![ Além da lâmpada:
Explorando o desconhecido conhecido
Referência: 1. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E, Gelfand JM, et al. Long-
term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol. 2016 Oct;80(4):499-510.
Estudo EPIC (Expression/genomics, Proteomics,
Imaging, and Clinical) na UCSF (I)
OEPICfoiumestudoprospectivo,observacional,realizadoemumúnicocentrocom
o objetivo de avaliar pacientes com EM anualmente, a partir de julho de 2014, para
caracterizar o curso da doença a longo prazo e avaliar as características clínicas e
radiológicas basais durante dois anos nesse grupo de pacientes tratados.1
Os resultados de piora e evolução da EMSP foram substancialmente inferiores
em comparação com os de estudos prévios sobre a história natural da doença.1
USFC: Universidade da Califórnia, São Francisco
0,2
0,0
0,4
0,6
0,8
1,0
403020100
1453144379406n
A-Tempo até EDSS 6
Curvas de Kaplan-Meier de tempo para Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) = 6
e tempo de conversão da síndrome clínica isolada (SCI) em esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP)
Adaptado de Cree BAC, et al. Ann Neurol 2016;80:499-510.
Pacientes que desenvolveram EDSS ≥ 6 em 10 anos: 4,7% (IC de 95% [2,6%, 6,8%])
Pacientes que desenvolveram EDSS ≥ 6 em 20 anos: 16,2% (IC de 95% [11,5%, 20,7%])
Proporçãodepacientes
Duração da doença
+ Dados censurados
0,2
0,0
0,4
0,6
0,8
1,0
403020100
1140122369406n
B- Conversão em EMSP
Pacientes cuja doença se converteu em EMSP em 10 anos: 6,4% (IC de 95% [4%, 8,8%])
Pacientes cuja doença se converteu em EMSP em 20 anos: 24,2% (IC de 95% [18,5%, 29,6%])
Proporçãodepacientes
Duração da doença
+ Dados censurados](https://image.slidesharecdn.com/coberturaectrims2017pt1-181029201644/85/Cobertura-ectrims2017-pt1-21-320.jpg)
![ Acendendo as luzes:
Ver para crer
Referências: 1. Kobelt G, Thompson A, Berg J, Gannedahl M, Eriksson J; MSCOI Study Group. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult Scler. 2017 Jul;23(8):1123-1136.
2. Simmons RD, Tribe KL, McDonald EA. Living with multiple sclerosis: longitudinal changes in employment and the importance of symptom management. J Neurol. 2010 Jun;257(6):926-36.
Subclínico ou não detectado? (II)
A partir de um estudo transversal europeu sobre o ônus da doença, realizado em 16 países
e que incluiu 16.808 pacientes com EM (média de idade: 51,5 anos; 52% dos quais com EM
recorrente-remitente [EMRR]), observou-se um efeito claro do estado da doença sobre a
proporção de pacientes que pararam prematuramente de trabalhar: a capacidade laboral
diminuiu de 82% com pontuação na EDSS = 0 para 8% com pontuação na EDSS = 9.1
Outro estudo qualitativo indicou que entre
os principais motivos da perda de emprego
de pessoas com EM está o controle ineficaz
dos sintomas da EM no local de trabalho.2
Os sintomas mais frequentemente relatados
foram:
• Fadiga.2
• Sintomas relacionados à mobilidade
reduzida.2
• Dificuldade com mãos e braços.2
• Déficits cognitivos.2
Apenas17,6%dosparticipantesdesseestudo
foram solicitados a deixar seu trabalho ou
foram demitidos.2
EDSS: Escala Expandida do Estado de Incapacidade
%deempregados
EDSS
Adaptado de Kobelt G, et al. Mult Scler 2017 Jul; 23(8):1123-1136.
82
77
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54
49
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0 1 2 3 4 5 6 6,5 7 8 9
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Cobertura ectrims2017 pt1
- 1. Destaques em Esclerose Múltipla – ECTRIMS 2017: Paris, outubro de 2017 “A lâmpada não foi inventada aperfeiçoando-se continuamente a vela” Adaptado de Oren Harari
- 2. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Acendendo as luzes: Ver para crer
- 3. Características crônicas da patologia EM em imagem: do tecido à RM e vice-versa Prof. Douglas L Arnold. Departamento de Neurologia e Neurocirurgia. McGill University, Montreal, Canadá Da inflamação aguda e crônica aos resultados de incapacidade? S Hauser. São Francisco, EUA Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido
- 4. XXXX Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Características crônicas da patologia EM em imagem: do tecido à RM e vice-versa Prof. Douglas L Arnold. Departamento de Neurologia e Neurocirurgia. McGill University, Montreal, Canadá
- 5. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2014 Jan;75(1):43-9. O efeito do tratamento sobre as lesões observadas nas imagens de ressonância magnética (RM) não explica todos os efeitos do tratamento sobre a progressão da incapacidade Uma metanálise realizada por Sormani e colaboradores evidenciou uma relação altamente significativa entre o efeito do tratamento sobre as lesões e o efeito do tratamento sobre a incapacidade:1 O valor de R2 ajustado da regressão linear ponderada foi 0,61 (p<0,001; correspondendo a um coeficiente de correlação r=0,78).1 Essa observação sugere que 60% da variação no efeito sobre a incapacidade entre os estudos pode ser explicada pela variação no efeito sobre as lesões.1 1,2 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,4 1,6 1,8 2,0 1,00,80,60,40,20 1,4 1,6 R2 =0,61, p<0,001 Efeito sobre a lesão Efeitosobreaincapacidade Efeito do tratamento sobre as lesões ativas em T2 (efeito sobre a lesão; eixo X) versus efeito do tratamento sobre a progressão da incapacidade (efeito sobre a incapacidade; eixo Y) Adaptado de Sormani MP, et al. Ann Neurol. 2014 Jan;75(1):43-9.
