GLUCOCORTICOIDES.pdf
- 1. UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA ANUAL 2022 GLUCOCORTICOIDES
- 3. GLUCOCORTICOIDES Eje hipotálamo - hipófisis – adrenal (HHA) • Este eje HHA forma un sistema integrado que mantiene los niveles apropiados de glucocorticoides. • La tasa de secreción de glucocorticoides está determinada por las fluctuaciones en la liberación de ACTH por las células corticotropas de la hipófisis. Estas células están reguladas por CRH (liberada por el hipotálamo). • La regulación por retroalimentación negativa ocurre en múltiples niveles del eje HHA y es el principal mecanismo que mantiene los niveles circulantes de glucocorticoides en el rango apropiado. • El estrés puede anular los mecanismos normales de control de retroalimentación negativa, lo que lleva a aumentos marcados en las concentraciones plasmáticas de glucocorticoides. • Los niveles de ACTH son máximas durante las primeras horas de la mañana.
- 6. Grzanka A, Misiołek M, Golusinski W, Jarza J. Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268:247–253. GENOMICOS Activación de genes Anexina.1, receptor β2 adrenérgico, inhibidor del NFkB, IL-1RA, IL-10, etc Represión de genes CRF, osteoclacina. Citocinas, quimiocinas, enzimas: NOi sintasa, COXi; receptores: NK-1, NK-2, bradicinina NO GENOMICOS Efecto en sistemas de segundos mensajes Regulación de canales iónicos de membrana Regulación de la señalización del receptor de la célula T (TCR) Efecto en la señalización de la proteína G Estimulación de la liberación de Src cinasa GLUCOCORTICOIDES Mecanismos moleculares de acción
- 7. METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS GLUCOCORTICOIDES Efectos fisiológicos - farmacológicos
- 8. METABOLISMO: CARBOHIDRATOS: Efecto HIPERGLICEMIANTE: ↑síntesis hepática de glucosa y glucógeno (gluconeogénesis y glucogenogénesis), ↓ captación periférica de glucosa por tejidos periféricos (excepto sistema nervioso y miocardio). LÍPIDOS: Inducen lipólisis (acción permisiva sobre las catecolaminas). Inducen redistribución de la grasa corporal. PROTEÍNAS: Induce catabolismo proteico. GLUCOCORTICOIDES Efectos fisiológicos - farmacológicos
- 9. Balance hidroelectrolítico (efecto mineralocorticoide): Facilitan reabsorción de Na+ y eliminación de K+. Sistema cardiovascular: aumento de la sensibilidad vascular a vasopresores (catecolaminas), disminuye síntesis de vasodilatadores → HTA Metabolismo del Calcio: ↓ absorción intestinal de Ca++ y aumentan su excreción renal. GLUCOCORTICOIDES Efectos fisiológicos - farmacológicos
- 10. Efectos hematológicos: ↑ Hb y Hcto, neutrofilia, linfopenia, eosinopenia y trombocitosis. SNC: Modulan conducta, estado de ánimo, conocimiento, patrones de sueño y recepción de impulsos sensoriales. Sistema endocrino: inhiben liberación de CRH, ACTH, GH, TSH y LH. Pulmones: ↑ secreción de surfactante pulmonar (inductores de maduración pulmonar fetal). Sistema nervioso autónomo: aumento de la densidad de los receptores beta 2 adrenérgicos. GLUCOCORTICOIDES Efectos fisiológicos - farmacológicos
- 11. GLUCOCORTICOIDES Efectos fisiológicos - farmacológicos EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE INMUNOSUPRESOR ANTIINFLAMATORIO ANTIALERGICO
- 12. ↓ Linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos, ↑ neutrófilos. Inhiben al macrófago: ↓ expresión de CHM II, síntesis de citocinas, producción de PGs, expresión de ONSi. Inhiben la activación y proliferación de los linfocitos B. Inhiben activación de los linfocitos T: disminuyen la producción de IL-2 e interfieren con su acción, e inducen su apoptosis (linfopenia). Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio (redistribución). Bloquean funciones de los neutrófilos. GLUCOCORTICOIDES Efectos fisiológicos - farmacológicos EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE
