Protocolos 1

MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Atenção à Saúde

PROTOCOLOS CLÍNICOS E
DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
Volume I

Série A. Normas e Manuais Técnicos

Brasília - DF
2010

2010. MINISTÉRIO DA SAÚDE.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.

SÉRIE A. NORMAS E MANUAIS TÉCNICOS

TIRAGEM: 2a EDIÇÃO - 15.000 EXEMPLARES

JOSÉ GOMES TEMPORÃO
Ministro de Estado da Saúde

ALBERTO BELTRAME
Secretário de Atenção à Saúde/Ministério da Saúde

Elaboração, distribuição e informações: EQUIPE DA COORDENAÇÃO EXECUTIVA
MINISTÉRIO DA SAÚDE BÁRBARA CORRÊA KRUG
SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE INDARA CARMANIM SACCILOTTO
DEPARTAMENTO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA ISABEL CRISTINA ANASTÁCIO MACEDO
Esplanada dos Ministérios, Bloco G, 9º andar KARINE MEDEIROS AMARAL
CEP:70058-900 LILIANA RODRIGUES DO AMARAL
Brasília - DF MÁRCIA GALDINO DA SILVA
Tel.: (61) 3315.2626 MAURO MEDEIROS BORGES
Fax: (61) 3226.3674 SANDRA MARIA SCHMAEDECKE
e-mail: dae@saude.gov.br VANESSA DE FARIA SANTOS KUSSLER
Home Page: www.saude.gov.br/sas
GRÁFICA EDITORA PALLOTTI
HOSPITAL ALEMÃO OSWALDO CRUZ Estrada Ivo Afonso Dias, 297. B.Fazenda São Borja
Unidade de Sustentabilidade Social CEP: 93032-550
R. Javari, 182, B. Mooca São Leopoldo - RS
São Paulo - SP Tel.: (51) 3081.0801
Tel.: (11) 2081.6400 CNPJ: 95.602.942/0016-32
e-mail: livroprotocolos@haoc.com.br www.graficapallotti.com.br
Home Page: www.hospitalalemao.org.br
Normalização: Scibooks/Scientific
EDITORES Revisão: Officium-Assessoria,
PAULO DORNELLES PICON Seleção e Habilitação Ltda.
MARIA INEZ PORDEUS GADELHA Produção Eletrônica: Kromak Images
ALBERTO BELTRAME Projeto Gráfico: Vanessa Fick
Diagramação: Jurandir Martins

Apresentação
José Gomes Temporão
Ministro da Saúde

longo de quase 22 anos de existência, o Sistema Único de Saúde (SUS) se consolidou como a
Ao
principal política pública do Brasil, promovendo inclusão social e buscando de forma contínua fortalecer seus
pilares básicos de acesso universal e igualitário e atenção integral à saúde.
Único acesso aos serviços de saúde para 160 milhões de brasileiros (cerca de 80% da população),
o SUS vem desenvolvendo mecanismos para aprimorar sua gestão e ampliar sua abrangência. Somente em
2009, para se ter ideia, foram realizados 3 bilhões de atendimentos ambulatoriais, 380 milhões de consultas
médicas, 280 mil cirurgias cardíacas e 10 milhões de procedimentos de radioterapia e de quimioterapia.
Além disso, outros avanços importantes merecem destaque: temos um dos maiores programas públicos de
transplantes de órgãos do mundo, ganhamos reconhecimento internacional pelo sucesso de nossas
campanhas de vacinação em massa e somos o único país em desenvolvimento a garantir, gratuitamente,
tratamento integral a portadores de HIV.
Pela complexidade e dimensão continental do Brasil, o SUS enfrenta desafios importantes.
O envelhecimento populacional e a mudança do perfil epidemiológico reforçam a necessidade de constantes
avaliações, correções e inovações para o aprimoramento do Sistema.
Da mesma forma, o advento de novas tecnologias e a pressão, muitas vezes acrítica, por sua
incorporação exigem que tenhamos, no Brasil, um complexo industrial da saúde forte, menos dependente
tecnologicamente do mercado externo. À medida que ampliamos nossa capacidade produtiva, conquista-
mos maior autonomia para definir prioridades na produção, sempre visando a uma oferta assistencial de
melhor qualidade. E é com este objetivo que investimos, nos últimos sete anos, mais de 6 bilhões de reais em
infraestrutura, pesquisa e tecnologia no setor da saúde.
Incorporamos vacinas e medicamentos, incentivamos a transferência de tecnologia para a produção
de remédios a partir de parcerias com o setor privado, iniciamos a construção de fábricas públicas e
reativamos laboratórios públicos para a produção de medicamentos.
páginas destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são também resultado do esforço do
As
Ministério da Saúde no sentido de aprimorar o sistema e qualificar a atenção aos usuários do SUS.
Este é o primeiro volume de outros que virão, e aborda os 33 protocolos publicados entre janeiro de
2009 e maio de 2010 pela Secretaria de Atenção à Saúde (SAS), que contou também com importante atuação
da Secretaria de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE), da Comissão de Incorporação de
Tecnologias (CITEC) e do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, este no âmbito dos “Projetos para o
Desenvolvimento Institucional do SUS”.
Temos orgulho em apresentar este primeiro volume à população – usuários, profissionais da
saúde, gestores do SUS, agentes públicos e privados da assistência à saúde e do direito. A atualização dos
protocolos clínicos e das diretrizes terapêuticas é a garantia ao paciente de que ele terá no SUS um
tratamento seguro, com cuidados assistenciais e condutas diagnósticas e terapêuticas definidas a partir de
critérios técnicos e científicos de eficácia e efetividade.

22 de Julho de 2010.

Apresentação Alberto Beltrame
Secretário de Atenção à Saúde

Uma adequada assistência farmacêutica é parte essencial da assistência à saúde, e o acesso a
medicamentos é, em muitos casos, fundamental para o processo de atenção integral à saúde. A garantia
do acesso a medicamentos, especialmente àqueles recém-lançados, ditos inovadores, no entanto, tem sido
tema frequente de debates e até mesmo de tensões entre usuários e gestores do SUS, muitas vezes media-
das pelo Judiciário.
sociedade tem assistido esperançosa, ou até mesmo assombrada, a uma verdadeira avalanche
A
de inovações tecnológicas no campo da saúde. Há menos de dez anos, cerca de metade dos recursos
diagnósticos e terapêuticos hoje existentes não estavam disponíveis. A aceleração das inovações tem mar-
cado de forma indelével a medicina neste início de século.
escalada do conhecimento e a velocidade com que este se transforma em produtos inovadores,
A
ou pretensamente inovadores, atendem, de um lado, ao legítimo anseio de médicos, pacientes e gestores
de sistemas de saúde em poder dispor e oferecer mais e melhores recursos terapêuticos. De outro lado, são
instrumentos na disputa entre conglomerados farmacêuticos e produtores de equipamentos em colocar-se
adiante uns dos outros e, com isso, garantir mercados e dividendos a seus acionistas, pois da inovação de-
pendem o lucro e a sobrevivência dessas empresas.
Em face deste imperativo empresarial e da ansiedade generalizada da sociedade por soluções
terapêuticas, a cada ano são lançados medicamentos e outros produtos, cujo processo de desenvolvimento
e avaliação, muitas vezes, deixa a desejar, seja pela grande assimetria entre benefícios e custos ou simples-
mente pela sua segurança, nem sempre bem estabelecida.
Assim, se o acesso a medicamentos, especificamente, é questão central da atenção à saúde, é pre-
ciso que se discuta e se defina sua abrangência. Deve ser ele ilimitado, mesmo que envolva medicamentos
experimentais, sem registro no Brasil e sem suficiente comprovação científica de eficácia e efetividade, ou
deve ser tecnicamente parametrizado?
Diante deste quadro, a inovação tecnológica e, especialmente, sua incorporação à prática assisten-
cial e aos sistemas de saúde, não podem se curvar a pressões corporativas, industriais ou mercantis, e sim
ser subordinadas aos interesses da saúde pública, da sociedade, das pessoas. Deve-se evitar que um objeto
de pesquisa, uma hipótese ou um resultado interino sejam antecipados como conhecimento científico defini-
tivo e extrapole-se como uma conduta médica estabelecida antes das verificações e validações necessárias.
Escolhas precisam ser feitas. Governos, sociedade, indivíduos, assim como as famílias
frequentemente se deparam com a necessidade de fazer escolhas. E essas escolhas não são apanágio de
países pobres ou emergentes. Países desenvolvidos também o fazem. Sistemas de saúde, especialmente os
de cobertura universal como o nosso, devem ser ainda mais criteriosos nas suas escolhas.
incorporação de novas tecnologias, insumos, equipamentos e medicamentos envolve, além de
A
aspectos econômicos e orçamentários, aspectos morais e éticos, adequada alocação de recursos públicos
e critérios técnicos que não dispensam a evidência científica de sua validade, nem a determinação de seu
custo/benefício e de seu custo/utilidade.
Assim, fazer as escolhas corretas é o desafio que se impõe aos atores no campo da saúde,
sejam eles governo, pagadores privados, profissionais de saúde e consumidores. O desafio é proceder ao
escrutínio sistemático das inovações com vistas a identificar aquelas que aportem benefícios reais, para então
incorporá-las.

Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

Ministério da Saúde, ao reafirmar seus compromissos de fazer de seu cotidiano uma luta perma-
O
nente para melhorar as condições de saúde de nossa gente, de aumentar ações e serviços de saúde, de
ampliar o acesso e a atenção à saúde com justiça e equidade e de promover a adequada alocação dos re-
cursos públicos, tem sido responsável em suas escolhas e criterioso quanto às suas incorporações. De forma
clara e transparente, com base em firmes critérios técnicos e em evidências científicas, as incorporações têm
beneficiado sempre as alternativas diagnósticas e terapêuticas reconhecidamente seguras e efetivas, cujos
benefícios e custos guardem o melhor equilíbrio possível e não prejudiquem a justiça e a igualdade de acesso
a elas.
incorporação de uma nova tecnologia precisa seguir-se de uma adequada utilização na prática
A
assistencial, de forma a gerar os melhores impactos esperados sobre a saúde da população. A elaboração e
a publicação dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDTs) têm papel essencial nesse processo.
Ao publicar este primeiro volume dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, o Minis-
tério da Saúde cumpre um relevante papel na organização e qualificação da atenção à saúde e
do próprio SUS bem como na melhoria de sua gestão. Difunde-se, desta maneira, em larga es-
cala, informação técnica de qualidade baseada na melhor evidência científica existente. Observan-
do ética e tecnicamente a prescrição médica, os PCDTs têm o objetivo de estabelecer os critérios de
diagnóstico de doenças, o algoritmo de tratamento com os medicamentos e as doses adequadas, os
mecanismos para o monitoramento clínico quanto à efetividade do tratamento e a supervisão de possíveis
efeitos adversos, além de criar mecanismos para a garantia da prescrição segura e eficaz.
Além de nortearem uma assistência médica e farmacêutica efetiva e de qualidade, os PCDTs
auxiliam os gestores de saúde nas três esferas de governo, como instrumento de apoio na disponibilização de
procedimentos e na tomada de decisão quanto à aquisição e dispensação de medicamentos tanto no âmbito
da atenção primária como no da atenção especializada, cumprindo um papel fundamental nos processos
de gerenciamento dos programas de assistência farmacêutica, na educação em saúde, para profissionais e
pacientes, e, ainda, nos aspectos legais envolvidos no acesso a medicamentos e na assistência como um
todo.
Neste primeiro volume estão reunidos 33 PCDTs, todos tratando de temas relevantes para a população
brasileira e para a gestão do SUS. São revisões/atualizações de Protocolos já existentes ou inteiramente no-
vos, publicados previamente em consulta pública e posteriormente consolidados em portarias da Secretaria de
Atenção à Saúde. Muitos outros PCDTs estão sendo elaborados ou atualizados e, passando pelo mesmo
processo de consulta pública e consolidação, deverão ser reunidos num segundo volume, a também se
publicar em breve. Assim é o trabalho de elaboração e publicação de PCDTs – um processo dinâmico e per-
manente de revisão, complementação, atualização técnico-científica e executiva e de consideração de novas
demandas e realidades.
Todo este processo de atualização e elaboração dos PCDTs foi desenvolvido em parceria com o
Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC), que presta suporte gerencial e financeiro ao desenvolvimento deste
trabalho e integra os “Projetos de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do SUS” dos chamados Hospitais
de Excelência.
Aqui registro o agradecimento ao HAOC e a todos aqueles que, devidamente nominados ou não
neste volume, especialistas dos grupos elaboradores, integrantes da equipe da coordenação técnica e
membros do grupo técnico de verificação, contribuíram e continuam a contribuir para tornar este trabalho uma
realidade.


Introdução
Hospital Alemão Oswaldo Cruz

HOSPITAL ALEMÃO OSWALDO CRUZ

O Hospital Alemão Oswaldo Cruz, desde sua fundação, em 1897, sustenta a vocação para cuidar das
pessoas, sempre aliando acolhimento, precisão e excelência assistencial. A base desse cuidado é o atendi-
mento integral à cadeia da saúde, que engloba educação, prevenção, diagnóstico, tratamento e reabilitação,
com foco nas áreas circulatórias, digestivas, osteomusculares, oncológicas e atenção ao idoso.
A atuação de seu competente corpo clínico e de uma das equipes assistenciais mais
bem treinadas contribui para que o Hospital seja reconhecido como uma das melhores instituições de saúde do
Brasil. No âmbito mundial, o reconhecimento é chancelado pela certificação internacional da Joint Commission
International (JCI).
A trajetória da Instituição é orientada pelo tripé da sustentabilidade – obtenção de resultados finan-
ceiros somados a benefícios sociais e ambientais. Com esse direcionamento, o Hospital, ao zelar pela quali-
dade da assistência e redução dos desperdícios, alcança eficiência do seu modelo de gestão e garante que
os ganhos econômicos coexistam com ações para promover o desenvolvimento da sociedade.

SUSTENTABILIDADE SOCIAL

Em 2008, ao lado de outras cinco entidades privadas, o Hospital Alemão Oswaldo Cruz foi habilitado
pelo Ministério da Saúde como “Hospital de Excelência”. Criado esse vínculo formal com o poder público, em
novembro de 2008, foi assinado o Termo de Ajuste para Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema
Único de Saúde (SUS), na condição de Entidade Beneficente de Assistência Social. A instituição comprome-
teu-se com 12 projetos ligados a gestão, pesquisa, capacitação e tecnologia, ampliando os benefícios ofereci-
dos à população brasileira.
Para atender aos programas, foi constituída a Superintendência de Sustentabilidade Social, respon-
sável por coordenar e colocar em prática os projetos que contribuem para a qualidade de vida e saúde da
população, buscando os mais elevados padrões de atendimento e tecnologia. Uma unidade foi inaugurada
no bairro da Mooca, em São Paulo, para, além de abrigar a execução dos projetos “Programa Integrado de
Combate ao Câncer Mamário” e “Centro de Oncologia Colorretal”, centralizar a coordenação e supervisão das
ações.
Ao participar dos “Projetos de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do SUS”, o Hospital Alemão
Oswaldo Cruz contribui com suporte gerencial, técnico e financeiro. Com transparência e rastreabilidade dos
recursos utilizados, a instituição coloca à disposição do setor público o que tem de melhor, colaborando para a
consolidação das melhores práticas do modelo de atuação das Entidades Beneficentes de Assistência Social
em prol do desenvolvimento do Sistema Único de Saúde do País.
Inserido no objetivo maior, o projeto de “Criação do Núcleo de Coordenação e Elaboração dos Pro-
tocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para Medicamentos de Alto Custo” busca o impacto direto na quali-
dade dos serviços de saúde oferecidos à população por meio da otimização de todo o processo de escolha
de medicamentos, entrega e acompanhamento posterior, o que acarreta um atendimento integral e sem des-
perdícios de recursos.


O Hospital Alemão Oswaldo Cruz atua em parceria com o Ministério da Saúde com a coordenação
da equipe técnica, formada por profissionais do setor altamente qualificados e engajados nas premissas do
projeto de promoção do uso racional e seguro de medicamentos. O projeto de Protocolos Clínicos e Diretrizes
Terapêuticas articula-se, ainda, com outros dois, igualmente apoiados pela instituição: “Desenvolvimento de
Sistema Informatizado para Gerenciamento e Implementação de PCDT” e “Criação de Serviços Especializa-
dos nos Estados para Implementação de Protocolos Clínicos”.
Nesta edição do livro, o Hospital Alemão Oswaldo Cruz reconhece a importância do relacionamento
com o Ministério da Saúde, com agradecimento particular à Secretaria de Atenção à Saúde e à Secretaria de
Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE), cujo comprometimento foi fundamental para o sucesso e
andamento do projeto dos PCDTs. Por fim, a instituição acredita que, com o apoio aos projetos acordados com o
Ministério da Saúde, sua contribuição torna-se mais efetiva para o desenvolvimento do Sistema Único de Saúde.

Os Editores

Há numerosas evidências na literatura científica de que os chamados Clinical Practice Guidelines são
efetivos em melhorar os processos e a estrutura dos cuidados em saúde.
elaboração e a publicação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDTs) para as doen-
A
ças e condições tratadas com os medicamentos hoje integrantes do Componente Especializado da Assistên-
cia Farmacêutica (CEAF) consolidam o processo de criação de políticas públicas baseadas em evidências
científicas.
Vários outros PCDTs encontram-se em diferentes estágios de elaboração e publicação, todos com
foco na qualificação dos processos diagnósticos e terapêuticos.
A
relevância dos temas protocolados está definida pela própria doença ou pela condição a ser tratada
e, também, pela inclusão do(s) medicamento(s) no CEAF. Trata-se de situações clínicas prioritárias para a
saúde pública que, por sua prevalência, complexidade ou alto impacto financeiro, impõem ao Ministério da
Saúde a necessidade de protocolar e estabelecer diretrizes técnico-científicas e gerenciais.
A
dinâmica de elaboração dos PCDTs adotada nesta edição foi parcialmente alterada em relação
ao processo anterior. Foram aperfeiçoados os métodos de elaboração e de alcance de consenso interno,
mantendo-se a forma de obtenção de consenso externo, por meio de chamada em consulta pública nacional,
com a publicação dos PCDTs no Diário Oficial da União.
Isto porque a elaboração de normas e Guidelines também evoluiu muito na última década,
conforme se pode observar na literatura científica sobre o tema. Atendendo a recomendações internacio-
nais (The AGREE Collaboration. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE) Instrument.
www.agreecollaboration.org), foram desenvolvidas estratégias que solidificaram novos processos relaciona-
dos com a validade, a fidedignidade, a relevância e a potencial aceitabilidade das recomendações. A literatura
científica reconhece a dificuldade de os médicos seguirem recomendações que não sejam condizentes com a
realidade local, que não sejam reprodutíveis, que se afastem da verdade e da ciência ou que sejam de difícil
compreensão. Acumulam-se diretrizes elaboradas sob óticas diversas e em cujo conteúdo encontram-se
interesses alheios, que podem resultar no predomínio do interesse financeiro sobre o científico. Por outro
lado, a nova recomendação pode ser vista como uma ameaça à autoridade técnica do profissional. Assim, no
esforço maior de se fazer chegar à melhor prática profissional, com máxima dedicação e interesse no bem
público e na busca do melhor para a saúde pública brasileira, foi que os grupos técnicos debruçaram-se sobre
esse trabalho tão nobre para o exercício da medicina e a qualificação da gestão da saúde pública.
Uma das principais estratégias para a obtenção de consenso interno foi a criação de um grupo
técnico multissetorial e multiprofissional do Ministério da Saúde (GT/MS), formado por profissionais das
áreas de administração, bioquímica, ciência e tecnologia, economia, farmácia, fisioterapia e medicina,
representantes da Comissão de Incorporação de Tecnologias (CITEC), do Departamento de Assistência
Farmacêutica (DAF), do Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT) – ligados à Secretaria de Ciên-
cia e Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE/MS) –, do Departamento de Atenção Especializada (DAE)
da Secretaria de Atenção à Saúde (SAS/MS) e por membros da Equipe da Coordenação Técnica (ECT) do
Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC), parceiro do Ministério da Saúde no âmbito dos “Projetos para o De-
senvolvimento Institucional do SUS”.
O
GT/MS tem a liderança executiva do DAE/SAS/MS e conta com a consultoria técnica de um médico
com experiência na criação de diretrizes, ligado à ECT/HAOC, sendo a edição das versões de todos os textos


uma responsabilidade conjunta. A ECT/HAOC age proativamente na formação dos grupos elaboradores, no
repasse a eles das normas editoriais publicadas (Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009) e no
auxílio contínuo nos processos de busca da literatura, de estabelecimento de padrões de qualidade e de rele-
vância dos estudos encontrados, bem como na interpretação técnica das evidências científicas disponíveis.
A ECT/HAOC encarrega-se da organização e estruturação do trabalho e dos contratos com os grupos
elaboradores dos PCDTs. Nesses contratos, ficam claramente expressos os acordos de confidencialidade
para preservação dos autores e dos textos até a publicação em livro e a declaração de conflitos de interesses
de todos os autores. Tais acordos visam a preservar os consultores e o Ministério da Saúde em esferas tão
relevantes como sigilo e independência intelectual, fatores indispensáveis para a validade e fidedignidade das
recomendações técnicas.
Todos os grupos elaboradores são compostos por médicos especialistas nos respectivos assuntos.
A revisão da literatura é realizada por médicos especialistas ou por médicos internistas com treinamento em
Epidemiologia e conhecimento de Medicina Baseada em Evidências. As buscas são realizadas de maneira
estruturada, ou seja, pela revisão ampla no Medline (a maior base de dados disponível) e, sempre que pos-
sível, no Embase. Não seria adequado, nem desejável, realizar revisões sistemáticas completas para cada
pergunta relevante em cada um dos Protocolos; certamente excelentes textos científicos seriam elaborados,
porém de difícil, se não inviável, implementação em razão do tempo demandado.
Optou-se pelo processo ágil da revisão estruturada com definição de desfechos clínicos relevantes
estabelecidos pelos médicos especialistas. Além disso, são enfatizadas a busca e a leitura de ensaios clínicos
randomizados (ECRs) metodologicamente bem planejados e conduzidos, com desfechos relevantes para os
pacientes. ECRs com desfechos intermediários (laboratoriais) são frequentemente excluídos da leitura crítica.
Todas as revisões sistemáticas (RS) encontradas são incluídas na análise, exceto as inconclusivas ou as que
tratam de intervenções ou desfechos irrelevantes.
Os textos são inicialmente avaliados pelo GT/MS. Depois de lidos, são discutidos em detalhes nas
reuniões periódicas do GT/MS, ocasiões em que são feitas verificações técnicas ou propostas adequações às
formas de funcionamento e de financiamento do SUS. Todas as sugestões voltam aos grupos elaboradores
para nova revisão, que resulta na primeira versão do PCDT.
As situações de discordância são resolvidas com a participação de todos os envolvidos, sempre
mantendo o foco no interesse maior, que é o bem público, de se adotar no SUS a melhor prática assistencial
e os mais qualificados e seguros métodos diagnósticos e terapêuticos. Em algumas situações, o texto é rea-
presentado ao GT/MS e novas sugestões retornam ao grupo elaborador. Neste caso, é a partir de uma se-
gunda versão que o DAE/SAS/MS define e formata a minuta das consultas públicas ou das portarias a serem
encaminhadas para publicação, pela SAS/MS, no Diário Oficial da União.
Quando publicado em consulta pública, o PCDT passa para uma segunda etapa. As sugestões de
usuários, médicos, empresas farmacêuticas e entidades representativas de classes profissionais e de paci-
entes, independentemente de sua forma de entrada no Ministério da Saúde, são encaminhadas para avalia-
ção pelos grupos elaboradores. Sugestões validadas e referendadas por estudos científicos com adequação
metodológica para avaliação de eficácia e segurança são incorporadas aos textos dos PCDTs. Quando
se tratar de medicamento ou procedimento não constante da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e
Órteses, Próteses e Materiais do SUS, um parecer técnico é solicitado ao grupo elaborador do PCDT e
submetido à CITEC. A CITEC avalia a relevância, a pertinência e o impacto financeiro da incorporação da
tecnologia em pauta: se recomendada pela CITEC e aprovada pelo Ministro da Saúde, é inserida na Tabela e
incorporada ao novo texto do PCDT.
Assim, estes 33 PCDTs, publicados como portarias da SAS, resultaram de um extenso trabalho
técnico de pessoas e instituições e da própria sociedade brasileira. Durante este árduo processo, manifesta-
ções de satisfação de todos os envolvidos em sua elaboração e de usuários finais – profissionais da saúde e
pacientes – puderam ser testemunhadas, comprovando que a solidez e a fidedignidade técnicas dos PCDTs
têm impacto positivo nas políticas públicas de saúde.


Sumário
Apresentação
Apresentação ________________________________________________________________________3
José Gomes Temporão – Ministro da Saúde
Apresentação ________________________________________________________________________5
Alberto Beltrame – Secretário de Atenção à Saúde
Introdução___________________________________________________________________________7
Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Os Editores__________________________________________________________________________9

Estrutura e Montagem____________________________________________________________13
Protocolos
Acne Grave_________________________________________________________________________21
Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais_______________________________37
Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina____________________________59
Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Reposição de Ferro III___________________77
Angioedema__________________________________________________________________________93
Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha_________________________________________109
Artrite Reativa – Doença de Reiter______________________________________________________127
Deficiência de Hormônio do Crescimento – Hipopituitairismo__________________________________143
Dermatomiosite e Polimiosite___________________________________________________________161
Distonias Focais e Espasmo Hemifacial__________________________________________________183
Doença Celíaca_____________________________________________________________________203
Doença de Parkinson_________________________________________________________________211
Doença Falciforme___________________________________________________________________233
Endometriose_______________________________________________________________________253
Esclerose Lateral Amiotrófica___________________________________________________________277
Espasticidade_______________________________________________________________________291
Fibrose Cística – Insuficiência Pancreática________________________________________________307
Fibrose Cística – Manifestações Pulmonares______________________________________________323
Hiperfosfatemia na Insuficiência Renal Crônica____________________________________________339
Hiperplasia Adrenal Congênita_________________________________________________________357
Hiperprolactinemia___________________________________________________________________375
Hipoparatireoidismo__________________________________________________________________395
Hipotireoidismo Congênito_____________________________________________________________409
Ictioses Hereditárias__________________________________________________________________421
Insuficiência Adrenal Primária – Doença de Addison________________________________________437
Insuficiência Pancreática Exócrina______________________________________________________453
Miastenia Gravis____________________________________________________________________465
Osteodistrofia Renal__________________________________________________________________489
Puberdade Precoce Central____________________________________________________________507
Raquitismo e Osteomalacia____________________________________________________________525
Síndrome de Guillan-Barré____________________________________________________________545


Síndrome de Turner__________________________________________________________________563
Uveítes Posteriores Não Infecciosas_____________________________________________________577

Editores e Equipe Técnica_______________________________________________________597

Anexos
Anexo I – Cartas-Modelo______________________________________________________________603
Anexo II – Ficha de Registro de Intervenção Farmacêutica___________________________________605

Estrutura e Montagem dos
Os Editores

estrutura e a montagem deste livro seguem o mesmo padrão utilizado na edição dos Protoco-
A
los Clínicos e Diretrizes Terapêuticas de 2002. A estrutura de cada capítulo compreende seis módulos:
1. Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas; 2. Termo de Esclarecimento e Responsabilidade; 3. Fluxograma
de Tratamento; 4. Fluxograma de Dispensação; 5. Ficha Farmacoterapêutica; e 6. Guia de Orientação ao
Paciente. Os módulos encontram-se inter-relacionados e abordam aspectos médicos, farmacêuticos e de
gestão. Cada um deles segue uma padronização de formato que é explicada a seguir.

MÓDULO 1 - DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS
s linhas gerais de diagnóstico, tratamento, monitorização clínica e laboratorial da doença são tra-
A
çadas nesta seção. As diferentes intervenções terapêuticas são abordadas sob a perspectiva de criação
de uma linha de cuidado envolvendo os vários níveis de atenção. Quando não fazia parte do Componente
Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), adstrito, portanto, à Atenção Básica, o medicamento
recomendado não constou nos módulos Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, Fluxograma de Dis-
pensação, Ficha Farmacoterapêutica e Guia de Orientação ao Paciente. Reservaram-se estes módulos aos
medicamentos do CEAF, sob responsabilidade de gestão das Secretarias Estaduais da Saúde.
s textos dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDTs), juntamente com o Termo de
O
Esclarecimento e Responsabilidade, foram publicados no Diário Oficial da União, sob a forma de portaria
ministerial. Pequenas diferenças entre a portaria publicada e o texto deste livro são apenas estruturais, para
José Gomes Temporão
respeitar a padronização do formato, preservando-se sempre o conteúdo. As normas para elaboração das
Ministro da Saúde
diretrizes terapêuticas foram estabelecidas pela Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009.
s PCDTs foram organizados na sequência apresentada abaixo. Alguma variação entre eles decorre
O
das particularidades de cada doença.

1 METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
escreve detalhadamente a estratégia de busca utilizada na revisão de literatura, citando as bases
D
de dados consultadas, palavras-chave, período no tempo e limites de busca (se utilizados), tipos e número
de estudos identificados, critérios de inclusão dos estudos. Foram priorizadas as revisões sistemáticas (com
ou sem metanálise), os ensaios clínicos randomizados e, na ausência destes, a melhor evidência disponível,
sempre acompanhadsa de uma análise da qualidade metodológica e sua implícita relação como estabeleci-
mento de relação de causalidade.

2 INTRODUÇÃO
Corresponde à conceituação da situação clínica a ser tratada, com a revisão de sua definição e
epidemiologia, potenciais complicações e morbimortalidade associada. Sempre que disponíveis, dados da
epidemiologia da doença no Brasil foram fornecidos.

3 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DAS DOENÇAS E PROBLEMAS
RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)
Utiliza a classificação da doença ou condição segundo a CID-10.

4 DIAGNÓSTICO
presenta os critérios de diagnóstico para a doença, subdivididos em diagnóstico clínico,
A
laboratorial ou por imagem, quando necessário.

13


5 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Correspondem aos critérios a serem preenchidos pelos pacientes para serem incluídos no protocolo de
tratamento com os medicamentos do CEAF. Estes critérios podem ser clínicos ou incluir exames laboratoriais e
de imagem. Trata-se aqui de definir claramente a situação clínica na qual o benefício do tratamento é evidente-
mente superior ao risco.

6 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
orrespondem aos critérios que impedem a inclusão do paciente no PCDT podendo, em geral, configu-
C
rar contraindicações absolutas relacionadas aos medicamentos ou situações clínicas peculiares em que não haja
evidência de eficácia ou exista evidência de risco ao paciente.

CASOS ESPECIAIS
7
ompreendem situações a respeito da doença ou do tratamento em que a relação risco/benefício deve
C
ser cuidadosamente avaliada pelo médico prescritor, nas quais um Comitê de Especialistas, designado pelo ges-
tor estadual, poderá ou não ser consultado para decisão final de tratar (exemplos: idosos, crianças, gestantes e
existência de contraindicações relativas) ou em situações clínicas não contempladas nos critérios de inclusão,
mas que necessitam de tratamento.

8 COMITÊ DE ESPECIALISTAS
onstitui-se de um grupo técnico-científico capacitado que é proposto em determinados PCDTs em que
C
se julga necessária a avaliação dos pacientes por motivos de subjetividade do diagnóstico, complexidade do
tratamento, risco alto com necessidade de monitoramento, ou em casos especiais.
Comitê de Especialistas deverá estar inserido, sempre que possível, em um Serviço Especializado ou
O
em um Centro de Referência, sendo sua constituição uma recomendação que protege o paciente e o gestor, mas
não uma obrigatoriedade.

CENTRO DE REFERÊNCIA
9
em como objetivo prestar assistência em saúde aos usuários do Sistema Único de Saúde (SUS),
T
promovendo a efetividade do tratamento e o uso responsável e racional dos medicamentos preconizados
nos PCDTs. O Centro de Referência (CR) pode proceder à avaliação, ao acompanhamento e, quando for o
caso, à administração dos medicamentos. Sua criação é preconizada em alguns protocolos, com particulari-
dades que deverão respeitar e adaptar-se a cada doença/condição ou cuidado especial requerido, como cus-
to muito elevado, possibilidade de compartilhamento, necessidade de armazenamento, estabilidade, etc. A
constituição do CR é uma recomendação, mas não uma obrigatoriedade.

0 TRATAMENTO
1
iscute-se o embasamento científico das opções de tratamento para todas as fases evolutivas da doen-
D
ça. Sempre que indicados, os tratamentos não farmacológicos (mudanças de hábitos, dieta, exercícios físicos,
psicoterapia, fototerapia, entre outros) e cirúrgicos são também avaliados. O tratamento apresenta-se dividido
em subitens.

0.1 FÁRMACOS
1
Indicam os nomes da substâncias ativas de acordo com a Denominação Comum Brasileira (DCB) e as
apresentações disponíveis do(s) medicamento(s) no SUS em ordem crescente das linhas de tratamento.

0.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO
1
Apresenta as doses terapêuticas recomendadas (incluindo mínima e máxima, quando houver), as vias
de administração e os cuidados especiais, quando pertinentes. Indica os medicamentos a serem utilizados nas
diferentes fases evolutivas, caso o esquema terapêutico seja distinto ou haja escalonamento de doses.

0.3 TEMPO DE TRATAMENTO – CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
1
Define o tempo de tratamento e os critérios para sua interrupção. Tão importante quanto os critérios de

14

Estrutura e Montagem

início são os critérios de finalização de tratamento. Ênfase é dada no esclarecimento destes critérios
com vista à proteção dos pacientes.

10.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS
Relata de forma objetiva os desfechos que podem ser esperados com o tratamento, isto é,
desfechos com comprovação científica na literatura médica.

11 MONITORIZAÇÃO
Descreve quando e como monitorizar a resposta terapêutica ou a toxicidade do medicamento.
Estão também contemplados efeitos adversos significativos que possam orientar uma mudança de
opção terapêutica ou de dose.

12 ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO
Define as condutas após o término do tratamento. Nos tratamentos crônicos,
sem tempo definido, indica também quando e como os pacientes devem ser reavaliados.

13 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Esclarece ao gestor do SUS quais os passos administrativos que devem ser seguidos
especificamente para a doença ou condição do PCDT, se houver alguma particularidade.