- 6. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Giorgio A, Stromillo ML, Bartolozzi ML, Rossi F, Battaglini M, De Leucio A, et al. Relevance of hypointense brain MRI lesions for long-term worsening of clinical disability in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2014 Feb;20(2):214-9. As novas lesões e o volume das lesões são fatores relevantes para a progressão, mas não explicam tudo Um estudo que avaliou a relevância clínica a longo prazo da evolução das lesões cerebrais na esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) mostrou que a melhor correlação da piora no escore da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) em 10 anos é observada com a medição combinada da contagem de lesões em T1-W (T1-ponderado) durante a avaliação inicial e a alteração no volume das lesões em T1-W em 10 anos.1 0,0 0,0 -1,0 1,0 2,0 3,0 4,0 3,02,01,0 R=0,61, p<0,001 A carga/alteração nas lesões em T1-W correlaciona-se com a piora da incapacidade em 10 anos na EMRR AlteraçãonaEDSSem10anos Contagem de lesões em T1 na avaliação inicial, alteração no volume das lesões em T1 Adaptada de Giorgio A, et al. Mult Scler. 2014 Feb;20(2):214-9.
- 7. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referências: 1. Absinta M, Vuolo L, Rao A, Nair G, Sati P, Cortese IC, et al. Gadolinium-based MRI characterization of leptomeningeal inflammation in multiple sclerosis. Neurology. 2015 Jul 7;85(1):18-28. 2. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Brück W, Rauschka H, Bergmann M, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005 Nov;128(Pt 11):2705-12. 3. Mainero C, Benner T, Radding A, van der Kouwe A, Jensen R, Rosen BR, et al. In vivo imaging of cortical pathology in multiple sclerosis using ultra-high field MRI. Neurology. 2009 Sep 22;73(12):941-8. 4. Derakhshan M, Caramanos Z, Narayanan S, Arnold DL, Louis Collins D. Surface-based analysis reveals regions of reduced cortical magnetization transfer ratio in patients with multiple sclerosis: a proposed method for imaging subpial demyelination. Hum Brain Mapp. 2014 Jul;35(7):3402-13. 5. Rissanen E, Tuisku J, Rokka J, Paavilainen T, Parkkola R, Rinne JO, et al. In Vivo Detection of Diffuse Inflammation in Secondary Progressive Multiple Sclerosis Using PET Imaging and the Radioligand ¹¹C-PK11195. J Nucl Med. 2014 Jun;55(6):939- 44. 6. Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Imaging of repeated episodes of demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Neuroimage Clin. 2014 Aug 15;6:20-5. 7. Absinta M, Sati P, Schindler M, Leibovitch EC, Ohayon J, Wu T, et al. Persistent 7-tesla phase rim predicts poor outcome in new multiple sclerosis patient lesions. J Clin Invest. 2016 Jul 1;126(7):2597-609. O uso de novas tecnologias de imagem de RM poderia capturar melhor a patologia relacionada com a progressão da doença Inflamação da subaracnoide1 • Realce leptomeníngeo1 Lesão subpial/desmielinização (não lesões leucocorticais)2 • 7 Tesla, razão de transferência de magnetização baseada em superfície (RTMs)3,4 Ativação heterogênea da micróglia5 • Imagem de tomografia por emissão de pósitrons que emprega a proteína translocadora (TSPO PET)5 Patologia em curso nas lesões existentes6,7 • “Lesões repetidas” em RTM6 • Fase com borda7 • Lesões de evolução lenta (LEL)7
- 8. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007 Apr;130(Pt 4):1089-104. EMSP F+: infiltração de células inflamatórias (células T CD3+, células B CD20+, ou plasmoblastos/células plasmáticas CD138+ ou Ig+, macrófagos CD68+, grandes agregados perivasculares de células B) detectada em leptomeninges cerebrais. Inflamação da aracnoide Emumestudopublicadohá10anos,foirealizadaumaanáliseimuno-histoquímica e morfométrica de amostras de tecido cerebral post-mortem procedentes de 29 casos de EM secundária progressiva (EMSP) e de 7 casos de EM primária progressiva (EMPP).1 Nos casos de EMSP F+, observou-se predomínio de lesões do tipo III. Todos os folículos ectópicos encontravam-se adjacentes às lesões subpiais tipo III, sugerindo uma relação entre a formação do folículo e o dano cortical.1 Desmielinização subpial na substância cinzenta de casos de EMSP F+ e F- CD: cluster de diferenciação; MOG: glicoproteína de mielina de oligodendrócitos Adaptado de Magliozzi R, et al. Brain 2007;130:1089-1104.