- 13. Inhiben la expresión de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión celular. Inducen la transcripción de genes antiinflamatorios, que incrementan la síntesis de proteínas antiinflamatorias como IL-10, IL-1RA, etc. Inducción de la biosíntesis de endocanabinoides, a través de un mecanismo no genómico, los cuales tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y antiinflamatorios. Inhiben la degranulación del mastocito. Inhiben la liberación de histamina por los basófilos. GLUCOCORTICOIDES Efectos fisiológicos - farmacológicos EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE
- 14. GC (4) MC GC (5) MC GC (25) MC (casi 0) GC (10) MC (125) GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS Relación estructura - actividad
- 15. Menor efecto a nivel del metabolismo de glúcidos, proteínas y calcio (hueso) GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS Relación estructura - actividad
- 16. Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9 GLUCOCORTICOIDES Propiedades farmacológicas
- 18. Administración: oral, IM, IV o tópica. Vía oral: rápida absorción (en menos de 30 min). Vía intravenosa: ésteres hidrosolubles. Vía intramuscular: la velocidad de absorción depende de la solubilidad del compuesto: Sales solubles (succinato sódico, fosfato sódico) absorción rápida. Esteres insolubles (acetatos, acetonitas) absorción retardada, acción prolongada. Otras: vía tópica: piel y mucosas; vía respiratoria, intra-articular. GLUCOCORTICOIDES Farmacocinética
- 19. GLUCOCORTICOIDES Vías de administración Oral Parenteral Inhalatoria Nasal Oftálmica Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Deflazacort Dexametasona Betametasona Hidrocortisona Prednisolona Metilprednisolona Dexametasona Betametasona Triamcinolona Beclometasona Budesonida Fluticasona Ciclesonida Mometasona Beclometasona Budesonida Fluticasona Mometasona Triamcinolona Flunisolida Dexametasona Betametasona Prednisolona Fluorometolona Rimexolona Loteprednol
- 22. Unión a proteínas variable (CBG, albúmina). Vida media biológica variable. Metabolismo hepático: inicialmente oxidación o reducción (compuestos inactivos), seguido de hidroxilación y, finalmente, conjugación con sulfato o glucurónido (ésteres hidrosolubles). Excreción renal; la eliminación biliar y fecal es poco importante. La excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima. Prednisona, metilprednisona y deflazacort son PRODROGAS, deben ser metabolizadas en hígado para transformarse en sus compuestos activos respectivos (prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort). GLUCOCORTICOIDES Farmacocinética
- 23. GLUCOCORTICOIDES INHALADOS Cámara Espaciadora Disminuye el deposito del fármaco en orofaringe, aumenta proporción del fármaco que llega al pulmón
- 26. • En presentación oral y tópica, disponibles solos o combinados con otros fármacos: – Antihistaminicos (bloqueadores H1): • Loratadina + Betametasona (oral) – Agonistas beta 2 adrenérgicos: • Salbutamol + Beclometasona (inhalador) • Formoterol + Budesonida (inhalador) – Antibacterianos: • Tobramicina + Dexametasona (ungüento y sln. oftálmica) • Ciprofloxacina + Hidrocortisona (Sln. otica) • Moxifloxacina + Dexametasona (Sln. Oftálmica) – Antimicóticos: • Clotrimazol + Beclometasona + Gentamicina (crema) • Clotrimazol + Beclometasona + Neomicina (crema) • Terconazol + Dexametasona (crema) GLUCOCORTICOIDES
- 27. CUADROS INFECCIOSOS ??? BENEFICIOSO PERJUDICIAL USO DE GC EN CUADROS INFECCIOSOS Neumonía por P. carinii en pacientes con SIDA Meningitis por H. influenzae Choque séptico ??? COVID ?? GLUCOCORTICOIDES Usos terapéuticos
