Mutaciones espontaneas

JAIME EDUARDO VELASQUEZ V.
MVZ - UT

MUTACIÓN
La mutación en genética y biología, es una alteración o
cambio en la información genética (genotipo) de un ser
vivo (muchas veces por contacto con mutágenos) y
que, por lo tanto, va a producir un cambio de
características de éste, que se presenta súbita y
espontáneamente, y que se puede transmitir o heredar
a la descendencia.

MUTACIÓN ESPONTÁNEA
La mutación espontánea es una fuente continua
de alteraciones aleatorias de la información
contenida en el material genético. La evolución
adaptativa se nutre de las mutaciones que
afectan a la expresión fenotípica de los
caracteres, pero éstas sólo son favorecidas por la
selección natural si determinan un aumento de
la eficacia biológica de sus portadores, definida
como la contribución de descendencia a la
siguiente generación (López-Fanjul, 1986).

MUTACIÓN ESPONTÁNEA
Las principales causas de las mutaciones que se producen de
forma natural o normal en las poblaciones son tres:
• Los errores durante la replicación del ADN
• Las lesiones o daños fortuitos en el ADN
• La movilización en el genoma de los elementos genéticos
transponibles.

ERRORES EN LA REPLICACIÓN
Debidos a las formas tautoméricas:
Watson y Crick, al mismo tiempo que establecieron la estructura
del ADN predijeron la posibilidad de que se formaran
emparejamientos ilegítimos ej: (A-C) como un fenómeno
natural, que se debe a que cada una de las bases de ADN puede
existir en la naturaleza en forma tautomeríca.

TAUTOMERO: se denominan dos isómeros que se diferencian sólo en la posición de un
grupo funcional y en la formación de los puentes de hidrogeno.
Forma imino de
la Adenina (A*)

Forma imino de
la Citocina (C*)
Las diferencias químicas entre dos formas tautoméricas consisten en el desplazamiento de
átomos de hidrógeno que emigran hacia posiciones más inestables. La forma ceto de cada
base es la que se encuentra normalmente en el DNA, mientras que las
formas imino o enol son menos frecuentes

Forma
Tautomérica
Adquiere
propiedades de
Aparea con
A* G C
G* A T
C* T A
T* C G
emparejamientos erróneos causados por el cambio a la forma tautomérica.

Es el cambio de una purina por otra distinta (A G), o de una pirimidina
por otra distinta (T C). Todos los emparejamientos erróneos descritos
anteriormente dan lugar a mutaciones por transición.
Transiciones
A C G T C
T G C A G
A G G* T A
T G C A G
A C G T C
T C T A T
A G G T A
T G C A G
A C G T C
T C T A T
A G G T A
T G T A G
A C A T C
T C C A T
T G C A G
A C G T C
T G C A G
A C G T C

Transiciones

A C C T C
Transversion
sustitución de una purina por una pirimidina o viceversa. Una
Transversión solo puede ser revertida por reversión espontánea.
A C A T C
T G T A G
A G A T A
T G T A G
A C A T C
T C G A T
A G A T A
T G G A G
T C T A T
T G T A G
A C A T C
T G T A G
A C A T C

Transversion y transición

mutación cambio de fase
se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según un
modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia
en regiones con secuencias repetidas.

El deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de nueva síntesis)
dando lugar a lo que se llama el "apareamiento erróneo deslizado". El
deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una adición, mientras que
el deslizamiento de la hélice molde origina una deleción.

En el gen lac I (gen estructural de la proteína represora) de E. coli se han
encontrado puntos calientes que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo
es el punto caliente CTGG CTGG CTGG.

Delecion y duplicación
Las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes
también se han detectado con bastante frecuencia en regiones con
secuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se han detectado
deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se
cree que estas mutaciones podrían producirse por un sistema
semejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento erróneo
deslizado")

LESIONES ESPONTANEAS
desaminacion
consiste en la pérdida de grupos amino. La Citosina (C) por
desaminación se convierte en Uracilo (U) y el Uracilo empareja con
Adenina (A) produciéndose transiciones: GC→AT.

desaminacion
El Uracilo (U) no forma parte del ADN, existiéndo un enzima llamada glucosidasa
de uracilo encargada de detectar la presencia de U en el ADN y retirarlo. Al retirar
el Uracilo (U) se produce una sede apirimidínica. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por
desaminación se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en el
ADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutación
también genera transiciones.

desaminacion

Despuranizacion
Rotura del enlace glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar al
que está unida con pérdida de una Adenina (A) o de una Guanina (G).
Como consecuencia aparecen sedes Apurínicas. Existe un sistema de
reparación de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de lesión es la
más recurrente o frecuente: se estima que se produce una pérdida de
10.000 cada 20 horas a 37ºC.

Despuranizacion

Despurinizacion
Los sitios sin purinas no pueden especificar una base complementaria
a la purina original durante la replicación, conduciendo por lo tanto a
una mutación :
• De acuerdo a la base ingresada en (cuatro posibilidades) , la mutación
resultante al cabo de la siguiente replicación será una transición o una
transversión.