14 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER
Refere-se à necessidade de preenchimento do TER, cuja obrigatoriedade é exclusiva para os
medicamentos pertencentes ao CEAF.

15 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
São numeradas e listadas segundo a ordem de aparecimento no texto, sendo identificadas por
algarismos arábicos sobrescritos.

MÓDULO 2 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

O Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER) tem por objetivo o comprometimento do
paciente (ou de seu responsável) e do médico com o tratamento estabelecido. Deve ser assinado por
ambos após leitura pelo paciente e/ou seu responsável e esclarecimento de todas as dúvidas pelo
médico assistente.
Com o objetivo de facilitar o entendimento por parte do paciente e/ou de seus cuidadores, o
texto é escrito em linguagem de fácil compreensão. Em algumas situações, porém, são mantidos os
termos técnicos devido à falta de um sinônimo de fácil entendimento pelo paciente. Nessas situações,
o médico assistente é o responsável por tais esclarecimentos.
São citados como possíveis efeitos adversos os mais frequentemente descritos pelo fabricante
do medicamento ou pela literatura científica. Efeitos raros são referidos apenas quando apresentam
grande relevância clínica.
Os TERs podem dizer respeito a um único medicamento ou a um conjunto deles, a serem ou
não empregados simultaneamente para a doença em questão. Nos TERs que se referem a mais de
um medicamento, ficam assinalados, de forma clara para o paciente, os que compõem seu tratamento.
Em alguns casos, os Protocolos incluem medicamentos que não fazem parte do CEAF, apresentando
dispensação por meio de outros Componentes da Assistência Farmacêutica ou blocos de financia-
mento. Tais medicamentos não são incluídos nos TERs, não sendo seu preenchimento, nesses casos,
obrigatório.
A concordância e a assinatura do TER constituem condição inarredável para a dispensação do
medicamento do CEAF.

15


MÓDULOS 3 E 4 - FLUXOGRAMAS

Cada PCDT apresenta dois fluxogramas: o de tratamento (médico) e o de dispensação (farmacêutico),
exceto os que não possuem medicamentos do CEAF. Os fluxogramas de tratamento representam graficamente
as Diretrizes Terapêuticas, apontando os principais passos desde o diagnóstico até o detalhamento das respos-
tas aos diferentes tratamentos ou doses. Os fluxogramas de dispensação apresentam as etapas a serem segui-
das pelos farmacêuticos ou outros profissionais envolvidos nas etapas especificadas, desde o momento em que
o paciente solicita o medicamento até sua efetiva dispensação. Foram construídos de forma a tornar rápido e
claro o entendimento da Diretriz Diagnóstica e Terapêutica e colocados lado a lado no livro de maneira a tornar
claras ao médico e ao farmacêutico as fases interligadas do seu trabalho, que sempre são complementares.
Os fluxogramas adotam a seguinte padronização:

Caixa azul = Situação. Define o início dos fluxos, estabelecendo a situação do paciente.

Caixa cinza = Explicação. Detalha e/ou explica questões ou condutas.

Caixa rósea = Conduta restritiva. Especifica uma ação que necessita de atenção e/ou
cautela.

Caixa verde = Conduta permissiva. Especifica um caminho aberto e mais
frequentemente recomendado.

Caixa verde com linha grossa = Conduta final permissiva. Estabelece tratamento e/ou
dispensação. Os próximos passos a partir desta caixa são de reavaliações do tratamento
ou da dispensação.

Caixa rósea com linha grossa = Conduta final restritiva. Estabelece a interrupção do
tratamento ou mudança de conduta.

Losango amarelo = Questionamento. Introduz uma pergunta a ser respondida (sim ou
não) quando o fluxograma apresenta mais de um caminho a seguir.

Caixa laranja com bordas arredondadas = Alerta. Estabelece critérios de interrupção
do tratamento e da dispensação.

Os fluxogramas de tratamento (médico) apresentam-se em formatos muito variáveis dependendo da es-
trutura do diagnóstico e do tratamento da doença em questão. Já os fluxogramas de dispensação (farmacêutico)
têm uma estrutura geral comum. Alguns aspectos previamente estabelecidos podem facilitar a compreensão dos
fluxogramas de dispensação e são abaixo discutidos.

• Possui LME corretamente preenchido e demais documentos exigidos?
No momento da solicitação do medicamento, deverá ser averiguado se estão preenchidos adequada-
mente os campos do Laudo para Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos do CEAF (LME) além
dos demais documentos exigidos de acordo com a legislação vigente.

16


• CID-10, exame(s) e dose(s) está(ão) de acordo com o preconizado pelo PCDT?
O profissional deve averiguar se a CID-10, a(s) dose(s) prescrita(s) e o(s) exame(s) necessário(s)
para avaliação da solicitação do medicamento estão em conformidade com o estabelecido no PCDT. As
doses representam, via de regra, o mínimo e o máximo recomendado por dia, a fim de facilitar o cálculo
do quantitativo a ser dispensado por mês.

• Realização de entrevista farmacoterapêutica inicial com o farmacêutico
Sugere-se que ocorra no momento da solicitação do(s) medicamento(s) pelo pacien-
te ao gestor do SUS. Esta atividade envolve as definições da Atenção Farmacêutica e, quando
realizada, deve ser desenvolvida pelo profissional farmacêutico. Para isso deve-se utilizar a Ficha
Farmacoterapêutica, podendo os dados coletados ser utilizados para atividades de orientação ao
paciente. A entrevista poderá ser feita após o deferimento e a autorização da dispensação, variando
de acordo com a logística de cada estabelecimento de saúde. A realização da entrevista farmaco-
terapêutica e as etapas seguintes do fluxograma, que envolvem o processo da Atenção Farmacêutica,
constituem uma recomendação, mas não uma obrigatoriedade.

• Processo deferido?
Feita a entrevista farmacoterapêutica, recomenda-se a avaliação técnica dos documentos
exigidos para a solicitação dos medicamentos. Após esta avaliação, a dispensação deve ocorrer com
as devidas orientações farmacêuticas ao paciente sobre o seu tratamento. Caso a solicitação seja
indeferida ou não autorizada, o motivo deve ser explicado ao paciente, de preferência por escrito.

• Orientar ao paciente.
A entrevista farmacoterapêutica pode fornecer dados para o farmacêutico elaborar uma estra-
tégia de orientação ao paciente. O farmacêutico deve informá-lo (oralmente e por escrito) sobre o arma-
zenamento e uso correto do medicamento dispensado e entregar-lhe o respectivo Guia de Orientação
ao Paciente.

• Realização de entrevista farmacoterapêutica de monitorização
Sugere-se uma entrevista a cada dispensação. Realizada pelo farmacêutico, sob as definições
da Atenção Farmacêutica, a Ficha Farmacoterapêutica serve de registro das informações de segui-
mento do paciente.
A cada dispensação, ou quando especificado no PCDT, o farmacêutico deve solicitar, avaliar
e registrar os exames laboratoriais, bem como registrar os eventos adversos ocorridos. Em caso de
alteração dos exames laboratoriais não compatível com o curso da doença e/ou eventos adversos
significativos que necessitem de avaliação médica, o paciente deve ser encaminhado ao médico assis-
tente. Se os eventos forem avaliados como potencialmente graves, o farmacêutico poderá suspender
a dispensação até a avaliação pelo médico assistente. Na ocorrência de alterações laboratoriais não
compatíveis com o curso do tratamento ou de eventos adversos significativos, a próxima dispensação
poderá ser efetuada somente se os parâmetros estiverem condizentes com os definidos no PCDT ou
mediante parecer favorável (por escrito) do médico assistente à continuidade do tratamento. O farmacêu-
tico pode manifestar-se através de carta ao médico assistente (Anexo 1), entregue ao paciente, ou
através de comunicação direta ao médico assistente. As condutas seguidas e as demais informações
pertinentes devem ser descritas na Ficha de Registro da Intervenção Farmacêutica (Anexo 2).

• Os exames laboratoriais mostraram alterações não compatíveis com o curso do tratamento
ou o paciente apresentou sintomas que indiquem eventos adversos significativos?
Esta pergunta é direcionada à investigação de alterações laboratoriais que não estejam de
acordo com o esperado para o medicamento ou com o curso da doença, bem como à verificação de
ocorrência de eventos adversos.
Orientação sumária, na forma de perguntas e respostas com valores de referência e eventos ad-
versos significativos que necessitem de avaliação médica, encontra-se na Ficha Farmacoterapêutica.

17


• Realização de exames necessários para a monitorização
Este item fornece informações a respeito dos exames ou documentos que devem ser monitorizados
e/ou avaliados, não sendo obrigatório para todos os Protocolos.

MÓDULO 5 - FICHA FARMACOTERAPÊUTICA

Para cada protocolo é apresentada uma Ficha Farmacoterapêutica, caracterizada por um roteiro
de perguntas com o intuito de servir como instrumento para o controle efetivo do tratamento estabelecido,
promovendo o acompanhamento dos pacientes relativo a eventos adversos, exames laboratoriais, inte-
rações medicamentosas e contraindicações, entre outros. O farmacêutico pode ainda incorporar outras per-
guntas pertinentes. Além disso, a Ficha Farmacoterapêutica tem como propósito servir de instrumento de
acompanhamento dos desfechos de saúde da população.
As tabelas não foram concebidas com relação ao tamanho para representar a real necessidade da práti-
ca, devendo o farmacêutico adaptá-las para o registro mais adequado das informações. Como regra, a Ficha
Farmacoterapêutica é concebida para 1 ano de acompanhamento e consta de três itens:

1 DADOS DO PACIENTE
Apresenta dados de identificação do paciente, do cuidador (se necessário) e do médico assistente.

2 AVALIAÇÃO FARMACOTERAPÊUTICA
São apresentadas perguntas de cunho geral (outras doenças diagnosticadas, uso de outros medicamen-
tos, história de reações alérgicas e consumo de bebidas alcoólicas, entre outros) e específico para cada medi-
camento. Quando pertinentes, são listadas as principais interações medicamentosas e as doenças nas quais o
risco/benefício para uso do medicamento deve ser avaliado.

3 MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO
Apresenta perguntas que orientam o farmacêutico a avaliar o paciente quanto aos exames laboratoriais
e à ocorrência de eventos adversos. Em caso de suspeita de um evento significativo ou alteração laborato-
rial não compatível com o curso da doença, o farmacêutico deve encaminhar o paciente ao médico assistente
acompanhado de carta; em casos peculiares, deve realizar contato telefônico.
Na tabela de registro dos exames laboratoriais, o campo “Previsão de data” deve ser preenchido para
estimar a data de realização do exame, que não necessita ser obrigatoriamente seguida.

Tabela de Registro de Eventos Adversos
Apresenta tabela para registro da data da entrevista farmacoterapêutica, do evento adverso relatado e
de sua intensidade, bem como da conduta praticada. As principais reações adversas já relatadas para o medica-
mento são listadas.

Tabela de Registro da Dispensação
Apresenta tabela para registro do que foi dispensado, com informações sobre data da dispensação,
medicamento (registrando-se o nome comercial para controle do produto efetivamente dispensado), lote, dose,
quantidade dispensada e farmacêutico responsável pela dispensação. Nesta tabela também pode ser indicada a
eventual necessidade de que a próxima dispensação seja feita mediante parecer médico.
A Tabela de Registro da Dispensação foi elaborada para registro de um medicamento. Devem ser usa-
das tantas tabelas quantas forem necessárias para usuários de mais de um medicamento.

18


MÓDULO 6 - GUIA DE ORIENTAÇÃO AO PACIENTE

O Guia de Orientação ao Paciente é um material informativo que contém as principais
orientações sobre a doença e o medicamento a ser dispensado. O farmacêutico deve dispor deste
material, o qual, além de servir como roteiro para orientação oral, será entregue ao paciente, bus-
cando complementar seu processo educativo. A linguagem utilizada pretende ser de fácil compreensão
por parte do paciente. Na medida do possível, não foram empregados jargões médicos nem termos
rebuscados. Como regra, o elenco de medicamentos do PCDT encontra-se em um único Guia de
Orientação ao Paciente, no qual os medicamentos utilizados devem ser assinalados, quando pertinente.

19


20

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

Acne Grave
Portaria SAS/MS no 143, de 31 de março de 2010.

1 etodologia de busca da literatura
M
busca na literatura foi realizada através da avaliação de artigos publicados entre 1980 e setembro de
A
2009, com as palavras-chave acne vulgaris e therapeutics (Mesh), incluindo-se ensaios clínicos, metanálise ou
diretrizes terapêuticas conduzidos com humanos e escritos na língua inglesa. Foram utilizadas as base de dados
Medline/Pubmed, Cochrane e Scielo. A busca gerou 292 artigos, sendo que a grande maioria era de estudos
com terapias tópicas, hormonais e laser, entre outros. Quando a pesquisa foi restringida ao tema de interesse
do protocolo, utilizando-se os termos acne vulgaris e isotretinoin (Mesh), foram encontrados 40 artigos. Foram
excluídos da análise estudos sobre o uso da isotretinoína para outros fins terapêuticos, tratamentos com fórmula
de isotretinoína não disponível no Brasil (micronizada), tratamentos para acne que não incluíam isotretinoína
e estudos que somente avaliavam aspectos específicos dos efeitos adversos laboratoriais e moleculares do
tratamento com isotretinoína. Desta seleção, foram analisados 11 ensaios clínicos randomizados (ECR) e 2
diretrizes terapêuticas utilizados neste protocolo. No banco de dados Cochrane, foram encontradas 4 revisões
sistemáticas, mas apenas uma foi avaliada, visto que as demais eram referentes a tratamentos diversos para
acne que não incluíam isotretinoína. Foram utilizados também estudos não indexados pertinentes ao tema.

2 INTRODUÇÃO
Acne é uma dermatose extremamente comum na prática médica. Em recente levantamento
epidemiológico realizado pela Sociedade Brasileira de Dermatologia, acne foi a causa mais frequente de
consultas ao dermatologista, correspondendo a 14% de todos os atendimentos1. Outros estudos epidemiológicos
mostram que 80% dos adolescentes e adultos jovens entre 11-30 anos de idade irão sofrer de acne2. Seu
tratamento justifica-se pela possibilidade de evitar tanto lesões cutâneas permanentes quanto aparecimento
ou agravamento de transtornos psicológicos oriundos do abalo à autoestima ocasionado pelas lesões3-5.
Os principais fatores etiopatogênicos relacionados à acne são: 1) produção de andrógenos pelo
corpo, 2) produção excessiva de sebo, 3) alteração na descamação do epitélio do ducto da glândula sebácea,
4) proliferação de Propionibacterium acnes, e 5) respostas inflamatórias e imunológicas do indivíduo6.

3 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DAS DOENÇAS E PROBLEMAS
RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)
• L70.0 Acne vulgar
• L70.1 Acne conglobata
• L70.8 Outras formas de acne

4 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de acne é clínico e caracterizado por lesões cutâneas variadas, como comedos abertos
e fechados, pápulas inflamatórias, pústulas, nódulos, cistos, lesões conglobatas e cicatrizes. As lesões
envolvem principalmente a face e o dorso, mas podem estender-se para a região superior dos braços e do tórax anterior.

Consultores: Gabriela Maldonado, Ana Maria Costa Pinheiro Sampaio, Bárbara Corrêa Krug e
Karine Medeiros Amaral
Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame
Os autores declararam ausência de conflito de interesses.

21


A acne pode ser classificada, quanto a sua gravidade – o que se torna muito importante para a tomada
de decisões terapêuticas6 –, em:
• acne não inflamatória
− acne comedônica (grau I) – presença de comedos abertos
• acne inflamatória:
− papulopustulosa (grau II) – pápulas inflamatórias ou pústulas associadas aos comedos abertos;
− nodulocística (grau III) – lesões císticas e nodulares associadas a qualquer das lesões anteriores;
− conglobata (grau IV) – presença das lesões anteriores associadas a nódulos purulentos, numerosos
e grandes, formando abscessos e fístulas que drenam material purulento.
Outras informações clínicas que determinam a gravidade da acne são a extensão das lesões e a presença
de cicatrizes.

Devido ao seu potencial teratogênico e às várias reações adversas possíveis, o tratamento com
isotretinoína oral para acne deve ser restrito aos casos mais graves e refratários a outras medidas terapêuticas,
bem como aos pacientes dos quais se espera ótima adesão aos cuidados necessários durante o tratamento.
Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem pelo menos uma das
condições abaixo e necessariamente a quarta:
• acne nodulocística grave;
• acne conglobata;
• outras variantes graves de acne;
• ausência de resposta satisfatória ao tratamento convencional, incluindo antibióticos sistêmicos
administrados por um período de pelo menos 2 meses6 (doxiciclina na dose de 100 mg /dia é um
exemplo de opção terapêutica);
• acne com recidivas frequentes, requerendo cursos repetidos e prolongados de antibiótico sistêmico2,6-8.

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das condições
abaixo:
• gravidez;
• amamentação;
• hipersensibilidade à isotretinoína, à vitamina A ou aos componentes da fórmula.
Seu uso deve ser evitado ou realizado com cuidado nos casos de:
• insuficiência hepática – não há descrição na literatura de valores alterados de transaminases hepáticas
que tornem o uso de isotretinoína contraindicado;
• pacientes com menos de 15 anos;
• alterações no metabolismo de lipídios expressas pelo nível sérico de triglicerídios > 500 mg/dl ou nível
sérico de colesterol > 300 mg/dl9-12. Os pacientes excluídos por alteração no metabolismo dos lipídios
poderão ser incluídos neste protocolo após correção da dislipidemia por tratamento específico;
• ausência de condições de compreender e executar as orientações médicas.

7 Casos especiais
Nas mulheres com potencial de gravidez, o uso de isotretinoína está contraindicado, exceto se
preencherem todos os requisitos abaixo:
• apresentar acne nodulocística grave refratária à terapia usual;
• mostrar-se confiável para compreender e executar as orientações dadas;
• ter recebido orientações verbais e por escrito sobre os riscos do uso de isotretinoína durante a
gestação e de possíveis falhas dos métodos contraceptivos utilizados;
• iniciar o tratamento no segundo ou terceiro dia do ciclo menstrual regular.
Em mulheres com possibilidade de engravidar e que preencham as condições acima, recomenda-se
o uso de 2 métodos anticoncepcionais desde 2 meses antes do tratamento até 1 mês após seu final. O teste
sorológico de gravidez deve ser negativo antes do início e realizado mensalmente até 5 semanas após a última
administração da isotretinoína13.

22

Acne Grave

8 TRATAMENTO
A escolha do tratamento para acne compreende uma série de opções que irão variar de acordo
com a gravidade do quadro. Estas opções incluem o uso de substâncias de limpeza de pele, retinoides
e fármacos antibacterianos tópicos para os casos mais leves até o uso de antibióticos sistêmicos,
terapias hormonais e o uso de isotretinoína para os casos mais graves e resistentes.
Os ECRs que avaliam o uso da isotretinoína oral para o tratamento da acne foram analisados
em uma revisão sistemática realizada em 199914, a única feita até o momento com esse fim. A revisão
sistemática buscou ECRs com a palavra-chave acne e avaliou publicações de todos os tipos de
tratamento para todos os graus de acne. Foram selecionados 250 artigos; destes, apenas 9 estudaram
o uso de isotretinoína oral.
Peck e cols.15 realizaram um dos primeiros estudos comparando isotretinoína oral com placebo
em pacientes com acne grave. Foram avaliados 33 pacientes randomizados nos 2 grupos, sendo que
aqueles que receberam isotretinoína o fizeram em uma dose média de 0,65 mg/kg/dia por 16 semanas.
Os resultados clínicos favoráveis ao uso da isotretinoína foram estatisticamente significativos, mas o
estudo teve muitas limitações metodológicas, pois, além do número pequeno de pacientes, cerca de
metade dos do grupo placebo apresentou piora clínica, necessitando abandonar o estudo.
Estudos comparando isotretinoína oral com outras terapias sistêmicas foram feitos por Prendiville
e cols.16 e Lester e cols.17 com dapsona e tetraciclina, respectivamente. O primeiro foi realizado com 40
pacientes com acne grave randomizados para receber isotretinoína (40 mg/dia) ou dapsona (100 mg/dia),
acompanhados por 16 semanas. Ambos os grupos apresentaram melhora clínica significativa, porém, no
grupo dapsona, a melhora foi mais tardia. Na comparação entre os grupos, o que recebeu isotretinoína
apresentou melhora mais significativa, mas a análise estatística não é descrita para todas as variáveis.
Lester e cols. avaliaram 30 pacientes randomizados para receber isotretinoína (1 mg/kg/dia) ou
tetraciclina (1.000 mg/dia). Não houve diferença significativa entre os grupos na semana 12, porém, no
seguimento pós-terapia, os pacientes que usaram isotretinoína tiveram melhora significativa quanto ao
número e ao tamanho dos cistos, assim como com relação à contagem de comedos e pústulas.
No início da década de 1980, vários trabalhos foram desenvolvidos para avaliar a resposta
clínica da acne a doses variadas de isotretinoína.
Em 1980, Farrel e cols.18 publicaram um ECR com 14 pacientes divididos em 3 grupos para
uso de isotretinoína nas doses de 1,0, 0,5 e 0,1 mg/kg/dia por 12 semanas, tendo mostrado diferença
significativa em todos os pacientes em comparação ao estado basal, mas sem diferença entre os
grupos. Em 1982, King e cols.19 avaliaram, por 16 semanas, 28 pacientes randomizados em 3 grupos
com as mesmas doses do estudo anterior e mostraram resultados semelhantes tanto na resposta
clínica como na taxa de redução de sebo, sem diferença entre os grupos. Jones e cols.20, em 1983, e
Stewart e cols.21, no mesmo ano, publicaram trabalhos com metodologia similar e mostraram que num
grupo de 76 e 22 pacientes, respectivamente, a taxa de excreção de sebo foi significativamente menor
no grupo que recebeu 1 mg/kg/dia de isotretinoína comparado aos outros grupos, mas a avaliação
clínica da acne não mostrou diferença entre eles. Em todos estes trabalhos, especialmente no de Jones
e cols.20, que seguiu os pacientes por 16 semanas após o término do tratamento, houve tendência a
menos relapsos nos grupos com doses maiores de isotretinoína, mas os dados não apresentaram
análise estatística.
Van der Meeren e cols.22, em 1983, mostraram, através de ECR com 58 homens com acne
Acne Grave

conglobata, que não houve diferença significativa na avaliação clínica da acne entre grupos que
recebiam 0,5 ou 1 mg/kg de isotretinoína por via oral. O resultado foi avaliado após 12 semanas e
mostrou que os efeitos adversos clínicos foram mais frequentes e mais graves nos pacientes que
receberam dose maior do medicamento.
Em 1984, foi publicado por Strauss e cols.23 o maior ECR comparando doses de isotretinoína:
150 pacientes alocados em caráter multicêntrico. Foi o primeiro trabalho a mostrar diferença significativa
na avaliação do grau de acne entre os grupos que receberam 1 e 0,1 mg/kg/dia já a partir da quarta
semana após o término do tratamento. O estudo mostrou também que apenas 10% dos pacientes que
receberam a dose maior de isotretinoína necessitaram de retratamento contra 42% dos que receberam
a dose menor.

23


Com base nestes estudos, surgiram as considerações do uso de dose maior de isotretinoína com vistas
à resposta clínica sustentada. Ainda que os efeitos adversos sejam mais frequentes, geralmente são de pouca
gravidade e reversíveis ao término da terapia.
m 1993, com o objetivo de avaliar recidivas e necessidade de retratamentos, Layton e cols.24 publicaram
E
estudo observacional com 88 pacientes após 10 anos de uso de isotretinoína nas doses de 0,5-1 mg/kg/dia
por 16 semanas ou até 85% de melhora clínica. Os achados revelaram que 61% estavam sem lesões, 16%
necessitaram de terapia complementar com antibióticos e 23% realizaram retratamento com isotretinoína.
Em 2001, Gollnick e cols.25 realizaram um ECR aberto com 85 pacientes do sexo masculino com acne
grave (grau IV). Foram randomizados 50 pacientes para receber minociclina (100 mg/dia + ácido azelaico a 20% em
gel tópico) e 35 para receber isotretinoína em doses regressivas iniciando com 0,8 mg/kg/dia e indo até 0,5 mg/kg/
dia. Os pacientes receberam os respectivos tratamentos por 6 meses e depois foram seguidos por mais 3 meses,
sendo que o grupo minociclina seguiu recebendo ácido azelaico tópico, e o grupo da isotretinoína, não. Ambos os
tratamentos foram eficazes, porém a isotretinoína foi superior. Os efeitos adversos foram leves em ambos os
grupos.
Kaymak e cols.26, em 2006, avaliaram, em estudo observacional, 100 pacientes em tratamento para acne
com isotretinoína na dose de 100 mg/kg/dose total com doses diárias de 0,5 a 1 mg/kg/dia. Os desfechos foram
melhora clínica e efeitos adversos: 91% dos pacientes tiveram cura das lesões e 9% melhora parcial. Apenas
efeitos adversos mucocutâneos foram relatados, sendo que 100% dos pacientes apresentaram queilite.
Akman e cols.27, em 2007, realizaram ECR para testar doses intermitentes de isotretinoína e compará-las
com a dose-padrão contínua. Sessenta e seis pacientes com acne moderada a grave foram divididos em três
grupos para receber isotretinoína na dose de 0,5 mg/kg/dia: nos primeiros 10 dias do mês por 6 meses (grupo 1),
todos os dias do primeiro mês e depois nos 10 primeiros dias de cada mês por 5 meses (grupo 2) ou diariamente
por 6 meses (grupo 3). Todos os esquemas de tratamento foram eficazes (p < 0,001). A isotretinoína em dose-
padrão (grupo 3) foi superior à intermitente do grupo 1 nos casos de acne grave (p = 0,013). Este foi o primeiro
estudo randomizado considerando doses intermitentes. Embora os resultados tenham sido interessantes, foi
um estudo pequeno, com cerca de 20 pacientes em cada grupo. Além disso, não há informações sobre taxas
de recidiva dos esquemas alternativos, e é importante ressaltar que nos pacientes mais graves, nos quais está
focado este protocolo, o esquema contínuo foi superior.
m 2007, um ECR de Oprica e cols.28 comparou a eficácia clínica e microbiológica de isotretinoína (1 mg/
E
kg/dia) com tetraciclina (500 mg/dia por via oral + adapaleno a 0,1% em gel tópico) para tratamento de acne
moderada a grave em 52 pacientes. Houve superioridade significativa da eficácia clínica no grupo da isotretinoína,
assim como redução total de Propionibacterium acnes. Não houve diferença entre os grupos quanto à presença
de bactérias resistentes.
á poucos trabalhos comparativos avaliando o tratamento de acne com isotretinoína porque as tentativas
H
nos estudos iniciais já mostraram resultados nunca antes obtidos com terapias convencionais. Nenhum outro
tratamento leva à cura das lesões em porcentagem tão alta de resposta como isotretinoína, e seu uso acabou
consagrado.

8.1 Fármaco
• Isotretinoína: cápsulas de 10 e 20 mg

8.2 Esquema de administração
A dose varia de 0,5-2 mg/kg/dia, em 1 ou 2 tomadas diárias, ingerido(s) com os alimentos junto às
refeições. A dose preconizada é de 0,5-1,0 mg/kg/dia, mas pacientes com lesões muito avançadas ou
preponderantemente no tronco podem receber até 2 mg/kg/dia. A dose pode ser ajustada conforme a resposta
clínica e a ocorrência de efeitos adversos.
Atingir uma dose total cumulativa de 120-150 mg/kg é recomendado para diminuir as recidivas29,30.

8.3 Tempo de tratamento – critérios de interrupção
O tempo de tratamento irá depender da dose total diária e da dose total cumulativa. Na maioria dos
casos, este tempo será de 4 a 6 meses. Um segundo período de tratamento pode ser iniciado 2 meses após a
interrupção do tratamento anterior se as lesões persistirem ou houver recorrência de lesões graves.

24

Acne Grave

São critérios de interrupção do tratamento triglicerídios > 800 mg/ml (risco de pancreatite)12 e
transaminases hepáticas > 2,5 vezes o valor normal.
Neste caso, deve-se interromper o tratamento e repetir os exames em 15 dias. Se o valor das
transaminases tiver retornado ao normal, pode-se reintroduzir isotretinoína em dose mais baixa com
controle estrito. Caso os exames se mantenham alterados, o paciente deve ser encaminhado para
investigação de hepatopatia. Nos aumentos de transaminases hepáticas < 2,5 vezes o valor normal,
deve-se reduzir a dose da isotretinoína e repetir os exames em 15 dias. Se os valores estiverem
normais, deve-se manter o tratamento; caso contrário, deve-se interromper o tratamento e investigar
hepatopatia29.

8.4 Benefícios esperados
A resposta terapêutica geralmente não ocorre antes de 1-2 meses do início do tratamento; da
mesma forma, os benefícios terapêuticos permanecem por alguns meses após o término da terapia. As
pústulas tendem a melhorar antes das pápulas e dos nódulos, e as lesões de face tendem a responder
mais rapidamente do que as de tronco2.
Após usar a dose total cumulativa, cerca de 15% dos casos não terão remissão completa e,
mesmo que as recomendações em termos do uso da dose ideal sejam cumpridas, ocorrerão recidivas
em cerca de 20% dos pacientes31. Os fatores de risco relacionados à recidiva são uso de dose baixa
de isotretinoína (0,1-0,5 mg/kg), acne grave, acne acometendo tronco e mulheres com mais de 25 anos
ao início da terapia. Geralmente as recidivas ocorrem no primeiro ano após o tratamento e raramente
após 3 anos.

9 Monitorização
A alteração no perfil lipídico é um efeito colateral comum ao uso da isotretinoína. Estudo de
coorte populacional mostrou que a elevação de triglicerídios ocorreu em 45% dos pacientes durante o
tratamento e que aumento de colesterol total foi encontrado em 30% deles32. Geralmente as elevações
são leves e não determinam a interrupção do tratamento.
No caso de alteração do perfil lipídico, os pacientes devem ser seguidos do ponto de vista
clínico e laboratorial a cada 3 meses. Deve ser realizada orientação dietética, com redução do consumo
de açúcares simples e bebida alcoólica para triglicerídios, e redução no consumo de alimentos ricos
em gordura saturada para controle do colesterol. A redução da dose de isotretinoína dependerá do
resultado dos exames subsequentes e da dieta29. A incidência de elevação nos níveis de transaminases
hepáticas é relativamente baixa (11%), e a maioria das elevações é leve (91%)29. Deve-se dar atenção
àqueles pacientes com maior risco de hepatotoxicidade: consumo de álcool, antecedente de hepatopatia
e terapia medicamentosa concomitante29,32.
Associação entre depressão/suicídio e tratamento com isotretinoína foi descrita em vários
relatos de casos33. No entanto, pequenos ensaios clínicos não confirmaram a associação34,35, e uma
revisão sistemática sobre o tema concluiu que as informações disponíveis atualmente são insuficientes
para estabelecer uma relação causal entre o medicamento e o risco de depressão e suicídio36. Sugere-
se atenção para a possibilidade do surgimento desses sintomas nos pacientes em tratamento.
Devido aos possíveis efeitos adversos do fármaco, a relação entre risco e benefício deve ser
avaliada nos pacientes com predisposição a desenvolver alterações nos seguintes órgãos ou sistemas:
• sistema nervoso central – fadiga, cefaleia, pseudotumor cerebral (hipertensão intracraniana),
Acne Grave

alterações visuais;
• pele e mucosas – ressecamento de pele e mucosas (xerose, conjuntivite, queilite, uretrite) e
fotossensibilidade. Os efeitos mucocutâneos são os mais comuns relacionados à terapia e
podem ocorrer em até 100% dos pacientes;
• trato gastrointestinal – boca seca, náuseas, vômitos, dor abdominal, doença inflamatória
intestinal e sangramento intestinal;
• trato geniturinário – proteinúria, hematúria e perda da função renal;
• sistema musculoesquelético – artralgia, dor muscular e hiperostose;
• olhos – conjuntivite, opacidade corneana, fotofobia, intolerância a lentes de contato e
diminuição da visão noturna;

25


• sistema hematopoiético – anemia, leucopenia, trombocitopenia e trombocitose;
• possibilidade de interações medicamentosas em usuários de: carbamazepina (diminuição de seu nível
sérico); tetraciclina e minociclina (aumento da incidência de pseudotumor cerebral e papiledema);
vitamina A (potencialização dos efeitos tóxicos da isotretinoína); álcool (reação semelhante à do
dissulfiram, com náuseas, cefaleia, hipotensão e síncope).
O controle das enzimas hepáticas (AST e ALT), colesterol total e frações e triglicerídios deve ser realizado
antes do início do tratamento e repetido após 30 dias e a cada 3 meses.
O teste de gravidez deve ser repetido 1 vez por mês durante todo o tratamento.

10 Acompanhamento pós-tratamento
O tempo de tratamento é definido pelo peso do paciente e pela dose diária do medicamento. Em geral,
o tratamento dura de 6-9 meses. Após o término, o medicamento permanece no organismo por 30 dias37,38.
Entretanto, sugere-se que a anticoncepção seja mantida por 60 dias como medida de segurança, já que os
ciclos menstruais das pacientes são variáveis bem como o período do mês em que será interrompido o uso de
isotretinoína. Após 30 dias da suspensão do tratamento, não é necessária monitorização laboratorial.

11 Regulação/controle/avaliação pelo gestor
Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a
monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas, a adequação
do uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento.

