Polifenoles
- 1. 76 Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89 ISSN 0212-1611 • CODEN NUHOEQ S.V.R. 318 Revisión Lospolifenoles,compuestosdeorigennaturalconefectossaludables sobreelsistemacardiovascular M. Quiñones1 , M. Miguel2 yA.Aleixandre1 1 Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. 2 Instituto de Investigación en Ciencias de Alimentación (CIAL, CSIC-UAM). Madrid. España. THE POLYPHENOLS, NATURALLY OCCURRING COMPOUNDS WITH BENEFICIAL EFFECTS ON CARDIOVASCULAR DISEASE Abstract In recent years, a number of studies have endorsed the beneficial effects of polyphenols intake on health, espe- cially on the cardiovascular system. This is important since cardiovascular diseases are the main death cause worldwide. The effects of polyphenols are mainly due to their antioxidant properties. These compounds present vasodilating effects, and they can improve the lipid pro- file and lessen the oxidation of low-density lipoproteins (LDL). They show clear antiinflammatory effects and they can modulate the apoptotic pathways in the vascular endothelium. This review defines from the structural viewpoint the different groups of polyphenols that may occur in vegetables, and updates the knowledge on their bioavailability. Some of the recent studies establishing their beneficial properties at a cardiovascular level are also included. (Nutr Hosp. 2012;27:76-89) DOI:10.3305/nh.2012.27.1.5418 Key words: Cardiovascular disease. Polyphenols. Health. Resumen En los últimos años numerosos estudios han avalado los efectos beneficiosos de la ingesta de polifenoles sobre la salud, especialmente sobre el sistema cardiovascular. Esto es importante, porque las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo. Los efectos de los polifenoles son fundamentalmente consecuencia de sus propiedades antioxidantes. Estos compuestos presen- tan efectos vasodilatadores, son capaces además de mejo- rar el perfil lipídico y atenúan la oxidación de las lipoprote- ínas de baja densidad (LDL). Presentan claros efectos antiinflamatorios y estos compuestos son a su vez capaces de modular los procesos de apoptosis en el endotelio vascu- lar. Esta revisión define desde el punto de vista estructural, los distintos grupos de polifenoles que pueden formarse en los vegetales y actualiza los conocimientos sobre su biodis- ponibilidad. En ella se recopilan asimismo algunos de los estudios recientes que establecen sus propiedades benefi- ciosas a nivel cardiovascular. (Nutr Hosp. 2011;27:76-89) DOI:10.3305/nh.2012.27.1.5418 Palabras clave: Enfermedad cardiovascular. Polifenoles. Salud. Abreviaturas Ca++ : Catión calcio. CoA: Coenzima A. COX: Ciclooxigenasa. ECA: Enzima convertidora de angiotensina. eNOS: Óxido nítrico sintasa endotelial. GMPC : Guanosín monofosfato cíclico. HClO: Ácido hipocloroso. HDL: Lipoproteína de alta densidad. H2 O2 : Peróxido de hidrógeno. iNOS: Óxido nítrico sintasa inducible. K+ : Catión potasio. LDL: lipoproteínas de baja densidad. LPO: Lipooxigenasa. MDA: Malonildialdehído NADPH: Nicotinamida adenina dinucleótido fos- fato. NO: Óxido nítrico. NOS: Óxido nítrico sintasa. O2 — : Anión superóxido. PDE: Fosfodiesterasa. PDE5A1: Fosfodiesterasa 5 A1. PDGFR: Receptor del factor de crecimiento deri- vado de plaquetas. PGI2 : Prostaciclina. ROS: Especies reactivas de oxígeno. TNFα: Factor de necrosis tumoral-α. TXA2 : Tromboxano A2 . Correspondencia: Marta Miguel. Instituto de Investigación en Ciencias de Alimentación (CIAL, CSIC-UAM) C/ Nicolás Cabrera, 9. 28049 Madrid. España. E-mail: marta.miguel@csic.es Recibido: 27-VI-2011. 1.ª Revisión: 22-VII-2011. Aceptado: 23-VII-2011.
- 2. Efectos saludables de los polifenoles en la enfermedad cardiovascular 77Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89 Introducción Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo. Según datos publicados en septiembre de 2009, por la Organización Mundial de la Salud, en 2005 murieron 17,5 millones de perso- nas como consecuencia de la enfermedad cardiovascu- lar, lo cual representa un 30 % de todas las muertes registradas a nivel mundial. Se calcula que en 2015 morirán cerca de 20 millones de personas al año en el mundo por enfermedad cardiovascular. Los compuestos fenólicos son el grupo más extenso de sustancias no energéticas presentes en los alimentos de origen vegetal. En los últimos años se ha demos- trado que una dieta rica en polifenoles vegetales puede mejorar la salud y disminuir la incidencia de enferme- dades cardiovasculares1,2 . La capacidad de los polifenoles para modular la activi- dad de diferentes enzimas, y para interferir consecuente- mente en mecanismos de señalización y en distintos pro- cesos celulares, puede deberse, al menos en parte, a las características fisicoquímicas de estos compuestos, que lespermitenparticiparendistintasreaccionesmetabólicas celulares de óxido-reducción. Sus propiedades antioxi- dantes justifican muchos de sus efectos beneficiosos. Esta revisión presenta información sobre el origen, la estruc- tura y la distribución de los polifenoles. Se incluyen en ella algunos de los datos actuales sobre la biodisponibili- dad de estos compuestos, y se recopilan los estudios más recientes que avalan los efectos beneficiosos de los mis- mos a nivel cardiovascular. Asimismo, se detallan algu- nosdelosmecanismosquepuedenjustificartalesefectos. Origen, estructura y distribución de los polifenoles En la naturaleza existe una amplia variedad de com- puestos que presentan una estructura molecular caracte- rizada por la presencia de uno o varios anillos fenólicos. Estos compuestos podemos denominarlos polifenoles. Se originan principalmente en las plantas, que los sin- tetizan en gran cantidad, como producto de su metabo- lismo secundario. Algunos son indispensables para las funciones fisiológicas vegetales. Otros participan en funciones de defensa ante situaciones de estrés y estí- mulos diversos (hídrico, luminoso, etc.). Existen varias clases y subclases de polifenoles que se definen en función del número de anillos fenólicos que poseen y de los elementos estructurales que pre- sentan estos anillos. Los principales grupos de polife- noles son: ácidos fenólicos (derivados del ácido hidro- xibenzoico o del ácido hidroxicinámico), estilbenos, lignanos, alcoholes fenólicos y flavonoides (fig. 1). La biosíntesis de los polifenoles como producto del metabolismo secundario de las plantas tiene lugar a tra- vés de dos importantes rutas primarias: la ruta del ácido siquímico y la ruta de los poliacetatos3 . La ruta del ácido siquímico proporciona la síntesis de los aminoá- cidos aromáticos (fenilalanina o tirosina), y la síntesis de los ácidos cinámicos y sus derivados (fenoles senci- llos, ácidos fenólicos, cumarinas, lignanos y derivados del fenilpropano). La ruta de los poliacetatos propor- ciona las quinonas y las xantonas. La ruta del ácido siquímico es dependiente de la luz. Se inicia en los plastos por condensación de dos pro- ductos típicamente fotosintéticos, la eritrosa-4-fostato, procedente de la vía de las pentosas fosfato, y el fosfoe- nolpiruvato, originario de la glucólisis. Tras diversas modificaciones, se obtiene el ácido siquímico, del que derivan directamente algunos fenoles. La vía del ácido siquímico puede continuar con la adhesión de una segunda molécula de fosfoenolpiruvato, dando lugar a la fenilalanina, un aminoácido esencial propio del metabolismo primario de las plantas. La fenilalanina entra a formar parte del metabolismo secundario por acción de la enzima fenilalanina amonioliasa, que cata- liza la eliminación de un grupo amonio, transformando Fig. 1.—Núcleo estructural de los principales grupos de polifenoles. Se señalan los sustituyentes que corres- ponden a la estructura con- creta de algunos compues- tos. Se numeran los átomos de carbono del núcleo es- tructural de los flavonoides. En la figura 3 se presenta- rán asimismo los distintos núcleos estructurales de los flavonoides que derivan del núcleo principal que apare- ce en esta figura. Derivados del ácido hidroxibenzoico Derivados del ácido hidroxicinámico Derivados del Ácido hidroxibenzoico O O OH OH CH2 OH CH2 OH RO Estilbenos Alcoholes fenólicos Derivados del Ácido hidroxicinámico Lignanos Flavonoides HO OH OH R1 = R2 = R3 = OH Ácido Gálico R1 = R2 = OH Enterodiol R1 = OH Ácido ρ-Cumárico R1 = OH; R2 = H TirosolR = H Resveratrol R1 R1 R1 R2 R2 R2 A C o B 5 8 1 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 4 3 2 6 7 R3 R1 R2
