![VÍAS DOPAMINÉRGICAS
Tamayo JM.Nombre del capítulo. Psicofarmacologia On-Line 2003 [cited 200_ Mes _]. Available from: URL:
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ANTIPSICOTICOS.ppt
- 1. ANTIPSICOTICOS LAURA VICTORIA GIRALDO O PSIQUIATRA
- 2. GENERALIDADES • Flügel, 1953 Neurolépticos • Brooks, 1956 Efectos: No dependen de disfunción Extrapiramidal • 1950 - 1980s : Convencionales o típicos • 1980s al presente: Segunda generación o atípicos (Clozapina) • 2002 al presente: Tercera generación (Aripiprazol)
- 3. CONSIDERACIONES FARMACOLOGICAS FARMACOCINÉTICA Absorción rápida IV, IM (0.5-1 hora) VO (2 a 6 horas) Biodisponibilidad Mayor Vía parenteral Cafeína, antiácidos, cigarrillo y alimentos afectan la biodisponibilidad oral Atraviesan la Barrera Hematoencefálica Metabolismo Hepático y eliminación por orina
- 4. FARMACODINAMIA Mecanismo exacto de acción desconocido
- 5. ORGANIZACIÓN NEUROQUÍMICA DEL SISTEMA NERVIOSO Y SU RELACIÓN CON LA PSICOFARMACOLOGIA • Sistemas de neuronas inhibidoras y excitadoras de la corteza cerebral • Sistemas de aferencias moduladoras de la corteza cerebral – -Sistema serotoninérgico – -Sistema noradrenérgico – -Sistema dopaminérgico – -Sistema colinérgico – -Sistema histaminérgico
- 6. SISTEMAS DE NEURONAS INHIBIDORAS Y EXCITADORAS DE LA CORTEZA CEREBRAL • Sistema Gabaérgico • Gaba y receptores gabaérgicos • Sistema glutamatérgico • Glutamato y receptores glutamatérgicos • Modulación de la función gabaérgica y glutamatérgica • por los sistemas monoaminérgicos y colinérgicos • subcorticales
- 7. SISTEMAS DE TRANSDUCCIÓN DE INFORMACIÓN EN LA NEURONA • De la membrana al núcleo neuronal – -Primer mensajero – -Segundo mensajero – -Tercer mensajero – -Cuarto mensajero – -Quinto mensajero • Modificación del fenotipo neuronal por efecto de los psicofármacos
- 8. DE LA MEMBRANA AL NÚCLEO NEURONAL • Primer mensajero – -Neurotransmisores – -Receptores ionotróficos – Receptores Metabotróficos – Otros receptores – -Proteínas G • Efecto de los psicofármacos sobre el primer mensajero
- 9. DE LA MEMBRANA AL NÚCLEO NEURONAL • Segundo mensajero – -AMPc, GMPc, Diacilglicerol – -Activación de proteínkinasas – -Fosforilación de proteinas • Efecto de los psicofarmacos sobre el segundo mensajero y repercusión sobre la fisiología neuronal
- 10. DE LA MEMBRANA AL NÚCLEO NEURONAL • Tercer mensajero – -Fosforilación de factores de transcripción nuclear – -Activación y desactivación de genes • Efecto de los psicofármacos sobre la síntesis protéica
- 11. DE LA MEMBRANA AL NÚCLEO NEURONAL • Cuarto mensajero – -Genes de expresión rápida – -Activación o inhibición de mecanismos específicos – de transcripción genética • Efecto de los psicofármacos sobre la síntesis protéica
