Antigenos e inmunogenos

Definiciones Antígeno: es la sustancia o molécula capaz de reaccionar con un Ab, molécula producida por las CP, del sistema específico de inmunidad. La especificidad de esta reacción es muy alta y alteraciones mínimas en el Ag, como la sola sustitución de un aa pueden impedir que ella ocurra

Definiciones Inmunógeno: se toma como sinónimo de Ag, pero es una molécula que puede inducir respuesta humoral, celular o mixta. Si es de tipo humoral va generar la producción de Ab, requiere estar unido a una molécula trasportadora Debe definirse Inmg como una molécula capaz de inducir por si sola una respuesta, humoral o celular

Definiciones Inmunógeno: cualquier sustancia que pueda inducir una RI y se dice que es inmunogénica La RI se realizan sólo por clonas T o B reconocen al inmunógeno (TCR o receptor Ig)

Definiciones Determinante antigénico o Epitopo : no todas las partes de una mol. Inmunogénica tienen la capacidad de inducir la RI. Es el sitio específico al cual se une una Ig o TCR Todo inmunógeno puede tener uno o varios epitopos que le permiten actuar como Ag El tamaño máximo de un epitópe es de 3000 A° cúbicos.

Inmunógenicidad La producción de una adecuada respuesta inmune requiere una determinada concentración del Ag. Muy pequeñas cantidades de Ag o grandes cantidades del mismo, pueden alterar la RI Pequeñas cantidades inoculadas repetidamente pueden inducir tolerancia Grandes cantidades de un Ag darán lugar a parálisis inmunológica

Inmunógenicidad El poder de un Inmg para inducir RI es tanto mayor cuando más extraño sea el organismo al cual penetra Una proteína incapaz de producir RI en un animal de la misma especie puede ser potente inmg cuando se inyecta a otra especie animal. Alb. Humana inyectada de un individuo a otro, no produce RI, en cambio en el conejo produce una gran producción de Ab contra ella

Inmunógenicidad Mientras más compleja sea la molécula inmunogénica, mayor será su capacidad de inducir una RI Las moléculas de peso < 5000 rara vez son inmunógenicas, salvo cuando están unidas a una proteína portadora Moléculas de 100 000 o más PM suelen ser potentes Ag Bacterias, hongos, virus y parásitos son potentes Ag

Tipos de inmunógenos Xenoantígenos: inmunógenos que se originan en una especie diferente a la inmunizada Aloantígenos : son los que provienen de un individuo de la misma especie pero diferente genéticamente Autoantígenos : esta presente en las células del mismo individuo contra el cual se han desarrollado Ab o clonas de LT inmunológicamente activados

Tipos de inmunógenos Ag órgano- específicos: El cristalino, la tiroglobulina, glándula suprarenal son ej. De Ag con especificidad de órganos, y los Ab producidos contra ellos permiten detectar las proteínas propias de determinado órgano, que se encuentran presentes en animales de distintas especies. Ag específicos de especie : son los que se encuentran presentes en todos los individuos de una misma especie y que difieren de los Ag análogos de otras especies

Tipos de inmunógenos Ag ocultos : el cristalino, por falta de irrigación sanguínea y/o linfática, el cerebro por la BHE, y el testículo por la barrera conformada por células de Sertoli, tienen Ag que están excluídos del contacto con el SI específico. Un trauma puede ponene en contacto proteínas de estos órganos con el SI y dessencadenar una reacción contra el tejido

Tipos de inmunógenos Ag tumorales : muchos tumores presentan en la membrana de sus células, móleculas específicas que pueden ser reconocidas por SI y que permite en muchos casos, su utilización como procedimiento Dx o Itx

Tipos de inmunógenos Ag heterófilos : Existen Ag presentes en varias espécies de animales que aún pueden ser compartidos por bacterias, hongos y vegetales. Ellos inducen la producción de Ab que podran reaccionar con Ag obtenidos de otros animales o de otros gérmenes El Ag de Forssman se encuentra en la Shigella, neumococo y Bacilo anthracis En el curso de mononucleosis infecciosa se producen Ag heterófilos que reaccionan con Ag presentes en eritrocitos del carnero, y producen aglutinación espontánea, cuando se ponen en contacto del suero del paciente en estudio