- 3. 78 M. Quiñones y cols.Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89 la fenilalanina en el ácido trans-cinámico. Posterior- mente, el ácido trans-cinámico se transforma en ácido r-cumárico por incorporación de un grupo hidroxilo a nivel del anillo aromático. La acción de una Coenzima A (CoA), la CoA-ligasa, transforma el ácido ρ-cumá- rico en ρ-cumaroilCoA, que es el precursor activo de la mayoría de los fenoles de origen vegetal. La ruta de los poliacetatos comienza a partir de una molécula inicial de acetilCoA, y a través de una serie de condensaciones se originan los poliacetatos. Por reducción de los poliacetatos se forman los ácidos gra- sos, y por ciclación posterior se forman una gran varie- dad de compuestos aromáticos, como las quinonas y otros metabolitos que se generan a través de rutas mix- tas. Las rutas mixtas combinan precursores tanto de la vía del ácido siquímico como de la ruta de los poliace- tatos. Este es el caso de un importante grupo de molé- culas biológicamente activas, denominadas genérica- mente flavonoides (fig. 2). Los flavonoides, nombre que deriva del latín “fla- vus”, cuyo significado es “amarillo”, constituyen la subclase de polifenoles más abundante dentro del reino vegetal. El científico húngaro Albert Szent-Györgyi, premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1937, los descubrió en el siglo pasado cuando aisló de la cáscara de limón una sustancia, la citrina, y demostró que su consumo regulaba la permeabilidad de los capilares. A la citrina y a los compuestos afines los denominó “vita- mina P” (por permeabilidad). Posteriormente, también observó que estos compuestos poseían propiedades similares a la vitamina C. Mejoraban la absorción de esta vitamina y la protegían de la oxidación, y por ello también se denominaron vitamina C2 4 . Sin embargo, no se pudo confirmar que los flavonoides fueran vitami- nas, y ambas denominaciones se abandonaron alrede- dor de 19505 . Los flavonoides son compuestos de bajo peso mole- cular que comparten un esqueleto común difenil- pirano (C6 -C3 -C6’ ), compuesto por dos anillos fenilo (A y B) ligados a través de un anillo C de pirano heterocí- clico. Los átomos de carbono individuales de los ani- llos A, B y C se numeran mediante un sistema que uti- liza números ordinarios para los anillos A y C, y números primos para el anillo B. De los tres anillos, el A se biosintetiza a través de la ruta de los poliacetatos, y el anillo B junto con la unidad C3 proceden de la ruta del ácido siquímico (fig. 3). Todos los flavonoides son estructuras hidroxiladas en sus anillos aromáticos, y son por lo tanto estructuras polifenólicas. Los flavonoides se encuentran mayoritariamente como glucósidos, pero también pueden aparecer en forma libre (también llamados agliconas flavonoides). Además, se pueden presentar como sulfatos, dímeros ó polímeros. Los glucósidos se pueden encontrar de dos formas: como O-glucósidos con los carbohidratos liga- dos a través de átomos de oxígeno (enlace hemiacetal), o como C-glucósidos con los carbohidratos ligados a través de enlaces carbono-carbono. De todas estas for- mas naturales, los O-glucósidos son los mayoritarios. Existen varios subgrupos de flavonoides. La clasifi- cación de estos compuestos se hace en función del estado de oxidación del anillo heterocíclico (anillo C) y Fig. 2.—Esquema de la ruta biosintética de los polifenoles en las plantas. CoA = Coenzima A. Eritrosa-4-fosfato (vía pentosas-fosfato) Fosfoenolpiruvato Ácido gálico Fenilalanina ρ-cumaroilCoA Acetil-CoA MalonilCoA Taninos hidrolizables Ácido trans-cinámico FENOLES SIMPLES Glucolisis Ruta del ácido siquímico Ruta de los poliacetatos POLIFENOLES FLAVONOIDES
- 4. Efectos saludables de los polifenoles en la enfermedad cardiovascular 79Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89 de la posición del anillo B. Dentro de cada familia exis- ten una gran variedad de compuestos, que se diferen- cian entre sí por el número y la posición de los grupos hidroxilos, y por los distintos grupos funcionales que pueden presentar (metilos, azúcares, ácidos orgánicos). Los principales subgrupos de compuestos flavonoides son: flavonoles, flavonas, flavanonas (dihidroflavo- nas), isoflavonas, antocianidinas y flavanoles6 (fig. 3). Flavonoles Se caracterizan por poseer un grupo ceto en el car- bono C4 y una insaturación entre los carbonos C2 y C3 . Poseen además un grupo hidroxilo adicional en el car- bono C3. Representan el grupo más ubicuo de polifeno- les presente en los alimentos. La quercetina es el com- puesto más representativo. Las principales fuentes de flavonoles son las verduras y las frutas. El té y el vino son también alimentos ricos en flavonoles. La biosínte- sis de flavonoles es un proceso fotosintético. Por ello, estos compuestos se localizan principalmente en el tejido externo y aéreo de la planta. La distribución y la concentración de los flavonoles puede ser distinta incluso en frutas procedentes de la misma planta; esto se debe a que la localización de los frutos condiciona la exposición al sol. Flavonas Poseen un grupo ceto en el carbono C4 y una insatu- ración entre los carbonos C2 y C3 . Son los flavonoides menos abundantes en los alimentos. Perejil y apio representan la única fuente comestible de flavonas. La piel de las frutas también posee grandes cantidades de flavonas polimetoxiladas. Flavanonas Son análogos de las flavonas con el anillo C satu- rado. Se glucosilan principalmente por la unión de un disacárido en el carbono C7 . Constituyen un grupo minoritario en los alimentos. Las flavanonas aparecen a altas concentraciones en cítricos y en tomates, y tam- bién se encuentran en ciertas plantas aromáticas como la menta. Las flavanonas se localizan mayoritaria- mente en las partes sólidas de la fruta, en particular en el albedo (membranas que separan los segmentos de las frutas). Por ello, su concentración es hasta cinco veces mayor en la fruta que en los zumos. Isoflavonas Poseen un anillo bencénico lateral en posición C3 .Su estructura recuerda a la de los estrógenos. Las isoflavo- nas poseen grupos hidroxilos en los carbonos C7 y C4’ , al igual que sucede en la estructura molecular de la hor- mona estriol (uno de los tres estrógenos mayoritarios junto al estradiol y la estrona). En realidad, las isofla- vonas se pueden unir a receptores de estrógenos, y por ello se clasifican como fitoestrógenos. Se pueden pre- sentar como agliconas, o a menudo conjugadas con glucosa, pero son termosensibles y pueden hidrolizarse durante su procesamiento industrial y durante su con- servación. Se presentan casi exclusivamente en plantas leguminosas, siendo la soja y sus derivados la principal fuente de isoflavonas. Antocianidinas Son compuestos hidrosolubles, y constituyen uno de los grupos más importantes de pigmentos vegetales. Se Fig. 3.—Núcleo estructural de los principales grupos de fla- vonoides. Se señalan ejemplos de algunos compuestos que son característicos de cada grupo. Flavonoles Flavanoles Flavonas Isoflavonas Antocianidinas Flavanonas o o o o o o o o o o OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH R1 = R2 = OH; R3 = H Quercetina R2 = OH; R1 = R3 = H Kenferol R1 = OH Genisteína R1 = H Daidzeína R1 = R2 = OH Luteolina R1 = H; R2 = OH Apigenina R1 = R2 = OH Delfinidina R1 = OH; R2 = H Cianidina R1 = R2 = OH; R3 = H Catequina R1 = R2 = R3 = OH Gelocatequina R1 = OH; R2 = OCH3 Hesperatina R1 = H; R2 = OH Naringenina R1 R1 R1 R1 R1 R2 R2 R2 R2 R3 R3 R3 R3 R1 R2
- 5. encuentran principalmente como heterósidos con los tres anillos de su estructura conjugados. La glucosila- ción ocurre principalmente en la posición 3 del anillo C ó en las posiciones 5 y 7 del anillo A. También es posi- ble la glucosilación de las posiciones 3’, 4’ y 5’ del ani- llo B, aunque esta glucosilación aparece con menos frecuencia. Las antocianidinas están ampliamente dis- tribuidas en la dieta humana. Se pueden encontrar en ciertas variedades de cereales, en el vino tinto y en algunos vegetales, aunque aparecen mayoritariamente en las frutas. Flavanoles Poseen el anillo C saturado y un grupo hidroxilo en el carbono C3 . Pueden aparecer como monómeros o como polímeros con distintos grados de polimeriza- ción. A diferencia de otros grupos de flavonoides, sus combinaciones de tipo heterosídico (entre el grupo reductor del azúcar y un grupo tiol) son poco habitua- les. Los flavanoles más representativos en los alimen- tos son de tipo flavan-3-ol, y estos pueden aparecer como monómeros (catequinas), como dímeros conden- sados entre sí y como oligómeros (procianidinas), o bién pueden aparecer como polímeros (proantocianidi- nas o taninos condensados). Epicatequina y catequina son los compuestos mayoritarios en frutas. Las catequi- nas también se encuentran en el vino y en el chocolate, que son las fuentes mayoritarias. En cambio, galocate- quina, epigalocatequina y epigalocatequina galato apa- recen principalmente en el té7 . Es bastante complejo valorar el contenido de proantocianidinas en los ali- mentos, debido a que poseen un amplio rango estructu- ral y pesos moleculares muy variables8 . Los datos mayoritarios disponibles, en cuanto a la caracteriza- ción de estos compuestos, hacen referencia principal- mente a dímeros y trímeros de catequinas, que repre- sentan las formas mayoritarias9 . Aún así, en los últimos años, se están desarrollando nuevas técnicas de análi- sis, que conlleva a una mejor caracterización de todos estos compuestos10 . Los flavonoides son pigmentos ampliamente distri- buidos en el reino vegetal, mayoritariamente en angios- permas, aunque de forma minoritaria también se encuentran en hongos y algas. Pueden localizarse en distintas zonas de la planta, aunque principalmente aparecen en las partes aéreas. Son compuestos necesa- rios para el desarrollo fisiológico de los vegetales, y se ubican en la membrana del tilacoide de los cloroplas- tos. Estas sustancias participan en la vía de expresión de dos enzimas multigénicas, la fenilalanina amonio liasa y la chalcona sintasa, que son enzimas importan- tes en el proceso de pigmentación de los vegetales. Además, los flavonoides juegan un papel importante en los sistemas de defensa frente a agentes agresores externos. Los flavonoides también pueden actuar como señalizadores químicos, y pueden ejercer distintos efectos directos o indirectos sobre determinadas enzi- mas que afectan a la fisiología y el metabolismo de los vegetales. Algunos polifenoles son específicos de determina- dos alimentos (flavanonas en cítricos, isoflavonas en soja). Otros, como la quercetina, se pueden encontrar en un gran número de plantas (frutas, vegetales, cerea- les, leguminosas, té, vino, etc.). Generalmente, los ali- mentos contienen una mezcla compleja de polifenoles. Además, numerosos factores medioambientales como la luz, el grado de madurez o el grado de conservación, pueden afectar al contenido total de polifenoles. El clima (exposición al sol, precipitaciones, etc.) o facto- res agronómicos (diferentes tipos de cultivos, produc- ción de fruta por el árbol, etc.) juegan un papel funda- mental. La exposición a la luz es, en particular, uno de los principales condicionantes para determinar el con- tenido de la mayoría de los polifenoles. El grado de conservación puede también determinar el contenido en polifenoles fácilmente oxidables, permitiendo la formación de más o menos