- 28. Oral Terapia de reemplazo, alergia, asma, enfermedades autoinmunes, leucemias, linfomas, distrofia muscular, rechazo de órganos, síndrome nefrótico, etc Inhalada Asma, EPOC Nasal Rinitis alérgica, rinitis vasomotora. Ocular Conjuntivitis alérgica, iritis, keratitis, neuritis óptica, lesión corneal, etc Tópica Dermatitis alérgica de contacto, atópica, seborreica, eczemas, psoriasis, picaduras de insectos, etc. Parenteral Lesión espinal aguda, reacciones alérgicas, anemias, sepsis, edema cerebral. Rectal Hemorroides, proctitis GLUCOCORTICOIDES Vía de administración - indicación
- 29. EFECTOS ADVERSOS
- 30. Reacciones adversas agudas: Son raras. Entre ellas: - Reacciones de hipersensibilidad, - Cuadros psicóticos. - Pancreatitis aguda (dosis altas). Reacciones adversas crónicas: Frecuentes con el uso prolongado y altas dosis. GLUCOCORTICOIDES Efectos adversos
- 31. SÍNDROME DE CUSHING O HIPERCORTISOLISMO IATROGÉNICO. SUPRESIÓN DEL EJE HHA HIPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENCIA (“diabetes de esteroides”). OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: Inhiben al osteoblasto, ↑ número de osteoclastos, ↓ absorción intestinal de Ca++ ↑ excreción renal → ↑ PTH (↑ resorción ósea). ↓ MASA MUSCULAR, DEBILIDAD Y FATIGA MUSCULAR. GLUCOCORTICOIDES Efectos adversos crónicos
- 32. HIPOKALEMIA (efecto mineralocorticoide). ↑ PESO Y REDISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL (obesidad centrípeta), “cara de luna llena” y “joroba de búfalo”. RETRASO DEL CRECIMIENTO EN NIÑOS. RETENCIÓN DE SODIO Y AGUA (riesgo de HTA y/o IC) ↑ COLESTEROL, ALTERACIÓN DE LÍPIDOS EN SUERO. GLUCOCORTICOIDES Efectos adversos crónicos
- 33. CATARATAS (más riesgo en niños) y ↑ PRESIÓN INTRAOCULAR. MAYOR RIESGO DE INFECCIONES (ej: reactivación de TBC). ESTRÍAS ATRÓFICAS EN LA PIEL. DEFICIENTE CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS. TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS. IRREGULARIDADES MENSTRUALES, INFERTILIDAD. RIESGO DE EVENTOS DIGESTIVOS SERIOS (p.e. úlcera péptica) OSTEONECROSIS (cabeza de fémur, más común) GLUCOCORTICOIDES Efectos adversos crónicos
- 34. • Uso Intranasal: Disfonía, Candidiasis orofaringea, Tos Faringitis Broncoconstricción refleja • Inhalados: Sequedad Irritación Epistaxis Ulceración y perforación del Septum Alteraciones en el olfato. Ulceras corneales, Disminución de la función visual Aumento de la presión intraocular • En ojos: Atrofia subcutánea Hipopigmentación local • En piel: GLUCOCORTICOIDES Efectos adversos – administración tópica
- 35. ORGANO/SISTEMA EFECTOS ADVERSOS GLÁNDULA SUPRARRENAL Atrofia adrenal, Sindrome de Cushing SISTEMA CARDIOVASCULAR Dislipidemia, HTA, IC descompensada S.N.C. Cambios en el comportamiento, memoria y humor (ej: psicosis inducida por GC), atrofia cerebral TRACTO GI Sangrado GI, pancreatitis, úlcera péptica SISTEMA INMUNE Inmunosupresión extensa, activación de enfermedades infecciosas latentes PIEL Atrofia, retardo en la cicatrización de heridas, eritema, hipertricosis, acné, telangiectasias, petequias, otros. SISTEMA MÚSCULO- ESQUELÉTICO Necrosis ósea, atrofia muscular, osteoporosis, retardo en el crecimiento longitudinal del hueso OJOS Cataratas, glaucoma RIÑÓN Aumento en la retención de sodio y excreción de potasio SISTEMA REPRODUCTOR Retardo de la pubertad, retardo del crecimiento fetal, hipogonadismo. GLUCOCORTICOIDES Efectos adversos por órgano y sistema Williams Textbook of Endocrinology
- 36. Hoes J, Jacobs J, Buttgereit F and Bijlsma J. 2010. Current view of glucocorticoid co-therapy with DMARDs in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology; 6:693-702 GLUCOCORTICOIDES Efectos terapéuticos Efectos adversos
