Presentación status epileptico
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Este documento describe el tratamiento farmacológico del estatus epiléptico. Se define el estatus epiléptico y se clasifica en convulsivo y no convulsivo. Se describen las causas, fisiopatología, diagnóstico y objetivos del tratamiento. Se detallan las opciones farmacológicas de primera línea como benzodiacepinas (lorazepam, diazepam, midazolam) y su mecanismo de acción. También se mencionan fármacos de segunda línea como fenitoína, fenobarbital y
Presentación status epileptico
- 1. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL ESTATUS EPILÉPTICO Lizeth K. Barrera Clavijo Residente de Primer año Farmacología Clínica Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica Universidad de La Sabana
- 3. Contexto Epidemiológico Incidencia en EEUU: 50-200 mil casos por año (más frecuente durante la infancia). Tasas de prevalencia en América Latina: con estudios publicados entre 1974 y 1998 mostró una amplia variabilidad 5,8 por 1 000 habitantes, hasta un máximo de 57 por 1 000 habitantes Aproximadamente 1-5% de los epilépticos y 16% de los niños epilépticos presentarán status epiléptico en algún momento de su vida.
- 4. Contexto Epidemiológico • SE Convulsivo: – Mortalidad: • Alta hospitalaria: 9-21% • A 30 días: 19-27% • A 90 días 19% – Morbilidad: • Secuelas cognitivas o neurológicas severas: 11-16% • Deterioro estado funcional: 23-26% • SE No convulsivo: – Mortalidad: • Alta hospitalaria: 23-61% • A 90 días: 39%
- 5. Definición • Guía: 5 min o más de actividad convulsiva clínica continua y/o electrográfica ó actividad convulsiva recurrente sin recuperación entre convulsiones.
- 6. Definición y Clasificación SE Convulsivo • Convulsiones asociadas a movimientos rítmicos de las extremidades • Hallazgos característicos de GCSE: – Movimientos tónico-clónicos generalizados de las extremidades – Alteración estado de consciencia – Puede haber déficit neurológico focal en periodo post ictal SE No Convulsivo • Actividad convulsiva detectada en EEG sin hallazgos clínicos de GCSE • Espectro semiológico no convulsivo: – Síntomas (+): agitación, agresión, automatismos, llanto, delirium, risa excesiva, náuseas, vómito, nistagmos, psicosis. – Síntomas (-): anorexia, afasia, mutismo, amnesia, catatonia, coma, confusión. • Tiene 2 fenotipos: – Paciente confundido que se presenta a urgencias con pronóstico relativamente bueno ó con síndrome epiléptico crónico. – Paciente con estado mental gravemente afectado, con o sin movimientos motores sutiles (contracciones musculares rítmicas o desviación ocular
- 7. Causas • Procesos agudos: – Alteraciones metabólicas: electrolitos, hipoglicemia, falla renal – Infecciones SNC – ACV – Trauma – Medicamentos: toxicidad, retiro de opioides, BZD, barbitúricos, no adherencia a tratamiento AC – Hipoxia, paro cardiaco, encefalopatía hipertensiva • Procesos crónicos: – Epilepsia – Abuso de OH: Intoxicación por etanol o síndrome de abstinencia – Tumores SNC
- 8. Fisiopatología Desequilibrio en sistema GABAérgico Aumento de descargas neurales endógenas mediadas por Ca y Na Desequilibrio en mecanismos excitatorios sinápticos mediados por Glutamato y Acetilcolina