- 9. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Harrison DM, Wang KY, Fiol J, Naunton K, Royal W 3rd, Hua J, et al. Leptomeningeal Enhancement at 7T in Multiple Sclerosis: Frequency, Morphology, and Relationship to Cortical Volume. J Neuroimaging. 2017 Sep;27(5):461-468. Realce leptomeníngeo As imagens abaixo são imagens pós-contraste MP2RAGE ponderadas em T1 (A, E) e imagens MPFLAIR pós-gadolínio de corte coronal (B, H), axial (C, G), sagital (D, F) e coronal (D, F). Esses achados indicam que a inflamação não se limita aos nódulos na substância branca, mas se estende de maneira difusa ao espaço subaracnóideo.1 Realce leptomeníngeo em 7 Tesla em imagens pós-contraste MP2RAGE MP2RAGE, magnetization prepared 2 rapid acquisition gradient echoes; MPFLAIR, magnetization prepared fluid attenuated inversion recovery HGFE DCBA Adaptado de Harrison DM, et al. J Neuroimaging. 2017 Sep;27(5):461-468.
- 10. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Derakhshan M, Caramanos Z, Narayanan S, Arnold DL, Louis Collins D. Surface-based analysis reveals regions of reduced cortical magnetization transfer ratio in patients with multiple sclerosis: a proposed method for imaging subpial demyelination. Hum Brain Mapp. 2014 Jul;35(7):3402-13. Desmielinização cortical em imagens de RTM As lesões desmielinizantes subpiais caracterizam-se por estender-se ao longo de vários giros corticais e afetam preferencialmente as camadas mais externas do córtex.1 Para uma maior sensibilidade, essas técnicas quantitativas empregam uma análise de modelos de superfícies em duas dimensões; o esfumado dessas superfícies evita os problemas associados aos voxels borrados nas imagens em três dimensões.1 Diferenças no córtex de pacientes com EMSP (acima) e EMRR (abaixo) Adaptado de Derakhshan M, et al. Hum Brain Mapp 2014;35:3402-3413.
- 11. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Patologia em curso em lesões existentes na substância branca: “Lesões repetidas” (I) As lesões de novo são aquelas que se formam na substância branca que anteriormente tinha aspecto normal, ao passo que as lesões repetidas são as que aparecem no tecido com lesões prévias, que parecem passar por um novo episódio de desmielinização inflamatória.1 A imagem mostra segmentos de lesões de novo e repetidas. Em A observam-se grandeslesõesdenovoeemB,umcorte inferior do mesmo paciente mostrando lesões de novo e lesões repetidas muito próximas entre si. Em C observam-se lesões repetidas periventriculares com atividade de novo e em D, grandes lesões repetidas.1 Referência: 1. Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Imaging of repeated episodes of demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Neuroimage Clin. 2014 Aug 15;6:20-5. Lesões de novo em RTM Lesões repetidas em RTM (cor vermelha) A B C D Adaptado de Brown RA, et al. Neuroimage Clin 2014;6:20-25.
- 12. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Imaging of repeated episodes of demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Neuroimage Clin. 2014 Aug 15;6:20-5. Patologia em curso em lesões existentes na substância branca: “Lesões repetidas” (II) Os perfis das lesões de novo e das lesões repetidas em pacientes com EMSP mostram cursos característicos, com uma diminuição da RTM no momento da formação da lesão (tempo 0) e posterior recuperação parcial. Os valores de RTM pré-lesão nas lesões repetidas foram similares, embora inferiores, aos valores posteriores à recuperação nas lesões de novo.1 Curso temporal da RTM em lesões ΔRTM de novo e repetidas de pacientes com EMSP Recuperação da RTM Pré-lesão a pós-lesão Alteração na RTM RTM(unidadesnormalizadas) Tempo transcorrido (anos) EMSP 1,0 -2 -3 -1 0 1 2 -1,5 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 Lesões de novo Lesões repetidas Medida potente de integridade da recuperação Adaptado de Brown RA, et al. Neuroimage Clin 2014;6:20-25.
- 13. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Ativação heterogênea da micróglia em lesões e na substância branca de aspecto “normal” na PET Em pacientes com EM, existem evidências de ativação heterogênea da micróglia em lesões agudas e na substância branca de aspecto normal, assim como em lesões crônicas ativas em T1.1 A avaliação da ativação da micróglia com o uso da TSPO PET possibilita a avaliação da inflamação cerebral difusa e da atividade perilesional na EM progressiva in vivo.1 Referência: 1. Rissanen E, Tuisku J, Rokka J, Paavilainen T, Parkkola R, Rinne JO, et al. In Vivo Detection of Diffuse Inflammation in Secondary Progressive Multiple Sclerosis Using PET Imaging and the Radioligand ¹¹C-PK11195. J Nucl Med. 2014 Jun;55(6):939-44. Visualização dos padrões de captação de 11 C-PK11195 em relação aos achados nas imagens de RM Adaptado de Rissanen E, et al. J Nucl Med 2014;55:939-944.