sustancias polimerizadas que afectan al color y a las características organolépti- cas de los alimentos. La conservación en frío, sin embargo, no afecta al contenido de polifenoles11 . El contenido de polifenoles en los alimentos está también influenciado por los métodos culinarios de prepara- ción; así, el contenido de polifenoles de las frutas y de los vegetales pueden disminuir por el simple hecho de pelar estos alimentos, ya que estas sustancias están a menudo presentes en altas concentraciones en las par- tes externas de los mismos. La cocción de los alimentos puede disminuir hasta un 75% el contenido inicial de polifenoles11 . El contenido cualitativo y cuantitativo de polifeno- les es diferente en cada especie vegetal. Entre las plan- tas con alto contenido en polifenoles se encuentran el cacao (Theobroma cacao), la uva (Vitis vinifera), el té (Camelia sinensis), la manzana (Malus domestica) y diversas bayas. Así pues, las fuentes mayoritarias de polifenoles en la dieta humana son principalmente las frutas, el té, el vino y el chocolate. En el cacao los fla- vanoles, están principalmente en forma de epicatequi- nas, catequinas y procianidinas. El vino es rico en cate- quinas y procianidinas, y en el té los flavanoles se encuentran fundamentalmente como derivados de galatos12-14 . Biodisponibilidad de los polifenoles La definición de biodisponibilidad más comúnmente aceptada hace referencia a “la proporción de nutrientes que se digieren, se absorben y se metabolizan a través de las rutas metabólicas habituales de asimilación”15 . Es importante conocer la cantidad total de polifenoles que está presente en un alimento o ingrediente alimen- tario, pero, teniendo en cuenta la definición anterior de biodisponibilidad, es más importante conocer la canti- dad de polifenoles que es biodisponible, dentro del contenido total de un alimento15 . 80 M. Quiñones y cols.Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 6. El concepto de biodisponibilidad cobra una gran importancia, dado que los polifenoles más abundantes no siempre son los más activos en el organismo, ya sea porque tienen una menor actividad intrínseca, su absor- ción en el intestino es baja, son altamente metaboliza- dos o se excretan rápidamente. En general, el metabo- lismo de los polifenoles se produce a través de una secuencia de reacciones común para todos ellos, que es similar a la detoxificación metabólica que sufren muchos xenobióticos para reducir su potencial efecto citotóxico, incrementar su hidrofilicidad y facilitar su eliminación urinaria o biliar6 . La mayoría de los polifenoles están presentes en los alimentos como ésteres, glucósidos o polímeros, for- mas que no se pueden absorber. En realidad, en los ali- mentos, prácticamente todos los flavonoides, excepto los flavanoles, presentan formas glucosiladas. El des- tino de los glucósidos en el estómago aún no está claro. La mayoría de los glucósidos resisten probablemente la hidrólisis ácida del estómago y llegan intactos al intestino. Estas sustancias deben hidrolizarse por enzi- mas intestinales como la β-glucosidasa y la lactasa-flo- rizin hidrolasa, o deben ser degradadas por la micro- flora del colon antes de poder asimilarse16,17 . Durante el proceso de absorción, los polifenoles sufren, por tanto, diversas modificaciones. De hecho, estos compuestos se conjugan en las células del intestino y posteriormente sufren procesos de meti- lación, sulfatación y/o glucuronidación en el hígado. Como consecuencia de estos procesos, las formas que se encuentran en el plasma y en los tejidos son muy dis- tintas de las que están presentes en los alimentos, y esto dificulta la tarea de identificación de los metabolitos y la evaluación de su actividad biológica18,19 . Los princi- pales objetivos de los estudios de biodisponibilidad son, en realidad, determinar cuales son los polifenoles que mejor se absorben, valorar que polifenoles dan lugar a metabolitos activos, y caracterizar la actividad biológica de estos metabolitos. La estructura química de los polifenoles, más que su concentración, determina el rango de absorción y la naturaleza de los metabolitos circulantes en el plasma. La glucosilación afecta al grado de absorción de estos compuestos, y los polifenoles más comunes de nuestra dieta, no son necesariamente los que producen una mayor concentración de metabolitos activos en los teji- dos diana17 . Para estudiar indirectamente la biodisponibilidad de los polifenoles se puede evaluar el incremento en la capacidad antioxidante del plasma tras el consumo de alimentos ricos en estos compuestos20 . Para realizar estudios directos de biodisponibilidad, se puede medir la concentración del compuesto en el plasma y en la orina tras la ingestión de alimentos con cantidades conocidas, de los polifenoles que se quieren analizar21 . Uno de los polifenoles más estudiado es la querce- tina. Estudios experimentales en ratas, han demostrado que la quercetina puede absorberse a nivel gástrico, pero sus glucósidos no se absorben a este nivel22 . La glucosilación de la quercetina facilita, sin embargo, su absorción a nivel intestinal. Allí los glucósidos de quercetina se absorben mejor que su propia aglicona23 . Se ha sugerido que los glucósidos pueden ser transpor- tados al interior del enterocito, por un transportador de glucosa dependiente de sodio24 y el glucósido se hidro- lizaría después por una β-glucosidasa citosólica25 . El metabolismo de la quercetina en humanos se ha carac- terizado extensamente. En muestras de plasma de voluntarios que recibieron quercetina por vía oral, se encontraron formas conjugadas de quercetina distintas a las administradas26 . En estudios realizados en ratas, las antocianinas tam- bién pueden absorberse en el estómago27 . Las proanto- cianidinas difieren del resto de polifenoles en su estruc- tura polimérica, que les confiere un alto peso molecular. Su peso molecular limita su absorción en el intestino delgado; sobre todo cuando se trata de compuestos con estructura superior a trímeros28 . Sabemos, por tanto, que una vez absorbidos, los polifenoles están sujetos a procesos de detoxificación metabólica, que incluyen distintas modificaciones como metilación, sulfatación y glucuronidación. Estos procesos aumentan la hidrofilicidad del compuesto y facilitan su excreción por vía urinaria o biliar. La fre- cuencia de estas modificaciones está condicionada por la naturaleza y la dosis de polifenol ingerida. El balance entre sulfatación y glucuronidación de los poli- fenoles varía en función de la especie y el sexo29 . Es importante identificar la posición de los grupos conju- gados sobre la estructura polifenólica, ya que estas modificaciones pueden afectar a sus propiedades bio- lógicas30 . Los metabolitos circulantes se pueden unir a proteí- nas del plasma; principalmente a la albúmina. La afini- dad de los polifenoles a la albúmina varía en función de su estructura química31,32 . La capacidad de unión a la albúmina puede determinar la presencia del metabolito en células y tejidos. Sin embargo, está poco claro si sus efectos biológicos están mediados por la unión a albú- mina, como se ha demostrado para la quercetina33 . Un estudio reciente, ha demostrado que la unión de los fla- vonoides a la albúmina sérica, puede modularse por componentes del plasma. Más concretamente, se ha demostrado la posible participación de los ácidos gra- sos, en la modulación por inhibición alostérica, en la unión de los flavonoides a la albúmina en humanos, y de alguna forma esta inhibición podría interferir en sus efectos biológicos34 . La concentración de polifenoles en el plasma es muy variable; depende principalmente de su estructura quí- mica y de su fuente de origen, y es necesario ingerir estos compuestos de forma reiterada a lo largo del tiempo para mantener sus concentraciones elevadas en el plasma35 . La concentración de los flavonoides intac- tos en el plasma no suele ser superior a 1 μM, mientras que en el caso de los metabolitos es de aproximada- mente 10 μM6 . Estudios realizados en humanos han señalado que la concentración de polifenoles en plasma Efectos saludables de los polifenoles en la enfermedad cardiovascular 81Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 7. no está directamente relacionada con la concentración de polifenoles en los tejidos. Además, la distribución entre plasma y tejidos difiere para los distintos tipos de polifenoles36 . Por lo tanto, puede ser incluso más importante determinar la concentración de polifenoles en los tejidos que conocer su concentración en el plasma. Principalmente, los polifenoles se encuentran en aquellos tejidos donde se han metabolizado (tejido hepático, estomacal, intestinal, colónico y nefrítico37-39 ), pero además también pueden acumularse en tejidos dianas específicos, como el tejido pulmonar, el pancre- ático, el cerebral, el cardiaco y el tejido esplénico40,41 . Los polifenoles que no se pueden absorber en el intestino delgado alcanzan el colon, y allí la microflora hidroliza glucósidos en agliconas y metaboliza masiva- mente las agliconas en distintos ácidos aromáticos42 . Las agliconas se hidrolizan por apertura del anillo hete- rocíclico en diferentes puntos, dependiendo de su estructura química, y además se pueden liberar diferen- tes ácidos que se metabolizan hasta generar ácido ben- zoico. La microflora del colon genera en ocasiones metabolitos activos específicos, como el equol, entero- lactona y enterodiol. El equol parece que tiene propie- dades fitoestrogénicas que son aún mayores, que los compuestos originales de la isoflavona43 y la enterolac- tona y el enterodiol, producidos a partir de la linaza (semilla del lino), presentan efectos agonistas ó antago- nistas sobre los estrógenos44 . Los polifenoles y sus derivados se excretan por vía urinaria o por vía biliar. Diversos estudios han demos- trado que el contenido de polifenoles no modificados presentes en la