- 9. Fisiopatología Disminución de péptidos inhibitorios o anticonvulsivos endógenos: galanina Aumento de péptidos pro convulsivantes: Sustancia P, neuroquininas, taquininas
- 13. Diagnóstico
- 14. Tratamiento Objetivo primario: detener actividad convulsiva clínica y electrográfica Control definitivo de SE debe ser establecido en los primeros 60 minutos de su comienzo Estrategias: A: Valoración y manejo de vía aérea B: Garantizar respiración C: Circulación acceso IV Tratamiento farmacológico Detectar causa de SE
- 15. Tratamiento
- 16. Tratamiento
- 17. • Terapia Inicial Emergente – Benzodiacepinas – Vía de administración: • IV: Lorazepam • IM: Midazolam • Rectal: Diazepam – Estudios controlados evaluaron uso de Lorazepam vs Diazepam, Fenobarbital, Fenitoina y Midazolam IM – Midazolam IM: Igual de efectivo a Lorazepam Tratamiento
- 18. • Terapia de control Urgente – El tratamiento con BZD de control urgente después de la administración de BDZ de corta acción se requiere en todos los pacientes con SE, a menos que la causa inmediata del SE se conozca y sea corregida. Tratamiento Pacientes que respondieron a terapia inicial emergente y que tienen resolución del SE Meta: lograr niveles terapéuticos de medicamentos anticonvulsivantes (MAC) y dar dosis de mantenimiento Pacientes que NO respondieron a terapia inicial emergente Meta: detener SE Fenitoína, valproato de Na, fenobarbital, infusión continua de midazolam Pacientes con epilepsia conocida: Bolo de su MAC
- 19. Tratamiento
- 20. • Presentaciones incluidas en el POS: – Tabletas 1 mg – Tabletas 2 mg • Ampollas: 4 mg/ml • Mecanismo de Acción: – BZD de corta acción – Se une al sitio alostérico sobre los receptores GABA-A potencia actividad de GABA genera apertura de canales de Cl hiperpolarización • Dosis: – 0.1 mg/kg IV, se puede repetir después de 5–10 min • Categoría en Embarazo: D C15H10N2Cl2O2 Pka: 11.5 LORAZEPAM (Ativan)
- 21. LORAZEPAM (Ativan) • Absorción: – BD: 90% – Comienzo de acción: 1-3 min (IV) – Pico plasmático: VO: 2 horas; IM: < 3 horas • Distribución: – Unión a proteínas: 85-93% – Vd: 1.3 L/Kg en adultos • Metabolismo – Conjugación con ácido glucorónido • Excreción: – Vida ½: 14 horas en adultos; IRC terminal: 18 horas – Orina 88% (metabolitos inactivos); heces 7%. FARMACOCINÉTICA:
- 22. • Interacciones mayores: – Incremento acción sedante: Dexmedetomidina, BZD, etanol, fenobarbital, propofol • Interacciones menores: – Omeprazol y Esomeprazol: aumenta niveles de Lorazepam por disminución de su metabolismo (CYP2C19) – Acetaminofén: Lorazepam disminuye niveles de acetaminofén porque aumenta su metabolismo (CYP2E1) LORAZEPAM (Ativan)
- 23. • Reacciones Adversas: – Sedación – Mareo – Depresión respiratoria Propilenglicol – Hipotensión – Amnesia proceso de consolidación de memoria – Desorientación – Confusión – Ataxia – Astenia LORAZEPAM (Ativan) GABA
- 24. MIDAZOLAM (Dormicum) C18H13CLFN3 Pka: 6.15 • Presentaciones incluidas en el POS: – Ampollas 1 mg/ml – Ampollas 5 mg/5 ml – Tabletas 7,5 mg • Mecanismo de Acción: – BZD de corta acción – Se une al sitio alostérico sobre los receptores GABA-A potencia actividad de GABA genera apertura de canales de Cl hiperpolarización • Dosis: 0.2 mg/kg IM • Categoría en Embarazo: C