- 14. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Patologia em curso em lesões existentes: Ativação crônica da micróglia e fase com bordas Esta imagem mostra o exemplo de uma paciente com EM progressiva. A lesão A é uma lesão preexistente, sem realce, com uma borda paramagnética visível nas imagens de magnitude e de fase ponderadas em T2*. A lesão B é uma nova lesão com realce centrípeto que aparece adjacente à lesão A no mês 6. Ambas as lesões exibem uma veia central nas imagens de magnitude e de fase ponderadas em T2*. Na lesão B, a magnitude e a fase com borda ponderadas em T2 periféricas persistem após realce com resolução de contraste. A lesão B diminui com o tempo após a resolução do realce, enquanto a lesão A quase triplica de tamanho.1 Referência: 1. Absinta M, Sati P, Reich DS. Advanced MRI and staging of multiple sclerosis lesions. Nat Rev Neurol. 2016 Jun;12(6):358-68. Avaliações seriadas de imagens de RM na EM progressiva Pós-contraste em T1 Magnitude em T2* Fase 0 6 7 12 meses A A A A A A A A A B B B B B B B B A A A Adaptado de Absinta M, et al. Nat Rev Neurol. 2016 Jun;12(6):358-68.
- 15. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Conclusões Os resultados das imagens de RM só explicam uma pequena parte da evolução da doença na EM progressiva. As novas tecnologias de imagem de RM podem capturar melhor a patologia relacionada com a progressão da doença: • Novas aquisições • Novas análises
- 16. XXXX Da inflamação aguda e crônica aos resultados de incapacidade? S Hauser. Diretor do UCSF Weill Institute for Neurosciences, Universidade da Califórnia, São Francisco, EUA. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido
- 17. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referências: 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 Oct 25;372(9648):1502-17. 2. Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, Schuchardt J, Brück W. Acute axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time. Brain. 2002 Oct;125(Pt 10):2202-12. Imunopatogênese da esclerose múltipla (EM) Diz-se que a compreensão das lesões na substância branca é um fator-chave para a compreensãodapatogênesedaEMcrônica.Noentanto,apenasapresençadaslesões na substância branca não é suficiente para o diagnóstico de esclerose múltipla.1,2 Noiníciodadoença,emmaisdametadedoscasosocorreinflamaçãoagudaedepois regeneração, que evolui para inflamação crônica e neurodegeneração secundária.1,2 Visão tradicional: os processos inflamatórios que ocorrem no início da EM causam desmielinização e perda axonal Adaptado de Compston A, et al. Lancet 2008;372:1502-1517; Kuhlmann T, et al. Brain 2002;125:2202-2212. Inflamação Desmielinização TempoInício da doença Perda axonal Regeneração Inflamação crônica/neurodegeneração secundária Inflamação A B C
- 18. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referências: 1. Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003 Feb 15;206(2):165-71. 2. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2012 Nov 5;8(11):647-56. 3. Moore GR, Laule C, Mackay A, Leung E, Li DK, Zhao G, et al. Dirty-appearing white matter in multiple sclerosis: preliminary observations of myelin phospholipid and axonal loss. J Neurol. 2008 Nov;255(11):1802-11. 4. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature. 2017 Jan 26;541(7638):481-487. EM progressiva como doença da substância branca A inflamação da substância branca ocorre durante o continuum da doença Placas crônicas ativas: não inflamatórias no centro, mas com micróglia ativada nas bordas, astrócitos ativados e dano axonal em curso; lesão em expansão lenta e axonopatia.1,2 A inflamação da substância branca não só está focalizada como também é difusa, com coloração de mielina diminuída e dano axonal (“substância branca suja”), possivelmente com neurodegeneração procedente de lesões distantes da substância branca.3 Atualmente se conhece o papel da micróglia ativada indutora de astrócitos A1 (mediante secreção de IL-1, TNFα e C1q), que dá lugar à patologia axonal/neuronal.4 A inflamação pode ocorrer por trás de uma barreira hematoencefálica intacta.2
- 19. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referências: 1. Reynolds R, Roncaroli F, Nicholas R, Radotra B, Gveric D, Howell O. The neuropathological basis of clinical progression in multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 2011 Aug;122(2):155-70. 2. Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007 Apr;130(Pt 4):1089-104. 3. Calabrese M, Poretto V, Favaretto A, Alessio S, Bernardi V, Romualdi C, et al. Cortical lesion load associates with progression of disability in multiple sclerosis. Brain. 2012 Oct;135(Pt 10):2952-61. EM progressiva como doença cortical As lesões corticais são evidentes e extensas na EM progressiva A desmielinização na substância cinzenta diminui com o tempo e torna- se mais importante que as lesões da substância branca na EM secundária progressiva (EMSP); a carga de lesões corticais pode ser um evento chave na transição de EM recorrente-remitente (EMRR) para EMSP.1 As lesões corticais subpiais são predominantes; não têm infiltrados de células inflamatórias e apresentam poucos depósitos de imunoglobulinas e produtos de ativação do complemento.1 No entanto, essas lesões estão associadas a inflamação meníngea sobrejacente e folículos ricos em células B.2 Também se correlacionam com atrofia cortical e incapacidade clínica.3
- 20. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, Roncaroli F, Nicholas R, Serafini B, et al. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):477-93. Associação entre desmielinização subpial, agregados de células B e atrofia cortical A. Agregado de células B CD20+ no sulco profundo em um caso de EMSP.1 B. A imunocoloração da MOG mostra ampla desmielinização cortical (a estrela corresponde à localização do agregado).1 C. Caso de EMSP caracterizado por discreta inflamação meníngea com poucas células B.1 D. A coloração da MOG mostra unicamente discretas áreas desmielinizadas subpiais e intracorticais.1 MOG: glicoproteína de mielina de oligodendrócitos DCB F+SPMSF+SPMSA MOGCD20MOGCD20 * Adaptado de Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68:477-493.
