- 38. Mutaciones EGFR; erlotinib Retrospectivo; 17 pacientes + Porta. Eur Respir J 2011;37:624-631 OS: 13 m en mut+ vs 3.1 m en no mutados
- 39. Fase II: EGFR +, gefitinib sin RDT Iuchi. Lung Cancer 2013;82:282-7 OS: 21 meses OS: 30 meses OS: 19.8meses
- 40. Fase II: EGFR +, gefitinib sin RDT Iuchi. Lung Cancer 2013;82:282-7
- 41. TKI en pacientes con mutaciones en exones 19/21 Fase II; 28 pacientes No permitido RDT previa Park. Lung Cancer 2012;77:556-60
- 42. TKI en pacientes con mutaciones en exones 19/21 Park. Lung Cancer 2012;77:556-60 6.6 meses 15.9 meses No diferencias en SLP ni OS según mutación
- 43. Afatinib vs QMT en pacientes con mets SNC y mutaciones EGFR sin tratº previo LUX-LUNG3: cis/pem vs afatinib Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas Schuler, WCLC 2013 N=35 (20 en brazo afatinib) Tiempo a la progresión en SNC: 11.6 vs 5.5 meses
- 44. Afatinib en programa de uso expandido en pacientes mutados Pacientes con mut EGFR tras progresión al menos a 1 línea de QMT y un TKI 100 pacientes con mets SNC de un programa de acceso expandido (573 pac) La mayoría: 3ª y 4ª línea Tipo de respuesta Porcentaje de respuestas Parcial 35% Enfermedad estable 66% Tiempo al fallo de tratamiento: 3.6 meses Hoffknecht. J Thorac Oncol 2014
- 46. Pooled-analysis Análisis de 16 estudios; 464 pacientes EGFR desconocido en 362; 102 con mutaciones activadoras Con/sin RDT Fan. OncoTargets and Therapy 2014;7:2075-84 Tasa de respuestas SNC: 52% Supervivencia libre de progresión: 7.4 meses Supervivencia global: 12 meses
- 47. Fan. OncoTargets and Therapy 2014;7:2075-84
- 48. Fan. OncoTargets and Therapy 2014;7:2075-84
- 49. EGFR vs RDT en pacientes con EGFR mutado 12 estudios no comparativos (n=363) con limitaciones metodológicas severas Tasa de respuestas: ORR 0.93 (95%CI 0.82-1.06; p 0.53)) PFS intracraneal a los 4 meses: RR 1.06 (95%CI 1.00-1.1; p 0.03) Supervivencia a los 2 años: RR 1.33 (95%CI 1.00-1.77; p 0.05) Soon. Lung Cancer 2015, in press
- 50. ALK
- 51. ALK TKI ALK-TKI ORR, N (%) Eligibility Crizotinib 10/40 (25%) • Patients with asymptomatic CNS mets (including leptomeningeal carcinomatosis) either treated or untreated and clinically stable • Baseline brain imaging mandatory • In the presence of baseline CNS mets subsequent brain imaging imaging at each radiological assesment required Ceritinib 67/124 (54%) Alectinib 11/21 (52.5%) AP26113 10/14 (71%)
- 52. Análisis retrospectivo crizotinib 109 pacientes con mets asintomáticas no pretratadas 166 pacientes con metástasis asintomáticas tratadas previamente Costa. J Clin Oncol 2015; in press No tratadas previamente Tratadas previamente
- 53. Análisis retrospectivo crizotinib 109 pacientes con mets asintomáticas no pretratadas 166 pacientes con metástasis asintomáticas tratadas previamente Costa. J Clin Oncol 2015; in press Global SNC 20%: nuevas lesiones en SNC si no mets basales 70%: nuevas lesiones si mets previas
- 54. Alectinib tras progresión a crizotinib: respuesta a las 2 semanas Ajimizu. Med Oncol 2015;32:3
- 55. CONCLUSIONES • RDT y TKI-EGFR pueden administrarse de forma segura de manera concomitante – Aunque hay un estudio aleatorizado que no lo demuestra • En pacientes asintomáticos y con mutación de EGFR puede administrase el TKI de forma inicial • Si síntomas: considerar RDT al inicio • SNC: “santuario”? En pacientes tratados con crizotinib
- 56. • Tumor quimiosensible • Tumor con alteración molecular susceptible de tratamiento dirigido • Metástasis asintomáticas detectadas por RM de screening • Se han agotado otras opciones y tenemos fármaco “razonable” Considerar tratº sistémico de inicio cuando:
Notas del editor
- #3: 20-25% of all patients with lung cancer will develop brain metastasis 50% at initial presentation 1/3 have solitary brain lesion 50-60% brain is the only site of metastasis Increasing incidence due to Improved treatment of primary malignancy Risk goes up with increasing survival Earlier detection of brain metastasis
- #5: 20-25% of all patients with lung cancer will develop brain metastasis 50% at initial presentation 1/3 have solitary brain lesion 50-60% brain is the only site of metastasis Increasing incidence due to Improved treatment of primary malignancy Risk goes up with increasing survival Earlier detection of brain metastasis
- #17: Lapatinib + capecitabina: 66% de respuesta en new mets; 20% en ya pretratadas. Pero a expensas de un 50% de toxicidad grado 3-4
- #25: Ahora bien que podemos hacer cuando diagnosticamos un paciente con un cancer de pulmon no microcitioc estadio IV con mutacion del gen EGFR y BM. Debemos hacer el tratameitno estándar de las BM para pacientes sin mutacion o podemos realizar otra aproximación. En esta tabla se resumen las distinitas series de casos publicadas de pacientes con BM tratados con EGFR. Como veis los estudios son pequeños mayoritariamente retrospectivos, con grupos heterogéneos de pacientes, series con pacientes sin conocimiento del estado del EGFR, o que se combina con RDT. Pero la conclusión de todos los estudios es similar. EN pacientes con mutaciones de EGFR y BM asintomáticas el tratamiento con EGFR TKI puede ser útil consiguiendo tasa de resupesta que van desde el 10% en este estudio de Ceresoli en poblacion no seleccionada al 86% en pacientes con mutaciones de EGFR. De este modo, podríamos retrasar el uso de la radioterapia para la PE a nivel SNC si es el caso, con lo que conseguiriamos controlar la enfermedad sin añadir toxicicdad ( la de la rdt) a la que ya la da el tto con EGFR ITK.
- #26: Ahora bien que podemos hacer cuando diagnosticamos un paciente con un cancer de pulmon no microcitioc estadio IV con mutacion del gen EGFR y BM. Debemos hacer el tratameitno estándar de las BM para pacientes sin mutacion o podemos realizar otra aproximación. En esta tabla se resumen las distintas series de casos publicadas de pacientes con BM tratados con EGFR. Como veis los estudios son pequeños mayoritariamente retrospectivos, con grupos heterogéneos de pacientes, series con pacientes sin conocimiento dele stado del EGFR, o que se combina con RDT. Pero la conclusión de todos los estudios es similar. EN pacientes con mutaciones de EGFR y BM asintomáticas el tratamiento con EGFR TKI puede ser útil consiguiendo tasa de resupesta que van desde el 10% en este estudio de Ceresoli en poblacion no seleccionada al 86% en pacientes con mutaciones de EGFR. De este modo, podríamos retrasar el uso de la radioterapia para la PE a nivel SNC si es el caso, con lo que conseguiriamos controlar la enfermedad sin añadir toxicicdad ( la de la rdt) a la que ya la da el tto con EGFR ITK.
- #40: No RDT previa