Tipos de inmunógenos Ag reacción cruzada : la reacción Ag-Ab suele ser de gran especificidad Ocasionalmente algunos Ab reaccionan con sus moléculas que no han obrado como Ag pero que se asemejan en su estructura a éstos y se confunden con Ab. (reacción de autoinmunidad) Ab producidos contra determinaadas cepas St  -hem, reaccionan cruzadamente con Ag presentes en sinovial de articulaciones y distintos tejidos del corazón o riñones, se inicias RI equivocada y nociva

Tipos de inmunógenos Alergenos : existe una serie de sustancias que únicamente inducen una respuesta inmune en individuos predispuestos genéticamente Estas mismas mol. no producen RI cuando entran a órganismos de personas no alérgicas (alergenos) Estos son proteínas, glucoproteínas y ocasionalmente CHO El individuo genéticamente predispuesto produce IgE contra estos alergenos. Esta es responsable de producir respuesta inflamatoria aguda característica de reacciones alérgicas

Tipos de inmunógenos Ag modificados : por manipulaciones especiales se puede alterar una molécula Ag, modificando así algunas propiedades, en tanto se conservan otras Tt, tratada con formol, pierde su efecto tóxico, pero conserva su antigenicidad Tratada se emplea para producir una RI que produce toxinas producidas durante la enfermedad Estas proteínas o toxinas modificadas químicamente se denominan toxoides y son ideales para la inmunización, porque sin producir una enfermedad “enseñan” al SI a montar una defensa adecuada contra el Ag

Tipos de inmunógenos Fotoantigenicidad : Algunas sustancias nativas como DNA, son pobre antigénicamente, pero cuando se exponen, bajo determinadas circunstancias, a la luz UV, pueden convertirse en potentes Ag. Tal parece ser el fonómeno que ocurre en algunas enfermedades, como el LES

Tipos de inmunógenos Ag de eritrocitos : la mb del GR presenta varias mol. Antigénicas, que permiten la clasificación de eritrocitos en distintos grupos y subgrupos. La producción de de Ab contra estos Ag de membrana de eritrocitos ocasiona reacciones trasfusionales cuando la sangre es incompatible y la producción de anemias hemolíticas como eritroblastosis fetal Los GR pueden clasificarse según Ag: A, B, O, Rh, Lewis, MN, P, Kell, Duffy, Kidd

Tipos de inmunógenos Ag de leucocitos : estas células en su mb poseen Ag no presentes en los eritrocitos, pero que se encuentran en las demás células nucleadas del organismo (Ag MHC)

Tipos de inmunógenos Inmunógenos sintéticos : se ha tenido avances al lograr identificar los determinantes antigénicos de bacterias, o parásitos lo que induce una RI más fuerte, esto en la Inmunoprofilaxis. Una vez establecida la estructura íntima de la molécula es posible obtener la síntesis de la misma en el lab. Estas partículas así sintetizadas junto con un adyuvante, producen respuestas inmunoprotectoras (vacunas sintéticas)

Tipos de inmunógenos Destrucción del Ag : la descamación continua del epitelio de la piel fx mécanico que remueve muchos Ag que se ponen en contacto con ella, el sebo y el sudor tienen efecto similar Secreciones y moco protucido TR y TGI, TGU son importantes para la remoción de Ag Si pasan estas barreras, serán fagocitados y posteriormente destruidos estos Ag por activación C’

Inmunodominacia Se considera que residuos individuales dentro de un epitopo simple que contribuye desproporcionalmente a interacciones con un Ab o TCR, son residuos inmunodominantes Eje. Esto puede considerarse de un residuo que forma un puente salino con el Ab o TCR

Inmunodominacia Se puede aplicar a un epitopo en particular dentro de un Ag grande que contiene múltiples epitopos En una respuesta de célula B, s posible que un epitopo provoque Ab en cantidades mayores y con afinidades de enlaces más grandes que los otros epitopos disponibles, y por tanto puede considerarse que es el epitopo inmunodominante