- 21. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E, Gelfand JM, et al. Long- term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol. 2016 Oct;80(4):499-510. Estudo EPIC (Expression/genomics, Proteomics, Imaging, and Clinical) na UCSF (I) OEPICfoiumestudoprospectivo,observacional,realizadoemumúnicocentrocom o objetivo de avaliar pacientes com EM anualmente, a partir de julho de 2014, para caracterizar o curso da doença a longo prazo e avaliar as características clínicas e radiológicas basais durante dois anos nesse grupo de pacientes tratados.1 Os resultados de piora e evolução da EMSP foram substancialmente inferiores em comparação com os de estudos prévios sobre a história natural da doença.1 USFC: Universidade da Califórnia, São Francisco 0,2 0,0 0,4 0,6 0,8 1,0 403020100 1453144379406n A-Tempo até EDSS 6 Curvas de Kaplan-Meier de tempo para Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) = 6 e tempo de conversão da síndrome clínica isolada (SCI) em esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) Adaptado de Cree BAC, et al. Ann Neurol 2016;80:499-510. Pacientes que desenvolveram EDSS ≥ 6 em 10 anos: 4,7% (IC de 95% [2,6%, 6,8%]) Pacientes que desenvolveram EDSS ≥ 6 em 20 anos: 16,2% (IC de 95% [11,5%, 20,7%]) Proporçãodepacientes Duração da doença + Dados censurados 0,2 0,0 0,4 0,6 0,8 1,0 403020100 1140122369406n B- Conversão em EMSP Pacientes cuja doença se converteu em EMSP em 10 anos: 6,4% (IC de 95% [4%, 8,8%]) Pacientes cuja doença se converteu em EMSP em 20 anos: 24,2% (IC de 95% [18,5%, 29,6%]) Proporçãodepacientes Duração da doença + Dados censurados
- 22. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referência: 1. Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, Paolicelli D, Zipoli V, Zimatore GB, et al. New natural history of interferon-beta-treated relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2007 Apr;61(4):300-6. Probabilidade de conversão de EMRR em EMSP Uma coorte de 1.504 pacientes com EMRR foi acompanhada por 7 anos. Por meio de uma análise do escore de propensão, foram avaliadas as diferenças entre pacientes tratados com IFN-β (n=1.103) e não tratados (n=401).1 Em 20,2% dos pacientes não tratados e 8,0% dos pacientes tratados com IFN-β, a doença se converteu em EMSP após 7 anos de acompanhamento (HR 0,38, IC de 95%: 0,24-0,58; p<0,0001).1 Curvas de sobrevida ajustadas pelo escore de propensão: Tempo entre a primeira consulta até alcançar EDSS = 4 Adaptado de Trojano M, et al. Ann Neurol 2007;61:300-306. 0,05 0,00 0,10 0,15 0,20 0,25 0,3 75431 62 Probabilidadeacumulada Anos de acompanhamento Grupo não tratado Grupo tratado
- 23. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referências: 1. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E, Gelfand JM, et al. Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol. 2016 Oct;80(4):499-510. Estudo EPIC (Expression/genomics, Proteomics, Imaging, and Clinical) na UCSF (II) No estudo EPIC, observou-se que, após 10 anos de acompanhamento, 55,3% dos pacientes do grupo com síndrome clínica isolada (SCI) e EMRR (EMR) apresentaram aumento clinicamente significativo no escore EDSS.1 Dentre os pacientes com EMR, 17,9% preencheram os critérios clínicos e radiológicos combinados de NEDA (no evidence of disease activity – sem evidência de atividade da doença). Não foi observada associação entre NEDA no 2º ano e resultados estatisticamente significativos da EDSS no 10º ano e, ao contrário das expectativas, o grupo NEDA mostrou tendência de maior piora no escore EDSS a longo prazo.1 Aumento da EDSS na última consulta de acordo com o escore EDSS na avaliação inicial Adaptado de Cree BAC, et al. Ann Neurol 2016; 80:499-510. Pacientes com EMR (n=401) 0 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 >4 Melhor/igual Pior
- 24. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido Referências: 1. Rice CM, Cottrell D, Wilkins A, Scolding NJ. Primary progressive multiple sclerosis: progress and challenges. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Oct;84(10):1100-6. 2. Antel J, Antel S, Caramanos Z, Arnold DL, Kuhlmann T. Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity? Acta Neuropathol. 