- 25. • Absorción: – BD: VO 40-50%; IM > 90% – Comienzo de acción: 3-5 min (IV); 15-20 min (VO, IM) – Pico plasmático: IM 30 min • Distribución: – Unión a proteínas: 97% – Vd: 1.0 - 3.1 L/Kg en adultos • Metabolismo – Hepático: CYP3A4 – Metabolitos: 1-hidroximetilmidazolam • Excreción: – Vida ½: 2-6 horas – Aclaramiento: 0.25-0.54 L/hr/kg – Orina 90%; heces 2%. MIDAZOLAM (Dormicum) FARMACOCINÉTICA:
- 26. • Interacciones: – Carbamazepina, Rifampicina, dexametasona, metilprednisolona: disminuye efecto de midazolam porque interactúa con metabolismo de CYP3A4 – Claritromicina: aumenta efectos de midazolam por interacción de metabolismo de CYP3A4 – Incremento acción sedante: Dexmedetomidina, BZD, etanol, fenobarbital, propofol MIDAZOLAM (Dormicum)
- 28. • Reacciones Adversas: – Bradipnea (23%) – Apnea (15%) – Dolor en sitio de aplicación (4-5%) – Sedación – Desorientación – Confusión GABA MIDAZOLAM (Dormicum)
- 29. DIAZEPAM (Valium) • Presentaciones incluidas en el POS: – Ampollas 5 mg/ml – Tabletas 10 mg – Cápsulas 5 y 10 mg • Mecanismo de Acción: – BZD de acción prolongada – Se une al sitio alostérico sobre los receptores GABA- A potencia actividad de GABA genera apertura de canales de Cl hiperpolarización • Dosis: 0.15 mg/kg IV, máximo 10 mg/dosis, se puede repetir después de 5 min. • Categoría en Embarazo: D C16H13CLN2O PKb: 3.3 BD
- 30. • Absorción: – BD: 90% Rectal – Pico plasmático: VO: 30-90 min; Rectal: 5-90 min • Distribución: – Unión a proteínas: 98% – Vd: 0.8-1 L/kg en adultos • Metabolismo – Hepático: CYP3A4, CYP2C19 – Metabolitos: N-desmetildiazepam, 3-hidroxdiazepam, oxazepam • Excreción: – Vida ½: 20-70 horas – Aclaramiento: 20-30 ml/min – Orina FARMACOCINÉTICA: DIAZEPAM (Valium)
- 31. • Interacciones: – Claritromicina: aumenta niveles de diazepam CYP3A4 – Incremento acción sedante: Dexmedetomidina, BZD, etanol, fenobarbital, propofol – Carbamazepina: disminuye niveles de diazepam CYP3A4 DIAZEPAM (Valium)
- 32. • Reacciones Adversas: – Euforia (3%) – Ataxia (3%) – Incoordinación (3%) – Somnolencia (1%) – Diarrea (4%) – Hipotensión – Depresión respiratoria DIAZEPAM (Valium)
- 33. FENITOÍNA (Epamin) C15H12N2O2 Pka: 8.3 • Presentaciones incluidas en el POS: – Ampollas 50 mg/ml – Tabletas 100 mg – Suspensión 125/5ml • Mecanismo de Acción: – Bloquea canales de Na en las neuronas de la corteza cerebral motora efecto sobre las corrientes de calcio. Inhibe la liberación de NT’s de AcH y Glutamato. • Dosis: 20 mg/kg IV, se puede dar adicional 5–10 mg/kg – Mantenimiento 100 mg IV/VO cada 6-8 horas – Rango terapéutico: 10-20 mcg/L (total) o 1-2 mcg/L (medicamento libre) • Categoría en Embarazo: D
- 34. • Absorción: – BD: varía según manufactura – Comienzo de acción: 0.5 – 1 Hora (IV); 2-24 horas (VO con dosis de carga) – Pico plasmático: 1.5 – 3 horas • Distribución: – Unión a proteínas: 95% – Vd: 0.6-0.7 L/kg en adultos • Metabolismo – Hepático Citocromo P450 CYP2C9 – Inductor de CYP3A4 • Excreción: – Vida ½: 10-15 Horas IV; 22 horas en adultos VO – Orina FARMACOCINÉTICA: FENITOÍNA (Epamin)
- 35. INTERACCIONES: Es inductor de casi todas las isoenzimas microsomales del citocromo hepático P450, en particular las CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19 acelera metabolismo de los fármacos Amiodarona, atorvastatina, Clopidogrel CYP3A4 Carvedilol, Metoprolol CYP2D6 Acetaminofén CYP1A2 Losartán, Valsartán, ibuprofeno CYP2C9 Warfarina, Omeprazol CYP 2C19 RAM’S: Fatiga, ataxia, cefalea, ansiedad, vértigo, hipotensión, arritmias, toxicidad local en sitio de infusión (extravasación?) FENITOÍNA (Epamin)