Determinantes Ag Un Ab que se une sólo a una parte específica de la macromolécula se denomina determinante o epitopo. El número de moléculas diferentes de Ab producido será mayor mientras más grande sea la complejidad del inmunógeno empleado

Determinantes Ag En RI los Ab generados contra el inmunógeno no están dirigidos hacia toda la molécula, sino a regiones discretas conocidos como determinantes antigénicos COOH NH2

Determinantes Ag Secuenciales : corresponden a aquellas regiones del Ag cuya “inmunogenicidad” depende del orden en el que están unidos sus constituyentes, de su estructura primaria. Estos determinantes se mantienen estables, auque el Ag se someta a desnaturalización no excesiva, calentamiento.

Determinantes Ag Conformacionales : definen porciones del Ag cuya “inmunogenicidad” depende de la forma tridimensional que tengan en la molécula y, aunque sus constituyentes pueden estar secuencialmente separados, conformacionalmente se encuentran en íntima proximidad La desnaturalización del Ag, aún siendo no hidrolítica, destruye o deshace los determinantes Ag

Determinantes Ag Inmunodominantes : son aquellos contra los cuales se produce la mayor pare de los Ab y pueden ser DA conformacionales o secuenciales Incluso grupos químicos definidos, incluyendo haptenos

Determinantes Ag Inmunosilenciosos : algunas veces, un DA que es reconocido por un sujeto no puede ser reconocido por un segundo sujeto; por lo que se dice entonces que en el segundo sujeto eses DA es inmunosilencioso

Determinantes Ag Ocultos : en ocasiones, el reconocimiento de un DA sólo ocurre cuando se usa el Ag desnaturalizado, pero no cuando se usa el Ag nativo Se supone que ese determinante, oculto en la molécula del Ag nativo, se hace accesible cuando el Ag se desnaturaliza.

Determinantes Ag Neoantigénicos : las proteínas pueden estar sometidas a modificaciones covalentes como fosforilación o proteólisis específica. Estas modificaciones, que alteran la estructura covalente, puede producir nuevos epítopos Ag, estos epítopos pueden ser reconocidos por Ab específicos

Determinantes Ag N C Determinante conformacional Desnaturalización N C Pérdida del determinante Por desnaturalización Determinante lineal C N Determinante accesible Determinante inaccesible N La Ig se une sólo el determinante de la proteína desnaturalizada C N La Ig se une al determinante tanto la proteína desnaturalizada como nativa Desnaturalización Determinante neoantigénico (creado por proteólisis) N C Ausencia de determinantes Lugar de la proteólisis limitada C N C N Nuevo determinante Proteolisis RMCC C

Haptenos Son moléculas que pueden unirse a los Ab, pero que no pueden generar por si mismas una RI adaptativa Deben hallarse unidos químicamente a proteínas portadoras para generar respuestas de Ab y células T.

Haptenos Generalmente de muy bajo PM, que cuando se inoculan en animales inmunocompetentes son capaces por sí sola inducen RI Cuando los haptenos se unen covalentemente a proteínas o a otros acarreadores macromoleculares, se producen los Ag conjugados en donde los haptenos insertados constituyen nuevos determinantes Ag de moléculas acarreadoras.

Adyuvantes Se aplica a cualquier sustancia que aumenta la RI contra un Ag con el que está mezclada No son más que vehículos que, cuando se mezclan con los Ag inoculados mejoran la inmunogenicidad El más utilizado en animales de experimentación es el adyuvante de Freund: Adyuvante incompleto Adyuvante completo

Adyuvantes Los adyuvantes funcionan de la siguiente forma: Permiten “la conversación” de un Ag soluble en “uno particulado” Las partículas o micelas de la emulsión permitenconcentrar la cantidad de Ag administrado El Ag permanece retenido más tiempo en el sitio de la inoculación, prolongando así el tiempo de estimulación