2012 May;123(5):627-38. Inflamação aguda e crônica na EM Desde o início, a EM foi reconhecida como uma doença na qual podem ocorrer dois processos clínicos: um agudo e outro crônico e persistente.1 À medida que a doença se torna crônica, a inflamação das lesões diminui, com predomínio de uma leve inflamação na substância branca de “aspecto normal”.2 Não sabemos se a progressão da esclerose múltipla é principalmente um transtorno neurodegenerativo ou se essa degeneração é dirigida por um processo de inflamação latente leve dentro do sistema nervoso central.2 Os mecanismos neurodegenerativos, como danos axonais agudos e perda axonal, são importantes, principalmente durante a fase recorrente-remitente.2 Inflamação aguda e crônica na EM Adaptado de Rice CM, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:1100-1106; Antel J, et al. Acta Neuropathol 2012;123:627-638. Inflamação crônica Inflamação aguda Perda de tecido cerebralInflamação aguda (T1 Gd+/novas lesões focais em T2) Inflamação crônica (folículos leptomeníngeos) Inflamação crônica (lesões latentes) Tecido cerebral de aspecto normal Lesões persistentes
- 25. Além da lâmpada: Explorando o desconhecido conhecido EM progressiva: perguntas não respondidas O principal regulador da EM progressiva é a neuropatia da substância cinzenta, a axonopatia que começa dentro das placas da substância branca ou alguma combinação entre elas? A remielinização, que se evidencia como tecido finamente mielinizado em mais de metade das lesões da EM, protege contra a neurodegeneração tardia? Podemos desenvolver marcadores sensíveis (imagens de RM/Gd+ FLAIR, bandas oligoclonais no líquido cefalorraquidiano) que detectem a inflamação meníngea (folículos de células B)? A progressão insidiosa é significativa em pacientes com recidiva independente da progressão?
- 26. Acendendo as luzes: Ver para crer Rumo à compreensão da evolução da EM como doença progressiva Dr. Martin Duddy. Neurologista consultor, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, Reino Unido
- 27. Acendendo as luzes: Ver para crer Referência: 1. Fox RJ, Cohen JA. Multiple sclerosis: the importance of early recognition and treatment. Cleve Clin J Med. 2001 Feb;68(2):157-71. A esclerose múltipla (EM) normalmente é uma doença em dois estádios Esta figura resume alguns dos conceitos que tínhamos até agora sobre a patogênese da EM. Entre 60% e 70% dos pacientes apresentam múltiplas lesões cerebrais visíveis nas imagens de ressonância magnética (RM) no momento do evento clínico inicial, o que sugere que os eventos inflamatórios subclínicos frequentemente precedem as apresentações clínicas. Em média, os pacientes apresentamrecidivasacada1a2anosduranteafasedeEMrecorrente-remitente (EMRR). Quando a incapacidade progride, causando lesões irreversíveis que o sistema nervoso central (SNC) não é capaz de compensar, a EMRR se torna uma doença secundária progressiva (EMSP).1 Curso típico e imagens da EM por RM Adaptado de: Fox RJ, et al. Cleve Clin J Med 2001;68:157-171. Fase pré-clínica Fase recorrente-remitente Fase secundária progressiva Anos 20+10-15? Incapacidade clínica Volume cerebral Carga da doença Atividade por imagem de RM
- 28. Acendendo as luzes: Ver para crer Referência: 1. Feuillet L, Reuter F, Audoin B, Malikova I, Barrau K, Cherif AA, et al. Early cognitive impairment in patients with clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler. 2007 Jan;13(1):124-7. Subclínico ou não detectado? (I) Observou-se que 57% dos pacientes com síndrome clínica isolada (SCI) apresentam deterioração cognitiva significativa, principalmente no que se refere a memória, velocidade de processamento de informações, atenção e funções executivas.1 Deterioração cognitiva em pacientes com SCI Adaptado de Feuillet L, et al. Mult Scler 2007;13:124-127. Pacientesquefalharamempelomenos 2testescognitivos(%) Pacientes com SCI (n=40) Controles saudáveis (n=30) 20 0 40 60 p<0,00017 57
- 29. Acendendo as luzes: Ver para crer Referências: 1. Kobelt G, Thompson A, Berg J, Gannedahl M, Eriksson J; MSCOI Study Group. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult Scler. 2017 Jul;23(8):1123-1136. 2. Simmons RD, Tribe KL, McDonald EA. Living with multiple sclerosis: longitudinal changes in employment and the importance of symptom management. J Neurol. 2010 Jun;257(6):926-36. Subclínico ou não detectado? (II) A partir de um estudo transversal europeu sobre o ônus da doença, realizado em 16 países e que incluiu 16.808 pacientes com EM (média de idade: 51,5 anos; 52% dos quais com EM recorrente-remitente [EMRR]), observou-se um efeito claro do estado da doença sobre a proporção de pacientes que pararam prematuramente de trabalhar: a capacidade laboral diminuiu de 82% com pontuação na EDSS = 0 para 8% com pontuação na EDSS = 9.1 Outro estudo qualitativo indicou que entre os principais motivos da perda de emprego de pessoas com EM está o controle ineficaz dos sintomas da EM no local de trabalho.2 Os sintomas mais frequentemente relatados foram: • Fadiga.2 • Sintomas relacionados à mobilidade reduzida.2 • Dificuldade com mãos e braços.2 • Déficits cognitivos.2 Apenas17,6%dosparticipantesdesseestudo foram solicitados a deixar seu trabalho ou foram demitidos.2 EDSS: Escala Expandida do Estado de Incapacidade %deempregados EDSS Adaptado de Kobelt G, et al. Mult Scler 2017 Jul; 23(8):1123-1136. 82 77 68 54 49 39 29 28 16 15 8 10 0 0 1 2 3 4 5 6 6,5 7 8 9 20 90 80 70 60 50 40 30