- 36. FENOBARBITAL C12H12N2O3 Pka: 7.5 • Presentaciones incluidas en el POS: – Ampollas 40 y 200 mg/ml – Tabletas 10, 15, 50 y 100 mg • Mecanismo de Acción: – Actúan uniéndose al receptor GABAA facilitando la neurotransmisión inhibidora. • Dosis: 20 mg/kg IV, se puede dar adicional 5–10 mg/kg • Categoría en Embarazo: D
- 37. • Absorción: – BD: 70-90% – Comienzo de acción: 5 min IV – Pico plasmático: 8 horas VO – Rango terapéutico por VO: 3-4 semanas 10-40 mcg/ml • Distribución: – Unión a proteínas: 20-45% – Vd: 0.5 L/kg en adultos • Metabolismo – Hepático Citocromo P450 induce CYP1A2, CYP2C6, CYP2C19, CYP2C9/10, CYP3A4 • Excreción: – Vida ½: 50-140 horas – Orina FARMACOCINÉTICA: FENOBARBITAL
- 38. • Interacciones: – Warfarina: CYP3A4 disminuye actividad anticoagulante – Hidrocortosona-Dexametasona: aumenta metabolismo de corticoides por inducción de CYP2D6, CYP3A4 – Doxiciclina: Fenobarbital disminuye la vida media, ya que induce CYP3A4 – BZD, etanol, antihistamínicos H1 efectos aditivos depresivos • Reacciones Adversas: – Depresión respiratoria IV – Ataxia – Mareo – Disartria – Cefalea FENOBARBITAL
- 39. ÁCIDO VALPROICO (Depakene) • Presentaciones incluidas en el POS: – Tabletas 200 y 400 mg – Jarabe 250 mg/5 ml • Mecanismo de Acción: – Aumenta niveles de GABA en receptores postsinápticos – Inhibe canales de Na y Ca. • Dosis: : 20–40 mg/kg IV, puede darse adicional de 20 mg/kg • Categoría en Embarazo: D C8H16O2 Pka: 4.8
- 40. • Absorción: – BD: 81-89% – Pico plasmático: 2 horas VO • Distribución: – Unión a proteínas: 80-90% – Vd: 0,15 a 0,29 L/kg • Metabolismo – Hepático: oxidación mitocondrial – CYP2C9, CYP2A6, CYP2B6 • Excreción: – Vida ½: 9-16 horas – Orina 30-50% FARMACOCINÉTICA: ÁCIDO VALPROICO (Depakene)
- 41. • Interacciones: – Warfarina: CYP2C9 disminuye actividad anticoagulante – Depresión SNC: Dexmedetomidina, BZD, etanol, fenobarbital – Fenitoína: compiten por la unión a proteínas toxicidad por fenitoína – Disminuye metabolismo de AINES inhibición de CYP2C9 – Disminuye metabolismo de ARA II inhibición de CYP2C9 • Reacciones Adversas: – Náuseas (31%) – Cefalea (< 31%) – Trombocitopenia (26-30%) por supresión en médula ósea, efecto tóxico en precursores hematopoyéticos – Alopecia (24%) ocurre porque el 85% de los pelos está en Fase Anágeno (índice mitótico alto y más sensible a noxas) ÁCIDO VALPROICO (Depakene)
Notas del editor
- #3: A PubMed/Medline literature search was performed for relevant articles published through August 2011, using the following search terms: status epilepticus, refractory seizures, and nonconvulsive status epilepticus plus individual seizure treatments, including standard medications and other anticonvulsive therapies (e.g., cooling and ketogenic diet). The search was limited to articles describing human subjects that were published in the English language. Clinical trials, meta-analyses, review articles, and practice guidelines were all eligible for inclusion.
- #19: MAC: Medicamentos anticonvulsivantes