Antidepressivos

Depressão: o que é e o que não é Aqueles que sofrem de depressão têm mais que "tristeza", e esse sentimento pode durar por muito tempo. São muitos: 5% das pessoas têm depressão, e 10 a 20% vão sofrer de depressão. Cerca de 25% das mulheres e 10% dos homens vão sofrer de depressão em algum momento. 40 a 60% dos suicídios têm causa depressiva. Homens depressivos se suicidam 4 vezes mais que as mulheres.

Sintomas Humor deprimido; Retardo/agitação psicomotora; Irritação; fadiga: Insônia ou sono exagerado; Pensamentos recorrentes sobre a morte. Dificuldade de concentração; Alterações de apetite; Sentimentos de culpa, desvalia, desamparo; Perda de interesse por várias atividades; Uso de álcool e/ou drogas.

Relato de paciente depressivo “ Eu duvido completamente de minha habilidade de fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente inútil... Eu estou como que assombrado... Com a desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem: ‘É só temporário, isso passará, você irá melhorar.’ Mas naturalmente, eles não têm a mínima idéia de como me sinto, embora tenham certeza disso. Se eu não posso sentir, me mover, pensar ou me importar, qual o sentido de tudo?”

Por que algumas pessoas têm depressão? Os neurotransmissores ajudam a controlar as emoções. Os mensageiros principais são a serotonina, noradrenalina e dopamina. Os níveis deles aumentam ou diminuem, mudando nossas emoções. Quando os neurotransmissores encontram-se "em equilíbrio", sentimos a emoção certa para cada ocasião. Quando alguém está deprimido, os mensageiros químicos não estão em equilíbrio.

Ainda não está claro por que isso ocorre em algumas pessoas e não em outras, mas parece que a depressão ocorre em certas famílias. Outros desencadeadores da depressão são eventos estressantes ou perdas, doenças físicas, níveis hormonais, uso de certos medicamentos, drogas, álcool. Tem-se observado grande aumento de casos de depressão em jovens e crianças.

Modalidades de Tratamento Medicamento antidepressivo; Psicoterapia Medicamento antidepressivo associado a Psicoterapia.

Neuroanatomia da Via Monoaminérgica

Vias serotoninérgicas centrais As projeções dos neurônios serotoninérgicos se dirigem para quase todas as estruturas do prosencéfalo. Alguns núcleos projetam-se para o cerebelo e outros para a medula.

Vias dopaminérgicas centrais Veja as projeções dos neurônios dopaminérgicos para o corpo estriado e área pré-frontal ventral.

Síntese de Noradrenalina A síntese da noradrenalina se inicia com a captação livre do aminoácido tirosina , que é transformada pela tirosina hidroxilase em L-DOPA e, posteriormente, pela ação da L-DOPA descarboxilase em dopamina . A dopamina é captada pelas vesículas sinápticas e, sob a ação da dopamina beta-hidroxilase , transformada em noradrenalina .

Pós-sinapticamente, pode atuar em receptores chamados de alfa-1 , alfa-2 e beta . Existem ainda receptores pré-sinápticos noradrenérgicos inibitórios, de tipo alfa-2 . O principal mecanismo da retirada da noradrenalina da fenda sináptica é o da recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intraneural ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um de seus principais metabólitos o 3-metaxi-4-hidroxifeniletileno glicol (MHPG).

Síntese Serotoninérgica A síntese da serotonina se inicia pela captação ativa do aminoácido triptofano . Ao sofrer ação da enzima triptofano hidroxilase , é transformada em 5-hidroxitriptofano e, quase imediatamente, transformada em 5-HT pela ação de uma descarboxilase de aminoácidos.

Pós sinapticamente, pode atuar em vários tipos de receptores. Existem ainda receptores pré-sinápticos inibitórios, os de tipo 5-HT 1A . O principal mecanismo de retirada da 5-HT da fenda sináptica é a recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intracelular ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um de seus principais metabólitos o ácido 5-hidroxiindolacético.