12 Termo de esclarecimento e responsabilidade – TER
É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e
efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório ao se
prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

13 Referências bibliográficas
1. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Perfil nosológico das consultas dermatológicas no Brasil. An Bras
Dermatol. 2006;81(6):549-58.
2. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, et al. Management of acne: a report from
Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 Suppl):S1-37.
3. Picardi A, Abeni D, Melchi CF, Puddu P, Pasquini P. Psychiatric morbidity in dermatological outpatients: an
issue to be recognized. Br J Dermatol. 2000;143(5):983-91.
4. Mallon E, Newton JN, Klassen A, Stewart-Brown SL, Ryan TJ, Finlay AY. The quality of life in acne: a
comparison with general medical conditions using generic questionnaires. Br J Dermatol. 1999;140(4):672-6.
5. Cunliffe WJ. Acne and unemployment. Br J Dermatol. 1986;115(3):386.
6. Sinclair W, Jordaan HF; Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Acne guideline 2005 update. S Afr Med J.
2005;95(11 Pt 2):881-92. 7. Katsambas AD, Stefanaki C, Cunliffe WJ. Guidelines for treating acne. Clin Dermatol.
2004;22(5):439-44.
8. Katsambas AD, Papakonstantinou A. Acne: systemic treatment. Clin Dermatol. 2004;22(5):412-8.
9. Marsden JR. Lipid metabolism and retinoid therapy. Pharmacol Ther. 1989;40(1):55-65.
10. Marsden J. Hyperlipidaemia due to isotretinoin and etretinate: possible mechanisms and consequences. Br
J Dermatol. 1986;114(4):401-7.
11. Lestringant GG, Frossard PM, Agarwal M, Galadar IH. Variations in lipid and lipoprotein levels during
isotretinoin treatment for acne vulgaris with special emphasis on HDL-cholesterol. Int J Dermatol.
1997;36(11):859-62.
12. McCarter TL, Chen YK. Marked hyperlipidaemia and pancreatitis associated with isotretinoin
therapy. Am J Gastroenterol. 1992;87(12):1855-8.
13. Goldsmith LA, Bolognia JL, Callen JP, Chen SC, Feldman SR, Lim HW, et al. American Academy
of Dermatology Consensus Conference on the safe and optimal use of isotretinoin: summary and
recommendations. J Am Acad Dermatol. 2004;50(6):900-6.
14. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Management of acne. Summary, Evidence

26

Acne Grave

Report/Technology Assessment: Number 17 [Internet]. Rockville (MD): AHRQ; [cited 2010 May 5].
Publication No. 01-E018; Mar 2001. Available from: http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/acnesum.htm.
15. Peck GL, Olsen TG, Butkus D, Pandya M, Arnaud-Battandier J, Gross EG, et al. Isotretinoin versus
placebo in the treatment of cystic acne. A randomized double-blind study. J Am Acad Dermatol.
1982;6(4 Pt 2 Suppl):735-45.
16. Prendiville JS, Logan RA, Russell-Jones R. A comparison of dapsone with 13-cis retinoic acid in the
treatment of nodular cystic acne. Clin Exp Dermatol. 1988;13(2):67-71.
17. Lester RS, Schachter GD, Light MJ. Isotretinoin and tetracycline in the management of severe
nodulocystic acne. Int J Dermatol. 1985;24(4):252-7.
18. Farrel LN, Strauss JS, Stranieri AM. The treatment of severe cystic acne with 13-cis-retinoic acid.
Evaluation of sebum production and the clinical response in a multiple-dose trial. Am Acad Dermatol.
1980;3(6):602-11.
19. King K, Jones DH, Daltrey DC, Cunliffe WJ. A double-blind study of the effects of 13-cis-retinoic
acid on acne, sebum excretion rate and microbial population. Br J Dermatol. 1982;107(5):583-90.
20. Jones DH, King K, Miller AJ, Cunliffe WJ. A dose-response study of 13-cis-retinoic acid in acne
vulgaris. Br J Dermatol. 1983;108(3):333-43.
21. Stewart ME, Benoit AM, Stranieri AM, Rapini RP, Strauss JS, Downing DT. Effect of oral 13-cis-
retinoic acid at three dose levels on sustainable rates of sebum secretion and on acne. J Am Acad
Dermatol 1983;8(4):532-8.
22. van der Meeren HL, van der Schroeff JG, Stijnen T, van Duren JA, van der Dries HA, van Voorst
Vader PC. Dose-response relationship in isotretinoin therapy for conglobate acne. Dermatologica.
1983;167(6):299-303.
23. Strauss JS, Rapini RP, Shalita AR, Konecky E, Pochi PE, Comite H, et al. Isotretinoin therapy for
acne: results of a multicenter dose-response study. J Am Acad Dermatol. 1984;10(3):490-6.
24. Layton AM, Knaggs H, Taylor J, Cunliffe WJ. Isotretinoin for acne vulgaris – 10 years later: a safe
and successful treatment. Br J Dermatol. 1993;129(3):292-6.
25. Gollnick HP, Graupe K, Zaumseil RP. Comparison of combined azelaic acid cream plus oral
minocycline with oral isotretinoin in severe acne. Eur J Dermatol. 2001;11(6):538-44.
26. Kaymak Y, Ilter N. The results and side effects of systemic isotretinoin treatment in 100 patients
with acne vulgaris. Dermatol Nurs. 2006;18(6):576-80.
27. Akman A, Durusoy C, Senturk M, Koc CK, Soyturk D, Alpsoy E. Treatment of acne with intermittent
and conventional isotretinoin: a randomized, controlled multicenter study. Arch Dermatol Res.
2007;299(10):467-73.
28. Oprica C, Emtestam L, Hagströmer L, Nord CE. Clinical and microbiological comparisons of
isotretinoin vs tetracycline in acne vulgaris. Acta Derm Venereol. 2007;87(3):246-54.
29. Chivot M. Retinoid therapy for acne. A comparative review. Am J Clin Dermatol. 2005;6(1):13-9.
30. Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther.2006;19 (5):272-9.
31. Stainforth JM, Layton AM, Taylor JP, Cunliffe WJ. Isotretinoin for the treatment of acne vulgaris:
which factors may predict the need for more than one course? Br J Dermatol. 1993;129(3):297-301.
32. Zane LT, Leyden WA, Marqueling BA, Manos MM.A population-based analysis of laboratory
abnormalities during isotretinoin therapy for acne vulgaris. Arch Dermatol. 2006;142(8):1016-22.
33. Wysowski DK, Pitts M, Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with
isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 2001;45(4):515-9.
Acne Grave

34. Ferahbas A, Turan MT, Esel E, Utas S, Kutlugun C, Kilic CG. A pilot study evaluating anxiety and depressive
scores in acne patients treated with isotretinoin. J Dermatolog Treat. 2004;15(3):153-7.
35. Bremner JD, Fani N, Ashraf A, Votaw JR, Brummer ME, Cummins T, et al. Functional brain imaging alterations
in acne patients treated with isotretinoin. Am J Psychiatry. 2005;162(5):983-91.
36. Marqueling AL, Zane LT. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: a
systematic review. Semin Cutan Med Surg. 2005;24(2):92-102.
37. Orfanos, CE, Zouboulis CC. Oral retinoics in the treatment of seborrhoea and acne. Dermatology.
1998;196(1):140-7.
38. Bérard A, Azoulay L, Koren G, Blais L, Perreault S, Oraichi D. Isotretinoin, pregnancies, abortions and birth
defects: a population-based perspective. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(2):196-205.

27


Termo de Esclarecimento e Responsabilidade
Isotretinoína

Eu, ______________________________________________________ (nome do(a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de isotretinoína, indicada para o tratamento de acne grave.
Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo médico
_______________________________________________(nome do médico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode
trazer a seguinte melhora:
• melhora da pele.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos
adversos e riscos do uso deste medicamento:
• contraindicado na gestação ou em mulheres que planejam engravidar;
• contraindicado em casos de alergia ao fármaco, à vitamina A e a seus derivados;
• efeitos adversos – pele e mucosas (boca, nariz, vagina) secas, coceiras na pele, rouquidão,
ressecamento e problemas nos olhos (por exemplo, conjuntivite, catarata), queda de cabelo, pelos
– aumento do crescimento dos pelos, dores musculares, dores nas articulações, dor de cabeça,
zumbido no ouvido, náuseas, vômitos, diarreia, diminuição das células brancas e vermelhas do
sangue, aumento ou diminuição das plaquetas (células da coagulação), aumento dos triglicerídios
ou do colesterol, aumento do ácido úrico no sangue, aumento da possibilidade de infecções. Os
efeitos mais raros incluem inflamação do pâncreas (pancreatite) e inflamação do fígado (hepatite);
• possibilidade de ocorrência de piora da acne nas primeiras semanas do tratamento;
• pacientes com problemas depressivos devem ser cuidadosamente acompanhados em caso de
piora do quadro;
• recomenda-se a utilização de cremes com fator de proteção solar, visto que o sol pode provocar o
aparecimento de reações na pele;
• o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me
a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que
continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao
meu trata ento, desde que assegurado o anonimato.
m

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:

_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico responsável: CRM: UF:

___________________________
Assinatura e carimbo do médico
Data:____________________
Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente
Especializado de Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias: uma será arquivada
na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a seu responsável legal.
28

Acne Grave

Acne Grave

29


Fluxograma de Tratamento
Acne Grave
Acne Grave
Isotretinoína

Paciente com diagnóstico de
acne grave Diagnóstico: clínico

Possui critérios de Critérios de inclusão para homens
ou mulheres sem potencial de
inclusão para gravidez:
Não ✓ acne nodulocística grave, ou acne
tratamento com
conglobata, ou outras variantes
isotretinoína? graves de acne, ou acne com
recidivas frequentes ou requerendo
cursos repetidos e prolongados de
antibioticoterapia sistêmica
Sim ✓ ausência de resposta satisfatória ao
tratamento convencional, incluindo
antibióticos sistêmicos, por um
período de pelo menos 2 meses
Critérios de inclusão para mulheres
Exclusão Possui algum critério com potencial de gravidez:
Sim ✓ acne nodulocística grave com
do PCDT de exclusão? ausência de resposta satisfatória ao
tratamento usual

Não
Critérios de exclusão:
Monitorização laboratorial:
✓ gravidez ou amamentação
✓ perfil lipídico (colesterol total, HDL,
✓ hipersensibilidade à
triglicerídios) e transaminases (AST
e ALT) Tratamento com isotretinoína, à vitamina A ou a
um dos componentes da
Periodicidade: após 30 dias e a cada isotretinoína formulação
3 meses
✓ ß-hCG em mulheres em idade fértil
Periodicidade: mensalmente

Houve
Sim resposta Não
terapêutica?
Revisar a adesão ao tratamento
Manter o esquema e, se necessário, ajustar a dose
de tratamento. até 2 mg/kg/dia (para pacientes
com lesões avançadas ou
predominantemente do tronco).

Ocorreram eventos Recomenda-se manter o
adversos graves ou esquema de tratamento
triglicerídios > 800 mg/dl
ou transaminases > 2,5 Não por 4-9 meses (até dose
vezes o limite da cumulativa de
normalidade? 120-150 mg/kg).

Sim Considerar reinício
Lesões persistem do tratamento após
ou há recorrência Sim
de lesões graves? 2 meses do término do
Interromper o tratamento
tratamento anterior.
temporariamente; Não
considerar o reinício com
redução de dose. Acompanhamento.

30

Acne Grave

Fluxograma de Dispensação de Isotretinoína
Acne Grave

Fluxograma de Dispensação de IsotretinoínaAcne Grave

Paciente solicita o CID-10: L70.0, L70.1, L70.8
Exames:
medicamento. ✓ ß-hCG (para mulheres em idade
fértil)
✓ colesterol total e frações
✓ triglicerídios
✓ AST e ALT
Possui LME corretamente Dose:
Isotretinoína: 0,5-2 mg/kg/dia em
preenchido e demais 1 ou 2 doses diárias
documentos exigidos?
Não Sim

Orientar o CID-10, exames e dose
paciente. Não estão de acordo com o Sim
preconizado pelo PCDT?

Realizar entrevista
Encaminhar o
farmacoterapêutica inicial
paciente ao médico
com o farmacêutico.
assistente.

Processo
Não Sim
deferido?
Exames necessários para
monitorização:
✓ ß-hCG. (para mulheres em Não dispensar e
Orientar o
idade fértil). justificar ao
Periodicidade: a cada mês paciente.
✓ colesterol total e frações,
paciente.
triglicerídios, AST e ALT
Periodicidade: ao final do 1o
mês e, após, a cada 3 meses

Dispensação a cada mês de
tratamento
Entrevista
farmacoterapêutica de
monitorização
Acne Grave

Paciente apresentou alteração
Sim dos exames não compatível
Não
com o curso do tratamento ou
eventos adversos significativos?

Dispensar* e solicitar
parecer do médico Dispensar.
assistente.

* Observação: se triglicerídios acima de 800mg/ml; transaminases
hepáticas > 2,5 vezes o valor normal: não dispensar.

31


Ficha Farmacoterapêutica
Acne Grave

1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Cartão Nacional de Saúde: ________________________________RG: ______________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Cartão Nacional de Saúde: ________________________________RG: ______________________________
Sexo: o Masculino o Feminino DN:_______/_____/_____ Idade: ________ Peso:________ Altura:________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Médico assistente: _____________________________________________________CRM:_______________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2 Avaliação Farmacoterapêutica
2.1 Tem o paciente mais 15 anos de idade?
o não g Não dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente
o sim g Dispensar

2.2 Qual o diagnóstico clínico? (coletar esta informação no LME)
o Acne comedônica (grau I) g critério de exclusão para uso de isotretinoína. Reavaliar solicitação do
medicamento
o Acne papulopustulosa (grau II) g critério de exclusão para uso de isotretinoína. Reavaliar solicitação do
medicamento
o Acne nodulocística grave
o Acne conglobata
o Outras variantes graves de acne g Quais? _______________________________________________

2.3 Já usou antibióticos por pelo menos 2 meses?
o não g critério de exclusão para uso de isotretinoína. Primeira opção de tratamento deve ser com
antibióticos sistêmicos
o simgQuais?_____________________________________________________________________________

2.4 Apresentou teste de gravidez (b-hCG) negativo?
o não g Não dispensar e encaminhar a paciente ao médico assistente
o sim g Dispensar

2.5 Faz uso de métodos anticoncepcionais?
o não g Não dispensar temporariamente e encaminhar a paciente ao atendimento ginecológico
o gDispensar.Quais?___________________________________________________________________
sim

2.6 Possui outras doenças diagnosticadas?
o não
o simgQuais?___________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
(Se dislipidemia (colesterol > 300 mg/dl e triglicerídios > 500 mg/dl), não dispensar e encaminhar o paciente para
tratamento prévio. Se insuficiência hepática, não dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente)

32

Acne Grave

2.7 Faz uso de outros medicamentos*? o não o sim g Quais?
Nome comercial Nome genérico Dose total/dia e via Data de início Prescrito
o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
* Risco de interação da isotretinoína com tetraciclina, minociclina e carbamazepina; o uso de vitamina
A potencializa os efeitos tóxicos da isotretinoína g orientar o paciente quanto ao risco do uso de
complexos vitamínicos que contenham a vitamina.

2.8 Faz uso de bebidas alcoólicas?
o não
o sim g Com que frequência?_____________________________________________________
(Desaconselhar o uso durante o tratamento – efeito dissulfiram)

2.9 Faz uso de lentes de contato?
o não
sim g Desaconselhar o uso durante o tratamento
o
(Informar sobre risco de ressecamento de mucosas)

2.10 Apresentou reações alérgicas a medicamentos?
o não
o sim g Quais? A que medicamentos?______________________________________________

3 Monitorização do Tratamento
Exames Laboratoriais
Inicial 1o mês 2o mês 3o mês 4o mês 5o mês 6o mês
Data prevista
Data
Colesterol XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX
HDL XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX
LDL XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX
Triglicerídios XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX
AST XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX
ALT XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX
β-hCG

3.1 Apresentou exames com valores alterados?
não g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente
sim g Dispensar
Acne Grave

3.2 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher a Tabela Registro de Eventos
Adversos)
não g Dispensar
sim g Passar para a pergunta 3.3

3.3 Necessita de avaliação do médico assistente com relação ao evento adverso?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente

33



Data da
Evento adverso *Intensidade qConduta
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: pele e mucosas (boca, nariz, vagina) secas, prurido na pele,
rouquidão, ressecamento e problemas nos olhos (por exemplo, conjuntivite, catarata), queda de cabelo ou
aumento do crescimento dos pelos, mialgias, artralgias, cefaleia, zumbido no ouvido, náuseas, vômitos, diarreia,
icterícia, infecções
* Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
q Conduta: (F) farmacológica (indicação de medicamento de venda livre); (NF) não farmacológica (nutrição,
ingestão de água, exercício, outros); (EM) encaminhamento ao médico assistente; (OU) outro (descrever)

Tabela de Registro da Dispensação

1o mês 2o mês 3o mês 4o mês 5o mês 6o mês
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Quantidade dispensada
Próxima dispensação
(Necessita de parecer médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

34

Acne Grave

Guia de Orientação ao Paciente
Isotretinoína

Este é um guia sobre o medicamento que você está recebendo gratuitamente pelo sus.
Seguindo suas orientações, você terá mais chance de se beneficiar com o tratamento.
O medicamento é utilizado no tratamento de acne grave.

1 Doença
• A acne é classificada como grave quando as “espinhas” ocorrem em grande extensão (rosto
e/ ou tronco), com secreção de inflamação, podendo deixar lesões na pele.
• A acne grave pode trazer transtornos psicológicos se não for tratada adequadamente, pois
pode abalar a autoestima, principalmente dos adolescentes.

2 Medicamento
• Este medicamento melhora a aparência da pele e, consequentemente, a autoestima e a
qualidade de vida.

3 Guarda do medicamento
• Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variação de
temperatura (cozinha e banheiro).
• Conserve as cápsulas na embalagem original, bem fechada.

4 Administração do medicamento
• Tome as cápsulas inteiras (sem mastigar ou triturar) junto às refeições, para garantir melhor
ação do medicamento.
• Tome o número exato de cápsulas prescrito pelo médico e procure tomá-las sempre no horário
estabelecido no início do tratamento.
• Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. Se faltar pouco tempo para
a próxima dose, aguarde e tome somente a quantidade do próximo horário. Não tome a dose
em dobro.

5 Reações desagradáveis
• Apesar dos benefícios que o medicamento pode trazer, é possível que apareçam algumas
reações desagradáveis, tais como pele e mucosas (boca, nariz, vagina) secas, coceiras na pele,
rouquidão, ressecamento e problemas nos olhos, queda de cabelos, aumento do crescimento
dos pelos, dores musculares, dores nas articulações, dor de cabeça, zumbido no ouvido,
náuseas, vômitos, diarreia.
• Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o médico ou farmacêutico.
• Mais informações sobre reações adversas constam no Termo de Esclarecimento e
Acne Grave

Responsabilidade, documento assinado por você ou pelo responsável legal e pelo médico.

6 Métodos seguros para evitar a gravidez
• Este medicamento pode trazer problemas muito graves ao feto, podendo nascer um bebê com
defeitos físicos e mentais. Por isso, é muito importante que você tome cuidado para não
engravidar.
• A gravidez deve ser evitada até 60 dias após ter terminado o tratamento, pois o medicamento
ainda estará presente no seu organismo.
• Em caso de gravidez durante o tratamento, procure o médico imediatamente.

35


7 Outras informações importantes
• A resposta ao tratamento geralmente ocorre 1-2 meses após o início do uso do medicamento.
Da mesma forma, os benefícios permanecem por alguns meses após o final do tratamento.
• Em alguns casos, a acne grave pode voltar, e um novo tratamento pode ser necessário.
• Durante o tratamento, use cremes com fator de proteção solar (FPS) 15 no mínimo, pois o sol
pode provocar o aparecimento de reações na pele. Evite exposição ao sol entre 10-16 horas.

8 Uso de outros medicamentos
• Não faça uso de outros medicamentos sem o conhecimento do médico ou orientação de um
profissional de saúde.
• Evite o uso de polivitamínicos contendo vitamina A, pois pode ocorrer um aumento dos efeitos tóxicos da
isotretinoína.

9 Realização de exames de laboratório
• A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre a ação do medicamento no seu
organismo. Em alguns casos, pode ser necessário ajustar a dose ou até suspender o tratamento.

10 Para seguir recebendo o medicamento
• Retorne à farmácia a cada mês, com os seguintes documentos:
− Receita médica atual
− Cartão Nacional de Saúde ou RG
− Exames: colesterol total e frações, triglicerídios, ALT e AST ao final do 1o mês e, após, de 3 em 3
meses. Para mulheres, β-hCG a cada mês

11 Em caso de dúvida
• Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude,
procure orientação do médico ou farmacêutico do SUS.

12 Outras informações
______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

se, por algum motivo, não usar o medicamento,

devolva-o à farmácia do sus.

36

Anemia Aplástica, Mielodisplasia e
Neutropenias Constitucionais
Portaria SAS/MS no 212, de 10 de abril de 2010.

1 Metodologia de busca da literatura
A revisão da literatura foi feita por meio de busca no Medline/PubMed e em links relevantes (incluindo-
se Cochrane Controlled Trials Register) com as palavras-chave granulocyte colony-stimulating factors [G-CSF]
OR granulocyte-macrophage colony-stimulating factors [GM-CSF] OR white blood cell growth factors OR
hematopoietic colony-stimulating factors AND neutropenia OR aplastic anemia OR myelodysplastic syndromes,
restringindo-se aos seguintes tipos de estudo: randomized controlled trial, meta-analysis, practice guidelines,
reviews. O período considerado inclui desde o ano de 2001 até dezembro de 2009*. Todos os estudos
encontrados foram avaliados. Consideraram-se, também, referências relevantes já incluídas no protocolo
anterior (04 de novembro de 2002), bem como aquelas derivadas dos artigos selecionados inicialmente.

2 Introdução
Os fatores de crescimento da linhagem mieloide (G-CSF – filgrastim/lenograstim e GM-CSF –
molgramostim/sargramostim) fazem parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e
ativação funcional das células hematopoiéticas mieloides (progenitoras e maduras).
G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua administração em humanos promove aumento
dose-dependente nos níveis de neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula
progenitora até o neutrófilo maduro. Filgrastim é uma glicoproteína produzida por técnica de DNA recombinante
pela Escherichia coli. Já lenograstim é produzido por células derivadas de ovário de hamster. Ambos se ligam
a receptores específicos da membrana de progenitores mieloides, promovendo a proliferação e diferenciação
da linhagem neutrofílica e ativando as funções fagocíticas e citotóxicas de neutrófilos maduros.
GM-CSF estimula o crescimento de colônias de granulócitos, macrófagos e eosinófilos. Seu uso em
humanos resulta em aumento dose-dependente dos neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e, às vezes, linfócitos
no sangue periférico. Molgramostim, em virtude de um número maior de efeitos adversos, é pouco usado1,2.
Apesar de outras complicações, particularmente as hemorrágicas, as infecciosas permanecem como
as principais causas de morbimortalidade nos pacientes com anemia aplástica grave e mielodisplasia, estando
o grau de infecção diretamente relacionado com o grau de neutropenia. O impacto na qualidade de vida dos
pacientes é elevado, bem como os custos para o sistema de saúde3,4. A despeito do efeito benéfico de G-CSF
em desfechos relevantes, como aumento do número de neutrófilos e redução do tempo de neutropenia, e, de
modo menos consistente, redução do número de infecções e de internações hospitalares, não há diminuição
de mortalidade, como se verá adiante.
Serão incluídos neste protocolo de tratamento pacientes com anemia aplástica congênita ou adquirida,
neutropenias constitucionais e aqueles com mielodisplasia, condições clínicas em que, apesar de não haver
redução clara da mortalidade, as evidências na literatura apoiam o uso profilático ou terapêutico ambulatorial
de G-CSF, com base em desfechos intermediários, mas relevantes5-12.

3 Classificação estatística internacional de doenças e problemas relacionados
à saúde (CID-10)
• D46.0 Anemia refratária sem sideroblastos
• D46.1 Anemia refratária com sideroblastos

Consultores: Antônio Vaz Macedo, Henrique Neves da Silva Bittencourt, Bárbara Corrêa Krug e

37


• D46.7 Outras síndromes mielodisplásicas
• D61.0 Anemia aplástica constitucional
• D61.1 Anemia aplástica induzida por drogas
• D61.2 Anemia aplástica devida a outros agentes externos
• D61.3 Anemia aplástica idiopática
• D61.8 Outras anemias aplásticas especificadas
• D7 Agranulocitose
• Z94.8 Outros órgãos e tecidos transplantados

4 Diagnóstico
Neutropenia pode ser leve (1.000-1.500/mm3), moderada (500-1.000/mm3) ou grave (< 500/mm3)13.
Pode-se ainda classificá-la, conforme os graus de toxicidade do esquema quimioterápico, em grau I (1.500-
2.000/mm3), grau II (1.000 a 1.500/mm3), grau III (500 a 1.000/mm3) e grau IV (< 500mm3) (National Cancer
Institute/ EUA).
Neutropenia febril é definida como temperatura oral isolada ≥ 38,3º C ou ≥ 38,0º C por ≥ 1 hora, associada a
contagem absoluta de neutrófilos < 500/mm3 ou < 1.000/mm3 com previsão de queda para < 500/mm3 nas 24h-48h
subsequentes (Infectious Diseases Society of America - IDSA)13.
Neutropenia crônica grave é definida pela contagem absoluta de neutrófilos < 500/mm3, com duração
de meses a anos. Estão incluídas nesta categoria neutropenia congênita, neutropenia cíclica e neutropenia
idiopática14,15.
A frequência e a gravidade das infecções dependem não só da contagem e da velocidade de queda dos
neutrófilos, como também de anormalidades da função fagocitária ou de outros deficits na função imunológica, do
grau do dano causado pelo tratamento à mucosa e à barreira mucociliar, da história de tratamento radioterápico
ou quimioterápico anterior, de outras condições do hospedeiro e do germe específico (Tabelas 1 e 2)13,16-22.

Tabela 1 - Estratificação de Risco na Neutropenia Febril13,16-22
Grupo de risco Características dos pacientes
neutropenia grave (< 100/mm3) e prolongada (> 10 dias); neoplasia hematológica;
doença primária não controlada; transplante de células-tronco hematopoiéticas
Alto risco (TCTH); idade > 60-65 anos; comorbidade significativa* ou baixo estado de
performance**; sepse/choque, infecção profunda/grave (por exemplo, pneumonia,
meningite, infecção fúngica invasiva)
tumores sólidos → quimioterapia intensiva → TCTH autólogo; duração moderada
Risco intermediário de neutropenia (7-10 dias); comorbidade mínima; estabilidade clínica e
hemodinâmica
tumores sólidos → quimioterapia convencional; neutropenia de curta duração
(≤ 7dias); nenhuma comorbidade; estabilidade clínica e hemodinâmica; febre de
Baixo risco
origem indeterminada ou infecção não complicada (por exemplo, ITU, celulite não
complicada)
* Insuficiência respiratória/hipóxia, confusão mental, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classes III-IV),
arritmia cardíaca não controlada apesar de tratamento adequado, insuficiência renal (creatinina > 2x o valor
superior do normal - VSN), disfunção hepática (bilirrubina > 2,5xVSN ou AST-ALT > 4xVSN), vômito, mucosite
ou diarreia de graus III-IV, hipercalcemia sintomática, coagulação intravascular disseminada, sangramento
não controlado (requerendo transfusões)18,20
** Critério de toxicidade do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 323 adaptado17

38

Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais

Tabela 2 - Escore para Identificação de Pacientes com Neutropenia Febril de Baixo Risco no
Início da Febre20
Característica Escore*
Grau de doença
Ausência de sintomas 5
Sintomas leves 5
Sintomas moderados 3
Hipotensão arterial ausente 5
Doença pulmonar obstrutiva crônica ausente 4
Tumor sólido ou ausência de infecção fúngica prévia 4
Desidratação ausente 3
Início ambulatorial da febre 3
Idade < 60 anos** 2
* Escore ≥ 21 indicativo de baixo risco para complicações e morbidade (pontuação máxima = 26)
** Não se aplica a pacientes ≤ 16 anos.

Em pacientes ≤ 16 anos, são indicativos de baixo risco para infecções bacterianas graves
contagem inicial de monócitos ≥ 100/mm3, ausência de comorbidades e radiografia de tórax normal19.

Em linhas gerais, pacientes com bom estado geral e que não apresentam comorbidades,
mucosite, infecção documentada e complicações metabólicas/orgânicas podem ser considerados
de baixo risco13,18-20,22. Pacientes com neutropenia crônica grave (congênita, cíclica ou idiopática) ou
mielodisplasia, de maneira geral, predominam na classe alto risco.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes (adultos e crianças) que
apresentarem pelo menos uma das condições clínicas abaixo:
• anemia aplástica grave em imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar de ciclosporina,
glicocorticoide e imunoglobulina antitimocítica ou antilinfocítica) (ver Casos Especiais) – G-CSF está
liberado para adultos e crianças com contagem de neutrófilos < 200/mm3. Estudos atuais mostram
que G-CSF apresenta valor limitado nesta doença24,25. A prescrição dependerá do julgamento clínico
em situações específicas. Quando utilizado, deve ser aplicado somente nos primeiros 90 dias de
imunossupressão. O uso isolado do fator não é preconizado;
• neutropenia crônica (constitucional) grave (neutropenia congênita, cíclica ou idiopática)
(uso hospitalar e ambulatorial26,27) – a utilização, a longo prazo, de G-CSF está relacionada com
aumento mantido na contagem absoluta de neutrófilos em mais de 90% dos pacientes e redução na
incidência de infecções graves15,27-29. Preconiza-se o uso de filgrastim/molgramostim em doses baixas
(1 a 5 mg/kg/dia ou a cada 2 a 7 dias)30. Considera-se critério de inclusão o número total de neutrófilos
≤ 500/mm3. Dependendo da situação clínica, o uso do filgrastim/molgramostim pode justificar-se com
contagens maiores, embora as evidências, nesses casos, não sejam claras31;
• mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição (uso ambulatorial e hospitalar)
– a indicação está recomendada para adultos, de forma individualizada, como terapêutica de suporte isolada
ou em combinação com estimuladores da eritropoese no tratamento de doentes com mielodisplasia de
baixo risco ou risco intermediário-1 do International Prognostic Scoring System (IPSS), com contagem
de neutrófilos < 500/mm3 e infecções resistentes ou de repetição requerendo hospitalizações32. O uso
prolongado e intermitente de G-CSF/GM-CSF parece trazer algum benefício neste contexto, sem
aumento aparente no risco de evolução para leucemia mieloide aguda32-38. Os fatores de crescimento
hematopoiético aumentam, de forma dose-dependente, o nível de neutrófilos circulantes em 60%
– 100% dos pacientes, chegando a níveis normais em grande parte dos casos, e podem contribuir
para melhora clínica e da qualidade de vida39,40. Interrupção no uso dos fatores é seguida de queda
na contagem de neutrófilos circulantes34,35,37. Estudos prospectivos em adultos sugerem um efeito

39


sinérgico do uso combinado de CSF com eritropoietina na resposta eritroide33,41-45. Na mielodisplasia de alto risco
(IPSS intermediário-2 ou alto), o uso dos fatores parece não oferecer benefício, não estando recomendado33,36.
O uso de fatores está também recomendado, com base em determinados critérios, nas seguintes situações
clínicas: mobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea (uso hospitalar e ambulatorial);
neutropenia associada a transplante de medula óssea (uso hospitalar ou ambulatorial); neutropenia induzida
por quimioterapia (uso hospitalar ou ambulatorial); síndrome da imunodeficiência adquirida com neutropenia (uso
ambulatorial) e hepatite C com neutropenia secundária ao uso de alfainterferona/alfapeginterferona associado ou
não a ribavirina (uso hospitalar ou ambulatorial).
Estas situações são tratadas em regulamentos específicos.

6 Critérios de exclusão
Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes portadores de hipersensibilidade ao filgrastim/
molgramostim ou a proteínas derivadas de Escherichia coli. A utilização de fatores não será recomendada por
falta de evidências científicas de eficácia sobre desfechos clínicos relevantes, nas seguintes situações:
• gestantes ou mães que estejam amamentando – são medicamentos incluídos na categoria C
da classificação do FDA; faltam estudos em humanos; não está estabelecido se os fatores de crescimento
hematopoiético são eliminados pelo leite materno; não há relatos de efeitos adversos relacionados à amamentação
em humanos; deve-se considerar a relação risco-benefício potencial de seu uso neste contexto;
• pacientes com agranulocitose associada a medicamentos – alguns estudos mostram benefício na
utilização de fatores na agranulocitose secundária ao uso de medicamentos, especialmente na redução do
tempo de neutropenia e na incidência de complicações infecciosas ou fatais. Medicamentos mais comumente
implicados são clozapina, carbamazepina, dapsona, dipirona, propiltiouracil, metimazol, carbimazol, penicilina G,
procainamida, rituximabe, anti-inflamatórios não esteroides, sulfassalazina e ticlopidina. Os estudos disponíveis
são relatos de casos, evidência considerada insuficiente para justificar sua recomendação27,46-48. Seu emprego
também não está recomendado em leucemia aguda refratária36, neutropenia febril em pacientes em quimioterapia
de tumores sólidos em geral (exceto em casos particulares de câncer de mama e pulmão de pequenas células)5,49,
pacientes críticos não neutropênicos50, sepse neonatal não associada a neutropenia51-53 e outras condições
infecciosas, como pneumonia, “pé diabético”, doença de Crohn (fístulas).

7 Casos especiais
Para pacientes (adultos e crianças) com anemia aplástica grave em terapia com imunossupressão (uso
ambulatorial e hospitalar de ciclosporina, glicocorticoide e imunoglobulina antitimocítica ou antilinfocítica), há
indicação de uso de fatores se a contagem de neutrófilos < 200/mm3,54. Estudos atuais mostram que G-CSF
apresenta valor limitado nesta doença24,25. Parece haver benefício mais claro apenas nos casos menos graves
quando, usualmente, seu uso não seria requerido34. O emprego isolado de fatores não é preconizado34. Embora
haja recuperação mais rápida de neutrófilos quando administrados juntamente com a terapia imunossupressora,
não há vantagem significativa em termos de resposta hematológica global ou sobrevida34. Seu uso dependerá do
julgamento clínico em situações específicas55-57. O aumento na contagem de neutrófilos (> 500/mm3) nos primeiros
3 meses é preditivo de resposta e sobrevida para estes pacientes58. O uso de fatores, portanto, pode permitir a
identificação de não respondedores e orientar seu encaminhamento para transplante. Quando utilizados, devem
ser aplicados somente nos primeiros 90 dias de imunossupressão54,59.
Para os casos de sepse neonatal associada a neutropenia grave, faltam estudos para determinar um
benefício claro de seu uso rotineiro. Apesar disto, a gravidade e a inexistência de alternativas podem justificar
sua utilização60,61.