- 12. DE LA MEMBRANA AL NÚCLEO NEURONAL • Quinto mensajero – Síntesis de proteínas funcionales y estructurales – Nueva realidad fisiológica y bioquímica de la neurona • Efecto de los psicofármacos sobre el fenotipo neuronal
- 13. RELACION ENTRE LOS DIFERENTES SISTEMAS NEURONALES Y EFECTO DEFINIDO DE LOS PSICOFARMACOS • Efectos antipsicóticos • Efectos antidepresivos • Efectos ansiolíticos • Efectos cognitivos
- 15. ACCIÓN SOBRE LA DOPAMINA • Bloqueo competitivo Rc Dopa D2 (S.Límbico y CC): EFECTO ANTIPSICOTICO • Efectos adversos: Hiperprolactinemia y Extrapiramidalismo • Antagonismo D2: Efecto sobre síntomas positivos (Todos)
- 16. ACCIÓN SOBRE LA SEROTONINA • Agonismo 5-HT1A: Efecto deletéreo sobre cognición (Aripiprazol) • Antagonismo 5HT2A: Efecto favorable sobre cognición (Atípicos y Clorpromazina) • Antagonismo 5HT2C: Aumento apetito (Clozapina,Olanzapina) • Antagonismo 5-HT6: Mejoría cognoscitiva (Olanzapina, Clozapina)
- 17. ACIONES ADRENÉRGICAS E HISTAMINERGICAS • Antagoniso Alfa 1: Efecto sedante y mejoría de memoria de trabajo (Todos los atípicos) • Antagonismo Alfa 2: Hipotensión (Risperidona). • Antagonismo H1: Sedación, aumento de apetito (Atípicos y Clorpromazina)
- 18. EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS/ANTIMUSCARÍMICOS • Efecto anticolinérgico central: compromiso de funciones cognoscitivas (Clozapina) • Estreñimiento • Visión Borrosa • Boca seca • Somnolencia
- 19. Continuación… • ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA Y TERCERA GENERACIÓN :antagonizan D3, D4, 5-HT y Glutamato • Activan neuronas dopaminérgicas en corteza prefrontal y regiones límbicas (n. acumbens) SEP y mejoría en síntomas negativos • Variación en especificidad de receptor: Atípicos mayor bloqueo de 5-HT2 que de D2
- 20. SINTESIS DE DOPAMINA • Se sintetiza en las neuronas dopaminérgicas a partir del aminoácido Tirosina (TYR), es transportada a la neurona por una bomba de transporte activa y convertida a Dopamina por dos de las tres enzimas que sintetizan la noradrenalina (NA) y estas son la tirosina hidroxilasa (TOH), que sintetizará la DOPA a partir de la tirosina, y la DOPA descarboxilasa (DDC), quesintetiza dopamina a partir de la DOPA.
- 21. VÍAS DOPAMINÉRGICAS Tamayo JM.Nombre del capítulo. Psicofarmacologia On-Line 2003 [cited 200_ Mes _]. Available from: URL: http://psicofarmacologia.bizland.com/sección.html
- 22. SÍNTESIS DE SEROTONINA La SEROTONINA es la 5- hidroxitriptamina (5-HT) es sintetizada a partir del aminoácido precursor triptófano dentro de la neurona, y por la acción de la enzima triptófano hidroxilasa (TRY OH) es convertido a 5-hidroxitriptófano (5-HTP) el cual se convierte en 5-HT (Serotonina) por la acción de la enzima aminoácido aromático descarboxilasa (AAADC).