Teoria Monoaminérgica Clássica da Depressão

Com base em observações , Schildkraut e Kety propuseram, na década de 1960, que a depressão era causada por diminuição da noradrenalina cerebral , e que tratamentos antidepressivos eram eficazes por normalizar essa neurotransmissão. Pouco depois, Lapin e Oxenkrug propuseram algo semelhante em relação à serotonina . Estas duas propostas compõem o que pode ser denominada de teoria clássica da depressão.

Mais recentemente, outras evidências têm corroborado a proposta de envolvimento da serotonina e/ou noradrenalina na fisiopatologia dos distúrbios afetivos. Estudos neuroendrócrinos, por exemplo, mostram que o aumento do hormônio hipofisário prolactina , induzido pelo aminoácido precursor da serotonina, o triptofano, ou por um liberador de serotonina, a fenfluramina, encontra-se atenuado em pacientes com depressão.

Soma-se a isso a observação do grupo liderado por P. Delgado , de que uma privação aguda de 1-triptofano induz recidiva do quadro depressivo em 80% dos pacientes tratados com sucesso com drogas que bloqueiam seletivamente a recaptação de serotonina. Nesse estudo houve recidiva em pacientes que estavam sendo tratados com um bloqueador de recaptação de noradrenalina, sugerindo também um papel importante desse neurotransmissor.

Classificação dos medicamentos empregados no tratamento de distúrbios afetivos

Antidepressivos Tricíclicos : imipramina. Aumentam a disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica, inibindo a recaptação destas aminas pelos receptores pré-sinápticos. Parece haver também, com o uso prolongado dos tricíclicos, uma diminuição do número de receptores.

Antidepressivos de segunda geração : grupo de drogas introduzidos mais recentemente na clínica. Incluem compostos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou noradrenalina, ou ambas. Inibidores da MAO . “ Estabilizadores” do humor : representados pelo lítio . Outras drogas que também são empregadas com essa finalidade são os anticonvulsionantes carbamazepina e ácido valpróico.

Efeitos farmacológicos dos antidepressivos tricíclicos e de segunda geração

Os tricíclicos são capazes de bloquear a recaptação neuronal de noradrenalina e/ou serotonina. A potência dos diferentes compostos tricíclicos e alguns dos novos antidepressivos em exercer esses bloqueios é bastante variável. Além do bloqueio de recaptação de monoaminas, muitos compostos antidepressivos possuem afinidade por diversos receptores , dos quais se destacam os muscarínicos, alfa-adrenérgicos e histamínicos. O bloqueio competitivo desses receptores é responsável por alguns dos efeitos colaterias destas drogas.

Drogas antidepressivas sofrem biotransformação no fígado, que pode resultar, em alguns casos, em metabólitos ativos . Existe variação individual na capacidade do fígado de metabolizar os antidepressivos, chegando até a 10-30 vezes com algumas drogas, o que pode contribuir para a variação do aparecimento de efeitos farmacológicos, tanto terapêuticos quanto adversos.

Os compostos de segunda geração possuem, usualmente, menor afinidade por aqueles receptores e, em consequência, menor incidência de efeitos colaterais como hipotensão postural, sedação e efeitos anticolinérgicos . No entanto, algumas exceções existem. Além de seus efeitos próprios, drogas antidepressivas podem produzir interações clinicamente significativas com outros fármacos .

Efeitos da administração crônica de antidepressivos

Antidepressivos necessitam de administração continuada por pelo menos 4 a 6 semanas antes de se tornarem evidentes. Os mecanismos responsáveis por essa latência têm sido intensamente pesquisados, na esperança tanto de permitir o desenvolvimento de novos fármacos com efeito antidepressivo mais rápido, como elucidar a neurobiologia da depressão. Os estudos realizados nestas últimas décadas mostraram que o uso crônico de antidepressivos leva a modificações em diversos sistemas cerebrais.

Sistema Noradrenérgico Um efeito bastante comum é uma diminuição de adrenoceptores de tipo alfa-2 . Esses receptores funcionam como auto-receptores inibitórios. Com o uso prolongado da droga, ocorre diminuição dos receptores alfa-2 e o aparecimento de tolerância à inibição da atividade neuronal noradrenérgica. Nessa situação, o bloqueio da recaptação neuronal de noradrenalina levaria a um aumento maior dessa neurotransmissão.