BASES DAÑADAS OXIDATIVAMENTE
El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido de hidrógeno
H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daños en el ADN, y una de las principales
alteraciones que originan es la transformación de la Guanina (G) en 8-oxo-7,8-
dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina (A). La 8-oxo-7,8-dihidro-
desoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteración del ADN
produce transversiones: GC→TA. La Timidina se convierte en Glicol de timidina.

TRANSPOSONES
Los elementos genéticos
transponibles son secuencias de
ADN que tienen la propiedad de
cambiar de posición dentro del
genoma, por tal causa también
reciben el nombre de elementos
genéticos móviles
• B. McClintock (1951 a 1957)

TRANSPOSONES
cuando cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese
sitio, se produce un deleción o pérdida de bases.
si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen se
produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como
consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente, los
elementos genéticos transponibles producen mutaciones.

MUTACIONES ESPONTÁNEAS Y
ENFERMEDADES HUMANAS
Encefalopatía mitocondrial: afecta al sistema nervioso central y a los músculos. Se
produce por un funcionamiento defectuoso de las fosforilación oxidativa. Este mal
funcionamiento se produce consecuencia de una deleción de 5000 pares de bases
del ADN mitocondrial entre secuencias repetidas.
Enfermedad de Fabry: afecta al catabolismo de los glicoesfingolípidos, el enzima α-
galactosidasa cuyo gen está en el cromosoma X es defectuosa debido a una
deleción entre repeticiones directas de una secuencia corta.

Síndrome X-frágil: es la causa más común de retraso mental en varones. El trinucleótido que se
repite en el cromosoma X en el locus (FRM-1) es CGG. El número normal de repeticiones oscila
entre 6 y 50, existe un alelo premutacional con un número de repeticiones que varía entre 50 y
200 y la enfermedad se manifiesta cuando el número de repeticiones oscila entre 100 y 1.300.
Corea de Huntington: enfermedad neurodegenerativa de la edad adulta, se suele manifestar
después de la época reproductiva. Este microsatélite se localiza cerca el telómero del brazo
corto del cromosoma 4, el trinucleótido repetido es CAG. El número normal de repeticiones
oscila entre 11 y 34 y el número de repeticiones en los individuos enfermos varía entre 42 y
100. Se trata de una enfermedad con herencia autosómica dominante.

Distrofia miotónica: afecta al sistema nervioso central y al sistema muscular. El trinucleótido
que se repite se localiza en el cromosoma 19 y es CAG, el número normal de repeticiones
varía entre 5 y 35, las personas enfermas poseen entre 50 y 200 repeticiones. También tiene
herencia autosómica dominante.
Atrofia muscular espino bulbar: microsatélite localizado en el cromosoma X. El trinucleótido
repetido es CTG, el número normal de repeticiones oscila entre 11 y 31, mientras que las
personas afectadas por esta enfermedad muestran entre 40 y 65 repeticiones.

Mecanismos Biológicos de Reparación
Sistemas que evitan los errores antes de que ocurran
Sistemas enzimáticos que neutralizan compuestos que potencialmente pueden causar daños
antes de que reaccionen con el DNA.
Uno de dichos sistemas implica la detoxificación de los radicales superóxido. La dismutasa
del superóxido cataliza la conversión de radicales superóxido en peróxido de hidrógeno. A su
vez, la catalasa convierte el peróxido de hidrógeno en agua.

Vías de reparación por escisión
(uvrA, uvr B y uvrC.) Este sistema reconoce cualquier lesión en la doble hélice de
Dna. Una endonucleasa realiza una incisión alejada varios pares de bases a
cualquier lado de la base dañada, eliminándose a continuación un fragmento de
DNA de cadena sencilla de una longitud de 12 pares de bases. El pequeño hueco se
rellena entonces mediante síntesis de reparación (mediada por la polimerasa de
DNA I) y queda sellado por la ligasa de DNA.

Vías de reparación específica
REPARACIÓN MEDIANTE NUCLEASA AP.
Las endonucleasas AP son vitales para la
célula porque la despurinización
espontánea es un hecho relativamente
frecuente. Estas enzimas introducen
hendiduras en la cadena mediante la
rotura de enlaces fosfodiésteres en los
sitios AP. Esto promueve un proceso de
reparación por escisión mediado por
otras tres enzimas: una exonucleasa, la
polimerasa de DNA I y la ligasa de DNA.

REPARACIÓN MEDIANTE GLUCOSILASAS DE DNA. Las glucosilasas de DNA no
rompen los enlaces fosfodiésteres, sino los enlaces N-glucosídicos (base-
azucar), liberando la base alterada y originando un sitio AP. Que es reparado
posteriormente por endonucleasas AP.

EL SISTEMA GO.
Dos glucosilasas (productos de los genes mutM y mutY) actuan conjuntamente para eliminar
las mutaciones causadas por las lesiones que produce en el DNA el 8-oxodG, o <<GO>>.
originan lesiones GO en el DNA, por el daño oxidativo espontáneo, una glucosilasa cifrada
en el gen mutM elimina la lesión.

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