- 23. Tálamo Cíngulo Giro cingulado Hacia el hipocampo Estriado Neocórtex Estriado ventral Cuerpo amigdalino Hipotálamo Cortezas olfativa y entorrinal Hipocampo Núcleos rostrales del rafe Núcleos caudales del rafe Hacia la médula espinal espinal Núcleos intracerebelosos Córtex cerebeloso VÍAS SEROTONINÉRGICAS
- 24. INDICACIONES • Esquizofrenia (episodios agudos y mantenimiento) • Trastornos delirantes, T.esquizoafectivo • Episodios maniacos agudos • Trastorno de la Tourette • Depresiones psicóticas • Psicosis tóxicas y orgánicas (delirium) • Retardo Mental (agresividad) • Autiso, Balismo, Hipo crónico, Anestesia • TOC, T. de personalidad, abuso sustancias • Trastornos comportamentales en Demencias
- 25. EFECTOS COLATERALES EXTRAPIRAMIDALISMO Distonías Agudas Acatisia Parkinsonismo DISCINESIA TARDÍA SINDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO
- 26. Otros… Sedación Aumento peso Trastornos de la temperatura Hiperprolactinemia Manchas y quemaduras Alteraciones en QTc Riesgo arritmias potencialmente fatales Disminución de la libido Hipotensión postural
- 27. ANTIPSICOTICOS Exámenes de laboratorio - No son de rutina, excepto si hay: 1- fiebre, rigidez, diaforesis leucocitos, CPK descartar síndrome neuroléptico maligno 2- prurito o ictericia función hepática 3- convulsiones, polidipsia electrolitos, EEG 4- galactorrea, disf. menstrual prolactinemia 5- incremento peso perfil lipídico y glicemia desde inicio tratamiento (esp. olanzapina)
- 28. ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES CLASE QUÍMICA NOMBRE GENÉRICO Fenotiazinas Alifáticas Clorpromazina* (Largactil) Levomepromazina (Sinogán) Fenotiazinas Piperidínicas Tioridazina* (Meleril) Pipotiazina (Piportil) Propericiazina* (Neuleptil) Fenotiazinas Piperacínicas Flufenazina (Prolixin D) Trifluoperazina (Stelazine) Tioproperazina*(Mayeptil) Perfenazinina (Tai-vón) Butirenofenonas Haloperidol Tioxantenos Tiotixene
- 29. FARMACOLOGIA ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Todos antagonizan de los Rc- D2 DOSIFICACION • Utilizar bajas dosis (Haloperidol 2-10 mg/d, ó su equivalente) • La eficacia clínica está correlacionada con una unión > del 60% al receptor D2 • Administrar dosis más bajas en primer episodio psicótico, en niños y en adulto mayor
- 30. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS RECOMENDACIONES (PRECAUCIONES) RETIRO GRADUAL DESPUES DE USO PROLONGADO para prevenir Signos neurológicos: akatisia, parkinsonismo, distonía , diskinesia Exacerbación de psicosis Náuseas, vómito, sudoración, temblores, cefalea Embarazo Discrasias sanguíneas T. Cardiovasculares Enf.Parkinson Epilepsia Glaucoma,Hipertrofia prostática,retencón urinaria T. Hepaticos y renales transitorios
- 32. ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN CLASE QUÍMICA NOMBRE GENÉRICO PRESENTACIÓN CLOZAPINA DIBENZODIAZEPINA Tabletas 25 y 100 mg RISPERIDONA BENZISOXAZOLE Tab. 1,2,3 mg- Sol.Oral. 1mg/ml Amp. X 25 mg OLANZAPINA THIENOBENZODEAZEPINA Tabletas 5 y 10 mg Amp x 10 mg QUETIAPINA DIBENZOTHIAZEPINA Tabletas 25,100 y 200 mg ZIPRASIDONA BENZOTHIAZOLYLPIPERAZINA Tabletas 40 y 80 mg Ampollas x 20 mg