8 Tratamento
O uso dos fatores de crescimento de linhagem mieloide deve levar em consideração a avaliação de risco
global do paciente no que se refere a:
• contagem de neutrófilos (atual ou prevista);
• condições relacionadas ao paciente (fatores de risco) – idade, presença de comorbidades;
• condições clínicas significativas, história de tratamento radioterápico ou quimioterápico anterior;
• doença de base;

40


• toxicidade do tratamento;
• intenção do tratamento (curativo ou paliativo).
Há consenso internacional nas recomendações dos fatores de crescimento de linhagem mieloide
para tratamento da neutropenia em pacientes com doenças hematológicas ou não hematológicas, com
base em ensaios clínicos randomizados25, 54,59,62-65 e metanálises24, em especial na neutropenia crônica
grave e na mielodisplasia.

8.1 Fármacos
• Filgrastim: frasco-ampola 300 mg/1 ml
• Molgramostim: frasco-ampola 300 mg/1 ml

8.2 Esquema de administração – tempo de tratamento
De modo geral, utilizam-se G-CSF e GM-CSF na dose de 5 mg/kg/dia. Na mobilização de células-
tronco periféricas (CTP) para transplante, emprega-se, usualmente, a dose de 10 mg/kg/dia13,66,67.

• Neutropenia crônica (constitucional) grave (neutropenia congênita, cíclica e idiopática) (uso
ambulatorial e hospitalar)
Tratamento eficaz é obtido com doses entre 1 e 10 mg/kg/dia15. Recomenda-se uso diário ou em
dias alternados a longo prazo. A dose inicial é de 5 mg/kg/dia e pode ser escalonada para 10 mg/kg/dia em
caso de não resposta, com incrementos posteriores de 10 mg/kg/dia a cada 14 dias até a obtenção de uma

contagem de neutrófilos > 1.000-1.500/mm3,15. Em seguida, sugere-se reduzir a dose progressivamente
e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos > 500/mm3 15,28,63,68-70. Consideram-
se não respondedores os pacientes que não tenham obtido contagem satisfatória (para esta indicação
específica) com até 120 mg/kg/dia de G-CSF15. Para estes casos, TCTH ou terapias adicionais devem
ser considerados71.

• Anemia aplástica grave em terapia com imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar de
ciclosporina, glicocorticoide e antitimocítico ou antilinfocítico)
Seu uso dependerá do julgamento clínico em situações específicas55-57,59. Quando utilizado,
deve ser iniciado na dose de 5 mg/kg/dia se a contagem de neutrófilos for < 200/mm3 no início do
esquema de imunossupressão54. Deve-se manter o tratamento por até 90 dias, ou interromper antes
caso ocorra resposta da doença de base à terapia imunossupressora.

• Mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição (uso ambulatorial e hospitalar)
A dose inicial é de 5 mg/kg/dia se a contagem de neutrófilos estiver < 500/mm3 e ocorrerem
infecções resistentes ou de repetição que necessitem de hospitalização31,36,40,72. Deve-se manter a dose
indicada até a obtenção de contagem estável de neutrófilos > 1.000/mm3,40. Em seguida, sugere-
se reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de
neutrófilos > 500/mm3. A administração pode ser mantida de forma intermitente (2 ou 3 vezes por
semana), em doses baixas (1-5 mg/kg/dia), associada ou não a alfaepoetina, ajustando-se a dose
à resposta obtida2,31,36,40,67,72. Para o efeito sinérgico com a alfaepoetina, uma dose média diária ou
intermitente (2 ou 3 vezes por semana) de 1-2 mg/kg/dia costuma ser eficaz na normalização da
contagem de neutrófilos41,44,72,73.
A administração de filgrastim (G-CSF) pode ser feita por infusão intravenosa ou por via
subcutânea. A via preferencial é a subcutânea pela melhor relação custo-benefício13,66,67,74. Molgramostim,
pouco utilizado atualmente, é administrado de maneira semelhante à de G-CSF (dose total, posologia e
vias de administração). Seus resultados são comparáveis aos de G-CSF13,66,67.

8.3 Cuidados especiais5
• Não se recomenda o escalonamento de doses fora do contexto da neutropenia crônica
(constitucional) grave ou de TCTH.
• Recomenda-se suspender o uso de fatores em caso de leucocitose (contagem de leucócitos
>10.000/mm3).

41


Nas condições em que não se prevê recuperação medular, como nas neutropenias congênitas e nas
mielodisplasias, preconiza-se o uso da menor dose possível para manter a contagem de neutrófilos > 500/mm3.
• Em crianças, não há evidências de alterações no crescimento e desenvolvimento, na maturação
sexual e nas funções endócrinas com o uso de G-CSF. Os efeitos adversos parecem ser semelhantes
aos dos adultos14.


Benefícios gerais (evidência consistente)5,6,8-13,18,24,66,67,74-101:
• aumento do número de neutrófilos;
• redução no tempo de neutropenia;
• redução na incidência de neutropenia grave;
• redução no tempo de neutropenia febril.

Benefícios específicos
Anemia aplástica grave102:
• recuperação mais rápida de neutrófilos quando administrado juntamente com a terapia
imunossupressora54-56,59,62,103,104;
• redução na taxa de recidiva ou falha com a terapia imunossupressora24,59,62;
• de modo menos consistente, redução na taxa de infecções graves59.

Neutropenia crônica grave15,27-29:
• aumento na produção e maturação de neutrófilos63,105;
• aumento no número de neutrófilos circulantes em cerca de 90% dos casos15,63,69;
• redução na incidência e duração dos eventos infecciosos63,105;
• redução na incidência de infecções graves27,105,106;
• redução no tempo de uso de antibióticos15,63,106;
• aumento na sobrevida global107.

Mielodisplasia de baixo risco ou risco intermediário-1 (IPSS)102:
• aumento no nível de neutrófilos circulantes32-37,65,108;
• menor incidência de infecções65,108;
• efeito sinérgico do uso combinado com eritropoetina na resposta eritroide33,41,42,44,45 e, em alguns
casos, na sobrevida global33.

9 Monitorização
Hemograma completo com diferencial e contagem de plaquetas devem ser realizados 2-3 vezes por
semana ou ajustados para cada contexto clínico particular109. Este controle pode ser mais espaçado no caso de
doenças crônicas.
Em vista do potencial de toxicidade hepática e renal e de hiperuricemia (ver item Efeitos Adversos),
sobretudo com o uso prolongado, sugere-se avaliação bioquímica a cada 4 semanas, que deve incluir ALT e AST,
creatinina e ácido úrico.
Deve-se atentar para possíveis sinais clínicos, como esplenomegalia, urticária, hipotireoidismo, alterações
oculares, a cada avaliação clínica.
Nas neutropenias congênitas e mielodisplasias, aspirado de medula óssea deve ser realizado antes e após o
início do uso crônico do medicamento, a intervalos de 6 meses a 1 ano, com base na avaliação de risco inicial, para
estudo morfológico, citogenético, relação mieloide/eritroide e, se disponível, avaliação de unidades formadoras de
colônias de granulócitos-macrófagos27. Se houver sinais incipientes de mielodisplasia, como presença de alteração
citogenética clonal isolada sem outras evidências de doença, ou mutação isolada do receptor para os fatores de
crescimento hematopoiético, pode-se adotar conduta conservadora. Recomenda-se, como opção neste caso, reduzir
a dose do fator ao máximo e monitorar os sinais de progressão, se houver, para doença maligna manifesta107,110.

42


9.1 Efeitos adversos
Dor osteomuscular é a complicação mais frequente111. Podem, ainda, ocorrer sintomas
gripais, cefaleia, artralgia, parestesia, sintomas gastrointestinais, esplenomegalia leve, plaquetopenia
moderada, anemia, osteopenia/osteoporose, hipotireoidismo, hiperuricemia, alterações hepáticas e
renais e, mais raramente, febre, fotofobia, reações alérgicas e anafiláticas, exacerbação de doenças
autoimunes latentes, injúria pulmonar e eventos cardiovasculares. Há relatos de casos isolados de
ruptura esplênica com dose de fatores de crescimento hematopoiético (20 mg/kg/dia) em doadores
sadios68,111-113.
Os efeitos adversos de filgrastim e molgramostim estão discriminados no Termo de
Esclarecimento e Responsabilidade.

9.2 Potencial para efeitos adversos
É possível que os medicamentos atuem como fatores de crescimento para clones leucêmicos
já existentes, efeito observado in vitro mas ainda não comprovado in vivo5,77-85,114. Pacientes com
neutropenia congênita e síndrome de Shwachman-Diamond em uso de G-CSF parecem apresentar
maior risco de desenvolver mielodisplasia e leucemia mieloide aguda107,115; no entanto, é possível que
isto esteja mais relacionado à própria história natural da doença (o uso de G-CSF, ao prolongar a
sobrevida, poderia permitir o acúmulo gradativo de aberrações genéticas em pacientes já predispostos
para transformação maligna)69,107,110.
O Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR), que apresenta como um de seus

principais objetivos o monitoramento da ocorrência de efeitos adversos resultantes do uso de G-CSF
em pacientes com neutropenia congênita, cíclica ou idiopática, não demonstrou efeitos especificamente
relacionados a seu uso prolongado (por mais de 11 anos, em uso diário ou alternado) ou à dose de
tratamento14,68.
Particularmente na mielodisplasia, transformação para leucemia manifesta é ocorrência natural
da doença69,113,116.
Em pacientes com anemia aplástica e tratamento imunossupressor, o risco associado ao uso
de G-CSF é controverso; parece haver risco aumentado de mielodisplasia no uso a longo prazo (> 3
meses) em pacientes que não respondem à terapia imunossupressora em 6 meses117,118; no entanto,
estudos bem delineados com seguimento de 10 anos ou mais são necessários34,119.

O tempo de tratamento varia conforme cada contexto clínico ou doença de base. Uso crônico
continuado (com administração diária ou intermitente) está previsto para neutropenias crônicas graves
e para casos individualizados de mielodisplasia. Os critérios para suspensão do medicamento estão
indicados no item Esquemas de Administração – Tempo de Tratamento.
A reavaliação dos tratamentos crônicos deve basear-se no julgamento clínico, sugerindo-se,
para tal, intervalos mínimos mensais/bimensais.

evem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração
D
e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas,
a adequação de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento.
O tratamento com medicamentos preconizados neste protocolo para pacientes com qualquer
diagnóstico previsto, em tratamento em regime de internação hospitalar, é de responsabilidade do
hospital, estando seu custeio incluído na Autorização de Internação Hospitalar – AIH.
Também devem ser observados os regulamentos específicos para o uso e fornecimento de G-CSF
ou GM-CSF em caso de neutropenia induzida por quimioterapia, síndrome da imunodeficiência adquirida
com neutropenia e hepatite C com neutropenia secundária ao uso de alfainterferona/alfapeginterferona.

43


É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal sobre potenciais riscos, benefícios e
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao
se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

1. Souza LM, Boone TC, Gabrilove J, Lai PH, Zsebo KM, Murdock DC, et al. Recombinant human granulocyte colony-
stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells. Science. 1986;232(4746):61-5.
2. Metcalf D. The colony stimulating factors. Discovery, development, and clinical applications. Cancer. 1990;65(10):2185-95.
3. Lyman GH, Kuderer NM. Filgrastim in patients with neutropenia: potential effects on quality of life. Drugs. 2002;62(Suppl 1):65-
78.
4. Lyman GH, Kuderer NM. The economics of the colony-stimulating factors in the prevention and treatment of febrile
neutropenia. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;50(2):129-46.
5. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, Crawford J, Demetri GD, Pizzo PA, et al. 2000 update of recommendations for
the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of
Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol. 2000;18(20):3558-85.
6. Geissler K, Koller E, Hubmann E, Niederwieser D, Hinterberger W, Geissler D, et al. Granulocyte colony-stimulating
factor as an adjunct to induction chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia – a randomized phase-III study.
Blood. 1997;90(2):590-6.
7. Laver J, Amylon M, Desai S, Link M, Schwenn M, Mahmoud H, et al. Randomized trial of r-metHu granulocyte colony-
stimulating factor in an intensive treatment for T-cell leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma of
childhood: a Pediatric Oncology Group pilot study. J Clin Oncol. 1998;16(2):522-6.
8. Ottmann OG, Hoelzer D, Gracien E, Ganser A, Kelly K, Reutzel R, et al. Concomitant granulocyte colony-stimulating
factor and induction chemoradiotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia: a randomized phase III trial. Blood.
1995;86(2):444-50.
9. Pui CH, Boyett JM, Hughes WT, Rivera GK, Hancock ML, Sandlund JT, et al. Human granulocyte colony-stimulating
factor after induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1997;336(25):1781-7.
10. Scherrer R, Geissler K, Kyrle PA, Gisslinger H, Jäger U, Bettelheim P, et al. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
as an adjunct to induction chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Ann Hematol. 1993;66(6):283-9.
11. Sung L, Nathan PC, Lange B, Beyene J, Buchanan GR. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor and
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor decrease febrile neutropenia after chemotherapy in children with
cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2004;22(16):3350-6.
12. Welte K, Reiter A, Mempel K, Pfetsch M, Schwab G, Schrappe M, et al. A randomized phase-III study of the efficacy of
granulocyte colony-stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Berlin-Frankfurt-Munster
Study Group. Blood. 1996;87(8):3143-50.
13. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34(6):730-51. Epub 2002 Feb 13.
14. Dale DC, Cottle TE, Fier CJ, Bolyard AA, Bonilla MA, Boxer LA, et al. Severe chronic neutropenia: treatment and follow-
up of patients in the Severe Chronic Neutropenia International Registry. Am J Hematol. 2003;72(2):82-93.
15. Zeidler C, Boxer L, Dale DC, Freedman MH, Kinsey S, Welte K. Management of Kostmann syndrome in the G-CSF era.
Br J Haematol. 2000;109(3):490-5.
16. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection
in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;64(2):328-40.
17. Donowitz GR, Maki DG, Crnich CJ, Pappas PG, Rolston KV. Infections in the neutropenic patient – new views of an old
problem. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001:113-39.
18. García-Carbonero R, Mayordomo JI, Tornamira MV, López-Brea M, Rueda A, Guillem V, et al. Granulocyte colony-
stimulating factor in the treatment of high-risk febrile neutropenia: a multicenter randomized trial. J Natl Cancer Inst.
2001;93(1):31-8.
19. Klaassen RJ, Goodman TR, Pham B, Doyle JJ. “Low-risk” prediction rule for pediatric oncology patients presenting with
fever and neutropenia. J Clin Oncol. 2000;18(5):1012-9.
20. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R, et al. The Multinational Association for Supportive
Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J

44


Clin Oncol. 2000;18(16):3038-51.
21. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med.
1993;328(18):1323-32.
22. Sorensen JB, Klee M, Palshof T, Hansen HH. Performance status assessment in cancer patients. An inter-
observer variability study. Br J Cancer. 1993;67(4):773-5.
23. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria
of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-55.
24. Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul M, Vidal L, Ben-Bassat I, Yeshurun M, et al. Hematopoietic growth factors
in aplastic anemia patients treated with immunosuppressive therapy-systematic review and meta-analysis.
Haematologica. 2009;94(5):712-9. Epub 2009 Mar 31.
25. Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): a prospective
comparison of four different regimens. Exp Hematol. 2006;34(7):826-31.
26. Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A. Primary and secondary autoimmune neutropenia. Arthritis Res Ther.
2005;7(5):208-14. Epub 2005 Aug 31.
27. Zeidler C, Welte K. Hematopoietic growth factors for the treatment of inherited cytopenias. Semin Hematol.
2007;44(3):133-7.
28. Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic neutropenia. Semin Hematol. 2002;39(2):89-94.
29. Carlsson G, Fasth A. Infantile genetic agranulocytosis, morbus Kostmann: presentation of six cases from the
original “Kostmann family” and a review. Acta Paediatr. 2001;90(7):757-64.
30. Bernini JC, Wooley R, Buchanan GR. Low-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor

therapy in children with symptomatic chronic idiopathic neutropenia. J Pediatr. 1996;129(4):551-8.
31. Lacerda JF, da Costa FL, Pereira AM, Príncipe F, Teixeira A, Parreira A, et al. [Use of granulocyte growth
factors: recommendations of the Portuguese Society of Hematology]. Acta Med Port. 2008;21(5):412-26.
Epub 2009 Jan 16.
32. Hellström-Lindberg E, Ahlgren T, Beguin Y, Carlsson M, Carneskog J, Dahl IM, et al. Treatment of anemia
in myelodysplastic syndromes with granulocyte colony-stimulating factor plus erythropoietin: results from a
randomized phase II study and long-term follow-up of 71 patients. Blood. 1998;92(1):68-75.
33. Jadersten M, Montgomery SM, Dybedal I, Porwit-MacDonald A, Hellström-Lindberg E. Long-term outcome of treatment
of anemia in MDS with erythropoietin and G-CSF. Blood. 2005;106(3):803-11. Epub 2005 Apr 19.
34. Marsh JC, Ganser A, Stadler M. Hematopoietic growth factors in the treatment of acquired bone marrow
failure states. Semin Hematol. 2007;44(3):138-47.
35. Negrin RS, Haeuber DH, Nagler A, Kobayashi Y, Sklar J, Donlon T, et al. Maintenance treatment of patients
with myelodysplastic syndromes using recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Blood.
1990;76(1):36-43.
36. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, et al. 2006 update of
recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline.
J Clin Oncol. 2006;24(19):3187-205. Epub 2006 May 8.
37. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, Hittelman WN, McCredie K, Trujillo JM, et al. Effects of recombinant
human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes. N
Engl J Med. 1987;317(25):1545-52.
38. Sanz GF, Sanz MA, Vallespi T. Etiopathogeny, prognosis and therapy of myelodysplastic syndromes. Hematol
Cell Ther. 1997;39(6):277-94.
39. Ganser A, Völkers B, Greher J, Ottmann OG, Walther F, Becher R, et al. Recombinant human granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes – a phase I/II trial. Blood.
1989;73(1):31-7.
40. Velloso ERP. Fatores de crescimento hemopoéticos nas síndromes mielodisplásicas. Rev Bras Hematol
Hemoter. 2006;28(3):210-2.
41. Casadevall N, Durieux P, Dubois S, Hemery F, Lepage E, Quarre MC, et al. Health, economic, and quality-
of-life effects of erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of myelodysplastic
syndromes: a randomized, controlled trial. Blood. 2004;104(2):321-7. Epub 2004 Mar 30.
42. Greenberg PL, Sun Z, Miller KB, Bennett JM, Tallman MS, Dewald G, et al. Treatment of myelodysplastic
syndrome patients with erythropoietin with or without granulocyte colony-stimulating factor: results
of a prospective randomized phase 3 trial by the Eastern Cooperative Oncology Group (E1996). Blood.

45


2009;114(12):2393-400. Epub 2009 Jun 29.
43. Hellström-Lindberg E, Birgegard G, Carlsson M, Carneskog J, Dahl IM, Dybedal I, et al. A combination of granulocyte
colony-stimulating factor and erythropoietin may synergistically improve the anaemia in patients with myelodysplastic
syndromes. Leuk Lymphoma. 1993;11(3-4):221-8.
44. Negrin RS, Stein R, Doherty K, Cornwell J, Vardiman J, Krantz S, et al. Maintenance treatment of the anemia of
myelodysplastic syndromes with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin: evidence
for in vivo synergy. Blood. 1996;87(10):4076-81.
45. Negrin RS, Stein R, Vardiman J, Doherty K, Cornwell J, Krantz S, et al. Treatment of the anemia of myelodysplastic
syndromes using recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in combination with erythropoietin. Blood.
1993;82(3):737-43.
46. Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern
Med. 2007;146(9):657-65.
47. Andrès E, Kurtz JE, Maloisel F. Nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis: experience of the
Strasbourg teaching hospital (1985-2000) and review of the literature. Clin Lab Haematol. 2002;24(2):99-106.
48. Andrès E, Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15-
21.
49. Grossi F, Tiseo M. Granulocyte growth factors in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Crit Rev Oncol
Hematol. 2006;58(3):221-30. Epub 2006 May 11.
50. Azoulay E, Delclaux C. Is there a place for granulocyte colony-stimulating factor in non-neutropenic critically ill patients?
Intensive Care Med. 2004;30(1):10-7. Epub 2003 Oct 31.
51. Bell SG. Immunomodulation, part II: granulocyte colony-stimulating factors. Neonatal Netw. 2006;25(1):65-70.
52. Carr R, Modi N, Doré C. G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections. Cochrane Database Syst
Rev. 2003(3):CD003066.
53. Juul SE, Christensen RD. Effect of recombinant granulocyte colony-stimulating factor on blood neutrophil concentrations
among patients with “idiopathic neonatal neutropenia”: a randomized, placebo-controlled trial. J Perinatol. 2003;23(6):493-7.
54. Kojima S, Hibi S, Kosaka Y, Yamamoto M, Tsuchida M, Mugishima H, et al. Immunosuppressive therapy using
antithymocyte globulin, cyclosporine, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor in
children with acquired aplastic anemia. Blood. 2000;96(6):2049-54.
55. Bacigalupo A, Broccia G, Corda G, Arcese W, Carotenuto M, Gallamini A, et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporin,
and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study of the
EBMT SAA Working Party. Blood. 1995;85(5):1348-53.
56. Bacigalupo A, Bruno B, Saracco P, Di Bona E, Locasciulli A, Locatelli F, et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine,
prednisolone, and granulocyte colony-stimulating factor for severe aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMT
study on 100 patients. European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Working Party on Severe
Aplastic Anemia and the Gruppo Italiano Trapianti di Midolio Osseo (GITMO). Blood. 2000;95(6):1931-4.
57. Hord JD, Gay JC, Whitlock JA, Janco RL, Edwards JR, Greer JP, et al. Long-term granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor and immunosuppression in the treatment of acquired severe aplastic anemia. J Pediatr Hematol
Oncol. 1995;17(2):140-4.
58. Bacigalupo A, Passweg J. Diagnosis and treatment of acquired aplastic anemia. Hematol Oncol Clin North Am.
2009;23(2):159-70.
59. Gluckman E, Rokicka-Milewska R, Hann I, Nikiforakis E, Tavakoli F, Cohen-Scali S, et al. Results and follow-up of a
phase III randomized study of recombinant human-granulocyte stimulating factor as support for immunosuppressive
therapy in patients with severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2002;119(4):1075-82.
60. Bernstein HM, Pollock BH, Calhoun DA, Christensen RD. Administration of recombinant granulocyte
colony-stimulating factor to neonates with septicemia: a meta-analysis. J Pediatr. 2001;138(6): 917-20.
61. Bilgin K, Yaramis A, Haspolat K, Tas MA, Günbey S, Derman O. A randomized trial of granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor in neonates with sepsis and neutropenia. Pediatrics. 2001;107(1):36-41.
62. Teramura M, Kimura A, Iwase S, Yonemura Y, Nakao S, Urabe A, et al. Treatment of severe aplastic anemia with
antithymocyte globulin and cyclosporin A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan.
Blood. 2007;110(6):1756-61. Epub 2007 May 25.
63. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, Nakanishi AM, Hammond WP, Kurtzberg J, et al. A randomized controlled phase III trial
of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood.
1993;81(10):2496-502.

46


64. Jädersten M, Malcovati L, Dybedal I, Della Porta MG, Invernizzi R, Montgomery SM, et al. Erythropoietin
and granulocyte-colony stimulating factor treatment associated with improved survival in myelodysplastic
syndrome. J Clin Oncol. 2008;26(21):3607-13. Epub 2008 Jun 16.
65. Yoshida Y, Hirashima K, Asano S, Takaku F. A phase II trial of recombinant human granulocyte colony-
stimulating factor in the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1991;78(3):378-84.
66. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M, et al. EORTC guidelines for the use of
granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia
in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer. 2006;42(15):2433-53.
67. Crawford J, Althaus B, Armitage J, Balducci L, Bennett C, Blayney DW, et al. Myeloid growth factors. Clinical
practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(2):188-202.
68. Cottle TE, Fier CJ, Donadieu J, Kinsey SE. Risk and benefit of treatment of severe chronic neutropenia with
granulocyte colony-stimulating factor. Semin Hematol. 2002;39(2):134-40.
69. Smith MA, Smith JG. The use of granulocyte colony-stimulating factor for treatment of autoimmune
neutropenia. Curr Opin Hematol. 2001;8(3):165-9.
70. Schaison G, Eden OB, Henze G, Kamps WA, Locatelli F, Ninane J, et al. Recommendations on the use of
colony-stimulating factors in children: conclusions of a European panel. Eur J Pediatr. 1998;157(12):955-66.
71. Zeidler C, Welte K, Barak Y, Barriga F, Bolyard AA, Boxer L, et al. Stem cell transplantation in patients with
severe congenital neutropenia without evidence of leukemic transformation. Blood. 2000;95(4):1195-8.
72. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myelodysplastic
Syndromes. Philadelphia: NCCN; 2009 [updated 2009; cited 2009 Dec 30]. Available from: http://www.nccn.

org/professionals/physician_gls/PDF/mds.pdf.
73. Hellström-Lindberg E, Negrin R, Stein R, Krantz S, Lindberg G, Vardiman J, et al. Erythroid response to
treatment with G-CSF plus erythropoietin for the anaemia of patients with myelodysplastic syndromes:
proposal for a predictive model. Br J Haematol. 1997;99(2):344-51.
74. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-
stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a
systematic review. J Clin Oncol. 2007;25(21):3158-67.
75. Heath JA, Steinherz PG, Altman A, Sather H, Jhanwar S, Halpern S, et al. Human granulocyte colony-
stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group Study.
J Clin Oncol. 2003;21(8):1612-7.
76. Usuki K, Urabe A, Masaoka T, Ohno R, Mizoguchi H, Hamajima N, et al. Efficacy of granulocyte colony-
stimulating factor in the treatment of acute myelogenous leukaemia: a multicentre randomized study. Br J
Haematol. 2002;116(1):103-12.
77. Dombret H, Chastang C, Fenaux P, Reiffers J, Bordessoule D, Bouabdallah R, et al. A controlled study
of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients after treatment for acute
myelogenous leukemia. AML Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1995;332(25):1678-83.
78. Godwin JE, Kopecky KJ, Head DR, Willman CL, Leith CP, Hynes HE, et al. A double-blind placebo-controlled
trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid
leukemia: a Southwest oncology group study (9031). Blood. 1998;91(10):3607-15.
79. Heil G, Hoelzer D, Sanz MA, Lechner K, Liu Yin JA, Papa G, et al. A randomized, double-blind, placebo-
controlled, phase III study of filgrastim in remission induction and consolidation therapy for adults with de novo
acute myeloid leukemia. The International Acute Myeloid Leukemia Study Group. Blood. 1997;90(12):4710-8.
80. Lowenberg B, Boogaerts MA, Daenen SM, Verhoef GE, Hagenbeek A, Vellenga E, et al. Value of different
modalities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor applied during or after induction therapy of
acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 1997;15(12):3496-506.
81. Löwenberg B, Suciu S, Archimbaud E, Ossenkoppele G, Verhoef GE, Vellenga E, et al. Use of recombinant
GM-CSF during and after remission induction chemotherapy in patients aged 61 years and older with acute
myeloid leukemia: final report of AML-11, a phase III randomized study of the Leukemia Cooperative Group of
European Organisation for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch Belgian Hemato-Oncology
Cooperative Group. Blood. 1997;90(8):2952-61.
82. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, Bennett JM, Paietta E, Hayes FA, et al. A randomized placebo-controlled
phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (> 55 to 70 years of age)

47


with acute myelogenous leukemia: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood. 1995;86(2):457-62.
83. Stone RM, Berg DT, George SL, Dodge RK, Paciucci PA, Schulman P, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor after initial chemotherapy for elderly patients with primary acute myelogenous leukemia. Cancer and Leukemia
Group B. N Engl J Med. 1995;332(25):1671-7.
84. Witz F, Sadoun A, Perrin MC, Berthou C, Brière J, Cahn JY, et al. A placebo-controlled study of recombinant human
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administered during and after induction treatment for de novo acute
myelogenous leukemia in elderly patients. Groupe Ouest Est Leucemies Aiguës Myéloblastiques (GOELAM). Blood.
1998;91(8):2722-30.
85. Zittoun R, Suciu S, Mandelli F, de Witte T, Thaler J, Stryckmans P, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor associated with induction treatment of acute myelogenous leukemia: a randomized trial by the European
Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol. 1996;14(7):2150-9.
86. Er O, Coskun HS, Altinbas M, Ozkan M, Eser B, Cetin M, et al. Meropenem +/- granulocyte colony stimulating factor in the
treatment of febrile neutropenic patients with cancer: prospective randomized study. J Chemother. 2004;16(3):288-92.
87. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Creutzig U. Prophylactic human granulocyte colony-
stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood. 2007;109(3):936-43. Epub 2006 Sep 28.
88. Little MA, Morland B, Chisholm J, Hole A, Shankar A, Devine T, et al. A randomised study of prophylactic G-CSF
following MRC UKALL XI intensification regimen in childhood ALL and T-NHL. Med Pediatr Oncol. 2002;38(2):98-103.
89. Ozkaynak MF, Krailo M, Chen Z, Feusner J. Randomized comparison of antibiotics with and without granulocyte colony-
stimulating factor in children with chemotherapy-induced febrile neutropenia: a report from the Children’s Oncology
Group. Pediatr Blood Cancer. 2005;45(3):274-80.
90. Patte C, Laplanche A, Bertozzi AI, Baruchel A, Frappaz D, Schmitt C, et al. Granulocyte colony-stimulating factor in
induction treatment of children with non-Hodgkin’s lymphoma: a randomized study of the French Society of Pediatric
Oncology. J Clin Oncol. 2002;20(2):441-8.
91. Rodríguez ZN, Tordecilla CJ, Campbell BM, Joannon SP, Rizzardini LC, Soto AV, et al. [Usefulness of G-CSF in
pediatric high risk cancer patients with fever and neutropenia]. Rev Chilena Infectol. 2005;22(3):223-7. Epub 2005 Aug
2. Spanish.
92. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Reman O, Sutton L, Turlure P, et al. Efficacy of granulocyte and granulocyte-
macrophage colony-stimulating factors in the induction treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: a multicenter
randomized study. Hematol J. 2004;5(5):384-94.
93. Berghmans T, Paesmans M, Lafitte JJ, Mascaux C, Meert AP, Jacquy C, et al. Therapeutic use of granulocyte and
granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in febrile neutropenic cancer patients. A systematic review of the
literature with meta-analysis. Support Care Cancer. 2002;10(3):181-8. Epub 2001 Nov 23.
94. Bohlius J, Reiser M, Schwarzer G, Engert A. Impact of granulocyte colony-stimulating factor (CSF) and granulocyte-
macrophage CSF in patients with malignant lymphoma: a systematic review. Br J Haematol. 2003;122(3):413-23.
95. Bohlius J, Reiser M, Schwarzer G, Engert A. Granulopoiesis-stimulating factors to prevent adverse effects in the
treatment of malignant lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD003189. Update of: Cochrane Database
Syst Rev. 2002;(4):CD003189.
96. Clark OA, Lyman G, Castro AA, Clark LG, Djulbegovic B. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile
neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003039.
97. Lyman GH, Kuderer NM, Djulbegovic B. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in patients receiving dose-
intensive cancer chemotherapy: a meta-analysis. Am J Med. 2002;112(5):406-11.
98. Sasse EC, Sasse AD, Brandalise S, Clark OA, Richards S. Colony stimulating factors for prevention of myelosupressive
therapy induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev.
2005(3):CD004139.
99. Sung L, Nathan PC, Alibhai SM, Tomlinson GA, Beyene J. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-
stimulating factors on mortality and outcomes of infection. Ann Intern Med. 2007;147(6):400-11.
100. Wittman B, Horan J, Lyman GH. Prophylactic colony-stimulating factors in children receiving myelosuppressive chemotherapy:
a meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev. 2006;32(4):289-303. Epub 2006 May 5.
101. Roilides E, Farmaki E. Granulocyte colony-stimulating factor and other cytokines in antifungal therapy. Clin Microbiol
Infect. 2001;7(Suppl 2):62-7.
102. Blinder VS, Roboz GJ. Hematopoietic growth factors in myelodysplastic syndromes. Curr Hematol Rep. 2003;2(6):453-8.
103. Kojima S, Fukuda M, Miyajima Y, Matsuyama T, Horibe K. Treatment of aplastic anemia in children with recombinant

48


human granulocyte colony-stimulating factor. Blood. 1991;77(5):937-41.
104. Kojima S, Matsuyama T. Stimulation of granulopoiesis by high-dose recombinant human granulocyte colony-
stimulating factor in children with aplastic anemia and very severe neutropenia. Blood. 1994;83(6):1474-8.
105. Bonilla MA, Dale D, Zeidler C, Last L, Reiter A, Ruggeiro M, et al. Long-term safety of treatment with
recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (r-metHuG-CSF) in patients with severe congenital
neutropenias. Br J Haematol. 1994;88(4):723-30.
106. Lehrnbecher T, Welte K. Haematopoietic growth factors in children with neutropenia. Br J Haematol.
2002;116(1):28-56.
107. Freedman MH, Bonilla MA, Fier C, Bolyard AA, Scarlata D, Boxer LA, et al. Myelodysplasia syndrome
and acute myeloid leukemia in patients with congenital neutropenia receiving G-CSF therapy. Blood.
2000;96(2):429-36.
108. Greenberg PL, Negrin R, Nagler A. The use of haemopoietic growth factors in the treatment of myelodysplastic
syndromes. Cancer Surv. 1990;9(1):199-212.
109. Ammann RA, Leibundgut K, Hirt A, Ridolfi Lüthy A. Individual timing of blood counts in G-CSF prophylaxis
after myelosuppressive chemotherapy reduces G-CSF injections, blood counts, and costs: a prospective
randomized study in children and adolescents. Support Care Cancer. 2002;10(8):613-8. Epub 2002 May 29.
110. Freedman MH. Safety of long-term administration of granulocyte colony-stimulating factor for severe chronic
neutropenia. Curr Opin Hematol. 1997;4(3):217-24.
111. Tigue CC, McKoy JM, Evens AM, Trifilio SM, Tallman MS, Bennett CL. Granulocyte-colony stimulating factor
administration to healthy individuals and persons with chronic neutropenia or cancer: an overview of safety

considerations from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Bone Marrow Transplant.
2007;40(3):185-92. Epub 2007 Jun 11.
112. D‘Souza A, Jaiyesimi I, Trainor L, Venuturumili P. Granulocyte colony-stimulating factor administration:
adverse events. Transfus Med Rev. 2008;22(4):280-90.
113. Nuamah NM, Goker H, Kilic YA, Dagmoura H, Cakmak A. Spontaneous splenic rupture in a healthy
allogeneic donor of peripheral-blood stem cell following the administration of granulocyte colony-stimulating
factor (g-csf). A case report and review of the literature. Haematologica. 2006;91(5 Suppl):ECR08.
114. Harousseau JL, Witz B, Lioure B, Hunault-Berger M, Desablens B, Delain M, et al. Granulocyte colony-
stimulating factor after intensive consolidation chemotherapy in acute myeloid leukemia: results of a
randomized trial of the Groupe Ouest-Est Leucemies Aigues Myeloblastiques. J Clin Oncol. 2000;18(4):780-7.
115. Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, Bonilla MA, Boxer LA, Cham B, et al. The incidence of leukemia and
mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy.
Blood. 2006;107(12):4628-35. Epub 2006 Feb 23.
116. Touw IP, Bontenbal M. Granulocyte colony-stimulating factor: key (f)actor or innocent bystander in the
development of secondary myeloid malignancy? J Natl Cancer Inst. 2007;99(3):183-6.
117. Kaito K, Kobayashi M, Katayama T, Masuoka H, Shimada T, Nishiwaki K, et al. Long-term administration
of G-CSF for aplastic anaemia is closely related to the early evolution of monosomy 7 MDS in adults. Br J
Haematol. 1998;103(2):297-303.
118. Kojima S, Ohara A, Tsuchida M, Kudoh T, Hanada R, Okimoto Y, et al. Risk factors for evolution of acquired
aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive
therapy in children. Blood. 2002;100(3):786-90.
119. Imashuku S, Hibi S, Bessho F, Tsuchida M, Nakahata T, Miyazaki S, et al. Detection of myelodysplastic
syndrome/ acute myeloid leukemia evolving from aplastic anemia in children, treated with recombinant
human G-CSF. Haematologica. 2003;88(11):ECR31.

