Aula 1 Cf1

Aspectos conceituais da farmacologia Aula 1

Ementa http://www.slideshare.net/caio_maximino/ementa-cf1

Programa http://www.slideshare.net/caio_maximino/cf1-plano-de-aula1 Conceito de droga Conceito de receptor Interações ligante-receptor Afinidade e eficácia Espectro agonista/espectro antagonista Dessensibilização Alvos para a ação de drogas Farmacocinética I: (L)ADME Liberação Absorção

Conceitos de droga Rang: “Agentes químicos que alteram a função dos sistemas biológicos” Shellack: “Substâncias químicas usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doenças”

Resumindo... Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico , agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema. Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt nisi fixata”

Uma breve digressão... Em termos práticos, a farmacologia está ligada à terapêutica – ou seja, ao tratamento de uma patologia. O que, no entanto, é uma patologia? Podemos elencar algumas metáforas .

O aspecto discursivo da doença: Lakoff & Johnson, 1999 Doença como batalha Causa: Inimigo Efeito: Derrota Tratamento: Armas Doença como contaminação Causa: Poluente Efeito: Contaminação Tratamento: Agente de limpeza Doença como impedimento: Causa: Obstáculo Efeito: Bloqueio Tratamento: Remoção do obstáculo Doença como disfunção: Causa: Quebra Efeito: Mal funcionamento Tratamento: Arrumar o que está quebrado Objetos Vias

Um exemplo Um paciente vai a um hospital reclamando de compulsões e “manias”; passa horas limpando as suas coisas e a si mesmo. O paciente atribui suas “manias” ao fato de sua mãe ter lhe ensinado que limpeza é essencial. Um exame de neuroimagem funcional demonstra que o paciente apresenta alta atividade no corpo estriado. O médico o diagnostica com TOC e receita clomipramina; meses depois, as manias diminuem.

Explicações em farmacologia As explicações em farmacologia são mecanísticas. Bechtel e Richardson (1993): “Uma máquina é composta de partes inter-relacionadas, cada uma executando suas funções, que são combinadas de uma forma tal que cada uma contribui para o comportamento do sistema. Uma explicação mecanística identifica essas partes e sua organização, demonstrando como o comportamento da máquina é uma conseqüência das partes e de sua organização”. Aumento na atividade da alça CSTC Polimorfismos genéticos Estressores ambientais Obsessões e compulsões Clomipramina

Ligada a que? É necessário que as moléculas das drogas interajam com moléculas do sistema biológico para exercer sua função, mas... ...o número de moléculas do organismo excedem muito o número de moléculas da droga. Ainda: se a droga fosse distribuída de forma aleatória no organismo ou no tecido, a probabilidade dessa interação seria ínfima. PORTANTO, as moléculas de uma droga devem estar “ligadas” a constituintes das células e tecidos para produzirem algum efeito OU SEJA: “Corpora non agunt nisi fixata”. Q.E.D.

Segundo conceito importante: Sítio de ligação As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua LIGAÇÃO a moléculas protéicas : Enzimas; Moléculas transportadoras; Canais iônicos; Receptores de membrana ou nucleares.

Enzimas Inibidores Classe Efeito Inibição da reação normal Substrato falso Produção de metabólito anormal Pró-droga Produção da droga ativa Ex.: Sinvastatina (Inibidora HMG-CoA redutase) Ex.: Metildopa (Substrato falso HMG-CoA redutase) Ex.: Cortisona (Pró-droga p/ hidrocortisona)

Moléculas transportadoras Inibidores Classe Efeito Bloqueio do transporte Substrato falso Acúmulo de composto não-natural Ex.: Cocaína (Inibidora recaptação NE) Ex.: Metildopa (Substrato falso Recaptação NE)

Canais iônicos Bloqueadores Classe Efeito Permeabilidade bloqueada Moduladores Aumento ou redução da probabilidade de abertura Ex.: Amilorida (Bloquedora canais Na + ) Ex.: Diidropiridina (Moduladora canais Na+)