- 30. Acendendo as luzes: Ver para crer Referência: 1. Giannetti P, Politis M, Su P, Turkheimer FE, Malik O, Keihaninejad S, et al. Increased PK11195- PET binding in normal-appearing white matter in clinically isolated syndrome. Brain. 2015 Jan;138(Pt 1):110-9. A ativação da imunidade inata difusa na substância branca, observada por meio de imagens de tomografia por emissão de pósitrons usando a proteína translocadora (TSPO PET), está associada a maior risco de progressão da doença em pacientes com SCI A PK11195 BPND na substância bran- ca de aspecto normal aumenta signi- ficativamente em pacientes com SCI em comparação com controles saudá- veis (depois de considerar a média de PK11195 BPND na substância branca de aspecto normal em cada um dos parti- cipantes do estudo).1 A atividade basal da PK11195 BPND na substância branca de aspecto normal foi significativamente maior nos pa- cientes com SCI que posteriormente desenvolveram EM e que atendiam aos critérios de disseminação no espaço, mas não de disseminação no tempo.1 Substância branca de aspecto normal em imagens de PK11195-PET registradas conjuntamente e fundidas com as imagens de RM de três pacientes da população estudada A B C 1,0 0,0 A. Controle saudável com PK11195 BPND na substância branca de aspecto normal de 0,028; B. Paciente com SCI sem lesões em T2 (na imagem de RM), escore na EDSS = 3,5 e PK11195 BPND na substância branca de aspecto normal de 0,037; C.. Paciente com SCI com lesões em T2 (na imagem de RM), escore na EDSS = 2 e PK11195 BPND na substância branca de aspecto normal de 0,136. PKBP na substância branca de aspecto normal na avaliação inicial Adaptado de Giannetti P, et al. Brain 2015;138:110-119. Participante 2 anos de acompanhamento Aumento da captação de TSPO e ativação da imunidade inata 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 DIT DIS SCA EM EM EM EM EM EM EM DIS EM EM EM EM SCA SCA EM DIT
- 31. Acendendo as luzes: Ver para crer Referências: 1. Matthews PM, Roncaroli F, Waldman A, Sormani MP, De Stefano N, Giovannoni G, et al. A practical review of the neuropathology and neuroimaging of multiple sclerosis. Pract Neurol. 2016 Aug;16(4):279-87. 2. Colasanti A, Guo Q, Muhlert N, Giannetti P, Onega M, Newbould RD, et al. In Vivo Assessment of Brain White Matter Inflammation in Multiple Sclerosis with (18)F-PBR111 PET. J Nucl Med. 2014 Jul;55(7):1112-8. Com a TSPO PET, observa-se uma resposta imune heterogênea e crônica nas lesões da substância branca na EM Na fase tardia e crônica da EM, as placas mostram macrófagos contendo restosdemielinacombordasaltamente ativas de micróglia.1 Em um paciente com alta atividade da doença,asáreascomlesãohiperintensa em T2 FLAIR correspondem às áreas comsinalde18 F-PBR111aumentado(A, B, C). Em outro paciente com um curso maisbenignodadoençaesemhistórico de novos sintomas neurológicos relatados nos últimos 2 anos, as áreas focais com maior afinidade pela radiossonda correspondem a regiões hiperintensas em T2 da substância branca (D, E, F).2 Lesão post mortem desmielinizada (azul rápido de luxol) e micróglia associada. Pequeno e grande aumento TSPO PET e imagem de RM de dois pacientes com EM mostrando lesões em T2, aumento de micróglia e superposição Adaptado de Matthews PM, et al. Practical Neurology 2016;16:279-287; Colasanti A, et al. J Nucl Med 2014;55:1112-1118. A LFB LFB/MHCII LFB/MHCII B C 8,6 4,3 9 4,5 D E F