49


Filgrastim e Molgramostim

Eu, _______________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido
informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao
uso de filgrastim e molgramostim indicados para o tratamento de neutropenias.
______________________________________________________(nome do médico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer
as seguintes melhoras:
• aumento do número de células brancas do sangue (neutrófilos);
• redução no tempo de neutropenia (células brancas reduzidas no sangue);
• redução na incidência de neutropenia grave;
• redução no tempo de neutropenia febril.
• os riscos na gravidez ainda não são bem conhecidos; portanto, caso engravide, devo avisar
imediatamente o médico;
• não está estabelecido se os medicamentos são eliminados pelo leite materno. Não há relatos de
problemas relacionados à amamentação em humanos; entretanto, é fundamental discutir com o
médico antes de amamentar;
• existem indícios de que pacientes em uso destes medicamentos podem desenvolver câncer, porém
estudos mais aprofundados são necessários;
• efeitos adversos – redução do número de glóbulos vermelhos (anemia), redução do número de
plaquetas (o que pode acarretar sangramentos), aumento dos glóbulos brancos para valores acima dos
níveis normais; risco de ocorrência de “síndrome mielodisplástica” e leucemia mieloide aguda; dor de
cabeça; infarto do miocárdio, arritmias, hipotensão; diminuição da função da tireoide (hipotireoidismo);
aumento de ácido úrico no sangue (hiperuricemia); perda de apetite (anorexia), náuseas, alterações
no paladar; possibilidade de toxicidade pulmonar, possibilidade de toxicidade sobre o fígado e os rins;
reações alérgicas de pele; dores em ossos, músculos e articulações; sensibilidade à luz (fotofobia)
e problemas oculares; reações anafiláticas; febre; aumento do tamanho do baço (esplenomegalia) e
ruptura de baço (raramente).
Fui também informado(a) de que este medicamento é utilizado para ajudar o organismo a produzir células
brancas do sangue, prevenindo infecções em pacientes que estão com baixa resistência devido ao uso de outros
medicamentos, em transplantados ou em portadores de doenças do sangue.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a
devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei
a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
m
Meu tratamento constará do seguinte medicamento:
o filgrastim
o molgramostim

50


Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________
Especializado de Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias: uma será
arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a seu responsável legal.


51


Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias
Uso de Fatores Estimuladores de Colônias de Neutrófilos

Diagnóstico: clínico e laboratorial

Paciente com neutropenia

Critérios de inclusão:
✓ anemia aplástica grave em terapia
de imunossupressão, com contagem
de neutrófilos < 200/mm3
✓ neutropenia crônica (constitucional)
grave, com contagem de neutrófilos
≤ 500/mm 3
✓ mielodisplasia com neutropenia
Exclusão Possui algum critério de grave e infecções de repetição, com
Sim contagens de neutrófilos ≤ 500/mm 3
do PCDT exclusão? de risco baixo ou intermediário do
IPSS em infecções de repetição
resistentes ou requerendo
hospitalização

✓ hemograma completo inicialmente
Não
2-3 vezes por semana,
aumentando-se a periodicidade
progressivamente de acordo com
critérios clínicos ✓ hipersensibilidade ao filgrastim,
✓ transaminases (ALT/AST), Tratamento ao molgramostim ou a proteínas
derivadas de Escherichia coli
creatinina e ácido úrico inicialmente com fatores
a cada 4 semanas ✓ agranulocitose secundária ao
estimuladores uso de medicamentos
✓ aspirado de medula óssea antes do
tratamento e a cada 6-12 meses de colônias de
nos casos de mielodisplasias e neutrófilos
neutropenias congênitas

Mielodisplasia de
Anemia aplástica Neutropenia baixo risco ou risco
grave crônica grave intermediário com
neutropenia grave

Filgrastim ou molgramostim Filgrastim ou molgramostim na Filgrastim ou molgramostim
na dose de 5 mg/kg/dia, dose de 5 mg/kg/dia, por via SC, na dose de 5 mg/kg/dia,
por via SC diariamente ou em dias alternados por via SC

Suspender o medicamento Em caso de não resposta, pode-se aumentar Manter a dose até obter
quando houver resposta da a dose em 10 mg/kg/dia a cada 14 dias até contagens de neutrófilos
doença de base ao 120 mg/kg/dia, visando manter a contagem > 1000/mm3. A seguir,
tratamento de neutrófilos entre 1.000-1.500/mm3. reduzir para a menor dose
imunossupressor ou após Buscar sempre a menor dose efetiva para efetiva para manter
90 dias de uso. manter > 500/mm3 neutrófilos. neutrófilos > 500/mm3.

52


Fluxograma de Dispensação de Filgrastim ou Molgramostim
Fluxograma de Dispensação de filgrastim ou molgramostim
Anemia aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias constitucionais

Paciente solicita o CID-10: D46.0, D46.1, D46.7, D61.0, D61.1,
D61.2, D61.3, D61.8, D70, Z94.8
medicamento. Exames:
✓ hemograma
✓ aspirado de medula óssea (para uso crônico)
Exames não obrigatórios:
✓ plaquetas
✓ ALT, AST
✓ creatinina
Possui LME corretamente ✓ ácido úrico
preenchido e demais Dose: 5 mg/kg/dia de filgrastim ou
documentos exigidos? molgramostim com esquema que pode variar
Não Sim de acordo com a doença

Orientar o CID-10, exames e

paciente. dose estão de acordo
Não Sim
com o preconizado
pelo PCDT?

Encaminhar o Realizar entrevista
paciente ao farmacoterapêutica inicial
médico assistente. com o farmacêutico.

Processo
Não Sim
deferido?

Não dispensar e
Orientar o
justificar ao
Exames necessários para monitorização: paciente.
paciente.
✓ hemograma completo e plaquetas
Periodicidade: inicialmente 2 a 3x por semana,
aumentando a periodicidade de acordo critério clínico
✓ ALT, AST, creatinina, ácido úrico
Periodicidade: a cada mês
✓ aspirado de medula óssea (em casos de uso crônico) Dispensação a cada mês de
Periocidade: a cada 6 meses a 1 ano
tratamento
Entrevista
monitorização

nos exames não compatível
Sim Não

assistente.

* Observação: para anemia aplástica grave: interromper antes de 90 dias caso
ocorra resposta da doença de base à terapia imunossupressora: não dispensar.

53



1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Cartão Nacional de Saúde: _________________________________RG: _____________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Sexo: o Masculino o Feminino DN: ____________/ _____/ ______ Idade: ______Peso: _____ Altura: ______
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Médico assistente: ___________________________________________CRM: __________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Qual a doença de base?
o Anemia aplástica
o Mielodisplasia
o Neutropenias constitucionais

o não
o sim g Quais? ________________________________________________________________________

2.3 Faz uso de outros medicamentos? o não o sim g Quais?
o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

2.4 Já apresentou reações alérgicas a medicamentos?
o não
o sim g Quais? A que medicamentos? ______________________________________________________

Exames Inicial 1o mês 2o mês 3o mês 4o mês 5o mês 6o mês
Previsão de data
Data
Hemoglobina
Hematócrito
Leucócitos
Linfócitos
Neutrófilos
Plaquetas
ALT*
AST*
Creatinina*
Ácido úrico*
* Exames preconizados quando o medicamento for utilizado por período prolongado.
54


3.1 Encontram-se os neutrófilos dentro da normalidade?
não g Dispensar

3.2 Encontram-se ALT, AST, creatinina e ácido úrico dentro da normalidade?
não g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (possibilidade de toxicidade
hepática e renal e hiperuricemia)
sim g Dispensar

3.3 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Registro de Eventos
Adversos)
não g Dispensar

não g Dispensar


Data da
Evento adverso *Intensidade q Conduta
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: cefaleia, infarto do miocárdio, arritmias, hipotensão,
anorexia, náuseas, alterações no paladar, dor no peito, reações alérgicas de pele, prurido, dor em
ossos, músculos e articulações, fotofobia, alterações oftalmológicas, febre, esplenomegalia e ruptura
de baço
q Conduta: (F) farmacológica (indicação de medicamento de venda livre); (NF) não farmacológica
(nutrição, ingestão de água, exercício, outros); (EM) encaminhamento ao médico assistente; (OU) outro
(descrever)

55


TABELA DE REGISTRO DA DISPENSAÇÃO

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
(Necessita de parecer
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

56


Filgrastim e Molgramostim

este é um guia sobre o medicamento que você está recebendo gratuitamente pelo sus.

seguindo suas orientações, você terá mais chance de se beneficiar com o tratamento.

o medicamento é utilizado no tratamento de anemia aplástica, mielodisplasia e

neutropenias constitucionais.

1 Doenças
• Anemia aplástica, mielodisplasia e neutropenias constitucionais são doenças que podem
causar diminuição das defesas do organismo, aumentando o risco de infecções.

2 Medicamento
• Este medicamento fortalece as defesas do organismo, aumentando a quantidade de células
brancas no sangue e diminuindo o risco de infecções.

• O medicamento deve ser guardado na geladeira, mas não deve ser congelado.
• Mantenha o medicamento fora do alcance das crianças.

• Você poderá fazer as aplicações em hospital, sob supervisão de um profissional de enfermagem,
ou em casa. Neste caso, as normas básicas de aplicação das injeções devem ser seguidas.
Procure orientação de um profissional de saúde.
• O medicamento pode ser usado por via intravenosa ou subcutânea.
• Siga corretamente as orientações do médico em relação à via e respeite o horário de aplicação.
• Procure orientações com o farmacêutico sobre como descartar de forma adequada as seringas
e agulhas após o uso.

reações desagradáveis, tais como dor de cabeça, batimentos irregulares do coração, tontura,
perda de apetite, náuseas, alterações no paladar, reações alérgicas de pele, dor em ossos,
músculos e juntas, sensibilidade à luz e problemas oculares.
• Maiores informações sobre reações adversas constam no Termo de Esclarecimento e


7 Realização dos exames de laboratório
• A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre a ação do medicamento no
seu organismo. Em alguns casos, pode ser necessário ajustar a dose ou até suspender o
tratamento.

57


− Exames: hemograma e plaquetas com intervalos de realização a critério médico; ALT, AST, creatinina
e ácido úrico a cada mês; aspirado de medula óssea a cada 6 meses a 1 ano ou com intervalos de
realização a critério médico

procure orientação com o médico ou farmacêutico do SUS.

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________

levar caixa de isopor para transportar o medicamento da farmácia

até sua casa e guardá-lo imediatamente na geladeira.



58


Anemia em Pacientes com Insuficiência
Renal Crônica – Alfaepoetina
Portaria SAS/MS no 226, de 10 de maio de 2010. (Retificada em 27.08.10)

Foi realizada busca de artigos nas bases de dados do Medline/Pubmed, Embase e Cochrane,
limitada aos últimos 10 anos até 31 de janeiro de 2010. Foram selecionados ensaios clínicos randomizados,
metanálises e revisões sistemáticas envolvendo o tratamento farmacológico da anemia na doença renal
crônica, tendo sido excluídos estudos cujos desfechos não tivessem relevância clínica ou cujo fármaco não
tivesse registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
No Medline/Pubmed, foi utilizada a estratégia de busca “Kidney Failure, Chronic”[Mesh] AND
“Anemia”[Mesh] AND (“humans”[Mesh Terms] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled
Trial[ptyp]). A pesquisa encontrou 107 estudos, dos quais 24 foram julgados relevantes para o protocolo. Nova
busca com a mesma estratégia, porém sem limite de data, identificou outros 4 estudos que foram incluídos
tendo em vista sua importância histórica.
No Embase, foi utilizada a estratégia de busca ‘chronic kidney failure’/exp AND ‘drug therapy’/exp
AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled
trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim. Os 86 estudos identificados foram
analisados. Foram incluídos 3 estudos adicionais em relação àqueles já encontrados na busca do Pubmed.
Na biblioteca Cochrane, utilizando-se a expressão “chronic kidney failure anemia”, foram localizadas
3 revisões sistemáticas, incluídas na elaboração do protocolo. Estas buscas foram realizadas no dia 09/02/10.
Foi consultado ainda o UpToDate, versão 17.3, através do site http://www.uptodateonline.com, e
livros-texto de Nefrologia.

2 Introdução
Anemia é definida como um estado de deficiência de massa eritrocitária e hemoglobina, resultando
em aporte insuficiente de oxigênio para órgãos e tecidos. Os valores normais de hematócrito e hemoglobina
variam em relação a idade, gênero, raça e outros fatores. O conceito clássico, segundo a Organização
Mundial de Saúde, considera que há anemia quando a hemoglobina for < 13 g/dl em homens e mulheres na
pós-menopausa e < 12 g/dl em mulheres na pré-menopausa. Esta condição estará presente em até 90% dos
pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) e taxa de filtração glomerular < 25-30 ml/min1,2.
A anemia na IRC pode se desenvolver em decorrência de qualquer uma das condições hematológicas
que afetam a população geral. Porém a causa mais comum, sobretudo nos pacientes com doença mais
avançada, é a deficiência de eritropoetina. Essa glicoproteína, produzida pelos rins, atua na medula óssea
estimulando as células progenitoras da série eritroide. Os maiores estímulos para sua produção são anemia
e hipóxia tecidual. Em pacientes com IRC, os níveis produzidos estão aquém do esperado para o grau de
anemia apresentado deficiência relativa de sua produção. Isso decorre da perda progressiva de néfrons ao
longo da história natural da IRC, com consequente limitação à produção de eritropoetina3,4.
Além da menor produção de eritrócitos, em razão dos níveis insuficientes de eritropoetina, pacientes
com IRC apresentam também menor meia-vida eritrocitária decorrente de um pequeno grau de hemólise. Tal
alteração pode ser parcialmente corrigida com a suplementação de eritropoetina exógena4.
A manutenção de estoques corporais adequados de ferro é fundamental para boa resposta ao
tratamento com alfapoetina, sendo a deficiência de ferro ou sua reduzida disponibilidade as principais causas

Consultores: Guilherme Geib, Pedro Renato Chocair, Carlos Alberto Prompt, Fernando Saldanha Thomé,
Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral

59


de falha do tratamento. Estima-se que pacientes em hemodiálise percam em média 2 g de ferro por ano pelo
método dialítico, além de perdas resultantes de outras causas (gastrointestinais, coletas de sangue frequentes,
etc.), justificando-se a necessidade de avaliação sistemática e reposição apropriada5.
A presença de anemia acarreta uma série de consequências aos pacientes com IRC. A qualidade de
vida é afetada, uma vez que da anemia decorrem, dentre outros, sintomas como fadiga, dispneia, prejuízo da
capacidade cognitiva. Há ainda uma predisposição a eventos cardiovasculares6-8, com aumento da mortalidade
relacionada9 e, possivelmente, aumento da mortalidade geral destes pacientes10,11. O maior número de eventos
acaba por levar a um maior número de hospitalizações com aumento de custos ao sistema de saúde3,4.
A correção da anemia através do uso de alfaepoetina praticamente suprimiu a necessidade de transfusões
sanguíneas e os riscos a elas associados e, além disso, promoveu benefícios em relação à melhora da qualidade
de vida e do desempenho físico e cognitivo e a redução do número de hospitalizações12. Entretanto, estudos
recentes têm demonstrado que a manutenção de um alvo de hemoglobina > 13 g/dl associou-se a aumento da
morbimortalidade13. Diante disto, a faixa terapêutica atualmente recomendada para hemoglobina situa-se entre
10-12 g/dl.
No Brasil, estima-se, a partir dos dados do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS, que, em
2008 e 2009, respectivamente, 72.730 e 75.822 pacientes submeteram-se a diálise e cerca de 90% deles, a
hemodiálise. O uso de alfaepoetina fez parte do tratamento de mais de 80% destes pacientes.

à saúde (CID-10)
• N18.0 Doença renal em estádio final
• N18.8 Outra insuficiência renal crônica

4 Diagnóstico
A presença de anemia deve ser sistematicamente avaliada em pacientes com IRC, sobretudo nos
com sinais/sintomas sugestivos, como fadiga, dispneia, descoramento de mucosas, taquicardia, dentre outros.
Avaliação clínica completa deve ser realizada a fim de excluir outras causas de anemia.
O diagnóstico de anemia se estabelece pela presença de hemoglobina < 13 g/dl em homens e mulheres
na pós-menopausa e < 12 g/dl em mulheres na pré-menopausa. A avaliação laboratorial deve incluir hemograma
completo, dosagem de ferritina e saturação da transferrina. A necessidade de exames adicionais, para diagnóstico
diferencial de outras doenças que cursam com anemia, dependerá da avaliação clínica individualizada.
Em pacientes com anemia decorrente de IRC, o hemograma costuma revelar anemia do tipo doença
crônica, ou seja, normocítica e normocrômica. As reservas de ferro devem ser avaliadas e corrigidas conforme
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Anemia na Insuficiência Renal Crônica – Reposição de Ferro III.

5 Critérios de inclusão
Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com IRC que apresentarem todas as
condições abaixo:
• doença renal crônica nos estágios 3-5, definida como taxa de filtração glomerular calculada < 60 ml/min
por 1,73 m2;
• presença de anemia com nível de hemoglobina ≤10 g/dl;
• reservas adequadas de ferro, definidas por ferritina sérica >100 ng/dl e saturação da transferrina > 20%
em pacientes em tratamento conservador ou diálise peritoneal e ferritina sérica > 200 ng/dl e saturação
da transferrina > 20% em pacientes em hemodiálise.

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem:
• hipersensibilidade ou intolerância ao medicamento ou a um de seus componentes;
• hipertensão arterial sistêmica não controlada (níveis > 140/90 mmHg) mesmo com uso de 3 anti-
hipertensivos;
• anemia de outras etiologias.

60

Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina

7 Casos especiais
Os riscos e benefícios do uso de alfaepoetina durante a gestação devem ser criteriosamente
avaliados antes de sua utilização. Há evidências de que o medicamento causa anormalidades em
animais, mas o risco em humanos ainda não está definido. O benefício do produto, porém, pode
justificar o risco na gravidez. Não se sabe se o medicamento é excretado pelo leite materno.
O uso de alfaepoetina para correção da anemia em pacientes com câncer está associado com
aumento das taxas de recidiva de tumores sólidos e potencial aumento da mortalidade relacionada
à doença. Diante disto, deve ser utilizada com muita cautela em pacientes com anemia por IRC e
diagnóstico de câncer.

8 Tratamento
A suplementação de alfaepoetina em pacientes com IRC tem o potencial de reduzir de forma
importante a necessidade de transfusões, com seus riscos associados, além de contribuir para evitar
a sobrecarga de ferro, reduzir a massa ventricular esquerda e melhorar a qualidade de vida dos
pacientes12.
Os benefícios do tratamento foram avaliados em metanálise publicada por Jones e cols.14. Além
do aumento dos níveis de hemoglobina e consequente melhora da qualidade de vida e redução da

necessidade de transfusões, os pacientes ainda tiveram substancial redução na taxa de hospitalizações.
Há diferentes agentes estimuladores da eritropoese, como alfaepoetina, betaepoetina,
darbepoetina e ativadores contínuos do receptor da eritropoetina (CERA), sendo a posologia a principal
diferença entre eles. A alfaepoetina, por ser o representante mais bem estudado, com maior experiência
de uso clínico e perfil de segurança a longo prazo conhecido, permanece como agente de escolha
no tratamento da anemia na IRC. Quando comparada à alfaepoetina, a darbepoetina não mostrou
vantagens em termos de eficácia15. Não foram localizados ensaios clínicos randomizados comparando
a eficácia de betaepoetina ou ativadores contínuos do receptor da eritropoetina com o tratamento
padrão, alfaepoetina. Diante disto, seu uso permanece experimental, não sendo recomendado por este
protocolo.

Pacientes em tratamento conservador e em diálise peritoneal
Pacientes com IRC em tratamento conservador ou em programa de diálise peritoneal
beneficiam-se do uso de alfaepoetina para correção de anemia. Estudo publicado por Revicki e cols.16
comparou seu uso contra observação em 83 pacientes com IRC em tratamento conservador. A anemia
foi corrigida em 79% dos que receberam alfaepoetina e em 0% dos controles. Houve ainda melhora
significativa no desempenho físico e cognitivo, além de outros itens relacionados à qualidade de vida.
O impacto da correção da anemia na qualidade de vida de pacientes com IRC em tratamento
conservador foi avaliado em estudo publicado por Alexander e cols.17. Os autores demonstraram que a
correção da anemia correlacionou-se com melhoras estatistica e clinicamente significativas em escores
de qualidade de vida. Revisão sistemática da Cochrane18 buscou avaliar a eficácia da alfaepoetina no
tratamento da anemia em pacientes com IRC em tratamento conservador. Os autores concluíram que
o tratamento corrige a anemia, evita transfusões e melhora a qualidade de vida e a capacidade física.
Apesar de a anemia ser um conhecido fator de risco para a progressão da IRC, persiste motivo
de debate se sua correção poderia retardar a necessidade de hemodiálise. Em estudo publicado
por Gouva e cols.19, incluindo 88 pacientes com IRC em tratamento conservador, o uso precoce de
alfaepoetina (definido como início de alfaepoetina com hemoglobina entre 9-11 g/dl) associou-se
com retardo na progressão da doença e na necessidade de diálise em relação ao grupo que iniciou
alfaepoetina tardiamente (início quando hemoglobina < 9 g/dl). Por outro lado, no estudo CREATE20,
que randomizou 603 pacientes com IRC nos estágios 3 e 4 com alvos de hemoglobina entre 11-12,5 g/dl
(grupo intervenção) ou 10,5-11,5 g/dl (grupo controle), não houve diferença em relação à progressão da
doença e mais pacientes no grupo intervenção necessitaram de diálise. A massa ventricular esquerda
também não parece diferir quando a alfaepoetina é iniciada mais precocente21,22.
A frequência de administração de alfaepoetina em pacientes com IRC em tratamento
conservador foi motivo do estudo PROMPT23. Os pacientes foram randomizados para 1 dos 4 braços

61


de tratamento com alfaepoetina subcutânea: 10.000 UI, 1 vez por semana; 20.000 UI, a cada 2 semanas; 30.000
UI, a cada 3 semanas; e 40.000 UI, a cada 4 semanas. O desfecho primário foi o nível de hemoglobina ao final
das 16 semanas de tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa em relação aos níveis de
hemoglobina e em medidas de qualidade de vida ao final do tratamento. Cerca de 90% dos pacientes dos grupos
que receberam alfaepoetina a cada 1 ou 2 semanas e 75% daqueles dos grupos que a receberam a cada 3 ou 4
semanas mantiveram hemoglobina > 11 g/dl ao final do estudo. Os autores concluíram que menor frequência de
administração de alfaepoetina pode ser efetiva e flexibilizaria o tratamento da anemia nesse grupo de pacientes.
Em outro estudo, publicado por Pergola e cols.24, a administração de alfaepoetina semanalmente ou a
cada 2 semanas mostrou-se igualmente eficaz em pacientes com IRC nos estágios 3-4.

Pacientes em hemodiálise
Os benefícios do uso de alfaepoetina no tratamento da anemia em pacientes com IRC em hemodiálise
foram claramente demonstrados no clássico estudo publicado por Eschbach e cols.12. Os 333 pacientes incluídos,
com hematócrito < 30% e reservas adequadas de ferro, virtualmente eliminaram a necessidade de transfusões
sanguíneas após 2 meses de tratamento com alfaepoetina, uma vez que tiveram a anemia corrigida. A dose
média de alfaepoetina, utilizada por via intravenosa, foi de 75 UI/kg, 3 vezes por semana. Os pacientes tiveram
ainda melhora significativa na qualidade de vida.
A frequência de administração de alfaepoetina em pacientes em hemodiálise foi estudada por Lee e
cols.25. Os 84 pacientes foram randomizados entre 2 grupos: o grupo intervenção, que recebia alfaepoetina
1 vez por semana por via subcutânea, e o grupo controle, que recebia alfaepoetina 2 ou 3 vezes por semana
(conforme uso prévio) por via subcutânea. Não houve diferença estatisticamente significativa em relação a níveis
de hemoglobina e doses de alfaepoetina após 12 semanas, desfechos principais do estudo. Tais resultados
sugerem que o uso de dose única semanal pode ser uma opção no tratamento de manutenção deste grupo de
pacientes.
Revisão sistemática da Cochrane, publicada anteriormente ao estudo de Lee e cols.25, avaliou o impacto
de diferentes frequências de administração subcutânea de alfaepoetina na correção da anemia em pacientes em
diálise26. Os níveis de hemoglobina foram semelhantes, independentemente da frequência do uso da alfaepoetina
(1, 2 ou 3 vezes por semana). A dose única semanal associou-se com necessidade adicional de 12 UI/kg de
alfaepoetina. Não houve diferença em relação à ocorrência de efeitos adversos.

Reservas de ferro
A manutenção de reservas adequadas de ferro associa-se à necessidade de menores doses de
alfaepoetina para correção da anemia dos pacientes. Em vista disto, todos os pacientes devem ser avaliados e
tratados de acordo com o PCDT de Anemia na Insuficiência Renal Crônica – Reposição de Ferro III.

Via de administração
A melhor via de administração de alfaepoetina permanece motivo de debate, sobretudo em relação aos
pacientes em hemodiálise. Para os que estiverem em tratamento conservador e em programa de diálise peritoneal,
a via preferencial é a subcutânea. A comparação entre a administração de alfaepoetina por via subcutânea ou
intravenosa foi o objetivo do estudo publicado por Kaufman e cols.27. Os autores demonstraram que o uso
subcutâneo foi capaz de manter os níveis de hemoglobina com uma dose de alfaepoetina 30% menor do que a
administrada por via intravenosa, o que gerou significativa redução de custos ao tratamento. A taxa relatada de
desconforto no local da aplicação foi muito baixa, com 86% dos pacientes que receberam alfaepoetina por via
subcutânea graduando o desconforto como leve ou ausente.
Estudo publicado por Messa e cols.28 buscou comparar a eficácia da administração intravenosa em
relação à subcutânea no tratamento da anemia em pacientes em hemodiálise. Os resultados demonstraram
que a administração intravenosa semanal foi inferior à subcutânea semanal e à intravenosa dividida em 3 doses
semanais.

Níveis-alvo de hemoglobina
Metanálise publicada por Phrommintikul e cols.13, incluindo mais de 5.000 pacientes provenientes
de 9 ensaios clínicos (entre eles os recentes estudos CREATE20 e CHOIR29), buscou avaliar a relação entre
nível-alvo de hemoglobina e eventos cardiovasculares e mortalidade geral e atualizou os resultados de revisão

62


sistemática prévia da Cochrane30. Os autores verificaram que a manutenção de níveis mais elevados
de hemoglobina (entre 12-16 g/dl) associou-se com aumento da mortalidade geral, além de maior
número de trombose de fístula arteriovenosa e de casos de hipertensão de difícil controle. Não houve
diferença em relação à ocorrência de infartos do miocárdio ou hipertrofia ventricular esquerda.
Em outra metanálise, publicada por Clement e cols.31, não foram observadas vantagens clinicamente
relevantes em relação à qualidade de vida na manutenção da hemoglobina em níveis > 12 g/dl. Visando
avaliar especificamente o impacto do nível de hemoglobina na hipertrofia ventricular esquerda, Parfrey
e cols.32 publicaram metanálise demonstrando ausência de benefício em manter níveis > 12 g/dl quando
comparados a níveis convencionais. Diante destes resultados, pode-se concluir que buscar a correção
completa da anemia, mantendo-se níveis de hemoglobina > 12 g/dl, não traz benefícios adicionais em
relação ao controle sintomático e à qualidade de vida e pode levar a aumento da morbimortalidade.
Recomenda-se, portanto, que o tratamento vise alvos de hemoglobina entre 10-12 g/dl.

8.1 Fármaco
Alfaepoetina: frasco-ampola com 1.000 UI, 2.000 UI, 3.000 UI, 4.000 UI e 10.000 UI

Pacientes em tratamento conservador ou em programa de diálise peritoneal podem ser tratados

inicialmente com uma das seguintes opções, ajustadas posteriormente de acordo com a resposta
terapêutica:
• 50-100 UI/kg, por via subcutânea, divididas em 1-3 aplicações por semana;
• 10.000 UI, por via subcutânea, 1 vez por semana;
• 20.000 UI, por via subcutânea, 1 vez a cada 2 semanas.

Pacientes em hemodiálise podem ser tratados inicialmente com uma das seguintes opções,
ajustadas posteriormente de acordo com a resposta terapêutica:
• 50-100 UI/kg, por via subcutânea, divididas em 1-3 aplicações por semana;
• 50-100 UI/kg, por via intravenosa, divididas em 3 aplicações por semana.

Diversos nomogramas para ajuste de dose de alfaepoetina foram descritos em pacientes com
IRC33-35. A maioria, contudo, não foi validada de forma prospectiva. Inexistem comparações diretas
entre diferentes estratégias de ajuste de dose. Sugere-se que os pacientes tenham a hemoglobina
monitorizada a cada 2 semanas após cada ajuste de dose até a estabilização e, a partir de então, a
cada 4 semanas. As doses devem ser corrigidas conforme o nível de hemoglobina:
• se, após 4 semanas de tratamento, a elevação de hemoglobina for < 0,3 g/dl por semana,
aumentar a dose em 25%, respeitando o limite da dose máxima, que é de 300 UI/kg/semana
por via subcutânea e de 450 UI/kg/semana por via intravenosa;
• se, após 4 semanas de tratamento, a elevação de hemoglobina estiver no intervalo de 0,3-
0,5 g/dl por semana, manter a dose em uso;
• se, após 4 semanas, a elevação de hemoglobina for > 0,5 g/dl por semana ou o nível de
hemoglobina estiver entre 12-13 g/dl, reduzir a dose em 25%-50%, respeitando o limite da
dose mínima recomendada, que é de 50 UI/kg/semana por via subcutânea;
• suspender temporariamente o tratamento se o nível de hemoglobina estiver > 13 g/dl.

8.3 Tempo de tratamento – Critérios de interrupção
O tratamento deve ser mantido de forma contínua, visando o alvo de hemoglobina de 11 g/dl.
Recomenda-se a interrupção temporária do tratamento se os níveis de hemoglobina forem > 13 g/dl,
com reinício do mesmo quando os níveis estiverem < 11 g/dl. Deve ser considerada a suspensão do
tratamento na ocorrência de evento adverso grave.

63


O tratamento com alfaepoetina tem como benefícios a correção da anemia, com consequente redução
da necessidade de transfusões e do número de hospitalizações, além da melhora sintomática da qualidade de
vida e da capacidade cognitiva e do desempenho físico.

9 Monitorização
A resposta ao tratamento deve ser acompanhada por dosagens de hemoglobina a serem realizadas a
cada 2 semanas até a estabilização dos níveis e após cada ajuste de dose. Quando houver nível de hemoglobina
estável após 2 medidas consecutivas, a frequência de aferição pode ser mensal. Deve-se atentar para a
necessidade de monitorização concomitante das reservas de ferro, conforme o PCDT específico.
Tendo em vista que o uso de alfaepoetina está associado com o desenvolvimento de hipertensão arterial
de difícil controle, os pacientes devem ter a pressão arterial aferida pelo menos a cada 15 dias, independentemente
de história prévia de hipertensão arterial sistêmica. Deve ser considerada a suspensão de alfaepoetina na
presença de hipertensão arterial estágio 2 (pressão sistólica ≥ 160 ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg) refratária
ao tratamento com 3 diferentes fármacos em dose-alvo, uma vez que esta situação pode estar relacionada com
aumento da mortalidade13.
A aplasia pura da série eritroide é um evento raro que pode decorrer do uso de agentes estimuladores da
eritropoese. A condição clínica caracteriza-se por anemia grave, baixa contagem de reticulócitos e ausência de
precursores eritroides na medula óssea, na presença de normalidade das outras séries (leucócitos e plaquetas)
e resulta da produção de anticorpos neutralizantes da eritropoetina, seja endógena ou exógena. Sua ocorrência
é estimada em 1,6 por 10.000 pacientes/ano com o uso de alfaepoetina por via subcutânea, havendo raros
relatos de uso intravenoso. Recomenda-se que sejam avaliados para esta condição os pacientes em uso de
alfaepoetina há pelo menos 4 semanas e que desenvolvam:
• queda da hemoglobina > 0,5 g/dl por semana na ausência de transfusões ou necessidade de transfusão
de pelo menos uma unidade de hemácias por semana para manter os níveis de hemoglobina;
• contagens normais de leucócitos e plaquetas;
• contagem absoluta de reticulócitos < 10.000/ml.
Na ocorrência de aplasia pura da série eritroide, o uso de alfaepoetina deve ser suspenso, e tratamento
específico, instituído, conforme PCDT da Aplasia Pura Adquirida da Série Vermelha.
Considera-se resposta inadequada ao tratamento a persistência de anemia (níveis de hemoglobina < 10-12 g/dl)
ou a necessidade de doses muito altas de alfaepoetina (300 UI/kg/semana por via subcutânea e 450 UI/kg/semana por via
intravenosa). Os pacientes devem ser inicialmente avaliados em relação à adequada reserva de ferro, de acordo com o
PCDT Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Reposição de Ferro III, pois esta é a causa mais comum.
Nos pacientes com reservas de ferro adequadas, outras causas devem ser afastadas, como outras
anemias carenciais (deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico), hiperparatireoidismo secundário não controlado,
terapia dialítica inadequada, doenças inflamatórias/infecciosas crônicas, neoplasias (sólidas e hematológicas),
mielofibrose, síndromes mielodisplásicas, hemoglobinopatias, intoxicação por alumínio, aplasia pura da série
eritroide. Nestes casos, tratamento específico deve ser instituído3,36.