- 33. INDICACIONES • Psicosis agudas y crónicas • Profilaxis en esquizofrenia • Esquizofrenia resistente al tratamiento (clozapina) • Mantenimiento en esquizofrenia (olanzapina, risperidona) • Profilaxis del trastorno bipolar • Manía aguda, episodios mixtos (olanzapina, risperidona) • Monoterapia en manía aguda (quetiapina) • Reducción riesgo conducta recurrente suicida en esquizofrenia (clozapina) Aprobado FDA
- 34. INDICACIONES (Cont.) • Conducta agresiva en demencia • Trastorno depresivo mayor, depresión psicótica (olanzapina, quetiapina, risperidona) • Terapia de refuerzo en depresión refractaria • Terapia de refuerzo en TOC • En adicciones (clozapina, quetiapina, olanzapina) • T. Stress Post-traumático • Delirium • Personalidad borderline
- 35. A-P Segunda Generación FARMACOLOGIA Distintivo mayor: - Mayor bloqueo 5-HT2 que D2 - Disociación rápida del receptor D2 - Selectividad límbica
- 36. FARMACOCINÉTICA • Niveles plasmáticos pico 1-4 h después ingestión • Se ligan a proteínas plasmáticas • Metabolismo hepático - inhibición específica enzimas cit. P-450 • Por tiempo prolongado de eliminación, una (1)dosis diaria es adecuada . Quetiapina y Ziprasidona en 2 dosis. Clozapina > 300mg/d, 2 ó 3 dosis (convulsiones) • Eliminación rápida Olanzapina y Clozapina en fumadores
- 37. FARMACOCINÉTICA (continuación…) • Tabletas solubles: Risperidona y Olanzapina se disuelven en 15 seg y se absorben en 2 min • • Vía IM: Ziprasidona: niveles pico en 30 min Olanzapina: Concentración máxima en 15-45 min con biodisponibilidad 5 veces > que por vía oral • • Depósito: Risperidona: 1% se libera inmediatamente. Erosión y absorción de las microesferas en 3-6 días. • La mayor liberación comienza en 3 sem y niveles pico en 4-6 sem
- 38. EFECTOS COLATERALES • 1- SNC: Cefalea Por antagonismo en receptores H1, ACh y alfa 1 (risperidona, olanzapina 10-15% quetiapina 19%) Cognitivos: - Sedación ( 2 primeras sem) - Insomnio (risperidona, olanzapina) - Confusión, concentración - Disforia - Mejoría en cognición (olanzapina, risperidona, quetiapina) - En t. esquizoafectivo descrita hipomanía, manía con risperidona, ziprasidona, quetiapina
- 39. EFECTOS COLATERALES (Continuación) Por antagonismo en receptores D2 • Umbral convulsivo (clozapina) • SEP poco frecuentes (clozapina y quetiapina en el menor riesgo) • Incontinencia urinaria (clozapina) enuresis hasta 42%) • Diskinesia tardía (clozapina< riesgo) • Tics (quetiapina) • Akatisia mod. Hasta 39% • Parestesias o sens. de “quemazón” con risperidona
- 40. EFECTOS COLATERALES • 2- ANTICOLINÉRGICOS: • Por antagonismo en los receptores muscarínicos (ACh) • Frecuentes y efecto aditivo con otros anticolinérgicos • Sequedad en mucosas • Visión borrosa, sequedad ocular • Estreñimiento • Retención urinaria
- 41. Continuación… 3- CARDIOVASCULARES: • Por antagonismo en los receptores muscarínicos y alfa 1- adrenérgicos • Hipotensión (incremento gradual dosis a-p) • EKG cambios (inv. onda T, depresión seg. ST, prolongación QT) • Arritmias (raro) • Muerte súbita muy rara (por arritmias) • Precaución con CLOZAPINA (falla cardíaca, cardiomiopatía, infarto miocardio, miocarditis) • No prescribir en cardiópatas
- 42. EFECTOS SECUNDARIOS (continuación…) 4 – GASTRO-INTESTINALES: • Incremento de peso como resultante de bloqueo 5-HT1B, 5-HT2c, alfa 1, H1, prolactinemia, • Imbalance gonadal y adrenal e incremento ingesta calórica • No incremento con ziprasidona • Máximo incremento de peso en las primeras 6 sem • Anorexia, náuseas, dispepsia • Estreñimiento (clozapina)