- 32. Acendendo as luzes: Ver para crer Referência: 1. Politis M, Giannetti P, Su P, Turkheimer F, Keihaninejad S, Wu K, et al. Increased PK11195 PET binding in the cortex of patients with MS correlates with disability. Neurology. 2012 Aug 7;79(6):523-30. A TSPO PET mostra inflamação cortical crônica disseminada, que é maior com a doença progressiva ComousodePETedeprocedimentosotimizadosdemodelagemesegmentação, a ligação cortical de 11 C-PK11195 foi investigada em pacientes com EMRR, EMSP e em controles saudáveis.1 Constatou-se que a média cortical total de PK11195 BPND na substância cinzenta aumentou em 100% em pacientes com EMSP e em quase 60% em pacientes com EMRR, em comparação com os controles saudáveis.1 Essatécnicapermiteavaliarinvivoaativaçãodamicróglianasubstânciacinzenta cortical em pacientes com EM. Foi observado que a distribuição não é uniforme e mostra uma relação com a incapacidade clínica.1 Aumento da ligação de PK11195 BPND na substância cinzenta cortical em pacientes com EM Adaptado de Politis M, et al. Neurology. 2012 Aug 7;79(6):523-30. Controle saudável EMRR EMSP A B C Alto Baixo
- 33. Acendendo as luzes: Ver para crer Referência: 1. Giovannoni G, Cutter G, Pia-Sormani M, Belachew S, Hyde R, Koendgen H, et al. Is multiple sclerosis a length-dependent central axonopathy? The case for therapeutic lag and the asynchronous progressive MS hypotheses. Mult Scler Relat Disord. 2017 Feb;12:70-78. EM progressiva não sincronizada e hipótese de atraso terapêutico (I) Os domínios neuronais entram em fase progressiva clinicamente evidente da doença em diferentes velocidades, dependendo do comprimento dos axônios na via e da capacidade de reserva (capacidade para compensar os danos em curso ou danos futuros) dessa via.1 Essa hipótese prevê que os diferentes domínios neuronais terão diferentes janelas terapêuticas para responder às terapias anti-inflamatórias que refreiam as lesões desmielinizantes inflamatórias em curso.1 Os domínios neuronais que não entraram na fase progressiva clinicamente evidente da doença, devido à preservação da reserva funcional, só poderiam responder a terapias anti-inflamatórias com efeito retardado em função do surgimento tardio da expressão clínica da perda axonal neurodegenerativa, o que é conhecido como atraso terapêutico.1 Por outro lado, os domínios neuronais que já entraram na fase progressiva clinicamente evidente da doença, devido à perda de reserva funcional, podem não responder às terapias anti-inflamatórias.1
- 34. Acendendo as luzes: Ver para crer Referência: 1. Giovannoni G, Cutter G, Pia-Sormani M, Belachew S, Hyde R, Koendgen H, et al. Is multiple sclerosis a length-dependent central axonopathy? The case for therapeutic lag and the asynchronous progressive MS hypotheses. Mult Scler Relat Disord. 2017 Feb;12:70-78. EM progressiva não sincronizada e hipótese de atraso terapêutico (II) Redefinindo a janela terapêutica na EM progressiva Adaptado de Giovannoni G, et al. Mult Scler Relat Disord. 2017 Feb;12:70-78. Janela terapêutica 1 Janela terapêutica 2 Janela terapêutica 4 Janela terapêutica 5 Janela terapêutica 6 Janela terapêutica 7 Janela terapêutica 8 Janela terapêutica 9 Janela terapêutica 10, etc... Bexiga Sistema motor para as pernas Sensibilidade dos membros inferiores Sistemas cerebelar e de equilíbrio Motricidade dos membros superiores Sensibilidade dos membros superiores Cognição Visão Etc. As terapias modificadoras da doença eficazes podem continuar focadas nas janelas de oportunidade terapêutica remanescentes para os sistemas neurológicos individuais, apesar de alguns sistemas já terem entrado aparentemente na fase clinicamente progressiva Diagnóstico de EM progressiva clinicamente evidente
- 35. Acendendo as luzes: Ver para crer Referência: 1. Correale J, Gaitán MI, Ysrraelit MC, Fiol MP. Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain. 2017 Mar 1;140(3):527-546. Rumo à compreensão baseada em dados da EM como um continuum Esclerose múltipla Tipo de início Adaptado de Correale J, et al. Brain. 2017 Mar 1;140(3):527-546. Recorrente ou progressiva Três características clínicas = + Piora da incapacidade decorrente de recidiva seguida por recuperação completa Piora da incapacidade decorrente de recidiva com recuperação incompleta Progressão da incapacidade, independentemente da recidiva (PIRA)
- 36. Highlights ECTRIMS 2017: Esclerose Múltipla Os dados e resultados apresentados neste material foram obtidos em uma conferência médica e as informações resumidas podem ser preliminares e sujeitas a mudanças. Esses dados foram incluídos apenas para capacitação do médico e a informação tem finalidade exclusivamente educativa. As opiniões emitidas nesta publicação são de seus autores e não refletem necessariamente as opiniões e recomendações do Laboratório. Resumo elaborado pela equipe médica da Europa Press a partir da presença no congresso. Produção editorial: Europa Press • Desenho: © EUROPA PRESS10200_ROC_BRA_v6_A_TOM BR/OCRE/0418/0027 - Abril/2018
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