Os pacientes devem ser acompanhados em serviços especializados de hemodiálise/nefrologia. Devem
ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização
do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso do
medicamento.

11 Termo de Esclarecimento e Responsabilidade – TER

64


12 Referências Bibliográficas
1. Hsu CY, Bates DW, Kuperman GJ, Curhan GC. Relationship between hematocrit and renal function in men
and women. Kidney Int. 2001;59(2):725-31.
2. Kazmi WH, Kausz AT, Khan S, Abichandani R, Ruthazer R, Obrador GT, et al. Anemia: an early complication
of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2001;38(4):803-12.
3. Berns JS. Erythropoietin for the anemia of chronic kidney disease in hemodialysis patients [Internet]. Waltham
(MA): UpToDate; 2009 [cited 2010 May 20]. Available from: http://www.uptodate.com/patients/content/topic.do
?topicKey=~yYkpYJgCgMsBCSc&selectedTitle=1~150.
4. Fishbane S. Hematologic Aspects of Kidney Disease. In: Brenner BM, editor. Brenner and Rector’s The
Kidney. 8th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2007. p. 1728-38.
5. Eschbach JW, Cook JD, Scribner BH, Finch CA. Iron balance in hemodialysis patients. Ann Intern Med.
1977;87(6):710-3.
6. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronic kidney disease, anemia, and
incident stroke in a middle-aged, community-based population: the ARIC Study. Kidney Int. 2003;64(2):610-5.
7. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino LV, Weintraub WS, McClellan WM. Association of high serum
creatinine and anemia increases the risk of coronary events: results from the prospective community-based
atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2919-25.

8. Sarnak MJ, Tighiouart H, Manjunath G, MacLeond B, Griffith J, Salem D, et al. Anemia as a risk factor
for cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol.
2002;40(1):27-33.
9. McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal insufficiency are
independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community
hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1928-36.
10. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, Bommer J, Andreucci VE, Piera L, et al. Anaemia in haemodialysis patients
of five European countries: association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice
Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant. 2004;19(1):121-32.
11. Levin A. The relationship of haemoglobin level and survival: direct or indirect effects? Nephrol Dial Transplant.
2002;17(Suppl 5):8-13.
12. Eschbach JW, Abdulhadi MH, Browne JK, Delano BG, Downing MR, Egrie JC, et al. Recombinant human
erythropoietin in anemic patients with end-stage renal disease. Results of a phase III multicenter clinical trial.
Ann Intern Med. 1989;111(12):992-1000.
13. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsik M, Krum H. Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic
patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet. 2007;369(9559):381-8.
14. Jones M, Ibels L, Schenkel B, Zagari M. Impact of epoetin alfa on clinical end points in patients with chronic
renal failure: a meta-analysis. Kidney Int. 2004;65(3):757-67.
15. Vanrenterghem Y, Bárány P, Mann JF, Kerr PG, Wilson J, Baker NF, et al. Randomized trial of darbepoetin alfa
for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney
Int. 2002;62(6):2167-75.
16. Revicki DA, Brown RE, Feeny DH, Henry D, Teehan BP, Rudnick MR, et al. Health-related quality of life
associated with recombinant human erythropoietin therapy for predialysis chronic renal disease patients. Am
J Kidney Dis. 1995;25(4):548-54.
17. Alexander M, Kewalramani R, Agodoa I, Globe D. Association of anemia correction with health related quality
of life in patients not on dialysis. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):2997-3008.
18. Cody J, Daly C, Campbell M, et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in
pre-dialysis patients. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD003266.
19. Gouva C, Nikolopoulos P, Ioannidis JP, Siamopoulos KC. Treating anemia early in renal failure patients slows
the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int. 2004;66(2):753-60.
20. Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, et al. Normalization of hemoglobin
level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355(20):2071-84.
21. Macdougall IC, Temple RM, Kwan JT. Is early treatment of anaemia with epoetin-alpha beneficial to pre-
dialysis chronic kidney disease patients? Results of a multicentre, open-label, prospective, randomized,
comparative group trial. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(3):784-93. Epub 2006 Sep 12.

65


22. Roger SD, McMahon LP, Clarkson A, Disney A, Harris D, Hawley C, et al. Effects of early and late intervention with
epoetin alpha on left ventricular mass among patients with chronic kidney disease (stage 3 or 4): results of a randomized
clinical trial. J Am Soc Nephrol. 2004;15(1):148-56.
23. Provenzano R, Bhaduri S, Singh AK; PROMPT Study Group. Extended epoetin alfa dosing as maintenance treatment
for the anemia of chronic kidney disease: the PROMPT study. Clin Nephrol. 2005;64(2):113-23.
24. Pergola PE, Gartenberg G, Fu M, Wolfson M, Rao S, Bowers P. A randomized controlled study of weekly and biweekly
dosing of epoetin alfa in CKD Patients with anemia. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(11):1731-40. Epub 2009 Sep 17.
25. Lee YK, Kim SG, Seo JW, Oh JE, Yoon JW, Koo JR, et al. A comparison between once-weekly and twice- or thrice-
weekly subcutaneous injection of epoetin alfa: results from a randomized controlled multicentre study. Nephrol Dial
Transplant. 2008;23(10):3240-6. Epub 2008 May 9.
26. Cody J, Daly C, Campbell M, et al. Frequency of administration of recombinant human erythropoietin for anaemia of end-
stage renal disease in dialysis patients. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD003895.
27. Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, Goldfarb DS, Henderson WG, Kleinman JG, et al. Subcutaneous compared with
intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on
Erythropoietin in Hemodialysis Patients. N Engl J Med. 1998;339(9):578-83.
28. Messa P, Nicolini MA, Cesana B, Brezzi B, Zattera T, Magnasco A, et al. Efficacy prospective study of different
frequencies of Epo administration by i.v. and s.c. routes in renal replacement therapy patients. Nephrol Dial Transplant.
2006;21(2):431-6. Epub 2005 Oct 25.
29. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Banhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic
kidney disease. N Engl J Med. 2006;355(20):2085-98.
30. Strippoli GF, Navaneethan SD, Craig JC. Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney
disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD003967.
31. Clement FM, Klarenbach S, Tonelli M, Johnson JA, Manns BJ. The impact of selecting a high hemoglobin target level on
health-related quality of life for patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern
Med. 2009;169(12):1104-12.
32. Parfrey PS, Lauve M, Latremouille-Viau D, Lefebvre P. Erythropoietin therapy and left ventricular mass index in CKD and
ESRD patients: a meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(4):755-62. Epub 2009 Apr 1.
33. Tolman C, Richardson D, Bartlett C, Will E. Structured conversion from thrice weekly to weekly erythropoietic regimens
using a computerized decision-support system: a randomized clinical study. J Am Soc Nephrol. 2005;16(5):1463-70.
Epub 2005 Mar 23.
34. Brimble KS, Rabbat CG, McKenna P, Lambert K, Carlisle EJ. Protocolized anemia management with erythropoietin in
hemodialysis patients: a randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2003;14(10):2654-61.
35. Patterson P, Allon M. Prospective evaluation of an anemia treatment algorithm in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis.
1998;32(4):635-41.
36. Rossert J, Gassmann-Mayer C, Frei D, McClellan W. Prevalence and predictors of epoetin hyporesponsiveness in
chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(3):794-800. Epub 2007 Jan 8.

66


Alfaepoetina

Eu, _____________________________________________________ (nome do(a) paciente),
adversos relacionados ao uso de alfaepoetina, indicada para o tratamento de anemia na insuficiência
renal crônica.
_____________________________________________________ (nome do médico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber
pode trazer as seguintes melhoras:
• correção da anemia e consequente redução da necessidade de transfusões;
• melhora dos sintomas e da qualidade de vida;
• redução do número de hospitalizações;
• melhora da capacidade cognitiva e do desempenho físico.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais

efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento:
• os riscos do medicamento ainda não são bem conhecidos na gravidez; portanto, caso
engravide, devo avisar imediatamente o médico;
• efeitos adversos mais comumente relatados – tonturas, sonolência, febre, dor de cabeça, dor
nas juntas e nos músculos, fraqueza e aumento da pressão arterial. Também podem ocorrer
problemas graves no coração, como infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais
(derrame), além da formação de trombos. Ausência da produção de células vermelhas do
sangue foi relatada raramente após meses a anos de tratamento com alfaepoetina;
• reações no local da injeção, como queimação e dor, podem ocorrer, mas mais frequentemente
em pacientes que receberam o medicamento por via subcutânea do que por via intravenosa;
• contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao medicamento ou a um de seus
componentes e em caso de pressão alta não controlada.
• o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-
me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também
que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações
relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

67


Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica
Alfaepoetina

Paciente com IRC e anemia Diagnóstico: laboratorial

✓ insuficiência renal crônica com
taxa de filtração glomerular
Possui critérios de calculada < 60 ml/min/1,73 m 2
inclusão para ✓ hemoglobina ≤ 10 g/dl
tratamento com ✓ reservas adequadas de ferro:
Pacientes em tratamento
Não alfaepoetina? Sim conservador ou diálise
peritoneal
✓ ferritina > 100 ng/dl e saturação
da transferrina > 20%
Pacientes em hemodiálise
Exclusão Possui algum critério ✓ ferritina > 200 ng/dl e saturação
da transferrina > 20%
do PCDT de exclusão?
Sim Não

Exclusão
do PCDT Encontra-se o
paciente em
hemodiálise? Não
Critérios de exclusão: Sim
✓ hipersensibilidade ou intolerância a
alfaepoetina ou a um de seus
componentes
✓ hipertensão arterial sistêmica não
Alfaepoetina
50-100 UI/kg, por via SC,
controlada (níveis > 140/90 mmHg) Alfaepoetina divididas em 1-3
mesmo com uso de pelo menos 3 50-100 UI/kg, por via SC, divididas em
anti-hipertensivos) aplicações/semana
1-3 aplicações/semana (via preferencial) ou
✓ anemia de outras etiologias ou 10.000 UI, por via SC,
50-100 UI/kg, por via IV, divididas em 1 vez por semana
3 aplicações/semana ou
Objetivos do tratamento: 20.000 UI, por via SC,
✓ nível de hemoglobina entre 1 vez a cada 2 semanas
10-12 g/dl
✓ redução da necessidade de
transfusões
✓ melhora dos sintomas e da
qualidade de vida
Hemoglobina Suspensão temporária do
> 13 g/dl? Sim tratamento. Reiniciar
Monitorização: quando Hb < 11g/dl.
✓ dosagem de hemoglobina
a cada 2 semanas até Não
estabilização e após cada
ajuste de dose
✓ quando hemoglobina Hemoglobina Reduzir a dose em 25-50%,
Sim
estável após duas medidas entre 12-13 g/dl? até limite mínimo de dose.
consecutivas, passar à
frequência mensal
Não

Elevação de Hb < 0,3 g/dl/semana: Elevação de Hb entre Elevação de Hb > 0,5 g/dl por semana:
aumentar a dose em 25% 0,3-0,5 g/dl por semana:
(até o limite máximo de 300 UI/kg por semana reduzir a dose em 25%-50%
por via SC ou 450 UI/kg por semana por via IV). manter a dose. (até limite mínimo de 50 UI/kg por semana).

68


Fluxograma de Dispensação de Alfaepoetina

Fluxograma de Dispensação de AlfaepoetinaAnemia em Pacientes
com Insuficiência Renal Crônica

CID-10: N18.0, N18.8
Paciente solicita o Exames:
medicamento. ✓ hemograma
✓ saturação de transferrina e ferritina
✓ creatinina sérica
Doses:
Pacientes em tratamento conservador ou em diálise
peritoneal
✓ 50 - 100 UI/kg, por via SC, divididas em 1 a 3 vezes
por semana
Possui LME corretamente ✓ 10.000 UI, por via SC, 1 vez por semana
preenchido e demais ✓ 20.000 UI, por via SC, 1 vez a cada 2 semanas
documentos exigidos? Pacientes em hemodiálise
✓ 50 - 100 UI/kg, por via SC, divididas em 1 a 3 vezes
Não Sim por semana
✓ 50 - 100 UI/kg, por via IV, divididas em 3 vezes

por semana

Não Sim
com o preconizado
pelo PCDT?


Processo Sim
Não deferido?

Não dispensar e
Orientar o
justificar ao
paciente.
paciente.

Exames necessários para monitorização: Dispensação a cada mês de
✓ hemograma e plaquetas
Periodicidade: a cada mês ou a critério médico tratamento
Entrevista
monitorização

nos exames não compatível com
Sim Não
o curso do tratamento ou eventos
adversos significativos?

assistente.

* Observação: se hipertensão arterial estágio 2 (pressão sistólica ≥ 160 ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg)
refratária ou aplasia pura da série eritroide ou Hb > 13g/dl: não dispensar.

69


Alfaepoetina e Sacarato de Hidróxido de Ferro III

1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Sexo: o Masculino o Feminino DN:_____/_____/______Idade:______Peso:_______Altura:_______________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Possui anemia com nível de hemoglobina ≤ 10 g/dl?
o sim g Indicar o valor da hemoglobina antes do início do tratamento: _______________________________

2.2 É portador de doença renal crônica?
não g Não dispensar (outras causas de anemia não são tratadas neste PCDT)
o
sim g Qual o estágio? _________________________________________________________________
o

2.3 Apresenta estoques de ferro adequados? (ferritina sérica > 100 ng/dl e saturação da transferrina > 20% em
pacientes em tratamento conservador ou diálise peritoneal e ferritina sérica > 200 ng/dl e saturação da
transferrina > 20% em pacientes em hemodiálise)
não g Passar para a próxima pergunta
o
o

2.4 Possui prescrição de suplementação de ferro?
não g Encaminhar o paciente ao médico assistente
o
sim
o

2.5 ossui outras doenças diagnosticadas?
P
não
o
sim g Quais? _________________________________________________________________________
o
_________________________________________________________________________________________
(para pacientes hipertensos, estão recomendados monitorização rigorosa da pressão arterial e acompanhamento
cardiológico)

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

70


o não
o sim g Quais? A que medicamentos? ______________________________________________

Data prevista
Data
Hemoglobina*
Hematócrito
Reticulócitos
Leucócitos
Plaquetas
Ferritina sérica**
Saturação de transferrina**

Data prevista
Data
Hemoglobina*
Hematócrito
Reticulócitos
Leucócitos
Plaquetas
Ferritina sérica**
* Deve ser monitorizada a cada 2 semanas até a estabilização dos níveis; após, a cada ajuste de
dose de alfaepoetina. Quando houver nível de hemoglobina estável após 2 medidas consecutivas,
o exame pode ser mensal.
** Deve ser monitorizada a cada mês até atingir o alvo terapêutico; após, a cada 3 meses.

3.1 Após 1 mês de tratamento com alfaepoetina, qual o aumento semanal de hemoglobina?
se < 0,3 g/dl g aumentar a dose em 25%, respeitando o limite da dose máxima,
que é de 300 UI/kg/semana, por via subcutânea, e de 450 UI/kg/semana, por via intravenosa
se 0,3-0,5 g/dl g manter a dose em uso
se > 0,5 g/dl ou Hb entre 12 - 13 g/dl g reduzir a dose em 25% - 50%, respeitando o limite da
dose mínima recomendada, que é de 50 UI/kg/semana, por via subcutânea

3.2 Apresentou ferritina sérica > 800 ng/dl (ou > 1.200 ng/dl em pacientes com doses
> 22.500 UI/ semana de alfaepoetina) ou saturação de transferrina > 50%?
não g Dispensar
sim g Suspender temporariamente o tratamento com sacarato de hidróxido de ferro III

3.3 Apresentou hemoglobina > 13 g/dl?
não g Dispensar
sim g Suspender temporariamente o tratamento com alfaepoetina

71


3.4 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Registro de Eventos Adversos)
não g Dispensar

não g Dispensar

Tabela de Registro de Eventos dversos A

Data da
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: reações no local da injeção (como queimação e dor), tontura,
sonolência, febre, cefaleia, artralgia, mialgia, fraqueza, gosto metálico, náuseas, vômitos, alteração na pressão
arterial, visão dupla, formigamentos, distúrbios gastrointestinais

72



Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

73


Alfaepoetina



o medicamento é utilizado no tratamento de anemia na insuficiência renal crônica.

1 Doença
• A anemia ocorre quando há menos células vermelhas no sangue do que o normal. Em pacientes com
insuficiência renal crônica (IRC), é uma importante complicação. A anemia leva a uma piora da qualidade
de vida, devendo ser acompanhada de forma cuidadosa.
• A anemia pode ser causada pela deficiência de eritropoetina, substância responsável pelo estímulo da
produção das células vermelhas do sangue. Outras causas incluem diálise inadequada, infecções,
inflamações, tumores.

2 Medicamento
• Este medicamento melhora os sintomas da doença com a correção da anemia, reduz a necessidade
de transfusões, as complicações e o número de hospitalizações, além de melhorar o desempenho físico
e a qualidade de vida.


4 administração do medicamento
• O medicamento deverá ser administrado por injeção subcutânea ou intravenosa, em ambiente hospitalar
ou em clínica de diálise.
• Se for utilizar o medicamento em casa, procure saber com clareza todos os passos para sua aplicação
com o médico ou profissional de enfermagem, bem como a forma de preparo. Não prepare ou injete o
medicamento até que esteja bem treinado.
• Procure orientações com o farmacêutico sobre como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
após o uso.
• Procure aplicar sempre no mesmo horário estabelecido no início do tratamento.
• Aplique exatamente a dose que o médico indicou.

• Apesar dos benefícios que o medicamento pode trazer, é possível que apareçam algumas reações
desagradáveis, tais como reações no local da injeção (como queimação e dor), tontura, sonolência, febre,
dor de cabeça, dor nas juntas, dor nos músculos e fraqueza.
• Maiores informações sobre reações adversas constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade,
documento assinado por você ou pelo responsável legal e pelo médico.

• Não faça uso de outros medicamentos sem o conhecimento do médico ou orientação de um profissional
de saúde.

− Exames: hemograma e plaquetas a cada mês
74


• Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer
atitude, procure orientação com o médico ou farmacêutico do SUS.

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________





75


76

Anemia em Pacientes com Insuficiência
Renal Crônica - Reposição de Ferro III

Foram utilizados como estratégia de busca no Medline/Pubmed os termos “ferric oxide”[Mesh]
ou “iron”[Mesh] ou “iron compounds”[Mesh] e (“kidney failure, chronic”[Mesh] ou “hemodialysis”[Mesh]) e
“anemia”[Mesh], restringindo-se a busca para ensaios clínicos randomizados e metanálises publicados nos
últimos 10 anos. A busca resultou em 28 artigos.
No Embase, foram empregados como estratégia de busca os termos ‘hemodialysis’/exp ou ‘chronic
kidney failure’/exp ou ‘dialysis’/exp e ‘anemia’/exp e ‘iron’/exp, limitando-se a ensaios clínicos randomizados,
metanálises e revisões da Cochrane, publicados nos últimos 10 anos. A busca resultou em 54 artigos.
Quando avaliadas em conjunto, as buscas em ambas as bases de dados identificaram 9 ensaios
clínicos e 2 metanálises com intervenções e desfechos relevantes para o tema de interesse deste protocolo.
As buscas foram realizadas no dia 15/12/09.
Foram consultados ainda o UpToDate, versão 17.3, através do site http://www.uptodateonline.com,
e as diretrizes da National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, através do site
http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_commentaries.cfm#guidelines, ambos acessados em
30/11/2009. A consulta à bibliografia dessas fontes levou à identificação de outros 11 estudos observacionais,
utilizados principalmente na Introdução deste protocolo.

2 Introdução
Anemia é uma complicação frequente e importante da insuficiência renal crônica (IRC), associando-se
com aumento de morbidade e mortalidade1-5. O conceito clássico de anemia, segundo a Organização Mundial de
Saúde, considera que há anemia quando a hemoglobina for < 13 g/dl em homens e mulheres na pós-menopausa
e < 12 g/dl em mulheres na pré-menopausa. Esta condição estará presente em cerca de 90% dos pacientes
com IRC e taxa de filtração glomerular < 25-30 ml/min1. Entretanto, anemia pode estar presente em pacientes
com depuração da creatinina entre 30-60 ml/min, e o consenso atual sugere que a reposição de ferro e de
alfaepoetina deve ser feita tendo como meta níveis de hemoglobina entre 11-12 g/dl6,7. Na maioria dos casos, a
anemia decorre primariamente da produção renal reduzida de eritropoetina. A manutenção de estoques corporais
adequados de ferro é fundamental para uma boa resposta ao tratamento com alfaepoetina, sendo a deficiência
de ferro ou sua reduzida disponibilidade as principais causas de falha do tratamento. Estima-se que pacientes
em hemodiálise percam em média 2 g de ferro por ano pelo método dialítico, além de perdas por outras
causas (gastrointestinais, coletas de sangue frequentes, etc.), justificando-se a necessidade de avaliação
sistemática e reposição apropriada8.
No Brasil, estima-se, a partir dos dados dos Sistemas de Informações Ambulatoriais do Sistema Único
de Saúde (SUS), que, em 2008 e 2009, respectivamente, 72.730 e 75.822 pacientes submeteram-se a diálise
e cerca de 90% deles, a hemodiálise. O uso de alfaepoetina fez parte do tratamento de mais de 80% destes
pacientes9.
Apesar de a reposição de ferro ter benefícios definidos em relação à correção da anemia da IRC e
à redução de doses de alfaepoetina, a melhor forma de administração e os parâmetros para sua indicação
e acompanhamento ainda são motivos de controvérsia, razão pela qual sua protocolização pelo SUS faz-se
necessária.

Consultores: Guilherme Geib, Fernando Saldanha Thomé, Pedro Renato Chocair, Carlos Alberto Prompt

77


à saúde (CID-10)
• N18.0 Doença renal em estádio final
• N18.8 Outra insuficiência renal crônica

4 Diagnóstico
Antes do início do tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados e outras causas de anemia
afastadas. O diagnóstico de deficiência absoluta de ferro em pacientes com IRC em hemodiálise é estabelecido
quando os seguintes critérios estiverem presentes:
• saturação de transferrina < 20%;
• ferritina sérica < 200 ng/dl.
Pacientes em hemodiálise podem ainda apresentar deficiência relativa de ferro, representando uma
situação em que os estoques de ferro se encontram dentro dos limites de normalidade por critérios convencionais,
mas com incapacidade de mobilização adequada do ferro para eritropoese sob estímulo de alfaepoetina. Os
critérios diagnósticos de deficiência relativa são:
• saturação de transferrina < 20%;
• ferritina sérica entre 200-800 ng/dl.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico de IRC, com taxa de filtração
glomerular calculada < 30 ml/min/1,73m2, independentemente da idade, e com as seguintes condições:
• anemia com hemoglobina sérica < 11 g/dl para ambos os sexos;
• deficiência absoluta ou relativa de ferro;
• estar em hemodiálise.

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem:
• hemocromatose;
• hemossiderose;
• anemia hemolítica;
• ferritina sérica > 1.200 ng/dl ou saturação de transferrina > 50%;
• hipersensibilidade ou intolerância ao produto ou a um de seus componentes.

7 Casos Especiais
Em pacientes com hemoglobina inferior a 11 g/dl, necessitando doses elevadas de alfaepoetina
º(≥ 225 UI/kg/semana ou ≥ 22.500 UI/semana), pode ser considerada a reposição de ferro parenteral se a ferritina
sérica estiver < 1.200 ng/dl e a saturação da transferrina < 25%, levando-se em conta os potenciais riscos e
benefícios do tratamento nesta situação.
Pacientes em tratamento conservador ou em programa de diálise peritoneal podem beneficiar-se com
o uso de ferro por via oral como suplementação. Caso apresentem intolerância gastrointestinal, inadequada
adesão ou insuficiente resposta ao tratamento oral, poderá ser considerada a reposição parenteral de ferro.
Nestes casos, o diagnóstico de deficiência de ferro é dado por níveis de ferritina < 100 ng/dl e saturação de
transferrina < 20%.
Na gravidez, é recomendada dose de 25 mg por semana de sacarato de hidróxido de ferro III por via
intravenosa. Não se recomenda o uso no primeiro trimestre.

8 Tratamento
Os ensaios clínicos10-18 e as metanálises19,20 disponíveis acerca da efetividade do ferro parenteral no
tratamento de anemia em pacientes com IRC tiveram como desfechos principais a taxa de anemia e a presença
de efeitos adversos. Desfechos de maior repercussão clínica, como impacto em sobrevida e qualidade de vida,
não foram adequadamente avaliados.
Em pacientes com IRC em tratamento conservador, o uso rotineiro de ferro parenteral proporcionou
pequeno ganho nos níveis de hemoglobina (0,31 g/dl), o que não parece representar vantagem clínica significativa
78

Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica - Reposição de Ferro III

em relação à reposição oral de ferro, segundo metanálise publicada19. Diante disto, neste grupo de
pacientes, o uso de ferro parenteral só deve ser considerado em casos de intolerância ou falha do
tratamento por via oral.
A mesma metanálise demonstrou ainda que, em pacientes em hemodiálise crônica, o uso
sistemático do ferro parenteral foi superior à reposição oral de ferro em relação ao incremento de
hemoglobina (0,83 mg/dl, IC 95% 0,09-1,57). Tal resposta foi independente do uso de alfaepoetina, cuja
dose foi significativamente menor no grupo que recebeu ferro por via parenteral19.
Em metanálise de estudos observacionais na população de crianças em hemodiálise, constatou-
se benefício com o uso de ferro parenteral quanto a aumento da hemoglobina e redução das doses de
alfaepoetina20.
Dois ensaios clínicos, visando, respectivamente, manter ferritina > 200 ng/dl13 e saturação
de transferrina entre 30%-50%12 com reposição parenteral de ferro em pacientes em hemodiálise,
verificaram redução das doses necessárias de alfaepoetina para manter a hemoglobina dentro da

faixa-alvo quando comparados com o grupo controle, que visava manter ferritina entre 100-200 ng/dl13
e saturação da transferrina entre 20%-30%12.
O ensaio clínico DRIVE, publicado por Coyne e cols.18, incluindo pacientes com anemia
(hemoglobina < 11 g/dl), ferritina entre 500-1.200 ng/dl, saturação de transferrina < 25% e necessitando
de doses de alfaepoetina > 225 UI/kg/semana ou 22.500 UI/semana, comparou o uso de ferro parenteral
com a não reposição de ferro, tendo como desfecho a variação da hemoglobina. A dose de alfaepoetina
foi aumentada em 25% em ambos os grupos. O aumento da hemoglobina foi significativamente maior
no grupo que recebeu ferro parenteral (diferença de cerca de 0,5 g/dl). A resposta ao tratamento
não diferiu entre os pacientes que apresentavam ferritina > ou < 800 ng/dl previamente ao início do
tratamento. O estudo DRIVE-II realizou o acompanhamento dos pacientes incluídos no estudo anterior
e observou redução significativa nas doses de alfaepoetina nos que receberam ferro parenteral21. Tais
dados sugerem que possa haver benefício com a suplementação adicional de ferro neste subgrupo de
pacientes, mas os riscos e benefícios do tratamento devem ser adequadamente avaliados.

8.1 Fármacos
Sulfato ferroso: comprimidos de 40 mg; solução oral de 25 mg/ml
Sacarato de hidróxido de ferro III: ampola de 5 ml com 100 mg de ferro III (20 mg/ml, por via
intravenosa). Deve ser diluído em 100 ml de solução fisiológica e infundido em 15 minutos, segundo o
fabricante. Um estudo demonstrou segurança de seu uso em tempos de administração menores, de até
5 minutos, sem aumento de reações adversas22.

8.2 Esquemas de administração (uso adulto)
Ferro oral: dose de 40 mg de ferro elemento, por via oral, 3 vezes ao dia, nos intervalos das
refeições
Sacarato de hidróxido de ferro III: solução injetável

Dose-teste
Os estudos clínicos que avaliaram a segurança do sacarato de hidróxido de ferro demonstraram
que o mesmo é seguro e que a utilização de dose-teste, apesar de recomendada pelo fabricante, pode
ser dispensada22. Quando utilizada, deve ser realizada na primeira administração e consiste em diluir
25 mg de ferro elementar em 100 ml de solução salina, por via intravenosa, em no mínimo 15 minutos.
Deve-se aguardar 15 minutos antes de administrar o restante da primeira dose ou repor as doses
necessárias nos dias subsequentes, caso não ocorram reações adversas como cefaleia, náuseas,
vômitos, parestesias, distúrbios gastrointestinais, dores musculares, febre, hipotensão, urticária, rubor
e reação anafilática.
Dose de ataque
Indicada quando o nível de ferritina sérica for < 200 ng/dl e saturação de transferrina for < 20%.
Devem ser administrados 1.000 mg de ferro divididos em 10 sessões de hemodiálise ou em 10 dias
diferentes (2 ou 3 vezes por semana) em pacientes em diálise peritoneal ou em tratamento conservador.

79


Dose de manutenção
Indicada para manter os estoques adequados de ferro em pacientes com níveis de ferritina > 200 ng/dl e
saturação da transferrina > 20%. Devem ser administrados 100 mg de ferro por via intravenosa em dose única a cada
15 dias.
Em pacientes com deficiência relativa de ferro que necessitem de doses de alfaepoetina > 225 UI/kg/
semana ou 22.500 UI/semana, pode-se considerar novo curso de dose de ataque (1.000 mg de ferro divididos
em 10 sessões de hemodiálise), após avaliados os riscos e benefícios.

O tratamento com ferro parenteral deve ser interrompido temporariamente quando a saturação de
transferrina for > 50% ou a ferritina sérica for > 800 ng/dl (> 1.200 ng/dl em pacientes necessitando de doses de
alfaepoetina > 225 UI/kg/semana ou 22.500 UI/semana).
Após o retorno dos valores de ferritina sérica para 500 ng/dl (800 ng/dl em pacientes necessitando de doses
de alfaepoetina > 225 UI/kg/semana ou 22.500 UI/semana) ou da saturação de transferrina para valores < 50%,
recomenda-se reiniciar o uso de ferro parenteral com a metade da dose anterior.

8.4 Objetivos do tratamento
• Manter os níveis de hemoglobina entre 10-12 g/dl.
• Manter o nível sérico de ferritina entre 200-800 ng/dl (até 1.200 ng/dl em pacientes necessitando de
doses de alfaepoetina > 225 UI/kg/semana ou 22.500 UI/semana).
• Manter a saturação da transferrina entre 20%-50%.
• Reduzir, quando possível, a dose terapêutica necessária de alfaepoetina.
• Em pacientes em diálise peritoneal ou tratamento conservador, manter ferritina > 100 ng/dl e saturação
de transferrina entre 20%-50%.

• Correção da anemia e, consequentemente, melhora da capacidade funcional e da qualidade de vida,
além de redução da morbimortalidade pela IRC
• Otimização das doses de alfaepoetina

9 Monitorização
Antes do início do tratamento, os pacientes devem realizar hemograma completo, dosagens de ferritina
e saturação de transferrina com vistas ao diagnóstico diferencial de anemia e estabelecimento da deficiência
de ferro. Dosagens de hemoglobina, ferritina e saturação de transferrina devem ser repetidas mensalmente
enquanto estiverem fora do alvo terapêutico. Após, mantêm-se dosagens mensais de hemoglobina e trimestrais
de ferritina e saturação de transferrina. O uso de ferro parenteral deve ser suspenso 7-10 dias antes da realização
dos exames.
Deve-se dar atenção especial aos casos de anafilaxia com sacarato de hidróxido de ferro III ou produtos
semelhantes, bem como aos com suspeita de infecção ativa ou insuficiência hepática.

10 Regulação/Controle/Avaliação pelo Gestor
Os pacientes devem ser acompanhados em serviços especializados de hemodiálise. Devem ser
observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização do
tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso do
medicamento.


80


1. Kazmi WH, Kausz AT, Khan S, Abichandani R, Ruthazer R, Obrador GT, et al. Anemia: an early complication
of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2001;38(4):803-12.
2. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronic kidney disease, anemia, and
incident stroke in a middle-aged, community-based population: the ARIC Study. Kidney Int. 2003;64(2):610-5.
3. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino LV, Weintraub WS, McClellan WM. Association of high serum
creatinine and anemia increases the risk of coronary events: results from the prospective community-based
atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2919-25.
4. McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal insufficiency are
independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community
hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1928-36.
5. Sarnak MJ, Tighiouart H, Manjunath G, MacLeod B, Griffith J, Salem D, et al. Anemia as a risk factor for
cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol.