Receptores Agonista Classe Efeito Abertura/fechamento canais iônicos Antagonista Bloqueio dos mediadores Ex.: Nicotina (Agonista nAChRs) Ex.: Danazol (Bloqueador rcpt estrogênio) Ativação / inibição enzimática Ex.: THC (Agonista CB 1 ) Modulação de canais iônicos Ex.: Diazepam (Ligante BZD) Expressão gênica Ex.: Etinilestradiol (Ligante rcpt estrogênio)

Interação ligante-receptor Formação de ligações químicas entre droga e receptor ( REAÇÃO DE LIGAÇÃO ). Transdução de sinal ( REAÇÃO DE ATIVAÇÃO ).

Reação de ligação A primeira etapa na ação de uma droga consiste na formação de um COMPLEXO DROGA-RECEPTOR reversível , governada pela Lei da Ação das Massas . A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k +1 k -1

Lei da Ação das Massas A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k +1 A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k -1

Em equilíbrio... Constante de equilíbrio para a reação A + R  AR K A EQUAÇÃO DE HILL-LANGMUIR Possui a dimensão de concentração É numericamente igual à concentração da droga necessária para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio Quanto maior a AFINIDADE da droga pelos receptores, menor o K A “Tendência ou grau com que as moléculas de drogas são atraídas para seus receptores” AFINIDADE

Equação de Hill-Langmuir Descreve a relação entre a ocupação dos receptores e a concentração da droga .

Forças químicas responsáveis pela reação de ligação

Reação de ativação As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua ligação a moléculas protéicas : Enzimas; Moléculas transportadoras; Canais iônicos; Receptores de membrana ou nucleares.

Reação de ativação “ As drogas que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas do receptor. Os agonistas causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos; os antagonistas ligam-se aos receptores sem provocar essas mudanças.” (Rang)

Curvas de concentração-efeito

Antagonismo competitivo “‘ Competir’ significa que o receptor pode ligar-se a apenas uma molécula da droga de cada vez” (Rang) Assim, se adicionarmos uma droga B à preparação com a droga A, e B for um antagonista competitivo, esse irá reduzir a ocupação pela droga A.

Agonistas parciais Se aplicarmos agonistas diferentes (mas quimicamente relacionados) sobre uma preparação, verificamos que a resposta máxima difere de uma droga para outra. Alguns compostos ( AGONISTAS PLENOS ) podem produzir uma resposta máxima, enquanto ( AGONISTAS PARCIAIS ) só podem produzir uma resposta submáxima. PORTANTO, a capacidade de uma molécula de droga em ativar o receptor é mais uma propriedade graduada do que “tudo-ou-nada”

Agonistas inversos Além disso, certos agonistas diminuem o nível de atividade que é observado em uma preparação. Esses são chamados AGONISTAS INVERSOS , e também podem ser parciais ou plenos.

Eficácia A relação quantitativa entre o grau de ocupação e o grau de resposta produzida é chamado de EFICÁCIA . Agonistas (inversos ou não) parciais são menos eficazes do que agonistas plenos.

Eficácia A eficácia é determinada Por características do tecido Por características da droga

Modelo de dois estados A Droga R Receptor livre + AR Complexo AR* Complexo ativado

Conceitos vistos na aula de hoje Droga Mecanismo Receptor Reação de ligação Complexo ligante-receptor Afinidade Reação de ativação Agonistas plenos e parciais Agonistas inversos Antagonistas Eficácia Estados do receptor

Tarefa Não nos aprofundamos nos mecanismos moleculares de transdução; isso será feito por vocês. Sua tarefa é EXPLICAR, MECANISTICAMENTE, UM MECANISMO MOLECULAR DE TRANSDUÇÃO DE SUA ESCOLHA. Sugestão de bibliografia: Alberts Prazo: 04 de Maio VALE NOTA!

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