orina, varía según se trate de unos com- puestos fenólicos u otros. La cantidad total de metabo- litos excretados en orina puede correlacionarse, sin embargo, con la máxima concentración en el plasma. Las concentraciones halladas en la orina son de 0,5-6% para algunas catequinas del té45 , de 2-10% para las cate- quinas del vino46 y de hasta un 30% para la epicatequina del cacao47 . Propiedades beneficiosas de los polifenoles a nivel cardiovascular Numerosos estudios han avalado las propiedades biológicas de los polifenoles1,2,3,48,49 . Estos efectos son fundamentalmente consecuencia de sus propiedades antioxidantes que pueden usualmente justificar sus acciones vasodilatadoras y vasoprotectoras, así como sus acciones antitrombóticas, antilipémicas, antiateros- cleróticas, antiinflamatorias y antiapoptóticas. Los polifenoles son, en realidad, los principales antioxidantes de la dieta, y su ingesta es 10 veces supe- rior a la de la vitamina C, y 100 veces superior a la de la vitamina E o los carotenoides50 . Algunos alimentos sabemos que destacan por su alto contenido en polife- noles. Entre ellos el té, el vino y el cacao. Los polifeno- les contenidos en estos alimentos son altamente efecti- vos como defensa antioxidante51 . Flavonoides como la catequina o la quercetina pueden directamente neutrali- zar especies reactivas de oxígeno (ROS), como el O2 — , el H2 O2 52 o el HClO53 . La quercetina y la miricetina, segui- das por el kenferol, son los flavonoides que poseen mayor actividad neutralizadora de radicales libres. El grupo fenólico que poseen puede actuar directamente capturando electrones desapareados de las ROS, y genera así especies menos reactivas54 . Los flavonoides actúan fundamentalmente como tampones, y capturan radicales libres para generar el radical flavínico, mucho menos reactivo, ya que en él los electrones desaparea- dos están más deslocalizados (fig. 4). Además, flavo- noles como la quercetina pueden quelar iones metáli- cos de transición como el hierro o el cobre, evitando así la formación de las ROS producidas por la reacción de Fenton55 (fig. 4). Los polifenoles también pueden interferir con los sistemas de detoxificación celular, como la superóxido dismutasa, la catalasa o la glutation peroxidasa56 . Ade- más, estos compuestos pueden inhibir enzimas genera- doras de ROS, como la xantina oxidasa y la nicotina- mida-adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa57,58 . Los polifenoles del té muestran una fuerte capacidad antioxidante in vitro, y su efecto es hasta 5 veces más efectivo que el de la vitamina C o la vitamina E59 . Recientemente, se ha observado que el flavonoide epigallocatequina galato, procedente del té, puede regular la producción de ROS, modulando la actividad del glutation y de la enzima citocromo P45060 . El vino también es rico en polifenoles antioxidantes, principal- mente ácidos fenólicos, resveratrol, flavonoles, flava- noles, procianidinas y antocianinas61 . El cacao es uno de los alimentos que mayor cantidad de flavonoides contiene, principalmente epicatequina y catequina62 . El estudio del cacao y sus derivados ha suscitado actual- mente gran interés entre los científicos, pues, por su 82 M. Quiñones y cols.Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89 Fig. 4.—Formación del radical flavínico por la captura de radi- cales libres por los polifenoles (A). Reacción de Fenton (B). RADICAL FLAVÍNICOA REACCIÓN DE FENTONB OH OH OH OH FE2+ + H2 O2 → Fe3+ + OH + OH- FE3+ + H2 O2 → Fe2+ + OOH + OH+ OH O+ O+ O R+ RH R+ RH
- 8. elevado poder antioxidante, hoy día el cacao puede considerarse un buen candidato para su uso como ali- mento funcional en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y patologías asociadas al estrés oxidativo. Como consecuencia de su acción antioxidante, los polifenoles poseen efectos vasodilatadores, antitrom- bóticos, antiinflamatorios y antiapoptóticos1,63-65 . Ade- más de las propiedades vasodilatadoras que favorecen el control del tono arterial, se han descrito otras propie- dades de los flavonoides que favorecen también su efecto cardioprotector. Los polifenoles poseen efectos antilipémicos y antiaterogénicos66,67,68 . Habría además que señalar, que algunos estudios han demostrado que estos compuestos también pueden inhibir la enzima con- vertidora de la angiotensina (ECA), y la inhibición de esta enzima justificaría también sus efectos vasodilata- dores y cardioprotectores69,70 . A continuación comenta- remos más detalladamente algunos de los estudios que han demostrado todos estos efectos. Efectos vasodilatadores La homeostasis vascular se consigue gracias a una producción y una biodisponibilidad adecuada del NO. Este mediador juega un papel fundamental en la regu- lación del tono vascular. Varios estudios realizados en anillos de aorta o en arterias mesentéricas de ratas, muestran que los compuestos polifenólicos presentes en el vino tinto pueden inducir relajación endotelio- dependiente71,72 . Se ha descrito que este efecto está prin- cipalmente mediado por la producción de NO73,74 . En algún caso se ha descrito que los polifenoles modulan la producción de NO en células endoteliales a través de un mecanismo dependiente del calcio extracelular75 . El resveratrol y la quercetina se ha demostrado que indu- cen un incremento de la concentración intracelular de calcio en las células endoteliales, y lo hacen por activa- ción de canales de K+ o por inhibición de las Ca++ - ATPasas del retículo endoplasmático76,77 . La delfini- dina, una antocianina presente en el vino tinto, es también capaz de estimular las células endoteliales e inducir en ellas un incremento de Ca++ intracelular. Todos estos estudios han revelado que el efecto vasodi- latador de los flavonoides, se debe principalmente a la producción de óxido nítrico (NO) en el endotelio y al aumento del guanosín monofosfato cíclico (GMPC )78 . Recientemente se ha descrito, además, que esta mejora en la función vascular está relacionada con mecanis- mos dependientes de la guanilil ciclasa soluble79 . Tam- bién se ha comprobado que una dieta rica en quercetina ocasiona un incremento en la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), y con ello, aumento de la producción de NO y de GMPc. La ausencia en la sobreexpresión del gen de la eNOS, indica que los mecanismos de acción implicados en la activación de la enzima no son transcripcionales80 . Sin embargo, algunos autores también han llegado a la conclusión de que los flavonoides pueden modular la expresión de eNOS al mismo tiempo que se inhibe por vía transcrip- cional la expresión del gen de la NOS inducible (iNOS)81,82 . Los polifenoles del vino también pueden promover la liberación de NO endotelial a través de vías sensibles a procesos de óxido-reducción83 . Tam- bién se ha descrito que los compuestos polifenólicos del vino tinto pueden modular los niveles de NO actuando sobre las fosfodiesterasas (PDE), en particu- lar los polifenoles del vino, se ha demostrado que inhi- ben la actividad de la PDE5A1 que catalizan la degra- dación de GMPC 84 . Es importante también el efecto antioxidante que ejer- cen los flavonoides a través de la neutralización y dismi- nución de la formación de O2 — que promueven. Algunos estudios realizados en animales y algunos ensayos clíni- cos demuestran que los polifenoles disminuyen los nive- les cardíacos de ROS y de malonildialdehido (MDA), un metabolito que se forma cuando las ROS y las lipopro- teinas de baja densidad (LDL) oxidadas atacan los áci- dos grasos de las membranas celulares85,86 . Efectos antilipémicos y antiaterogénicos Una de las propiedades beneficiosas más estudiadas de los polifenoles es su capacidad para mejorar el perfil lipídico87 . De este modo, pueden prevenir el desarrollo y aparición de aterosclerosis. Esta enfermedad se caracte- riza principalmente por la progresiva obstrucción de las arterias como consecuencia de la acumulación de lípidos en la pared arterial. Estos lípidos atraviesan el endotelio y se oxidan en las células endoteliales, en las células de la musculatura lisa vascular y en los macrófagos88 . La oxidación de las LDL y las lipoproteínas de alta densi- dad (HDL) pueden amplificarse por la producción de ROS y especies reactivas de nitrógeno, y se acompaña de disfunción de las células endoteliales y de la forma- ción de las células espumosas a partir de los macrófagos. También se produce la migración de las células del mús- culo liso desde la capa media a la íntima, con la conse- cuente proliferación de las células del músculo liso en la zona neoíntima. Todo ello provoca una excesiva deposi- ción de matriz extracelular y la adhesión al endotelio vascular de leucocitos, monocitos y linfocitos T. La acu- mulación de macrófagos en ese lugar, para eliminar las moléculas de LDL oxidadas, provoca además un pro- ceso inflamatorio, con un reclutamiento de células y con la proliferación y migración de células del músculo liso. También aumenta el depósito de matriz extracelular alrededor de la zona donde se localiza la inflamación, y esto permite la formación de la llamada placa de ate- roma, que ocluye más o menos el vaso89 . El paso final del proceso aterogénico es la ruptura de la placa ateroscleró- tica y la activación plaquetaria que provoca la formación de trombos90 . Todos estos procesos van acompañados de episodios de vasoconstricción, por inhibición de la for- mación de NO y por la pérdida de la capacidad natural de relajación que tienen las arterias91 . Efectos saludables de los polifenoles en la enfermedad cardiovascular 83Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 9. Los efectos beneficiosos de los polifenoles sobre la aterosclerosis se han estudiado ampliamente. Estos compuestos son capaces de atenuar el inicio y la pro- gresión de esta enfermedad debido a su habilidad para atenuar la oxidación de las LDL. Son capaces además de producir un incremento en la concentración de colesterol