2002;40(1):27-33.
6. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of anemia with epoetin alfa
in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355(20):2085-98.
7. Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, et al. Normalization of hemoglobin
level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355(20):2071-84.
8. Eschbach JW, Cook JD, Scribner BH, Finch CA. Iron balance in hemodialysis patients. Ann Intern Med.
1977;87(6):710-3.
9. Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN). Censo de Diálise SBN 2008 [Internet]. São Paulo: SBN; 2008
[citado 2009 Nov 30]; Disponível em: http://198.106.86.84/Censo/2008/censoSBN2008.pdf.
10. Anirban G, Kohli HS, Jha V, Gupta KL, Sakhuja V. The comparative safety of various intravenous iron
preparations in chronic kidney disease patients. Ren Fail. 2008;30(6):629-38.
11. Li H, Wang SX. Intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients with renal anemia. Perit Dial Int.
2008;28(2):149-54.
12. Besarab A, Amin N, Ahsan M, Vogel SE, Zazuwa G, Frinak S, et al. Optimization of epoetin therapy with
intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2000;11(3):530-8.
13. DeVita MV, Frumkin D, Mittal S, Kamran A, Fishbane S, Michelis MF. Targeting higher ferritin concentrations
with intravenous iron dextran lowers erythropoietin requirement in hemodialysis patients. Clin Nephrol.
2003;60(5):335-40.
14. Li H, Wang SX. Intravenous iron sucrose in Chinese hemodialysis patients with renal anemia. Blood Purif.
2008;26(2):151-6. Epub 2008 Jan 22.
15. Sav T, Tokgoz B, Sipahioglu MH, Deveci M, Sari I, Oymak O, et al. Is there a difference between the allergic
potencies of the iron sucrose and low molecular weight iron dextran? Ren Fail. 2007;29(4):423-6.
16. Sheashaa H, El-Husseini A, Sabry A, Hassan N, Salem A, Khalil A, et al. Parenteral iron therapy in treatment
of anemia in end-stage renal disease patients: a comparative study between iron saccharate and gluconate.
Nephron Clin Pract. 2005;99(4):c97-101. Epub 2005 Feb 3.
17. Ruiz-Jaramillo Mde L, Guízar-Mendoza JM, Gutiérrez-Navarro Mde J, Dubey-Ortega LA, Amador-Licona
N. Intermittent versus maintenance iron therapy in children on hemodialysis: a randomized study. Pediatr
Nephrol. 2004;19(1):77-81. Epub 2003 Nov 22.
18. Coyne DW, Kapoian T, Suki W, Singh AK, Moran JE, Dahl NV, et al. Ferric gluconate is highly efficacious in
anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis
Patients’ Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study. J Am Soc Nephrol. 2007;18(3):975-84.
Epub 2007 Jan 31.
19. Rozen-Zvi B, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L, Shpilberg O, Gafter U. Intravenous versus oral iron
supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis.
2008;52(5):897-906. Epub 2008 Oct 8.
20. Gillespie RS, Wolf FM. Intravenous iron therapy in pediatric hemodialysis patients: a meta-analysis. Pediatr
Nephrol. 2004;19(6):662-6. Epub 2004 Mar 30.

81


21. Kapoian T, O’Mara NB, Singh AK, Moran J, Rizkala AR, Geronemus R, et al. Ferric gluconate reduces epoetin
requirements in hemodialysis patients with elevated ferritin. J Am Soc Nephrol. 2008;19(2):372-9. Epub Jan 23.
22. Charytan C, Levin N, Al-Saloum M, Hafeez T, Gagnon S, Van Wyck DB. Efficacy and safety of iron sucrose for iron
deficiency in patients with dialysis-associated anemia: North American clinical trial. Am J Kidney Dis. 2001;37(2):300-7.

82


Sacarato de Hidróxido de Ferro III

Eu, _____________________________________________________ (nome do(a) paciente),
adversos relacionados ao uso de sacarato de hidróxido de ferro III, indicado para o tratamento de
insuficiência renal crônica.
• correção da anemia e, consequentemente, melhora da capacidade funcional e da qualidade

de vida, além de redução da morbimortalidade pela IRC;
• otimização das doses de alfaepoetina.
• não há relato de efeitos adversos ao feto com o uso de sacarato de hidróxido de ferro III em
doses usuais durante a gravidez; entretanto, caso engravide, devo avisar o médico;
• efeitos adversos já relatados – dor no local de administração, alteração da coloração da
pele, dor no quadrante inferior abdominal, dor de cabeça, dores no corpo, taquicardia,
calorões, náuseas, vômitos, falta de ar, tonturas;
• possibilidade de reações tardias (em relação à administração) – tontura, desmaio, febre,
calafrios, vermelhidão, coceiras, dores pelo corpo, confusão mental;
• possibilidade de reação anafilactoide grave com morte (1 para cada 4 milhões de doses
administradas);
• contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao medicamento em pacientes com
hemocromatose, talassemia, anemia falciforme, anemia hemolítica e anemia associada a
leucemias;

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

83


Fluxograma de Tratamento Anemia em Pacientes com Insuficiência
Renal CrônicaSacarato de Hidróxido de Ferro III

Diagnóstico: laboratorial
Paciente com IRC e anemia
por deficiência de ferro
✓ hemoglobina < 11g/dl e
Pacientes em hemodiálise:
✓ deficiência absoluta de ferro (saturação de
transferrina < 20% e ferritina < 200 ng/dl)
Possui critérios de ou relativa de ferro (saturação de
inclusão para tratamento transferrina < 20% e ferritina 200-800 ng/dl) ou
✓ necessidade de doses elevadas de alfapoetina
com sacarato de hidróxido (≥ 225 UI/kg/semana ou ≥ 22.500 UI/semana)
Não Sim com ferritina < 1.200 ng/dl e saturação de
de ferro III? transferrina < 25%
Pacientes em diálise peritoneal ou tratamento
conservador:
✓ falha ou intolerância ao tratamento com ferro
por VO e ferritina < 100 ng/dl e saturação de
transferrina < 20%

Exclusão Possui algum critério
Sim Não

✓ hemocromatose
✓ hemossiderose
✓ anemia hemolítica
Deficiência absoluta
✓ ferritina sérica > 1.200 ng/dl de ferro?
✓ saturação de transferrina > 50% Sim Não
✓ hipersensibilidade ao sacarato de
hidróxido de ferro III ou a um de
seus componentes
Dose de ataque de
Objetivos do tratamento: sacarato de
✓ hemoglobina entre 10-12 g/dl hidróxido de ferro III
✓ saturação de transferrina entre
20%-50%
✓ ferritina entre 200-500 ng/dl (até Não
800 ng/dl em pacientes com Dose de ataque de
necessidade de altas doses de Houve resposta
eritropoetina, definidas Sim sacarato de
terapêutica?
por > 22.500 UI/semana) hidróxido de ferro III

Monitorização laboratorial: Monitorização
✓ hemoglobina
Periodicidade: mensalmente
laboratorial
✓ saturação de transferrina e Suspender o tratamento se a saturação
ferritina de transferrina > 50% ou
Periodicidade: mensalmente até ferritina > 800 ng/dl (ou > 1.200ng/dl
atingir o alvo terapêutico; após, se houver necessidade de altas doses
a cada 3 meses de alfapoetina).

Considerar ajustes de dose ou nova
dose de ataque se houver persistência
de deficiência de ferro. Avaliar outras
causas de anemia ferropriva.
Saturação de transferrina
Manter o esquema de tratamento se < 50% e ferritina < 500 ng/dl
Reiniciar o tratamento com
os exames estiverem de acordo com
metade da dose prévia.
Sim (ou < 800 ng/dl quando
o alvo terapêutico. houver necessidade de altas
doses de alfapoetina)
Não

Manter acompanhamento.

84


Fluxograma de Dispensação de Sacarato de Hidróxido de Ferro III
Fluxograma de Dispensação de Sacarato de hidróxido de ferro
IIIAnemia na Insuficiência Renal Crônica

Paciente solicita o
medicamento. CID-10: N18.0, N18.8
Exames:
✓ hemograma
✓ creatinina (para tratamento conservador)
Dose:
✓ dose de ataque: 1.000 mg, por EV,
Possui LME corretamente divididos em 10 sessões de hemodiálise
✓ dose de manutenção: 100 mg, por EV,
preenchido e demais

em dose única a cada 15 dias.
documentos exigidos? Para gestantes: 25 mg por semana, por EV
Não Sim

Não Sim
com o preconizado
pelo PCDT?


Processo
Não Sim
deferido?

Não dispensar e
Orientar o
justificar ao
paciente.
paciente.
Exames necessários para monitorização:
✓ hemograma
Periodicidade: a cada mês
Periodicidade: a cada mês até atingir o alvo
terapêutico; após, a cada 3 meses Dispensação a cada mês de
tratamento
Entrevista
monitorização

Sim Não

assistente.

* Observação: se a saturação de transferrina superior a 50% ou ferritina sérica for superior a 800ng/dL
(superior a 1.200 ng/dL em pacientes necessitando doses de alfaepoetina superiores a 225 UI/Kg/
semana ou 22.500 UI/semana): não dispensar.

85


Alfaepoetina e Sacarato de Hidróxido de Ferro III

1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Possui anemia com nível de hemoglobina ≤ 10 g/dl?
o sim g Indicar o valor da hemoglobina antes do início do tratamento: _______________________________

2.2 É portador de doença renal crônica?
o não g Não dispensar (outras causas de anemia não são tratadas neste PCDT)
o sim g Qual o estágio? _________________________________________________________________

2.3 Apresenta estoques de ferro adequados? (ferritina sérica > 100 ng/dl e saturação da transferrina > 20%
em pacientes em tratamento conservador ou diálise peritoneal e ferritina sérica > 200 ng/dl e saturação da
transferrina > 20% em pacientes em hemodiálise)
o não g Passar para a próxima pergunta
o sim g Passar para a pergunta 2.5

2.4 Possui prescrição de suplementação de ferro?
o não g Encaminhar o paciente ao médico assistente
o sim

o não
o sim g Quais? ________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
(para pacientes hipertensos, estão recomendados monitorização rigorosa da pressão arterial e acompanhamento
cardiológico)

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

86


o não
o sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________

Data prevista
Data
Hemoglobina*
Hematócrito
Reticulócitos

Leucócitos
Plaquetas
Ferritina sérica**

Data prevista
Data
Hemoglobina*
Hematócrito
Reticulócitos
Leucócitos
Plaquetas
Ferritina sérica**
* Deve ser monitorizada a cada 2 semanas até a estabilização dos níveis; após, a cada ajuste de
dose de alfaepoetina. Quando houver nível de hemoglobina estável após 2 medidas consecutivas,
o exame pode ser mensal.
** Deve ser monitorizada a cada mês até atingir o alvo terapêutico; após, a cada 3 meses.

3.1 Após 1 mês de tratamento com alfaepoetina, qual o aumento semanal de hemoglobina?
se < 0,3 g/dl g aumentar a dose em 25%, respeitando o limite da dose máxima, que
é de 300 UI/kg/semana, por via subcutânea, e de 450 UI/kg/semana, por via intravenosa
se 0,3-0,5 g/dl g manter a dose em uso
se > 0,5 g/dl ou Hb entre 12-13 g/dl g reduzir a dose em 25%-50%, respeitando o limite da
dose mínima recomendada, que é de 50 UI/kg/semana, por via subcutânea

3.2 Apresentou ferritina sérica > 800 ng/dl (ou > 1.200 ng/dl em pacientes com doses
> 22.500 UI/ semana de alfaepoetina) ou saturação de transferrina > 50%?
não g Dispensar
sim g Suspender temporariamente o tratamento com sacarato de hidróxido de ferro III

3.3 Apresentou hemoglobina > 13 g/dl?
não g Dispensar
sim g Suspender temporariamente o tratamento com alfaepoetina

87


não g Dispensar

não g Dispensar


Data da
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: reações no local da injeção (como queimação e dor), tontura,
sonolência, febre, cefaleia, artralgia, mialgia, fraqueza, gosto metálico, náuseas, vômitos, alteração na pressão
arterial, visão dupla, formigamentos, distúrbios gastrointestinais

88



Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

89


Sacarato de Hidróxido de Ferro III



o medicamento é utilizado no tratamento de anemia na insuficiência renal crônica.

1 Doença
• A anemia ocorre quando há menos células vermelhas no sangue do que o normal. Em pacientes com
insuficiência renal crônica (IRC), é uma importante complicação. A anemia leva a uma piora da qualidade
de vida, devendo ser acompanhada de forma cuidadosa.
• A anemia pode ser causada pela deficiência de eritropoetina, substância responsável pelo estímulo
da produção das células vermelhas do sangue. Outras causas incluem diálise inadequada, infecções,
inflamações, tumores.

2 Medicamento
• Este medicamento melhora os sintomas da doença com a correção da anemia, reduz as doses necessárias
de alfaepoetina, além de melhorar o desempenho físico e a qualidade de vida.

• Guarde os medicamentos protegidos do calor, ou seja, evite lugares onde exista variação de temperatura
(cozinha e banheiro).
• Conserve as ampolas na embalagem original.

• O medicamento deverá ser administrado por injeção intravenosa, em ambiente hospitalar ou em clínica
de diálise.

desagradáveis, tais como reações no local da injeção (como queimação e dor), tontura, gosto metálico,
náuseas, vômitos, alteração na pressão arterial, visão dupla, formigamentos, distúrbios gastrointestinais.

de saúde.

− Exames: hemoglobina, ferritina e saturação da transferrina a cada mês enquanto os valores não
estiverem adequados; após, hemoglobina a cada mês; ferritina e saturação da transferrina a cada 3
meses.

90



_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________



91


92


Angioedema
Portaria SAS/MS no 109, de 23 de abril de 2010. (Republicada em 23.04.10)

Em revisão nas bases de dados Medline/Pubmed e Embase, usando-se a estratégia de busca
“angioedema, hereditary”[Mesh] AND “drug therapy”[Mesh] e restringindo-se a ensaios clínicos, metanálises
e ensaios clínicos randomizados, foram revisados e incluídos neste protocolo todos os artigos identificados.
Adicionalmente, foi realizada revisão no Medline/Pubmed sobre a eficácia e a segurança do uso
de agentes antifibrinolíticos no tratamento do angioedema hereditário. A estratégia de busca utilizada foi
“angioedema, hereditary”[Mesh] AND “antifibrinolytics agents”[Mesh], restringindo-se a ensaios clínicos,
metanálises e ensaios clínicos randomizados. Todos os artigos identificados foram revisados, sendo incluídos
aqueles que versavam sobre angioedema e sua terapia com danazol.
As bibliografias dos artigos incluídos também foram revisadas, e artigos não indexados também foram
incluídos. Outras fontes consultadas foram livros-texto e o UpToDate, versão 17.3.

2 INTRODUÇÃO
Angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética causada pela atividade deficiente do inibidor da
C1 esterase (C1-INH), molécula natural inibidora de calicreína, de bradicinina e de outras serases do plasma.
É classificado como uma imunodeficiência primária do sistema complemento, com herança autossômica
dominante e expressividade variável; o gene responsável está localizado no cromossomo 111-10. História
familiar positiva fortalece a suspeita diagnóstica, mas sua ausência não exclui o diagnóstico. Não há estudos
de prevalência de AEH no Brasil. Estima-se que 1:10.000-50.000 indivíduos sejam afetados pela doença7.
AEH manifesta-se com o surgimento de edema não pruriginoso, não doloroso e não eritematoso
em qualquer parte do corpo, principalmente na face e nas extremidades1,2, e afeta os sistemas respiratório
e gastrointestinal, podendo desencadear edema de glote e/ou cólicas abdominais respectivamente. O
comprometimento da respiração pode resultar em asfixia e, se não tratado, pode ser responsável pelo óbito
em cerca de 25% dos pacientes. Ainda, as cólicas abdominais podem ser interpretadas como abdômen
agudo e muitos pacientes acabam sendo submetidos a laparotomia exploradora desnecessariamente. As
crises podem ser espontâneas ou desencadeadas por ansiedade, estresse, pequenos traumas, cirurgias,
tratamentos dentários, menstruação ou gravidez1-4.
A suspeita de AEH deve ser considerada em pacientes com crises repetidas de angioedema e de dor
abdominal sem quadros de urticária6. AEH pode ser classificado em tipo 1 (defeitos quantitativos do C1-INH),
tipo 2 (defeitos funcionais do C1-INH) e tipo 3 (C1-INH é normal, mas se relaciona, em um terço dos casos,
com deficiência de fator XII)11. A forma mais comum é a tipo 1, ocorrendo em 85% dos casos, com níveis
plasmáticos de C1-INH usualmente reduzidos em 5% - 30% do normal. Alguns pacientes, entretanto, podem
apresentar níveis entre 30% - 50%. No tipo 2, o C1-INH permanece com níveis séricos normais ou mesmo
elevados, sendo diagnosticado mediante demonstração de que sua atividade está abaixo de 50% do normal11.
Angioedema adquirido (AEA) ocorre por redução de C1-INH resultante de sua clivagem por
autoanticorpos ou por uma anormalidade estrutural de C1-INH, levando à ligação com a albumina, formando
complexos inativos e favorecendo o consumo excessivo desta serinoprotease4,8. O diagnóstico diferencial
entre AEH e AEA pode ser feito através da dosagem da fração C1q do complemento, a qual se encontra

Consultores: Ida Vanessa Doederlein Schwartz, Anete Sevciovic Grumach, Bárbara Corrêa Krug e

93


reduzida no AEA. Neste caso, devem ser investigadas doenças de base, como as linfoproliferativas. O tratamento
de AEA envolve o tratamento da doença de base; entretanto, quando o paciente apresentar episódios muito
frequentes ou graves de angioedema, danazol pode ser indicado.
AEH pode ser distinguido clinicamente de outras formas de edema pelas seguintes características:
início rápido (minutos a horas), distribuição assimétrica e em áreas não dependentes e envolvimento dos lábios,
laringe e intestino. O diagnóstico diferencial deve ser feito com angioedema comum não hereditário (alérgico),
linfoedemas, macroqueilia da síndrome de Melkerson-Rosenthal e outros edemas de origem cardíaca e renal1.

3 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À
SAÚDE (CID-10)
D84.1 Defeito no sistema complemento
•

4 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de AEH tipos 1 e 2 é obtido pela presença dos seguintes critérios:
• anamnese, exame físico e quadro clínico compatível com AEH;
constatação laboratorial de ausência ou redução (< 50%) ou de defeito funcional de C1-INH
•
(função <50%), de redução do complemento hemolítico total (CH50) e de diminuição da fração
C4 do complemento. Deve-se ressaltar que C4 e CH50 podem encontrar-se normais fora das crises.
omo C1-INH é normal no AEH tipo 3, o diagnóstico é baseado principalmente em achados de anamnese
C
e exame físico. A história clínica deve ser semelhante à dos AEH tipos 1 e 2, sendo que, em pacientes do sexo
feminino, é comum o relato de utilização de anticoncepcionais hormonais. Para confirmação do diagnóstico, os
casos suspeitos podem ser avaliados e acompanhados em serviço especializado de Imunologia.
diagnóstico de AEA, por sua vez, é baseado em achados clínicos semelhantes àqueles encontrados
O
no AEH, embora história familiar positiva não seja frequente. Do ponto de vista laboratorial, também deve ser
constatada a ausência ou redução (< 50%) de C1-INH, redução do complemento hemolítico total (CH50) e
diminuição da fração C4 do complemento. Deve-se ressaltar que C4 e CH50 podem encontrar-se normais fora
das crises.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem diagnóstico confirmado
de AEH tipos 1, 2 ou 3, conforme critérios especificados no item Diagnóstico, e ocorrência de mais de um
episódio de angioedema em menos de 3 meses, bem como pacientes com AEA que apresentarem episódios
muito frequentes ou graves e que também poderão ser tratados com danazol.

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem pelo menos um dos
critérios abaixo:
• mulheres com sangramento genital de origem desconhecida;
• disfunção grave hepática, renal ou cardíaca, pois o uso de danazol pode causar ou agravar uma
disfunção hepática, ocasionar hepatoma ou hepatocarcinoma e agravar a hipertensão arterial;
• gravidez ou amamentação, devido à possibilidade de ocorrência de efeitos androgênicos no sexo
feminino;
• porfiria;
• hipersensibilidade ou intolerância ao medicamento;
• neoplasia de próstata.
Caso o médico responsável opte pela liberação do uso de danazol em alguma das situações acima
mesmo considerando o alto risco associado, o paciente deverá ser informado dos possíveis efeitos adversos, e
o médico deverá encaminhar laudo justificando a prescrição.

7 CASOS ESPECIAIS
Os pacientes com AEH ou AEA expostos a situações que possam desencadear um evento grave, tais
como manipulação da cavidade bucal para cirurgia odontológica ou manobras endoscópicas, devem utilizar

94

Angioedema

danazol com intuito profilático, conforme orientação constante do item Esquema de Administração12-23.

8 TRATAMENTO
O tratamento do AEH pode ser subdividido em:
• tratamento das crises;
• profilaxia a longo prazo das crises;
• profilaxia a curto prazo das crises.
Por ser uma doença genética, também está indicada realização de aconselhamento genético
por médico geneticista.
O tratamento das crises é predominantemente hospitalar, não sendo, portanto, alvo deste
PCDT. O tratamento, neste caso, não inclui o uso de danazol7,9,18. Se houver risco de asfixia, pode-se
utilizar plasma fresco.
Já foram usados na profilaxia das crises andrógenos atenuados e agentes antifibrinolíticos:
ácido épsilon aminocaproico (inibidor da plasmina) e ácido tranexâmico (inibidor da ativação do
plasminogênio), com maior eficácia dos andrógenos7-18.
Entre os andrógenos atenuados, danazol é o T mais utilizado, pelo nível de evidência. Ensaio
clínico duplo-cego com 9 pacientes comparou 93 cursos de 28 dias de danazol com placebo em pacientes
com AEH. As crises ocorreram em 93,6% dos cursos com placebo contra 2,2% de danazol (P < 0,001).
Análise do efeito de danazol demonstrou que as crises ocorreram mais tardiamente nos pacientes
durante um curso de placebo precedido de um curso de danazol (média de 14 dias contra 9 dias se
precedido de placebo: P < 0,05). Não houve diferença de efeitos adversos nos dois grupos (cursos)16.
Considerando a magnitude do efeito nesse ensaio clínico, danazol continua sendo o medicamento de
primeira escolha para a prevenção de novas crises. As contraindicações para seu uso são:
• gravidez;
• amamentação;
• insuficiência renal, hepática ou cardíaca;
• neoplasia de próstata.
Nos casos acima, o médico responsável pelo paciente deve ponderar os riscos e benefícios de
seu uso.
O paciente deve ser monitorizado pela possibilidade de desenvolver adenoma hepático e
hipertensão intracraniana benigna (pseudotumor cerebral) após o uso prolongado deste fármaco23.
É controversa a associação entre uso de danazol e risco aumentado de aterosclerose24,25,26. Estudos
de acompanhamento de longo prazo de pacientes utilizando danazol demonstraram que o benefício
da prevenção de crises é maior em casos mais graves e que a monitorização de efeitos adversos
deve ser mandatória14,15. Farkas e cols.27, em um estudo longitudinal e retrospectivo, avaliaram 92
pacientes com AEH, sendo 46 em uso de danazol (dose diária de manutenção: 33-200 mg/dia) e 46 sem
tratamento, por um período mínimo de 4 anos, não sendo encontradas, entre os dois grupos, diferenças
clinicamente relevantes nos parâmetros de função e de ultrassonografia hepática. Os autores sugerem
que o desenvolvimento de tumores hepáticos relacionados ao uso de danazol está associado a doses
diárias mais elevadas (400-800 mg), à falta de monitorização dos pacientes e ao maior tempo de uso
(neste caso, independentemente da dose), e chamam a atenção para a necessidade de definição da
menor dose clinicamente eficaz.
Angioedema

Dada a raridade da situação clínica, os estudos com outros medicamentos além do danazol,
inclusive inibidores da plasmina e da ativação do plasminogênio, são metodologicamente limitados28. A busca
realizada não encontrou ensaios clínicos randomizados contra placebo (ou contra danazol) envolvendo
o ácido épsilon aminocaproico. Em relação ao ácido tranexâmico, foi localizado um único ensaio clínico
contra placebo, do tipo cruzado e duplo-cego, envolvendo este medicamento. Tal estudo incluiu 5 pacientes,
com efeito positivo em 3 deles29. Assim, danazol permanece como o medicamento melhor estudado nesta
condição clínica e, por isso, recomendado neste protocolo como agente profilático das crises de AEH.

95


8.1 FÁRMACO
Danazol: cápsula de 50, 100 e 200 mg

8.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO
Danazol: 200 mg, por via oral, divididos em 2 administrações diárias, durante o primeiro mês. Após, a
dose deve ser ajustada conforme resposta clínica e laboratorial (ver Monitorização).
Se o paciente com AEH for exposto à situação potencialmente desencadeadora de crise, danazol deve
ser administrado nas 2 semanas que antecedem o procedimento, com o dobro da dose utilizada para controle
clínico.

8.3 TEMPO DE TRATAMENTO − CRITÉRIO DE INTERRUPÇÃO
O tratamento deve ser mantido continuadamente. A menor dose deve ser estabelecida para o controle
dos sintomas clínicos e minimização dos efeitos adversos. Na presença de tumores hepáticos, o tratamento deve
ser interrompido.

• Redução do número e/ou da gravidade das manifestações de angioedema

9 MONITORIZAÇÃO
Após o primeiro mês de tratamento, deve-se avaliar a resposta clínica (ausência de evento agudo) e
laboratorial (atividade de C1-INH em aproximadamente 50% do valor normal e C4 dentro dos valores normais).
Se o resultado inicial for satisfatório, deve-se reduzir a dose de danazol para a menor dose capaz de controlar os
sintomas clínicos. Se o resultado for insatisfatório, a dose diária pode ser aumentada até o máximo de 600 mg.
Efeitos androgênicos, como mudança de voz, acne, aumento de pelos, irregularidade menstrual, acúmulo
de gordura, entre outros, devem ser acompanhados.
Em relação aos efeitos adversos, devem ser avaliados hematócrito, hemoglobina, AST, ALT, gama-GT,
fosfatase alcalina, colesterol total e frações, triglicerídios e realizado exame qualitativo de urina a cada 6 meses.
Sugere-se ultrassonografia abdominal anual para visualização hepática, devido ao risco de desenvolvimento de
tumor hepático.
Em pacientes que estiverem fazendo uso de danazol e carbamazepina, podem ocorrer significativos
aumentos dos níveis de carbamazepina com resultante toxicidade. Deve-se evitar o uso de inibidores da
angiotensina e estrogênios, por serem potencialmente desencadeadores de crises.

Os pacientes devem ser diagnosticados em serviços especializados em Imunologia ou Genética. Devem
ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização
do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso do
medicamento.

11 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE − TER

1. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Pathogenesis and clinical manifestations of hereditary angiodema
[Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2008 [cited 2010 May 7]. Available from: http://www.uptodate.com
patients/content/topic.do?topicKey=~khRaD40Nj4l03q.
2. Morgan BP, Harris CL. Complement therapeutics: history and current progress. Mol Immunol. 2003;40 (24):159-70.
3. Davis AE 3rd. The pathogenesis of hereditary angioedema. Transfus Apher Sci. 2003;29(3):195-203.
4. Markovic SN, Inwards DJ, Frigas EA, Phyliky RP. Acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Ann
Int Med. 2000;132(2):144-50.

96

Angioedema

5. Binkley K, Davis AE 3rd. Estrogen-dependent inherited angioedema. Transfus Apher Sci.
2003;29(3):215-9.
6. Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary Angioedema. Arch Intern Med.2001;161(20): 2417-29.
7. Bork Konrad, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N. Clinical studies of sudden upper airway obstruction
in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med.
2003;163(10):1229-35.
8. Kirschfink M, Grumach AS. Deficiências de complemento. In: Grumach AS, editor. Alergia e
imunologia na infância e na adolescência. Rio de Janeiro: Atheneu; 2001. p. 497-514.
9. Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative
diseases in acquired C1-inhibitor deficiences. Medicine (Baltimore). 2003;82(4):274-81.
10. Gompels MM, Lock RJ, Unsworth DJ, Johnston SL, Archer CB, Davies SV. Misdiagnosis of
hereditary angio-oedema type 1 and type 2. Br J Dermatol. 2003;148(4):719-23.
11. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Diagnosis of hereditary and acquired angioedema (C1inhibitor
disorders) [Internet].Waltham (MA): UpToDate; 2008 [cited 2010 May 7]. Available from:http://www.uptodate.
com/patients/content/topic.do?topicKey=~M/MMOIbeyIEbZ7&selectedTitle=1~150&source=search_result.
12. Craig TJ. Appraisal of danazol prophylaxis for hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc.
2008;29(3):225-31. Epub 2008 Apr 2.
13. Zuraw BL. Diagnosis and management of hereditary angioedema: an American approach. Transfus
Apher Sci. 2003;29(3):239-45.
14. Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term
survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(2):153-61.
15. Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term
treatmentof hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma
Immunol.2008;100(1 Suppl 2):S13-8.
16. Banerji A, Sloane DE, Sheffer AL. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review,
V:attenuated androgens for the treatmet of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol.
2008;100(1Suppl 2):S19-22.
17. Farkas H, Harmat G, Füst G, varga L, Visy B. Clinical management of hereditary angio-oedema in
children. Pediatric Allergy Immunol. 2002;13(3):153-61.
18. Fay A, Abinun M. Current management of hereditary angio-oedema (C’1 esterase inhibitor
deficiency). J Clin Pathol. 2002;55(4):266-70.
19. Cicardi M, Zingale L. How do we treat patients with hereditary angioedema. Transfus Apher Sci.
2003;29(3):221-7.
20. Bowen T, Hebert J, Ritchie B, Burnham J, MacSwwwn M, Warrington R, et al. Management of
hereditary angioedema: a Canadian approach. Transfus Apher Sci. 2003;29(3):205-14.
21. Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. Treatment of hereditary angiodema with danazol
Reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Eng J Med. 1976;295(26):1444-8.
22. Micromedex. DrugDex system [CD-ROM]. Greenwood Village (CO): Micromedex; 2007.
23. Wolters Kluwer Health. Drug Facts and Comparisons [CD-ROM]. St. Louis (MO): Wolters Kluwer
Health; 2007.
24. Széplaki G, Varga L, Valentin S, Kleiber M, Karádi I, Romics L, et al. Adverse effects of danazol
prophylaxis on the lipid profiles of patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol.
Angioedema

2005;115(4):864-9.
25. Szegedi R, Széplaki G, Varga L, Prohászka Z, Széplaki Z, Karádi I, et al. Long-term danazol prophylaxis
does not lead to increased carotid intima-media thickness in hereditary angioedema patients. Atherosclerosis.
2008;198(1):184-91. Epub 2007 Oct 30.
26. Birjmohun RS, Kees Hovingh G, Stroes ES, Hofstra JJ, Dallinga-Thie GM, meijers JC, et al. Effects of short-
term and long-term danazol treatment on lipoproteins, coagulation, and progression ofatherosclerosis: two
clinical trials in healthy volunteers and patients with hereditary angioedema. Clin Ther. 2008;30(12):2314-23.
27. Farkas H, Czaller I, Csuka D, Vas A, Valentin S, Varga L, et al. The effect of long-term danazol
prophylaxis on liver function in hereditary angioedema: a longitudinal study. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(4):419-
26.Epub 2009 Dec 19.

97


28. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Prevention of attacks in hereditary angiodema [Internet]. Waltham (MA): UpToDate;
2009 [cited 2010 May 7]. Available from: http://www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~q4q8ma_
EQaw_FP.
29. Blohmé G. Treatment of hereditary angioneurotic oedema with tranexamic acid. A random double-blind cross-over study.
Acta Med Scand. 1972;192(4):293-8.

98

Angioedema

Danazol

Eu,______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro
ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de danazol, indicado para o tratamento de angioedema.
pode trazer a seguinte melhora:
• redução do número e/ou gravidade das manifestações do angioedema.
• pequenas quantidades do medicamento podem passar para o leite materno; portanto, seu
uso durante a amamentação não está indicado;
• efeitos adversos já relatados − náuseas, vômitos, diarreia, dor de cabeça,
nervosismo, desorientação, fraqueza, convulsões, ganho de peso, inchaço, alterações do
paladar, aumento da pressão arterial, perda de potássio e insuficiência cardíaca congestiva;
• contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao medicamento;
• o risco da ocorrência de eventos adversos aumenta com a superdosagem.
a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Angioedema

Data:____________________

99


Angioedema

Diagnóstico: clínico, laboratorial

angioedema

✓ mulheres com sangramento
genital de origem desconhecida Possui critérios de
✓ gravidez ou amamentação inclusão para
✓ disfunção renal, hepática ou Exclusão
cardíaca grave tratamento com danazol Não
do PCDT
✓ porfiria para profilaxia das
✓ história de hipersensibilidade ao crises?
danazol
✓ câncer de próstata
Para uso nestas situações, ver texto
do PCDT Sim
✓ diagnóstico confirmado de
angioedema hereditário (tipos 1, 2 ou
Exclusão Possui algum critério 3) e ocorrência de ≥ 1 episódio de
Sim angioedema num período de 3 meses

Não

Monitorização laboratorial: Critérios de resposta:
✓ hemograma, perfil lipídico ✓ clínico: ausência de crises
(colesterol total, HDL, agudas
triglicerídios), creatinina, provas Tratamento com
✓ laboratorial: atividade de C1-INH
hepáticas (AST, ALT, fosfatase danazol em aproximadamente 50% do
alcalina, gama-GT), exame 200 mg, por via oral, normal e níveis normais de C4
qualitativo de urina 2 vezes ao dia
Periodicidade: a cada 6 meses
✓ ultrassonografia abdominal
(não obrigatória)
Periodicidade: anualmente
Revisar a adesão ao
Houve tratamento e, se
Sim resposta Não necessário, ajustar a
terapêutica? dose de 200 mg/dia até
600 mg/dia.

Manter o esquema
de tratamento, Houve eventos
promovendo a adversos graves ou Manter o
Não tratamento.
redução da dose até presença de tumores
a menor dose hepáticos ?
clinicamente efetiva. Suspender o
Sim
tratamento.

100

Angioedema

Fluxograma de Dispensação de Danazol
Angioedema

Paciente solicita o
CID-10:D84.1
Para os tipos 1 e 2:
✓ C1-INH
✓ CH50
✓ C4
Possui LME corretamente Dose: 200 mg/dia (máximo de 600 mg/dia)
Não preenchido e demais Sim

Orientar o CID-10, exames e dose estão
paciente. de acordo com o preconizado Sim
Não
pelo PCDT?

paciente ao médico farmacoterapêutica inicial
assistente. com o farmacêutico.