Sistema Serotoninérgico Estudos eletrofisiológicos sugerem que tratamentos prolongados com antidepressivos facilitam a neurotransmissão serotoninérgica. Os neurônios serotoninérgicos apresentam atividade espontânea que limita sua atividade. O aumento da atividade neuronal leva a aumento local de liberação de serotonina por dendritos ou axônios colaterais, a qual, atuando em auto-receptores, inibiria os neurônios serotoninérgicos.

Os auto-receptores inibitórios localizados nos corpos celulares parecem ser, na maior parte, de tipo 5-HT 1A . Drogas antidepressivas, por bloquearem a recaptação de serotonina, potencializariam o efeito da serotonina nesses receptores, o que limitaria aumentos expressi-vos da neurotransmissão serotoninérgica no início do tratamento. A dessensibilização dos auto-receptores 5-HT 1A , pelo uso prolongado dessas drogas, permitiria então um real aumento da neurotransmissão serotoninérgica. Como esperado a partir dos resultados eletrofisiológicos, alguns antidepressivos causam diminuição de auto-receptores 5-HT 1A .

Outros neurotransmissores Uma série de evidências experimentais sugere uma hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) em pacientes com depressão. Investigadores têm procurado localizar o componente do eixo HHA que estaria desregulado. Até o momento as evidências apontam para o hormônio liberador de corticotrofina (CRH).

O CRH liberado por esses neurônios estimula a liberação de corticotrofina (ACTH) pela hipófise, a qual, por sua vez, estimula a secreção de glicocorticóides pela adrenal. Além de estimular a secreção de ACTH, o CRH também atua como neurotransmissor em outros sistemas. Sua injeção intracerebroventricular produz alterações comportamentais como diminuição de apetite e libido, alterações psicomotoras e de sono e ansiedade , que lembram os sintomas observados em pacientes com depressão.

Efeitos farmacológicos dos inibidores da MAO A MAO é uma enzima que transforma catecolaminas em seus respectivos aldeídos, e localiza-se principalmente na membrana externa das mitocôndrias. Pela sua localização, a MAO atua preferencialmente sobre o neurotransmissor que está “livre” no citoplasma, isto é, aquele que foi recaptado pelo terminal e que ainda não foi captado pelos grânulos, ou aquele que foi liberado pelos grânulos antes de passar pela membrana axonal.

Os primeiros compostos utilizados clinicamente atuam como inibidores irreversíveis , mas um dos grandes problemas desse emprego é a interação com aminas simpatomiméticas, particularmente a tiramina . Essa substância atua indiretamente, liberando a noradrenalina de seus terminais. Ela está presente em grandes quantidades em determinados alimentos, como queijos fortes, certas carnes, vinho tinto e outros. Normalmente, a tiramina ingerida é degradada pela MAO, presente de forma abundante nas paredes intestinais e no fígado.

No entanto, a inibição da MAO impede a degradação da tiramina que em grande quantidade atinge a circulação sistêmica, podendo causar ativação exagerada do sistema simpático, com o aparecimento de crises hipertensivas . Como a tiramina é degradada preferencialmente pela MAO-A, o deprenil foi introduzido na esperança de evitar o aparecimento de crises hipertensivas por interação com tiramina.

Conclusão Ao lidar com um caso de depressão, deve-se respeitar as limitações do doente. Deve-se evitar o uso de drogas e álcool, que podem desencadear ou piorar a depressão, além de reduzir a eficácia de medicamentos ou produzir efeitos colaterais perigosos. Compreender que, assim como levou tempo para a depressão se desenvolver, também demorará algum tempo para que ela desapareça.

Endereços na Internet http://www.mwtheng.com/infoviva.htm http://sites.uol.com.br/jayme_santos.htm http://cyberland.recife.softex.br/mental/depressão/

Componentes do Grupo: Priscila Carla de Salles Rafael Campos Oliveira Ramsés Magalhães do Pau Brasil Rangel Dionízio Magalhães Thaís Costa Drumond Wagner José

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