- 43. Continuación… 5 - Sexual: • Por alteración en actividad dopaminérgica D2, bloqueo de ACh, bloqueo alfa 1, bloqueo H1 y bloqueo 5-HT2 • libido • Disfunción eréctil, eyaculación retrógrada (Risperidona) • Informes de priapismo
- 44. Continuación…. 6 - ENDOCRINOS: • Hiperprolactinemia • Amenorrea, galactorrea, irregularidades menstruales apetito peso • Síndrome metabólico (hiperlipidemia, obesidad e hipertensión) • Hiperglicemia (Clozapina, Risperidona, Olanzapina) • Hiperlipidemia (Clozapina hasta 48%, Olanzapina y Quetiapina hasta 25%)
- 45. EFECTOS ADVERSOS… 7 - REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: • Aparecen en los primeros meses de tratamiento • Fotosensibillidad y fotoalergia • Reacciones cutáneas, rash • Elevaciones transitorias asintomáticas de transaminasas • Pancreatitis (Olanzapina, Risperidona, Clozapina) • Eosinofilia • Leucocitosis transitoria (Clozapina hasta 41%) • Síndrome neuroléptico maligno
- 46. Cómo se retiran los antispicóticos de Segunda Generación? Debe ser de forma gradual, para prevenir: • Temblores • Gastritis • Vómito • Sudoración • Cefalea • Insomnio • Exacerbación psicótica • Delirium • Agitación • Distonía • Akatisía • Parkinsonismo
- 47. ANTIPSICÓTICOS DE TERCERA GENERACION NOMBRE GENÉRICO CLASE QUÍMICA PRESENTACIÓN ARIPIPRAZOL DIHIDROCARBOSTIRIL Tab. 10,15 y 30 mg
- 48. ANTIPSICÓTICO TERCERA GENERACIÓN (Aripiprazol) INDICACIONES • Esquizofrenia • Estudios controlados muestran eficacia en manía aguda, estados mixtos y t. esquizoafectivo
- 49. A-P Tercera Generación (Aripiprazol) FARMACOLOGIA • Agonista parcial receptores D2 y 5-HT1A y antagonista de receptores 5-HT2A • Efecto estabilizador de Dopamina al activarla en hipodopaminergia e inhibirla en hiperdopaminergia • Bloqueo receptores D2 en la vía mesolímbica (neuronas A10), no en la nigroestriada (neuronas A9) • Afinidad moderada por receptores D4, 5-HT2c y 5- HT7
- 50. CONSIDERACIONES GENERALES ARIPIPRAZOL • Manejo de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia • Mejora síntomas depresivos
- 51. EFECTOS COLATERALES ARIPIPRAZOL 1- SNC • Cefalea (>20%), agitación (>15%), ansiedad (>25%), • Insomnio (>15%) • Embotamiento • Akatisia reportada • Bajo riesgo SEP
- 52. EFECTOS ADVERSOS Continuación… 2- CARDIOVASCULARES • Hipotensión ortostática • Cambio mínimo en el QT, disminuído en algunos pts. • 3- GASTROINTESTINALES • Náuseas (>10%) y vómito al comienzo de su admon. • Baja incidencia de peso
- 53. Continuación… 4- ENDOCRINOS • Mínimo efecto en prolactina • No afecta metabolismo de glucosa ni perfil lipídico
- 54. ANTIPSICOTICOS Exámenes de laboratorio - No son de rutina, excepto si hay: 1- fiebre, rigidez, diaforesis leucocitos, CPK descartar síndrome neuroléptico maligno 2- prurito o ictericia función hepática 3- convulsiones, polidipsia electrolitos, EEG 4- galactorrea, disf. menstrual prolactinemia 5- incremento peso perfil lipídico y glicemia desde inicio tratamiento (esp. olanzapina)
- 55. ANTIPSICOTICOS Monitorización - Clozapina: Leucograma semanal por 3 meses. Continuar quincenal. Si leucocitos < 3000, suspender a-p - Ziprasidona: EKG previo. No prescribir si QTc > 450 ms - Quetiapina: T4, T5H por niveles - Atípicos: Glicemia y perfil lipídico al comienzo tratamiento y control anual.