Adyuvantes 4. La forma particulada del Ag inoculado facilita su captura por las células fagocíticas procesadoras y presentadoras de Ag 5. Las micobacterias presentes en el adyuvante de Freund estimula la RI celular, la producción de citocinas, la atracción, acumulación y activación de M  , el procesamiento de Ab y producción de Ab por parte de los LB

Adyuvantes En el humano los adyuvantes recomendados son los geles de aluminio (hidróxido de Al y fosfato de Al) sobre los que se adsorben los materiales de baja inmunogenicidad, como toxoide diftérico y tetánico

Ag y epitopos de células B Las moléculas grandes son los inmunógenos más fuertes, por lo tanto son Ag potentes Cualquier Ab o TCR adminstrado reconoce y se fija a sólo una porción limitada de tal molécula y su sitio de enlace se llama epitopo Una molécula Ag simple puede contener varios epitopos diferentes y así sucede con los Ag más grandes

Antígenos y epitopos de célula B Para cualquier Ag determinado en un individuo particular, las regiones reconocidas por Ig (epitopos de células B) A menudo son diferentes de las áreas reconocidas por receptores células T (epitopos de células T) Célula T Y Y Y Epitopo de célula B Epitopo de célula T APC RMCC

Antígenos y epitopos de células B Las respuestas de Ab contra proteínas naturales y plegadas casi siempre se dirigen contra residuos en la superficie de la proteína, debido a que estos son los residuos que se hallan expuestos y resultan accesibles para el enlace

Antígenos y epitopos de células B Las proteínas globulares tienden a plegarse en masas compactas con la mayor parte de sus aa constituyentes (cadenas laterales hidrófobas) encerradas en el interior para dejar una minoría de residuos sobre la superficie, expuestos al ambiene circulante.

Antígenos y epitopos de células B El epitopo para cada Ab se considera mejor como un arreglo particular de características químicas dispuestas en un contorno espacial específico sobre la superficie accesible del Ag Un epitopo se puede formar con sólo 3 a 6 aa Los complejos Ag-Ab demuestran que el Ab es capaz de contactar hasta 20 residuos de aa del Ag simultáneamente

Antígenos y epitopos de células B Los epitopos que detectan y reconocen células B por lo general prenden de 6 a 20 residuos de aa en la superficie del Ag Un epitopo clásico se extiende sobre un área total de hasta cerca de 700 A°2 en la superficie del Ag, un epitopo simple puede ocupar casi el 10% de la superficie total de una proteína pequeña como la lisozima humana (130aa PM 14700)

Epitopos Ag natural Ag desnaturalizado Epitopo lineal Epitopo conformacional Desnaturalización Epitopo lineal

Ag y epitopos de células B Epitopos confarmacionales y lineales Todos los aa o residuos de azúcar que forman un epitopo determinado se colocan secuencialemente en la disposición lineal de un Ag proteínico o de polisacárido Estos residuos estan enlazados entre sí de manera coovalente y no pueden separar mucho

Ag y epitopos de células B Epitopos confarmacionales y lineales Los epitopos de este tipo no se afectan por la desnaturalización mediante calor u otros Tx que alteran la estructura tridimencional de una proteína (epitopos lineales o secuenciales) Otros epitopos sólo se forman cuando se unen en el espacio crítico mediante el plegamiento de la cadena de polipéptido o polisacárido en su conformación tridimensional normal (epitopos conformacionales)

Ag y epitopos de células B Epitopos confarmacionales y lineales Se pierde si el Ag se desnaturaliza y no se repliega de modo apropiado Muchos epitopos de conformación están constituidos por residuos situados en 2 o más sitios discontinuos a lo largo de la secuencia lineal de un Ag

Enlaces e interacción Ag-Ab Los Ab se fijan a sus Ag debido a que las áreas de contacto entre 2 moléculas son complementarias una de otra Los residuos fijadores de Ag presentes en un Ab forman una superficie contorneada que semeja mucho una imagen en espejo de su epitopo, de modo que tal epitopo y el Ab pueden amoldar sutilmente uno y otro Ag Ab