- 37. • Durante su uso vigilar niveles de glicemia, glucosuria, aparición de edema, cifras de TA, niveles de K+ sérico, presencia síntomas sugestivos de úlcera péptica, osteoporosis, infecciones ocultas, cataratas. • La dosis debe mantenerse lo mas baja posible (días alternos si es posible) y al retirarse no debe hacerse de forma brusca. • Deben usarse con GRAN PRECAUCION en pacientes con: ulcera péptica, cardiopatía e hipertensión con insuficiencia cardiaca, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma, ciertas infecciones como varicela y TBC. GLUCOCORTICOIDES Precauciones
- 38. Retirada progresiva: prevenir déficit de cortisol por supresión del eje HHA. 1. Tratamiento a días alternos, doblando la dosis habitual el día "sí"; posteriormente, disminuir la dosis paulatinamente a intervalos variables. Este régimen tiene el inconveniente de que pueden reaparecer los síntomas inflamatorios de la enfermedad de base durante los días "no". 2. Tratamiento diario, con disminución progresiva de la dosis diaria. GLUCOCORTICOIDES Recomendaciones para la suspensión del tratamiento Muchos pacientes se recuperan de la supresión del eje HHA inducida por glucocorticoides en varias semanas o meses; sin embargo, en algunas personas, el tiempo de recuperación total puede ser de un año o más.
- 39. • Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones: • TBC activa o reciente, micosis sistémicas, otras infecciones crónicas • DM, intolerancia a la glucosa • Osteoporosis • Antecedentes de úlcera péptica activa o latente, o gastritis • HTA u otras enfermedades cardiovasculares • Antecedentes de enfermedades psiquiátricas • Controlar las calorías ingeridas • Restringir la ingesta de sodio • Administrar suplementos de potasio, si es necesario GLUCOCORTICOIDES Medidas para prevenir la aparición de efectos adversos
- 40. • Administrar antiácidos, si es necesario • Prescribir una pauta a días alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados suspender la terapia tras una reducción progresiva de la dosis • Reducir el riesgo de osteoporosis • Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/día) • Administrar vitamina D si es necesario • Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopáusicas y hombres con hipogonadismo de ser necesario. • En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilácticamente GLUCOCORTICOIDES Medidas para prevenir la aparición de efectos adversos
- 41. • Fármacos inductores hepáticos como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina y/o rifampicina: aumentan el metabolismo de los GC. • AINEs: aumento del riesgo de ulcera péptica y hemorragia digestiva. • Estrógenos: alteran el metabolismo y la unión a proteínas de los GC. • Ciclosporina: Los GCs potencian su toxicidad • Digitálicos: incrementan la posibilidad de arritmias o toxicidad digitálica asociada a hipokalemia. • Diuréticos: Los efectos natriuréticos y diuréticos de estos medicamentos pueden ser disminuidos por las acciones de retención de agua y sodio de los GC, y viceversa. El uso concomitante con diuréticos excretores de potasio puede resultar en hipokalemia severa. GLUCOCORTICOIDES Interacciones
- 42. La dosis efectiva es empírica y debe ser reevaluada periódicamente. Si no existen contraindicaciones específicas unos pocos días de tratamiento no producen efectos nocivos, salvo dosis muy altas. En tratamientos prolongados, aumenta la incidencia de efectos adversos. A excepción de la insuficiencia suprarrenal, su uso no es curativo. La interrupción abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal. Prescribir solo si existe evidencia de su utilidad y utilizar solo cuando fracasan otras terapias específicas. Cuando deban administrarse por tiempo prolongado, se debe indicar la menor dosis posible que permita obtener el efecto deseado. GLUCOCORTICOIDES Principios básicos para su uso
- 43. GRACIAS POR SU ATENCION…