HDL en el plasma, y también de inhibir la proliferación del músculo liso vascular92,93 . Numerosos trabajos relacionan el efecto de los flava- noles, tanto monoméricos como oligoméricos, con la protección de la oxidación de las LDL94,95 . Se sabe, en realidad, que el consumo moderado de vino resulta beneficioso, y este hecho fue inicialmente descrito como la paradoja francesa96 . Concretamente, se ha demos- trado que el resveratrol, uno de los principales polifeno- les del vino, previene la oxidación de las LDL y dismi- nuye la citotoxicidad producida por las LDL oxidadas en células endoteliales97 . Se ha observado también que los polifenoles procedentes del vino tinto y del zumo de uva reducen la concentración de lípidos plasmáticos98 . A largo plazo, los polifenoles del vino tinto tienen un efecto inmediato sobre la lipemia posprandial. El incre- mento de hidroperóxidos lipídicos, altamente aterogéni- cos y típicos de la situación posprandial, es mucho menor cuando se consume vino tinto en las comidas y, además, con el vino, el nivel de oxidación de las LDL posprandiales es mucho menor99 . También se ha descrito que la administración oral de polifenoles reduce el creci- miento de la neoíntima y la deposición de lípidos en la arteria iliaca de conejos hipercolesterolémicos100 . Las flavonoides del cacao afectan también muy favo- rablemente al perfil lipoproteico101,102 . Se ha demostrado que la administración crónica de procianidinas en cone- jos alimentados con dieta hipercolesterolémica, dismi- nuye los niveles plasmáticos de hidroperóxidos lipídicos e incrementa la capacidad antioxidante del plasma de estos animales. De hecho, esta administración previno la aparición de aterosclerosis e inhibió su progresión en los animales103 . También se comprobó que la administra- ción crónica de polifenoles en hámsteres que desarrollan depósitos lipídicos aterogénicos similares a los que aparecen en humanos hipercolesterolémicos, reducía los niveles plasmáticos de colesterol, trigilicéridos, apolipoproteína B y MDA, cuando los hámsteres se ali- mentaban con una dieta hipercolesterolémica. Este efecto se asoció con una disminución en los depósitos de células espumosas en la pared arterial y con una inhibición del desarrollo de la placa aterosclerótica104 . La administración aguda de procianidinas en ratas nor- molipémicas alimentadas con dieta estándar, produjo también una disminución drástica de los valores de triglicéridos, ácidos grasos libres y apolipoproteína B, así como un aumento del cociente colesterol-HDL/ colesterol LDL en plasma, lo que representa una situa- ción de lipemia posprandial claramente antiaterogé- nica105 . En algunos ensayos clínicos también se ha comprobado que los suplementos de procinanidinas reducen significativamente los valores de las LDL oxi- dadas en pacientes diabéticos106 . Se ha descrito también que las procianidinas del cacao inhiben el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), marcador pro-inflamatorio en las células endoteliales vasculares, reduciendo así la adhesión al endotelio de los linfocitos-T107 . Además, la epigaloca- tequina-3 galato y la catequina-3 galato se unen al receptor del factor de crecimiento derivado de las pla- quetas (PDGFR) e inhiben la señal proliferativa. Este efecto evita uno de los principales componentes de la inflamación crónica de los vasos sanguíneos que pro- mueve la aterosclerosis108 . Efecto antitrombótico La agregación plaquetaria también juega un papel fundamental en el desarrollo de la aterosclerosis, y el efecto antiagregante puede asociarse con una menor incidencia y prevalencia de la enfermedad cardiovas- cular. En un estudio realizado con antocianinas pudo demostrarse que estos compuestos son capaces de inhi- bir la función plaquetaria109 . El efecto antitrombótico de los polifenoles puede justificarse en base a su capa- cidad para inhibir enzimas implicadas en la síntesis de eicosanoides, como el tromboxano A2 (TXA2 ), la ciclo- oxigenasa (COX), y la lipooxigenasa (LPO). Estos compuestos inhiben por lo tanto la síntesis de molécu- las derivadas del ácido araquidónico que están directa- mente involucradas en la regulación de la homeostasis vascular110 . También se ha demostrado, que las procia- nidinas del cacao estimulan la formación de prostaci- clina (PGI2 ), un inhibidor de la agregación plaquetaria e inhiben la formación de los leucotrienos agentes vasoconstrictores y estimulantes de la inflamación111 . Por ello, podemos decir que los polifenoles del cacao, inhiben la coagulación y favorecen la fluidez sanguí- nea, evitando la formación de trombos. Disminuyen, por tanto, el riesgo de un accidente vascular112,113 . Al parecer los polifenoles del cacao actúan en cierto modo a través de mecanismos diferentes a los de la aspirina, y sus efectos con ella serían complementarios114 . Efecto antiinflamatorio Se sabe que en la enfermedad cardiovascular tiene lugar un importante proceso inflamatorio115 . Se han publicado diversos estudios que implican a las células y a las moléculas relacionadas con la respuesta inmu- nológica en el proceso de la lesión vascular asociado a la aterosclerosis116,117 . El estrés oxidativo produce un aumento de enzimas tales como la COX y la LPO, implicadas en la liberación de factores tales como interleuquinas y quimocinas. Se ha demostrado que los polifenoles, y especialmente la quercetina, inhiben la COX y la LPO118 . El resveratrol también se considera una molécula con acción antiinflamatoria, ya que es capaz de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas119 . Badia et al., en 2004, observaron que el consumo 84 M. Quiñones y cols.Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 10. moderado de vino tinto en humanos era capaz de redu- cir la adhesión de los monocitos a las células endotelia- les, y este efecto se relacionaba con la regulación de las moléculas de adhesión localizadas sobre la superficie del monocito120 . Los polifenoles del cacao, también poseen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y pueden modular y mejorar los mediadores inflamato- rios, en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardio- vascular121,122,123 . Efecto apoptótico y antiapoptótico La apoptosis, o “muerte celular programada”, es una forma de suicidio celular genéticamente definida, que tiene lugar de forma fisiológica durante la morfogénesis ylarenovacióntisular,ytambiénenlosprocesosderegu- lación del sistema inmunitario. La muerte celular progra- mada es parte integral del desarrollo de los tejidos en los seres vivos. Cuando una célula muere por apoptosis, empaqueta su contenido genético y evita que se produzca la respuesta inflamatoria característica de la muerte acci- dental o necrosis. Las células en proceso de apoptosis reducen su tamaño y fragmentan su contenido genético. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente. La aparición de trastornos en la regulación de losgenesresponsablesdelprocesoapoptóticopuedecon- tribuir al desarrollo de diversas enfermedades como tumores, enfermedades autoinmunes, o enfermedades neurodegenerativas124,125 . En los últimos años se han publicado varios estudios que sugieren que las alteracio- nes de los procesos apoptóticos pueden estar relaciona- das con la enfermedad cardiovascular126,127,128 . La regulación de la proliferación y de la muerte celular por apoptosis en las células del músculo liso vascular, es un factor importante para la configuración de la estruc- tura normal de la pared vascular en condiciones fisiológi- cas. Cuando la proliferación de las células del músculo liso vascular sobrepasa el fenómeno de apoptosis, se pro- duce una acumulación de células en este tejido, y conse- cuentemente el engrosamiento de la capa media y la pared de las arterias pequeñas, característico de la hiper- tensión129,130 . La apoptosis es además el principal meca- nismo de muerte celular en el endotelio en condiciones fisiológicas. El equilibrio proliferación-apoptosis de las células endoteliales, desempeña un papel fundamental en la formación y regresión de los vasos sanguíneos, espe- cialmente en las arteriolas y los capilares. Una apoptosis excesiva de estas células puede provocar la disfunción endotelial característica de las enfermedades cardiovas- culares, y merece especial consideración la apoptosis endotelial durante el desarrollo de la aterosclerosis131,132 . Se ha descrito que los flavonoides poseen distintos efectos moduladores de la apoptosis. Se comprobó que algunos flavonoides como el resveratrol pueden indu- cir apoptosis en células endoteliales de vena umbilical humana133 . También se ha descrito que la teasinensina A, un polímero formado por unidades de antocianidi- nas procedente del té de oolong, induce apoptosis en células tumorales134 . Los polifenoles también pueden modular el nivel de expresión de distintos factores pro- apoptóticos. De hecho, se ha descrito que el resveratrol induce procesos de apoptosis mediante la regulación de factores pro-apoptóticos135,136 . Estudios in vitro en células endoteliales de aorta bovina y en fibroblastos, han demostrado que los poli- fenoles también poseen una actividad inhibidora de la apoptosis inducida por la oxidación de las LDL y el H2 O2 137 . Debido a las propiedades pleoiotrópicas de los polife- noles y el potencial sinérgico de acción sobre el endotelio vascular, estos compuestos podrían considerarse buenos candidatos para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Queremos sin embargo señalar antes de concluir esta revisión, que los efectos saludables de los polifenoles no afectan solo al aparato cardiovascular. Aunque no se han estudiado tan extensa- mente los efectos beneficiosos de los polifenoles sobre otras patologías, existen varios estudios que demuestran que el chocolate, o los extractos del cacao, presentan algunos efectos sobre células tumorales de animales138,139 , sobre el daño gástrico y hepático producido por el alco- hol140 , sobre la protección del intestino141,142 , sobre la esta- bilidad de los glóbulos rojos143 , sobre las cataratas induci- das por la diabetes144 , y sobre la inflamación145 . Todos estos estudios respaldan de algún modo el efecto benefi- cioso de los polifenoles sobre la salud. Agradecimientos Este trabajo ha sido financiado por Consolider Inge- nio 2010 (CSD-2007-00063 y AGL2008-01740). Referencias 1. Schroeter H, Heiss C, Balzer J, Kleinbongard P, Keen CL, Hollenberg NK, Sies H, Kwik-Uribe C, Schmitz HH, Kelm M. (-)-Epicatechin mediates beneficial effects of flavanol-rich cocoa on vascular function in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 1024-1029. 