Enlaces e interacción Ag-Ab Esta complementariedad se refiere no sólo a la forma de las 2 superficies de enlace, si no también a sus características químicas: c/ aa en el Ag y en Ab se colocan en posiciones que permiten la formación de puentes salinos (residuos de cargas + y -), puentes de H+, contactos de van der Waals e interacciones hidrofóbicas locales de las 2 superficies

Enlaces e interacción Ag-Ab Estas uniones múltiples, discretas y no

Ag y Epítopos para LT El sitio de fijación a Ag de un TCR posee una estructura muy parecida a la de una Ig Tiene la capacidad para reconocer epítopos a través de interacciones complementarias A diferencia con el Ab, un TCR no se fija a Ag libres; por el contrario los Ag proteináceos deben primero ser procesado y durante el curso del procesamiento se degradarán a péptidos

Ag y Epítopos para LT Algunos después se unen o asocian a una proteína del MHC para posteriormente ser procesada y presentada en la superficie de APC Aunque el peptido es considerado el epitopo, un TCR que lo reconoce logra esto mediante su fijación a una superficie creada tanto por el péptido como por la mólecula del MHC

Ag y Epítopos para LT La proteína del MHC proporciona la mayoría de los contactos químicos con el TCR La mayor parte de los péptidos de un complejo péptido-MHC queda oculto e inaccesible Puesto que sólo se exponen en su superficie algunas de sus cadenas laterales de aa, fundamental para el reconocimiento de células T, su intercambio o eliminación podría reducir o imposibilitar la fijación TCR

Ag y Epítopos para LT En comparación con las interacciones Ag-Ab, la fijación de TCR resulta notablemente más débil y menos duradera Todos los TCR son monovalentes (poseen un sitio único de fijación para un complejo Ag-MHC) Para ser activada, una célula T debe emplear un receptor de muy baja afinidad para detectar un epítopo que únicamente está presente en 0.01% de la superficie de la molécula del MHC en un APC

Ag y Epítopos para LT Puesto que sólo reconocen Ag trasformados, las células T no muestran preferencia alguna por epitopos situados sobre las superficies de proteínas globulares, pocas veces reconocen características de conformación del Ag natural Con frecuencia las APC sólo presentan unos cuantos de los péptidos que pueden obtenerse de un Ag

Ag y Epítopos para LT Se ha encontrado proteínas grandes que contienen hasta 50 epítopos separados de células T Los epítopos de células T no sólo actúan como blancos para las respuestas de células Tc, sino también son esenciales para casi todas las respuestas de células B

Ag y Epítopos para LT Los epítopos de células T son necesarios para activar los LTh, los cuales a su vez se requieren para las respuestas de células B contra casi todos los Ag Una molécula debe contener cuando menos un epítopo de célula T para ser inmunogénica

Ag y Epítopos para LT Las moléculas que contienen un solo epítopo de célula B (como haptenos) pueden servir muy bien como blancos para respuesta de Ab, pero no tienen la propiedad de inducir estas respuestas por sí solos

Superantígenos Son un grupo de Ag microbianos que asociados a Ag MHC II de CPA tienen la capacidad de estimular a LT a traves de su TCR Estos interaccionan con regiones variables de la cadena beta del TCR.

Superantígenos Existe un grupo de Ag que estimulan de “manera promiscua” a las células T y las induce a liberar gran cantidad de citocinas promotoras de inflamación, con consecuencia grave para los individuos. Dentro de ellos se encuentran enterotoxinas producidas por algunas especies de S aureus, S pyogenes

Superantígenos LPS de enterobacterias Retrovirus oncogénicos (virus del tumor mamario del ratón) Estos Ag son capaces de estimular a los LT de manera tan enérgica que los inducen a producir grandes cantidades de citocinas

Superantígenos Las cuales causan profundas alteraciones en la homeostasis del SI y son responsables del Choque tóxico en humanos: Fiebre Vómito Diarrea Taquicardia hipotensión la activación extremada de LT provoca autodestrucción y anergia celular

Bibliografía Rojas Espinosa Oscar. Inmunología de Memoría. Ed. Panamericana. 2a edición Abbas AK. Inmunología celular y molecular. Interamericana McGraw-Hill. 3a edición.

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