2. Perez-Vizcaino F, Duarte J, Jimenez R, Santos-Buelga C, Osuna A. Antihypertensive effects of the flavonoid quercetin. Pharmacol Rep 2009; 61: 67-75. 3. Bravo L. Polyphenols: chemistry, dietary sources, metabolism, and nutritional significance. Nutr Rev 1998; 56: 317-333. 4. Singleton VL. Naturally occurring food toxicants: phenolic substances of plant origin common in foods. Adv Food Res 1981; 27: 149-242. 5. Martínez-Flórez S, González-Gallego J, Culebras JM, Tuñón MJ. Flavonoids: properties and anti-oxidizing action. Nutr Hosp 2002; 17: 271-278. 6. Manach C, Scalbert A, Morand C, Rémésy C, Jiménez L. Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr 2004; 79: 727-747. 7. Arts IC, Van De Putte B, Hollman PC. Catechin contents of foods commonly consumed in The Netherlands. 2. Tea, wine, fruit juices, and chocolate milk. J Agric Food Chem 2000; 48: 1752-1757. 8. Rasmussen SE, Frederiksen H, Struntze Krogholm K, Poulsen L. Dietary proanthocyanidins: occurrence, dietary intake, Efectos saludables de los polifenoles en la enfermedad cardiovascular 85Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 11. bioavailability, and protection against cardiovascular disease. Mol Nutr Food Res 2005; 49: 159-174. 9. De Pascual-Teresa S, Santos-Buelga C, Rivas-Gonzalo JC. Quantitative analysis of flavan-3-ols in Spanish foodstuffs and beverages. J Agric Food Chem 2000; 48: 5331-5337. 10. Valls J, Millán S, Martí MP, Borràs E, Arola L. Advanced sepa- ration methods of food anthocyanins, isoflavones and fla- vanols. Journal of Chromatography A 2009; 1216: 7143-7172. 11. Van der Sluis AA, Dekker M, de Jager A, Jongen WM. Activity and concentration of polyphenolic antioxidants in apple: effect of cultivar, harvest year, and storage conditions. J Agric Food Chem 2001; 49: 3606-3613. 12. Unachukwu UJ, Ahmed S, Kavalier A, Lyles JT, Kennelly EJ. White and green teas (Camellia sinensis var. sinensis): varia- tion in phenolic, methylxanthine, and antioxidant profiles. J Food Sci 2010; 75: C541-C548. 13. Guadalupe Z, Soldevilla A, Sáenz-Navajas MP, Ayestarán B. Analysis of polymeric phenolics in red wines using different techniques combined with gel permeation chromatography fractionation. J Chromatogr A. 2006; 1112: 112-120. 14. Miller KB, Hurst WJ, Flannigan N, Ou B, Lee CY, Smith N, Stu- art DA. Survey of commercially available chocolate- and cocoa- containing products in the United States. 2. Comparison of fla- van-3-ol content with nonfat cocoa solids, total polyphenols, and percent cacao. J Agric Food Chem 2009; 57: 9169-9180. 15. Srinivasan VS. Bioavailability of nutrients: a practical approach to in vitro demonstration of the availability of nutrients in mul- tivitamin-mineral combination products. J Nutr 2001; 131: 1349S-1350S. 16. Németh K, Plumb GW, Berrin JG, Juge N, Jacob R, Naim HY, Williamson G, Swallow DM, Kroon PA. Deglycosylation by small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step in the absorption and metabolism of dietary flavonoid glyco- sides in humans. Eur J Nutr 2003; 42: 29-42. 17. D’Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Bioavailability of the Polyphenols: Status and Controversias. Int J Mol Sci 2010; 11: 1321-1342. 18. Day AJ, Williamson G. Biomarkers for exposure to dietary flavonoids: a review of the current evidence for identification of quercetin glycosides in plasma. Br J Nutr 2001; 1: 105-110. 19. Natsume M, Osakabe N, Oyama M, Sasaki M, Baba S, Naka- mura Y, Osawa T, Terao J. Structures of (-)-epicatechin glu- curonide identified from plasma and urine after oral ingestion of (-)-epicatechin: differences between human and rat. Free Radic Biol Med 2003; 34: 840-849. 20. Pecorari M, Villaño D, Testa MF, Schmid M, Serafini M. Bio- markers of antioxidant status following ingestion of green teas at different polyphenol concentrations and antioxidant capacity in human volunteers. Mol Nutr Food Res 2010; 54: S278-S283. 21. Fitó M, de la Torre R, Farré-Albaladejo M, Khymenetz O, Mar- rugat J, Covas MI. Bioavailability and antioxidant effects of olive oil phenolic compounds in humans: a review. Ann Ist Super Sanita 2007; 43: 375-381. 22. Crespy V, Morand C, Besson C, Manach C, Demigne C, Remesy C. Quercetin, but not its glycosides, is absorbed from the rat stomach. J Agric Food Chem 2002; 50: 618-621. 23. Morand C, Manach C, Crespy V, Remesy C. Respective bioavailability of quercetin aglycone and its glycosides in a rat model. Biofactors 2000; 12: 169-174. 24. Gee JM, DuPont MS, Rhodes MJ, Johnson IT. Quercetin gluco- sides interact with the intestinal glucose transport pathway. Free Radic Biol Med 1998; 25: 19-25. 25. Day AJ, DuPont MS, Ridley S, Rhodes M, Rhodes MJ, Mor- gan MR, Williamson G. Deglycosylation of flavonoid and isoflavonoid glycosides by human small intestine and liver beta-glucosidase activity.FEBS Lett 1998; 436: 71-75. 26. Sesink AL, O’Leary KA, Hollman PC. Quercetin glucuronides but not glucosides are present in human plasma after consump- tion of quercetin-3-glucoside or quercetin-4’-glucoside. J Nutr 2001; 131: 1938-1941. 27. Talavéra S, Felgines C, Texier O, Besson C, Lamaison JL, Rémésy C. Anthocyanins are efficiently absorbed from the stomach in anesthetized rats. J Nutr 2003; 133: 4178-4182. 28. Prasain JK, Peng N, Dai Y, Moore R, Arabshahi A, Wilson L, Barnes S, Michael Wyss J, Kim H, Watts RL. Liquid chro- matography tandem mass spectrometry identification of proan- thocyanidins in rat plasma after oral administration of grape seed extract. Phytomedicine. 2009; 16: 233-243. 29. Piskula MK. Factors affecting flavonoids absorption. Biofac- tors 2000; 12: 175-180. 30. Day AJ, Bao Y, Morgan MR, Williamson G. Conjugation posi- tion of quercetin glucuronides and effect on biological activity. Free Radic Biol Med 2000; 29: 1234-1243. 31. Dufour C, Dangles O. Flavonoid-serum albumin complexation: determination of binding constants and binding sites by fluores- cence spectroscopy. Biochim Biophys Acta 2005; 1721: 164-173. 32. Bolli A, Marino M, Rimbach G, Fanali G, Fasano M, Ascenzi P. Flavonoid binding to human serum albumin. Biochem Bio- phys Res Commun 2010; 398: 444-449. 33. Dufour C, Loonis M. Flavonoids and their oxidation products protect efficiently albumin-bound linoleic acid in a model of plasma oxidation. Biochim Biophys Acta 2007; 1770: 958-965. 34. Bolli A, Marino M, Rimbach G, Fanali G, Fasano M, Ascenzi P. Flavonoid binding to human serum albumin. Biochemical and Biophysical Research Communications 2010; 398: 444-449. 35. Van het Hof KH, Wiseman SA, Yang CS, Tijburg LB. Plasma and lipoprotein levels of tea catechins following repeated tea consumption. Proc Soc Exp Biol Med 1999; 220: 203-209. 36. Henning SM, Aronson W, Niu Y, Conde F, Lee NH, Seeram NP, Lee RP, Lu J, Harris DM, Moro A, Hong J, Pak-Shan L, Barnard RJ, Ziaee HG, Csathy G, Go VL, Wang H, Heber D. Tea polyphenols and theaflavins are present in prostate tissue of humans and mice after green and black tea consumption. J Nutr 2006; 136: 1839-1843. 37. Clifford MN. Diet-derived phenols in plasma and tissues and their implications for health. Planta Med 2004; 70: 1103-1114. 38. Bieger J, Cermak R, Blank R, de Boer VC, Hollman PC, Kam- phues J, Wolffram S.Tissue distribution of quercetin in pigs after long-term dietary supplementation. J Nutr 2008; 138: 1417-1420. 39. Graf BA, Ameho C, Dolnikowski GG, Milbury PE, Chen CY, Blumberg JB. Rat gastrointestinal tissues metabolize quercetin. J Nutr 2006; 136: 39-44. 40. Hong SJ, Kim SI, Kwon SM, Lee JR, Chung BC. Comparative study of concentration of isoflavones and lignans in plasma and prostatic tissues of normal control and benign prostatic hyper- plasia. Yonsei Med J 2002; 43: 236-241. 41. Parkar SG, Stevenson DE, Skinner MA. The potential influence of fruit polyphenols on colonic microflora and human gut health. Int J Food Microbiol 2008; 124: 295-298. 42. Setchell KD, Brown NM, Lydeking-Olsen E. The clinical importance of the metabolite equol-a clue to the effectiveness of soy and its isoflavones. J Nutr 2002; 132: 3577-3584. 43. Mousavi Y, Adlercreutz H. Enterolactone and estradiol inhibit each other’s proliferative effect on MCF-7 breast cancer cells in culture. J Steroid Biochem Mol Biol 1992; 41: 615-619. 44. Yang B, Arai K, Kusu F. Determination of catechins in human urine subsequent to tea ingestion by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. Anal Biochem 2000; 283: 77-82. 45. Donovan JL, Kasim-Karakas S, German JB, Waterhouse AL. Urinary excretion of catechin metabolites by human subjects after red wine consumption. Br J Nutr 2002; 87: 31-37. 46. Baba S, Osakabe N, Yasuda A, Natsume M, Takizawa T, Naka- mura T, Terao J. Bioavailability of (-)-epicatechin upon intake of chocolate and cocoa in human volunteers. Free Radic Res 2000; 33: 635-641. 47. Grassi D, Lippi C, Necozione S, Desideri G, Ferri C. Short-term administration of dark chocolate is followed by a significant increase in insulin sensitivity and a decrease in blood pressure in healthy persons. Am J Clin Nutr 2005; 81: 611-614. 48. Potenza MA, Marasciulo FL, Tarquinio M, Tiravanti E, Colan- tuono G, Federici A, Kim JA, Quon MJ, Montagnani M. EGCG, a green tea polyphenol, improves endothelial function and insulin sensitivity, reduces blood pressure, and protects against myocardial I/R injury in SHR. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: E1378-E1387. 86 M. Quiñones y cols.Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 12. 49. Middleton E Jr, Kandaswami C, Theoharides TC. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflam- mation, heart disease, and cancer. Pharmacol Rev 2000; 52: 673-751. 50. Rice-Evans CA, Miller NJ. Antioxidant activities of flavonoids as bioactive components of food. Biochem Soc Trans 1996; 24: 790-795. 51. Pannala AS, Rice-Evans CA, Halliwell B, Singh S. Inhibition of peroxynitrite-mediated tyrosine nitration by catechin polyphenols. Biochem Biophys Res Commun 1997; 232: 164- 168. 52. Binsack R, Boersma BJ, Patel RP, Kirk M, White CR, Darley- Usmar V, Barnes S, Zhou F, Parks DA. Enhanced antioxidant activity after chlorination of quercetin by hypochlorous acid. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 434-443. 53. Cotelle N, Bernier JL, Catteau JP, Pommery J, Wallet JC, Gay- dou EM. Antioxidant properties of hydroxy-flavones. Free Radic Biol Med 1996; 20: 35-43. 54. Korkina LG, Afanas’ev IB. Antioxidant and chelating proper- ties of flavonoids. Adv Pharmacol 1997; 38: 151-163. 55. Krinsky NI. Mechanism of action of biological antioxidants. Proc Soc Exp Biol Med 1992; 200: 248-254. 56. Nijveldt RJ, van Nood E, van Hoorn DE, Boelens PG, van Nor- ren K, van Leeuwen PA. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications. Am J Clin Nutr 2001; 74: 418-425. 57. Orallo F, Alvarez E, Camiña M, Leiro JM, Gómez E, Fernández P. The possible implication of trans-Resveratrol in the cardio- protective effects of long-term moderate wine consumption. Mol Pharmacol 2002; 61: 294-302. 58. Dreosti IE. Bioactive ingredients: antioxidants and polyphenols in tea. Nutr Rev 1996; 54: S51-S58. 59. Raza H, John A. Green tea polyphenol epigallocatechin-3- gallate differentially modulates oxidative stress in PC12 cell compartments. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 207: 212-220. 60. Leifert WR, Abeywardena MY. Cardioprotective actions of grape polyphenols. Nutr Res 2008; 28: 729-737. 61. Lee KW, Kim YJ, Lee HJ, Lee CY. Cocoa has more phenolic phytochemicals and higher antioxidant capacity than teas and red wines. J Agric Food Chem 2003; 51: 7292-7295. 62. Pérez-Vizcaíno F, Ibarra M, Cogolludo AL, Duarte J, Zaragozá- Arnáez F, Moreno L, López-López G, Tamargo J. Endothe- lium-independent vasodilator effects of the flavonoid quercetin and its methylated metabolites in rat conductance and resis- tance arteries. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 66-72. 63. Dell’Agli M, Buscialà A, Bosisio E. Vascular effects of wine polyphenols. Cardiovasc Res 2004; 63: 593-602. 64. Williams MJ, Sutherland WH, Whelan AP, McCormick MP, de Jong SA. Acute effect of drinking red and white wines on circu- lating levels of inflammation-sensitive molecules in men with coronary artery disease. Metabolism 2004; 53: 318-323. 65. Ruf JC. Wine and polyphenols related to platelet aggregation and atherothrombosis. Drugs Exp Clin Res 1999; 25: 125-131. 66. Pal S, Ho N, Santos C, Dubois P, Mamo J, Croft K, Allister E. Red wine polyphenolics increase LDL receptor expression and activity and suppress the secretion of ApoB100 from human HepG2 cells. J Nutr 2003; 133: 700-706. 67. Wilcox LJ, Borradaile NM, de Dreu LE, Huff MW. Secretion of hepatocyte apoB is inhibited by the flavonoids, naringenin and hesperetin, via reduced activity and expression of ACAT2 and MTP. J Lipid Res 2001; 42: 725-734. 68. Actis-Goretta L, Ottaviani JI, Fraga CG. Inhibition of angiotensin converting enzyme activity by flavanol-rich foods. J Agric Food Chem 2006; 54: 229-234. 69. Ojeda D, Jiménez-Ferrer E, Zamilpa A, Herrera-Arellano A, Tor- toriello J, Alvarez L. Inhibition of angiotensin convertin enzyme (ACE) activity by the anthocyanins delphinidin- and cyanidin-3- O-sambubiosides from Hibiscus sabdariffa. J Ethnopharmacol 2010; 127: 7-10. 70. Andriambeloson E, Kleschyov AL, Muller B, Beretz A, Stoclet JC, Andriantsitohaina R. Nitric oxide production and endothe- lium-dependent vasorelaxation induced by wine polyphenols in rat aorta. Br J Pharmacol 1997; 120: 1053-1058. 71. Pérez-Vizcaino F, Duarte J, Andriantsitohaina R. Endothelial function and cardiovascular disease: effects of quercetin and wine polyphenols. Free Radic Res 2006; 40: 1054-1065. 72. Zenebe W, Pechánová O, Andriantsitohaina R. Red wine polyphenols induce vasorelaxation by increased nitric oxide bioactivity. Physiol Res 2003; 52: 425-432. 73. Andriambeloson E, Stoclet JC, Andriantsitohaina R. Mecha- nism of endothelial nitric oxide-dependent vasorelaxation induced by wine polyphenols in rat thoracic aorta. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 248-254. 74. Duarte J, Andriambeloson E, Diebolt M, Andriantsitohaina R. Wine polyphenols stimulate superoxide anion production to promote calcium signaling and endothelial-dependent vasodi- latation. Physiol Res 2004; 53: 595-602. 75. Li HF, Chen SA, Wu SN. Evidence for the stimulatory effect of resveratrol on Ca(2+)-activated K+ current in vascular endothelial cells. Cardiovasc Res 2000; 45: 1035-1045. 76. McKenna E, Smith JS, Coll KE, Mazack EK, Mayer EJ, Antanavage J, Wiedmann RT, Johnson RG Jr. Dissociation of phospholamban regulation of cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase by quercetin. J Biol Chem 1996; 271: 24517- 24525. 77. Martin S, Andriantsitohaina R. Cellular mechanism of vasculo- protection induced by polyphenols on the endothelium. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2002; 51: 304-315. 78. Botden IP, Langendonk JG, Meima ME, Boomsma F, Seyn- haeve AL, ten Hagen TL, Jan Danser AH, Sijbrands EJ. Daily red wine consumption improves vascular function by a soluble guanylyl cyclase-dependent pathway. Am J Hypertens 2011; 24: 162-168. 79. Benito S, Lopez D, Sáiz MP, Buxaderas S, Sánchez J, Puig- Parellada P, Mitjavila MT. A flavonoid-rich diet increases nitric oxide production in rat aorta. Br J Pharmacol 2002; 135: 910-916. 80. Mukai Y, Sato S. Polyphenol-containing azuki bean (Vigna angularis) extract attenuates blood pressure elevation and modu- lates nitric oxide synthase and caveolin-1 expressions in rats with hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19: 491-497. 81. Kim YW, Zhao RJ, Park SJ, Lee JR, Cho IJ, Yang CH, Kim SG, Kim SC. Anti-inflammatory effects of liquiritigenin as a conse- quence of the inhibition of NF-kappaB-dependent iNOS and proinflammatory cytokines production. Br J Pharmacol 2008; 154: 165-173. 82. Ndiaye M, Chataigneau M, Lobysheva I, Chataigneau T, Schini-Kerth VB. Red wine polyphenol-induced, endothelium- dependent NO-mediated relaxation is due to the redox-sensi- tive PI3-kinase/Akt-dependent phosphorylation of endothelial NO-synthase in the isolated porcine coronary artery. FASEB J 2005; 19: 455-457. 83. Dell’Agli M, Galli GV, Vrhovsek U, Mattivi F, Bosisio E. In vitro inhibition of human cGMP-specific phosphodiesterase-5 by polyphenols from red grapes. J Agric Food Chem 2005; 53: 1960-1965. 84. Bagchi D, Sen CK, Ray SD, Das DK, Bagchi M, Preuss HG, Vinson JA. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract. Mutat Res 2003; 523-524: 87-97. Review. 85. Fenercioglu AK, Saler T, Genc E, Sabuncu H, Altuntas Y. The effects of polyphenol-containing antioxidants on oxidative stress and lipid peroxidation in Type 2 diabetes mellitus with- out complications. J Endocrinol Invest 2010; 33: 118-124. 86. Fuhrman B, Aviram M. Flavonoids protect LDL from oxida- tion and attenuate atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2001; 12: 41-48. 87. Aviram M, Rosenblat M. Macrophage-mediated oxidation of extracellular low density lipoprotein requires an initial binding of the lipoprotein to its receptor. J Lipid Res 1994; 35: 385-398. 88. Abu-Amsha R, Croft KD, Puddey IB, Proudfoot JM, Beilin LJ. Phenolic content of various beverages determines the extent of inhibition of human serum and low-density lipoprotein oxida- tion in vitro: identification and mechanism of action of some cinnamic acid derivatives from red wine. Clin Sci (Lond) 1996; 91: 449-458. Efectos saludables de los polifenoles en la enfermedad cardiovascular 87Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 13. 89. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126. 90. Ridker PM, Brown NJ, Vaughan DE, Harrison DG, Mehta JL. Established and emerging plasma biomarkers in the prediction of first atherothrombotic events. Circulation 2004; 109: 6-19. 91. Mellor DD, Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Beckett S, Atkin SL. High-cocoa polyphenol-rich chocolate improves HDL cholesterol in Type 2 diabetes patients. Diabet Med 2010; 27: 1318-1321. 92. Abe R, Beckett J, Abe R, Nixon A, Rochier A, Yamashita N, Sumpio B. Olive Oil Polyphenol Oleuropein Inhibits Smooth Muscle Cell Proliferation. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 41: 814-820. 93. Osakabe N, Baba S, Yasuda A, Iwamoto T, Kamiyama M, Takizawa T, Itakura H, Kondo K. Daily cocoa intake reduces the susceptibility of low-density lipoprotein to oxidation as demonstrated in healthy human volunteers. Free Radic Res 2001; 34: 93-99. 94. Yang MY, Huang CN, Chan KC, Yang YS, Peng CH, Wang CJ. Mulberry Leaf Polyphenols Possess Antiatherogenesis Effect via Inhibiting LDL Oxidation and Foam Cell Forma- tion. J Agric Food Chem 2011; 59: 1985-1995. 95. Renaud S, de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet 1992; 339: 1523-1526. 96. Ou HC, Chou FP, Sheen HM, Lin TM, Yang CH, Huey-Herng Sheu W. Resveratrol, a polyphenolic compound in red wine, protects against oxidized LDL-induced cytotoxicity in endothelial cells. Clin Chim Acta 2006; 364: 196-204. 97. Vinson JA, Teufel K, Wu N. Red wine, dealcoholized red wine, and especially grape juice, inhibit atherosclerosis in a hamster model. Atherosclerosis 2001; 156: 67-72. 98. Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G, Maiorino M, Bon GB, Sevanian A. Postprandial plasma lipid hydroperoxides: a pos- sible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med 1998; 25: 250-252. 99. Elbaz M, Roul G, Alvès A, Andriantsitohaina R: Provinols, a polyphenolic extract of red wine inhibits in-stent neointimal growth in cholesterol-fed rabbit. Arch Mal Coeur Vaiss 2005; 98: 406. 100. Baba S, Natsume M, Yasuda A, Nakamura Y, Tamura T, Osakabe N, Kanegae M, Kondo K. Plasma LDL and HDL cho- lesterol and oxidized LDL concentrations are altered in normo- and hypercholesterolemic humans after intake of dif- ferent levels of cocoa powder. J Nutr 2007; 137: 1436-1441. 101. Steffen Y, Schewe T, Sies H. Myeloperoxidase-mediated LDL oxidation and endothelial cell toxicity of oxidized LDL: atten- uation by (-)-epicatechin. Free Radic Res 2006; 40: 1076- 1085. Review. 102. Kurosawa T, Itoh F, Nozaki A, Nakano Y, Katsuda S, Osakabe N, Tsubone H, Kondo K, Itakura H. Suppressive effects of cacao liquor polyphenols (CLP) on LDL oxidation and the develop- ment of atherosclerosis in Kurosawa and Kusanagi-hypercho- lesterolemic rabbits. Atherosclerosis 2005; 179: 237-246. 103. Auger C, Gérain P, Laurent-Bichon F, Portet K, Bornet A, Caporiccio B, Cros G, Teissédre PL, Rouanet JM. Phenolics from commercialized grape extracts prevent early atheroscle- rotic lesions in hamsters by mechanisms other than antioxidant effect. J Agric Food Chem 2004; 52: 5297-5302. 104. Del Bas JM, Fernández-Larrea J, Blay M, Ardèvol A, Salvadó MJ, Arola L, Bladé C. Grape seed procyanidins improve ather- osclerotic risk index and induce liver CYP7A1 and SHP expression in healthy rats. FASEB J 2005; 19: 479-481. 105. Mellor DD, Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Beckett S, Atkin SL. High-cocoa polyphenol-rich chocolate improves HDL cholesterol in Type 2 diabetes patients. Diabet Med 2010; 27: 1318-1321. 106. Kim JE, Son JE, Jung SK, Kang NJ, Lee CY, Lee KW, Lee HJ. Cocoa polyphenols suppress TNF-α-induced vascular endothe- lial growth factor expression by inhibiting phosphoinositide 3- kinase (PI3K) and mitogen-activated protein kinase kinase-1 (MEK1) activities in mouse epidermal cells. Br J Nutr 2010; 104: 957-964. 107. Sakata R, Ueno T, Nakamura T, Sakamoto M, Torimura T, Sata M. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhibits platelet-derived growth factor-induced proliferation of human hepatic stellate cell line LI90. J Hepatol 2004; 40: 52-59. 108. Rechner AR, Kroner C. Anthocyanins and colonic metabolites of dietary polyphenols inhibit platelet function. Thromb Res 2005; 116: 327-334. 109. De Gaetano G, De Curtis A, di Castelnuovo A, Donati MB, Iacoviello L, Rotondo S. Antithrombotic effect of polyphenols in experimental models: a mechanism of reduced vascular risk by moderate wine consumption. Ann N Y Acad Sci 2002; 957: 174-188. 110. Murphy KJ, Chronopoulos AK, Singh I, Francis MA, Moriarty H, Pike MJ, Turner AH, Mann NJ, Sinclair AJ. Dietary flava- nols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao) inhibit platelet function. Am J Clin Nutr 2003; 77: 1466-1473. 111. Schramm DD, Wang JF, Holt RR, Ensunsa JL, Gonsalves JL, Lazarus SA, Schmitz HH, German JB, Keen CL. Chocolate procyanidins decrease the leukotriene-prostacyclin ratio in humans and human aortic endothelial cells. Am J Clin Nutr 2001; 73: 36-40. 112. Schewe T, Sadik C, Klotz LO, Yoshimoto T, Kühn H, Sies H. Polyphenols of cocoa: inhibition of mammalian 15-lipoxyge- nase. Biol Chem 2001; 382: 1687-1696. 113. Pearson DA, Paglieroni TG, Rein D, Wun T, Schramm DD, Wang JF, Holt RR, Gosselin R, Schmitz HH, Keen CL. The effects of flavanol-rich cocoa and aspirin on ex vivo platelet function. Thromb Res 2002; 106: 191-197. 114. Pate M, Damarla V, Chi DS, Negi S, Krishnaswamy G. Endothelial cell biology: role in the inflammatory response. Adv Clin Chem 2010; 52: 109-130. 115. Uno K, Nicholls SJ. Biomarkers of inflammation and oxida- tive stress in atherosclerosis. Biomark Med 2010; 4: 361-373. 116. Hansson GK, Hermansson A. The immune system in athero- sclerosis. Nat Immunol 2011; 12: 204-212. 117. Crescente M, Jessen G, Momi S, Höltje HD, Gresele P, Cer- letti C, de Gaetano G. Interactions of gallic acid, resveratrol, quercetin and aspirin at the platelet cyclooxygenase-1 level. Functional and modelling studies. Thromb Haemost 2009; 102: 336-346. 118. Fan E, Zhang L, Jiang S, Bai Y. Beneficial effects of resvera- trol on atherosclerosis. J Med Food 2008; 11: 610-614. 119. Badía E, Sacanella E, Fernández-Solá J, Nicolás JM, Antúnez E, Rotilio D, de Gaetano G, Urbano-Márquez A, Estruch R. Decreased tumor necrosis factor-induced adhesion of human monocytes to endothelial cells after moderate alcohol con- sumption. Am J Clin Nutr 2004; 80: 225-230. 120. Monagas M, Khan N, Andres-Lacueva C, Casas R, Urpí-Sardà M, Llorach R, Lamuela-Raventós RM, Estruch R. Effect of cocoa powder on the modulation of inflammatory biomarkers in patients at high risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2009; 90: 1144-1150. 121. Selmi C, Cocchi CA, Lanfredini M, Keen CL, Gershwin ME. Chocolate at heart: the anti-inflammatory impact of cocoa fla- vanols. Mol Nutr Food Res 2008; 52: 1340-8. 122. Selmi C, Mao TK, Keen CL, Schmitz HH, Eric Gershwin M. The anti-inflammatory properties of cocoa flavanols. J Car- diovasc Pharmacol 2006; 47: S163-S171; discussion S172- S176. 123. Hajji N, Joseph B. Epigenetic regulation of cell life and death decisions and deregulation in cancer. Essays Biochem 2010; 48: 121-146. 124. Alves da Costa C, Checler F. Apoptosis in Parkinson’s dis- ease: Is p53 the missing link between genetic and sporadic Parkinsonism? Cell Signal 2011; 23: 963-968. 125. Erusalimsky JD. Vascular endothelial senescence: from mecha- nisms to pathophysiology. J Appl Physiol 2009; 106: 326-332. 126. Tedgui A, Mallat Z. Apoptosis, a major determinant of atherothrombosis. Arch Mal Coeur Vaiss 2003; 96: 671-675. 127. González A, Fortuño MA, Querejeta R, Ravassa S, López B, López N, Díez J. Cardiomyocyte apoptosis in hypertensive cardiomyopathy. Cardiovasc Res 2003; 59: 549-562. Review. 88 M. Quiñones y cols.Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89
- 14. Efectos saludables de los polifenoles en la enfermedad cardiovascular 89Nutr Hosp. 2012;27(1):76-89 128. Hamet P. Proliferation and apoptosis of vascular smooth mus- cle in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995; 4: 1- 7. 129. Apoptosis repressor with caspase recruitment domain is dra- matically reduced in cardiac, skeletal, and vascular smooth muscle during hypertension.Quadrilatero J, Bloemberg D. Biochem Biophys Res Commun 2010; 391: 1437-1442. 130. Karsan A, Harlan JM. Modulation of endothelial cell apopto- sis: mechanisms and pathophysiological roles. J Atheroscler Thromb 1996; 3: 75-80. 131. Ebert T, Fasshauer M. Tumor necrosis factor-related apopto- sis-inducing ligand and cardiovascular disease. Atherosclero- sis 2011; 215: 279-280. 132. Szende B, Tyihák E, Király-Véghely Z. Dose-dependent effect of resveratrol on proliferation and apoptosis in endothelial and tumor cell cultures. Exp Mol Med 2000; 32: 88-92. 133. Pan MH, Liang YC, Lin-Shiau SY, Zhu NQ, Ho CT, Lin JK. Induction of apoptosis by the oolong tea polyphenol theasi- nensin A through cytochrome c release and activation of cas- pase-9 and caspase-3 in human U937 cells. J Agric Food Chem 2000; 48: 6337-6346. 134. Tinhofer I, Bernhard D, Senfter M, Anether G, Loeffler M, Kroemer G, Kofler R, Csordas A, Greil R. Resveratrol, a tumor-suppressive compound from grapes, induces apoptosis via a novel mitochondrial pathway controlled by Bcl-2. FASEB J 2001; 15: 1613-1615. 135. Delmas D, Solary E, Latruffe N. Resveratrol, a phytochemical inducer of multiple cell death pathways: apoptosis, autophagy and mitotic catastrophe. Curr Med Chem 2011; 18: 1100- 1102. 136. Vieira O, Escargueil-Blanc I, Meilhac O, Basile JP, Laranjinha J, Almeida L, Salvayre R, Nègre-Salvayre A. Effect of dietary phenolic compounds on apoptosis of human cultured endothe- lial cells induced by oxidized LDL. Br J Pharmacol 1998; 123: 565-573. 137. Yamagishi M, Natsume M, Osakabe N, Nakamura H, Furu- kawa F, Imazawa T, Nishikawa A, Hirose M. Effects of cacao liquor proanthocyanidins on PhIP-induced mutagenesis in vitro, and in vivo mammary and pancreatic tumorigenesis in female Sprague-Dawley rats. Cancer Lett 2002; 185: 123-130. 138. Yamagishi M, Natsume M, Osakabe N, Okazaki K, Furukawa F, Imazawa T, Nishikawa A, Hirose M. Chemoprevention of lung carcinogenesis by cacao liquor proanthocyanidins in a male rat multi-organcarcinogenesismodel.CancerLett2003;191:49-57. 139. McKim SE, Konno A, Gäbele E, Uesugi T, Froh M, Sies H, Thurman RG, Arteel GE. Cocoa extract protects against early alcohol-induced liver injury in the rat. Arch Biochem Biophys 2002; 406: 40-46. 140. Scalbert A, Déprez S, Mila I, Albrecht AM, Huneau JF, Rabot S. Proanthocyanidins and human health: systemic effects and local effects in the gut. Biofactors 2000; 13: 115-120. 141. Martin FP, Rezzi S, Peré-Trepat E, Kamlage B, Collino S, Lei- bold E, Kastler J, Rein D, Fay LB, Kochhar S. Metabolic effects of dark chocolate consumption on energy, gut micro- biota, and stress-related metabolism in free-living subjects. J Proteome Res 2009; 8: 5568-5579. 142. Zhu QY, Schramm DD, Gross HB, Holt RR, Kim SH, Yam- aguchi T, Kwik-Uribe CL, Keen CL. Influence of cocoa fla- vanols and procyanidins on free radical-induced human ery- throcyte hemolysis. Clin Dev Immunol 2005; 12: 27-34. 143. Osakabe N, Yamagishi M, Natsume M, Yasuda A, Osawa T. Ingestion of proanthocyanidins derived from cacao inhibits diabetes-induced cataract formation in rats. Exp Biol Med (Maywood) 2004; 229: 33-39. 144. Sies H, Schewe T, Heiss C, Kelm M. Cocoa polyphenols and inflammatory mediators. Am J Clin Nutr 2005; 81: 304S-312S.