Processo
Não Sim
deferido?

Exames necessários para monitorização: Não dispensar e
Orientar o
✓ C1-INH, C4 justificar ao
Periodicidade: após o 1o mês paciente.
✓ hematócrito, hemoglobina, AST, ALT,
paciente.
gama-GT, fosfatase alcalina, colesterol
total e frações, triglicerídios e exame
qualitativo de urina
Periodicidade: a cada 6 meses
✓ ultrassonografia abdominal
Periodicidade: anual (não obrigatória) Dispensação a cada mês de
tratamento
Entrevista
monitorização

dos exames não compatível
Sim Não
Angioedema


Dispensar e solicitar
assistente.

101


Angioedema

1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

o não
o sim g Quais? _______________________________________________________________________

2.2 Está grávida ou amamentando? o não o sim g critério de exclusão para uso de danazol

2.3 Se mulher, encontra-se em idade reprodutiva? o não o sim g encaminhar ao ginecologista para uso de
método anticonceptivo adequado

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
* O uso de danazol e carbamazepina pode causar significativos aumentos dos níveis de carbamazepina
com resultante toxicidade. Deve-se evitar o uso de inibidores da angiotensina e de estrogênios, por serem
potencialmente desencadeadores de crises.

o não
o sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________________

102

Angioedema

Registro dos Exames Laboratoriais
Exames Inicial 1o mês 6o mês 12o mês
Previsão de data
Data
C1-INH
C4
Hematócrito
Hemoglobina
ALT
AST
Gama-GT
Fosfatase alcalina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerídios
EQU
pH
Densidade
Glicose
Bilirrubinas
Corpos cetônicos
Proteínas
Urobilinogênio
Nitritos
Esterease leucocitária
Leucócitos
Hemácias
Glicose
Observação

3.1 Encontra-se C1-INH em aproximadamente 50% do valor normal e C4 dentro dos valores normais?
não g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (aumentar a dose conforme
estabelecido no PCDT)
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (reduzir a dose conforme
Angioedema

estabelecido no PCDT)

3.2 Realizou ultrassonografia abdominal anual?
não g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (se resultado alterado)

Adversos)
não g Dispensar

103


não g Dispensar

TABELA DE REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS

Data da
Evento adverso *Intensidade qConduta
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: náuseas, vômitos, diarreia, cefaleia, nervosismo, desorientação,
fraqueza, convulsões, ganho de peso, edema, alterações do paladar, hipertensão, falta de ar, hirsutismo, acne,
mudança de voz, irregularidade menstrual

104

Angioedema


Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Angioedema

105


Danazol



o medicamento é utilizado no tratamento de angioedema.

1 DOENÇA
• É uma doença genética que causa inchaço principalmente no rosto, nas mãos e nos pés. Pode levar ao
inchaço das vias respiratórias e do aparelho gastrointestinal com o aparecimento de edema de glote
(fechamento da garganta) e cólicas na barriga.
• Se não tratada, a doença pode causar morte.

2 MEDICAMENTO
• Este medicamento não cura a doença, mas melhora suas manifestações.

3 GUARDA DO MEDICAMENTO
• Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variação de temperatura
(cozinha e banheiro). Conserve as cápsulas na embalagem original.

4 ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO
• Tome as cápsulas (sem mastigar ou abrir), com um copo de água. Procure tomar o medicamento sempre
no mesmo horário estabelecido no início do tratamento.
• Tome exatamente a dose que o médico indicou.

5 REAÇÕES DESAGRADÁVEIS
desagradáveis, tais como náuseas, vômitos, diarreia, dor de cabeça, nervosismo, desorientação,
fraqueza, convulsões, ganho de peso, inchaço, alterações do paladar, aumento da pressão
arterial, aparecimento de espinhas, crescimento de pelos, engrossamento da voz.
• Se os sintomas forem muito intensos, como dor de cabeça forte, problemas de visão, náuseas e vômitos,
comunique-se imediatamente com o médico.

6 PARA MULHERES EM IDADE FÉRTIL
• O danazol não pode ser usado durante a gravidez, pois há risco de que o bebê nasça com problemas
físicos e/ou mentais. Portanto, é muito importante que a gravidez seja evitada nesse momento. Antes do
início do tratamento, procure o ginecologista para o uso correto de métodos contraceptivos.
• Antes de começar o tratamento, faça o teste de gravidez.

7 USO DE OUTROS MEDICAMENTOS
de saúde.

8 REALIZAÇÃO DOS EXAMES DE LABORATÓRIO
• A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre a ação do medicamento no organismo.
Em alguns casos, pode ser necessário ajustar a dose ou até suspender o tratamento.

106

Angioedema

9 PARA SEGUIR RECEBENDO O MEDICAMENTO
Fluxograma de Dispensação de Toxina Botulínica
Distonias Focais e Espasmo Hemifacial
- Receita médica atual
- Cartão Nacional de Saúde ou RG
- Exames: C1-INH e C4 ao final do primeiro mês e a cada 6 meses; hematócrito, hemoglobina,
AST, ALT, gama-GT, fosfatase alcalina, colesterol total, HDL, LDL, triglicerídios e EQU a cada
Portaria SAS/MS n 389, de 19 de setembro de 2001.
6 meses; ultrassonografia abdominal a cada 12 meses

10 EM CASO DE DÚVIDA
• Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de
tomar qualquer atitude, procure orientação com o médico ou farmacêutico do SUS.

11 OUTRAS INFORMAÇÕES
_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________



Angioedema

107


108

Aplasia Pura Adquirida Crônica
da Série Vermelha
Portaria SAS/MS no 227, de 10 de maio de 2010.

Foram realizadas buscas nas bases de dados do Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em 22 de
fevereiro de 2010. Na base de dados Medline/Pubmed, foi utilizada a estratégia “Red-Cell Aplasia, Pure”[Mesh]
AND “Therapeutics”[Mesh], sem limite de data e restrita a estudos em humanos. A busca resultou em 149
artigos, não tendo sido encontrado ensaio clínico randomizado. Os artigos identificados como relatos de
casos foram excluídos. A maioria das recomendações deste protocolo deriva de estudos observacionais
e recomendações de especialistas. Na base de dados Embase, foi repetida a busca acima e não foram
encontrados estudos relevantes que não resultassem da busca efetuada no Medline/Pubmed. Na biblioteca
Cochrane, não foram localizadas revisões sistemáticas relacionadas ao tema.
Também foram consultados livros-texto de Hematologia e o UpToDate, versão 17.3, através do site
http://www.uptodateonline.com/online/index.do.

2 Introdução
Aplasia pura adquirida crônica da série vermelha (APASV) é uma síndrome clínica rara, caracterizada
por anemia grave, hipoproliferativa (com reticulocitopenia importante) e marcada diminuição ou até inexistência
de eritroblastos na medula óssea, com presença normal de precursores das outras séries celulares1-3. APASV
pode ocorrer como doença primária (também chamada de idiopática) ou secundária a diversas outras
doenças. Dentre as causas secundárias destacam-se doenças autoimunes, neoplasias, linfoproliferações,
infecções virais após transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico ABO incompatível e uso de
medicamentos1,2 (Tabela 1).
APASV pode se manifestar de maneira aguda e autolimitada, frequentemente observada em crianças,
e de maneira crônica, mais comum em adultos2. Estudos observacionais apontam uma sobrevida média
superior a 10 anos para os casos de APASV idiopática, podendo ser significativamente menor em pacientes
com doença secundária, conforme a patologia de base1,3. Não foram localizados estudos de prevalência de
APASV.
Postula-se que um mecanismo envolvendo autoimunidade (autoanticorpos da classe IgG) e ativação
de linfócitos T citotóxicos e natural killers esteja implicado no desenvolvimento da aplasia, com destruição dos
precursores eritroides ainda na medula óssea1,2.

Consultores: Carolina da Fonte Pithan, Marcelo Capra, Rafael Selbach Scheffel, Bárbara Corrêa Krug
e Karine Medeiros Amaral

109


Tabela 1 - Causas Secundárias de Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha1,2
Medicamentos
Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, sulfametoxazol-trimetoprim, zidovudina, cloranfenicol,
linezolida, dapsona, penicilina, rifampicina, lamivudina, clorpropamida, estimulantes da eritropoese, micofenolato
de mofetila, azatioprina, tacrolimo, fludarabina, cladribina, alopurinol e metildopa
Infecções
Parvovírus B19, HIV, hepatites virais
Causas autoimunes
Anemia hemolítica autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, transplante de medula óssea
ABO incompatível
Neoplasias linfoides
Leucemia linfocítica crônica, leucemia de grandes linfócitos granulares, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin,
mieloma múltiplo
Neoplasias mieloides
Leucemia mieloide crônica, metaplasia mieloide agnogênica com mielofibrose, pródromo de síndrome
mielodisplásica
Outras causas
Timoma, gestação

3 Classificação estatística internacional de doenças e problemas relacionados à
saúde (CID-10)
• D60.0 Aplasia pura adquirida crônica da série vermelha

4 Diagnóstico

4.1 Diagnóstico clínico
As manifestações clínicas da doença decorrem da anemia ou da doença de base causadora, quando
presente. Como a anemia tem início insidioso, é comum que os pacientes tenham sintomatologia leve ou ausente
por ocasião do diagnóstico.
Para investigação das causas secundárias de APASV deve-se pesquisar, à anamnese, o uso de
medicamentos, exposição a fármacos e infecções. Ao exame físico, devem ser investigados sinais clínicos
indicativos de alguma doença de base.

4.2 Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico laboratorial baseia-se na presença de todos os achados abaixo1-3:
• anemia normocítica e normocrômica, com série vermelha com morfologia normal na periferia;
• reticulocitopenia importante (reticulócitos < 10.000/ml);
• contagens normais de plaquetas e leucócitos;
• medula óssea com megacariopoese, linfopoese e mielopoese normais com ausência ou redução
significativa de precursores eritroides.
Para a investigação e exclusão de causas secundárias de APASV, os seguintes exames iniciais devem
ser solicitados:
• hemograma completo, com análise de esfregaço periférico e contagem de reticulócitos;
• tomografia computadorizada de tórax para investigação de timoma;
• anti-HIV e anti-HCV;
• biópsia e aspirado de medula óssea;
• anticorpo antinuclear.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico de APASV idiopática que
não entrarem em remissão em 1 mês e os com APASV secundária que não tenham respondido ao tratamento
da doença de base ou após suspensão, por 1 mês, do medicamento responsável pela anemia.

110

Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes com intolerância ou
hipersensibilidade aos medicamentos propostos.

7 Casos especiais

7.1 Pacientes com timoma – imunosupressores
Em pacientes com diagnóstico de timoma, a incidência de desenvolvimento de APASV é de 5%.
Atualmente, recomenda-se a realização de timectomia nestes casos, com taxas de resposta referidas
na literatura de 25%-30%3. Alguns trabalhos mais recentes mostraram que somente timectomia não
é suficiente para o tratamento, sendo necessário o uso de medicamentos imunosupressores4,5. Um
estudo com 41 pacientes com timoma e APASV sugeriu que a resposta a esquemas terapêuticos
contendo ciclosporina seria maior e mais sustentada4. Apesar da limitação dos estudos, recomenda-se
o uso de medicamentos imunossupressores nestes casos.

7.2 Pacientes com infecção por parvovírus B19
Alguns estudos com pacientes portadores de infecção crônica pelo parvovírus B19 estabelecida
(presença de um pequeno número de proeritroblastos vacuolados gigantes à biópsia de medula;
presença de anticorpos anti-B19 IgM no soro ou detecção do DNA viral no soro por técnicas de biologia
molecular) sugerem a utilização de imunoglobulina intravenosa nos casos de anemia importante e
infecção crônica em pacientes imunossuprimidos, aparentemente com boas taxas de remissão, porém
com muitas recidivas6-8. Os estudos são todos observacionais (séries de casos e relatos de caso).
Pela gravidade desta condição clínica, sugere-se o uso deste medicamento, apesar da frágil evidência
encontrada na literatura.

7.3 Pacientes com APASV secundária ao uso de alfaepoetina humana

Os pacientes que desenvolvem APASV secundária ao uso de alfaepoetina humana devem ter
seu atendimento inicial centrado na suspensão do medicamento. Como o mecanismo de desenvolvimento
desta complicação é a formação de anticorpos, está indicado o uso de imunossupressores neste
cenário clínico. Recentemente, um peptídio agonista do receptor da eritropoetina foi utilizado em 14
pacientes com insuficiência renal crônica e APASV, com diminuição da necessidade de transfusões e
melhora dos níveis de hemoglobina9. Por não haver estudos com maior número de pacientes e com
delineamentos mais rigorosos, este medicamento precisa ter sua utilidade comprovada, não podendo
ainda ser recomendado na prática médica.

8 Tratamento
O tratamento de APASV varia conforme a etiologia estabelecida da doença. Durante a
avaliação inicial do paciente, um suporte transfusional adequado deverá ser oferecido de acordo com os
sintomas secundários à anemia. Nos casos de APASV secundária a outras doenças e medicamentos, o
tratamento primário será dirigido à doença de base e à suspensão dos possíveis fármacos relacionados
ao desenvolvimento da aplasia.
Em cerca de 10%-12% dos casos de APASV idiopática pode ocorrer remissão espontânea da
doença em curto espaço de tempo, recomendando-se aguardar pelo menos 1 mês antes de iniciar
tratamento imunossupressor específico3.
Nos pacientes em que não houver melhora com o tratamento da doença de base, a APASV
deve ser tratada como uma doença imunológica, sendo então recomendados medicamentos
imunossupressores, para os quais já foram propostos diversos esquemas terapêuticos. Uma abordagem
sugerida é o uso inicial de prednisona, seguido de adição de ciclofosfamida. Nos pacientes resistentes
a estes dois medicamentos, pode ser utilizada ciclosporina1,3.
As respostas a todos os medicamentos atualmente disponíveis para o tratamento da APASV
são semelhantes e não existem estudos que permitam a comparação entre eles. Portanto, a seleção é
baseada nos perfis dos efeitos adversos.

111


Para os pacientes com infecção crônica pelo parvovírus B19 e em imunosupressão, recomenda-se o uso
de imunoglobulina intravenosa (ver Casos Especiais).

Prednisona
Prednisona foi o primeiro medicamento a ser utilizado para o tratamento de APASV e permanece como
primeira escolha1-3. Em uma série avaliada por Clark e cols.10, em 1984, 10 dos 27 (37%) pacientes responderam
ao tratamento, com um período médio de resposta de 2,5 semanas. Outro estudo retrospectivo com 25 pacientes
mostrou taxas semelhantes de resposta com estes medicamentos (36%); as taxas descritas na literatura variam
de 30%-62%3. A taxa de remissão dos 185 pacientes que usaram corticosteroides, em um estudo retrospectivo
proveniente de um registro nacional japonês, foi de 60%11.
Apesar da boa resposta, uma das limitações ao uso desta classe de medicamentos é a alta taxa de
recidiva: até 80% quando a dose é diminuída nos 2 primeiros anos de tratamento3,10. Uma outra limitação é o
grande índice de morbidade decorrente do uso crônico, como miopatia, infecções, hiperglicemia e osteoporose3.
No mesmo estudo de Clark e cols.10, os pacientes com recidiva que voltaram a receber corticosteroides
apresentaram novamente boa taxa de resposta (10/13, 77%). É recomendado que o fármaco iniciado seja
retirado gradualmente, em uma tentativa de diminuir a incidência de recidiva até que seja atingida a dose mínima
necessária para manter o paciente em remissão.

Ciclofosfamida
Ciclofosfamida é um agente alquilante que pode ser utilizado no tratamento de APASV isoladamente
ou em associação a corticosteroides nos casos em que a resposta a eles não for adequada1. O uso deste
medicamento isoladamente tem taxas de resposta descritas na literatura entre 7%-20%, enquanto combinado
com corticosteroides pode atingir 40%-60%, sendo esta a forma recomendada atualmente2. O tempo médio
para resposta é de 11-12 semanas. Atingida a resposta adequada, o tratamento com corticosteroides deve ser
diminuído e o tratamento com ciclofosfamida deve ser reduzido até sua suspensão após a normalização do
hematócrito3.
A remissão obtida com esquemas contendo ciclofosfamida parece ser maior quando comparada com
esquemas que utilizam somente corticosteroides ou mesmo ciclosporina3. Porém cabe salientar que o uso crônico
de agentes alquilantes pode trazer complicações importantes, como neoplasias secundárias e infertilidade
relacionadas à dose cumulativa e ao tempo de tratamento. Em razão destes efeitos adversos graves, não é
recomendado o uso de ciclofosfamida por mais de 6 meses.

Ciclosporina
Estudos que avaliaram a utilização de ciclosporina no tratamento de APASV mostraram taxas de resposta
entre 65%-87%3. Em um estudo com 150 pacientes, dos quais 38 receberam ciclosporina, a taxa de resposta foi
de 82%, sendo de 87% nos com APASV primária e de 73% nos com causas secundárias12.
Em um estudo retrospectivo proveniente de um registro nacional japonês que incluiu 185 pacientes, tendo
62 deles APASV primária, a taxa de remissão foi de 74% nos que usaram ciclosporina. Os pacientes tratados
somente com ciclosporina (n = 23) ficaram livres de transfusão em média 82 dias após o início do tratamento11.
Em pacientes que necessitam de tratamento de manutenção, parece haver aumento do tempo livre de recidiva:
103 meses nos pacientes em uso de terapia combinada de ciclosporina com corticosteroides e 33 meses nos
pacientes somente em uso de corticosteroides (p < 0,01)11. Apesar destas prováveis vantagens do tratamento
com ciclosporina, não foi possível comprovar até o momento sua superioridade em relação aos corticosteroides
em termos de sobrevida geral3.
Quando utilizada, a ciclosporina deve ser mantida por até 3 meses caso ocorra resposta clínica adequada.
Sua retirada deve ser gradual, a exemplo dos corticoesteroides, uma vez que a recidiva da doença é comum
quando o fármaco é suspenso abruptamente3,11. Cabe ressaltar que a terapia com ciclosporina não é isenta de
complicações, e a nefrotoxicidade pode representar uma limitação importante do tratamento.

8.1 Fármacos
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
•
• Ciclofosfamida: drágeas de 50 mg

112


• Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral de 100 mg/ml
• Imunoglobulina humana: frasco-ampola de 0,5; 1,0; 2,5, 3,0; 5,0 e 6,0 g

8.2 Esquemas de administração
• Prednisona: são preconizados 60 mg por dia em doses divididas. O medicamento deve ter
sua dose diminuída gradativamente depois de alcançada resposta clínica.
• Ciclofosfamida: a dose inicial deve ser de 2 a 3 mg/kg dia. Outro esquema proposto é iniciar
com 50 mg/dia, por via oral, e aumentar 50 mg semanalmente ou a cada 2 semanas, até
uma dose máxima de 150 mg por dia, de acordo com a contagem de plaquetas e leucócitos.
Atingida resposta clínica adequada, a dose deve ser gradualmente reduzida em 3 meses.
• Ciclosporina: não há consenso na literatura sobre a melhor dose a ser utilizada. Um esquema
proposto é o uso de 12 mg/kg/dia, divididos em 2 administrações diárias1. Alguns estudos
demonstraram que doses menores podem ser adequadas e, por isso, preconiza-se que seja
utilizada a dosagem sérica dos níveis de ciclosporina como monitorização da dose ideal a
ser empregada3.
• Imunoglobulina humana: pela natureza da evidência disponível para este medicamento,
diversos esquemas terapêuticos já foram descritos, inexistindo um esquema terapêutico
padrão. O esquema pode variar de 400 mg/kg por 5 dias até 1.000 mg/kg por 3 dias.

O tempo de tratamento varia conforme o medicamento utilizado, idealmente até a remissão da
doença. Pacientes com recidivas frequentes podem necessitar de tratamento continuado para manter
a remissão. Preconiza-se que o tratamento com ciclofosfamida não ultrapasse 6 meses.

• Recuperação da anemia com aumento do número de reticulócitos e redução dos sintomas

clínicos de anemia
• Redução da necessidade de transfusões

9 Monitorização
Prednisona
Devem ser dosados glicemia de jejum, potássio, colesterol total, triglicerídios e aferida a pressão
arterial antes do início do tratamento. Durante o uso de corticosteroides, o paciente deve ser reavaliado
clinicamente no mínimo a cada 3 meses e laboratorialmente no mínimo a cada ano. Os glicocorticoides
devem ser usados pelo menor tempo possível, desde que haja resposta clínica adequada.

Ciclofosfamida
Devem ser realizados hemograma e dosagem de plaquetas semanalmente no primeiro mês,
quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após, mensalmente ou se houver mudança nas doses.
Também deve ser realizado controle da função hepática (ALT, AST, GGT e bilirrubinas), na mesma
periodicidade dos hemogramas nos primeiros 6 meses e depois trimestralmente.

Ciclosporina
Deve ser realizada monitorização dos níveis séricos do fármaco (a serem mantidos entre 100-
200 ng/ml), da pressão arterial sistêmica e da função renal (creatinina) antes do início do tratamento e
repetida a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, após, mensalmente se o paciente
estiver clinicamente estável. Se houver desenvolvimento de hipertensão, a dose deve ser reduzida de
25%-50%; persistindo a hipertensão, o tratamento deve ser suspenso.

Imunoglobulina humana
Pacientes em uso deste medicamento podem apresentar reações adversas relacionadas
à infusão (febre, náusea, vômito), que deve ser suspensa se houver qualquer um destes sintomas.
Requer uso cuidadoso em pacientes com condições que possam levar à perda da função renal (idosos,

113


doença renal prévia, diabetes melito, sepse) por existirem relatos de casos de indução de insuficiência renal
aguda. Outra complicação descrita é anemia hemolítica. Para a monitorização destes efeitos adversos, devem ser
realizados exames laboratoriais (nível sérico de creatinina, hemograma) e avaliação clínica de efeitos adversos
relacionados à infusão e débito urinário.

Inexiste uma recomendação formal quanto ao tempo de acompanhamento pós-tratamento dos pacientes
com APASV. Como a recidiva é bastante comum com os esquemas terapêuticos atualmente disponíveis e os
níveis de evidência na literatura não são ideais, visto tratar-se de uma doença rara, sugere-se que os pacientes
sejam acompanhados em serviço especializado de Hematologia e Hemoterapia por, pelo menos, 5 anos.

Pacientes sob suspeita de terem adquirido APASV devem ser encaminhados a serviços especializados
em Hematologia para um adequado diagnóstico e inclusão no protocolo de tratamento.
Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão dos pacientes neste protocolo, a duração e a
de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento.


1. Schier SL. Acquired pure red cell aplasia [Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2009 [cited 2010 May 25]. Available from:
http://www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~ZbPxAEEkDJzkXZ&selectedTitle=1~150.
2. Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N. Diagnosis and management of acquired pure red cell aplasia. Hematol Oncol Clin
North Am. 2009;23(2):249-59.
3. Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol.
2008;142(4):505-14. Epub 2008 May 28.
4. Hirokawa M, Sawada K, Fujishima N, Nakao S, Urabe A, Dan K, et al. Long-term response and outcome following
immunosuppressive therapy in thymoma-associated pure red cell aplasia: a nationwide cohort study in Japan by the
PRCA collaborative study group. Haematologica. 2008;93(1):27-33.
5. Thompson CA, Steensma DP. Pure red cell aplasia associated with thymoma: clinical insights from a 50-year single-
institution experience. Br J Haematol. 2006;135(3):405-7.
6. Koduri PR, Kumapley R, Valladares J, Teter C. Chronic pure red cell aplasia caused by parvovirus B19 in AIDS: use of
intravenous immunoglobulin – a report of eight patients. Am J Hematol. 1999;61(1):16-20.
7. Kurtzman G, Frickhofen N, Kimball J, Jenkins DW, Nienhuis AW, Young NS. Pure red-cell aplasia of 10 years’ duration
due to persistent parvovirus B19 infection and its cure with immunoglobulin therapy. N Engl J Med. 1989;321(8):519-23.
8. Frickhofen N, Abkowitz JL, Safford M, Berry JM, Antunez-de-Mayolo J, Astrow A, et al. Persistent B19 parvovirus infection
in patients infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anemia in AIDS. Ann Intern
Med. 1990;113(12):926-33.
9. Macdougall IC, Rossert J, Casadevall N, Stead RB, Duliege A, Froissart M, et al. A Peptide-Based Erythropoietin-
Receptor Agonist for Pure Red-Cell Aplasia. N Engl J Med. 2009;361:1848-55.
10. Clark DA, Dessypris EN, Krantz SB. Studies on pure red cell aplasia. XI. Results of immunosuppressive treatment of 37
patients. Blood. 1984;63(2):277-86.
11. Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, et al. Long-term outcome of patients with acquired
primary idiopathic pure red cell aplasia receiving cyclosporine A. A nationwide cohort study in Japan for the PRCA
Collaborative Study Group. Haematologica. 2007;92(8):1021-8. Epub 2007 Jul 20.
12. Mamiya S, Itoh T, Miura AB. Acquired pure red cell aplasia in Japan. Eur J Haematol. 1997;59(4):199-205.

114


Ciclofosfamida, Ciclosporina e Imunoglobulina Humana

adversos relacionados ao uso de ciclofosfamida, ciclosporina e imunoglobulina humana, indicados
para o tratamento de aplasia pura adquirida crônica da série vermelha.
• recuperação da anemia com aumento do número de reticulócitos;
• redução dos sintomas clínicos de anemia;
• redução da necessidade de transfusões.
• não se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina e imunoglobulina humana na gravidez;
portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico;
• ciclofosfamida não deve ser usada durante a gestação pelo risco de má-formação do feto;
• efeitos adversos da ciclofosfamida – náuseas, vômitos, queda de cabelo, risco aumentado
de infecções, anemia, toxicidade para a medula óssea, infecções na bexiga, risco de
sangramento (redução do número de plaquetas);
• efeitos adversos da ciclosporina – problemas nos rins e fígado, tremores, aumento da
quantidade de pelos no corpo, pressão alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento

do colesterol e triglicerídios, formigamentos, dor no peito, batimentos rápidos do coração,
convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dor de cabeça, unhas e cabelos
quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, soluços, inflamação
na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação do pâncreas, prisão de ventre,
desconforto abdominal, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões,
aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidade para os
músculos, problemas respiratórios, sensibilidade aumentada à temperatura e aumento das
mamas;
• efeitos adversos da imunoglobulina humana – dor de cabeça, calafrios, febre, reações no
local de aplicação da injeção que incluem dor, coceira e vermelhidão, problemas renais
(aumento de creatinina e ureia no sangue, seguido de oligúria e anúria, insuficiência renal
aguda, necrose tubular aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmótica);
• contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;
relativas ao meu trata ento, desde que assegurado o anonimato.
m
o ciclofosfamida
o ciclosporina
o imunoglobulina humana

115


Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

116



117


Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha (APASV)
Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha (APASV)
Prednisona, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Imunoglobulina Humana

APASV
APASV idiopática
✓ sem remissão em 1 mês após o
diagnóstico
Possui critérios de APASV secundária
Sim ✓ sem resposta ao tratamento da
Não inclusão para
doença de base ou suspensão, por
tratamento? 1 mês, do medicamento
responsável pela anemia

Critério de exclusão:
Possui algum ✓ intolerância ou
Exclusão do hipersensibilidade aos
Sim critério de Não
PCDT medicamentos do PCDT
exclusão?

APASV associada a
timoma ou a infecção
por parvovírus B19?
Sim
Não

APASV associada a timoma: timectomia
APASV associada a parvovírus B19:
tratamento com imunoglobulina humana

Tratamento
Monitorar Sim Houve resposta
Não com
clínica e laboratorial*?
prednisona

* Resposta ao tratamento:
✓ recuperação da anemia e
aumento do número de
reticulócitos
Houve resposta clínica
Sim Não
✓ diminuição da necessidade e laboratorial*?
de transfusões

Adicionar
Manter o tratamento e ciclofosfamida.
diminuir gradualmente
a dose até limite para
manter a remissão.
Houve resposta clínica
Sim Não
e laboratorial*?

Manter o tratamento e diminuir Trocar o
gradualmente a dose até limite para esquema por
manter a remissão. Recomenda-se ciclosporina.
tratamento por no máximo 6 meses.

118


Fluxograma de Dispensação de Ciclosporina, Ciclofosfamida
e Imunoglobulina Humana
Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série de Ciclosporina, Ciclofosfamida e
Fluxograma de Dispensação Vermelha (APASV)
Imunoglobulina HumanaAplasia Pura Adquirida Crônica da Série
Vermelha (APASV)

CID-10: D60.0
Exames:
Paciente solicita o ✓ hemograma completo, com análise de esfregaço
periférico e contagem de reticulócitos
medicamento. ✓ contagem de plaquetas
✓ biópsia e aspirado de medula óssea
Para portadores de parvovírus B19:
✓ anticorpos anti-B19 IgM no soro ou
✓ detecção do DNA viral soro por técnicas de biologia
molecular
Exames não obrigatórios:
Possui LME corretamente ✓ tomografia computadorizada de tórax
preenchido e demais ✓ anti-HIV e anti-HCV
documentos exigidos? ✓ anticorpo antinuclear
Não Sim Dose:
ciclofosfamida: 2-3 mg/kg/dia até 150 mg/dia, por VO
ciclosporina: 12 mg/kg/dia, por VO
imunoglobulina humana: 400 mg/kg por 5 dias até
1.000 mg/kg por 3 dias, por via IV

Não Sim
com o preconizado
pelo PCDT?



Processo
Exames necessários para monitorização: Não deferido? Sim
Para ciclofosfamida:
Periodicidade: semanalmente no primeiro mês,
quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após,
mensalmente ou se houver mudança nas doses Não dispensar e
Orientar o
✓ ALT, AST, GGT e bilirrubinas justificar ao
paciente.
Periodicidade: a mesma do hemograma nos paciente.
primeiros 6 meses e, após, trimestralmente
Para ciclosporina:
✓ níveis séricos do fármaco
Periodicidade: a critério médico
✓ creatinina
Periodicidade: a cada 2 semanas nos primeiros 3 Dispensação a cada mês de
meses de tratamento e, após, mensalmente
Para imunoglobulina humana: tratamento
✓ creatinina e hemograma Entrevista
Periodicidade: a critério médico farmacoterapêutica de
monitorização

Sim Não

assistente.

* Observação: se houver o desenvolvimento de hipertensão, deve ser realizada redução de 25% a 50% da dose
de ciclosporina; persistindo hipertensão após esta redução, o tratamento deve ser suspenso; não dispensar.

119



1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Quais as causas da aplasia pura adquirida crônica da série vermelha?
o Idiopática ______________________________________________________________________________
o Doença autoimune _____________________________________________________________________
o Neoplasias_____________________________________________________________________________
o Linfoproliferações________________________________________________________________________
o Infecções virais_________________________________________________________________________
o Uso de medicamentos ___________________________________________________________________
o Outras causas __________________________________________________________________________

o não
o sim gQuais? __________________________________________________________________________

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

o não
sim
o gQuais?A que medicamentos? _________________________________________________________

120



Exames Laboratoriais – Monitorização dos Medicamentos Utilizados*
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos
Linfócitos
Reticulócitos
Plaquetas
ALT
AST
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Ciclosporina sérica

Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos

Linfócitos
Reticulócitos
Plaquetas
ALT
AST
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Ciclosporina sérica
* Completar a tabela de acordo com os medicamentos utilizados.
** A periodicidade dos exames varia conforme o medicamento.

Para ciclofosfamida
3.1 Houve alteração significativa dos exames de função hepática?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose deve ser reavaliada ou
o medicamento descontinuado)

Para ciclosporina (monitorizar pressão arterial e creatinina antes do início do tratamento e repetir a
cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, após, mensalmente se o paciente se encontrar
clinicamente estável)

3.2 Desenvolveu hipertensão ao longo do tratamento?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose deve ser reduzida de
25% a 50%; persistindo a hipertensão, o tratamento deve ser descontinuado)

121


3.3 Houve alteração significativa dos níveis de creatinina?
não g Dispensar
não g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o
medicamento descontinuado)

Para imunoglobulina humana
3.4 Houve alteração significativa dos níveis de creatinina?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o
medicamento descontinuado)

Para todos os medicamentos
não g Dispensar

não g Dispensar


Data da
entrevista

Observar as reações adversas já relatadas de acordo com o medicamento utilizado

122



Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita

médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

123


Ciclofosfamida, Ciclosporina e Imunoglobulina Humana



o medicamento é utilizado no tratamento de aplasia pura adquirida crônica

da série vermelha.

1 Doença
• Aplasia pura adquirida crônica da série vermelha é uma doença na medula óssea na qual ocorre pouca
ou nenhuma produção das células vermelhas do sangue, levando a uma anemia grave. Pode ocorrer por
várias causas, dentre as quais doenças autoimunes, neoplasias, infecções virais e uso de medicamentos.

2 Medicamento
• Este medicamento não cura a doença, porém melhora a anemia e os sintomas de cansaço, fraqueza,
tonturas, entre outros, diminuindo a necessidade de transfusões de sangue.

(cozinha e banheiro). Conserve o medicamento na embalagem original.
• A imunoglobulina humana deve ser guardada na geladeira, mas não deve ser congelada.

• Tome os comprimidos, drágeas ou cápsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um líquido, de
preferência junto às refeições.
• Tome o número exato de cápsulas prescrito pelo médico e procure tomá-las sempre no horário
estabelecido no início do tratamento.
• Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. Não tome a dose em dobro para
compensar a que foi esquecida.
• A imunoglobulina humana deve ser aplicada em ambiente hospitalar.

5 Reações Desagradáveis
desagradáveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabeça, náuseas, vômitos,
diarreia, queda de cabelo, perda de apetite, reações alérgicas, febre, calafrios, falta de ar.

de saúde.

− Exames:
para ciclofosfamida – hemograma e plaquetas semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente no

124


segundo e terceiro meses e, após, mensalmente ou se houver mudança nas doses; ALT, AST, GGT e
bilirrubinas no mesmo intervalo do hemograma nos primeiros 6 meses e, após, trimestralmente
para ciclosporina – níveis séricos do fármaco com intervalo a critério médico, creatinina a cada
2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, após, mensalmente
para imunoglobulina humana – creatinina e hemograma com intervalos a critério médico


_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________



para imunoglobina humana:



125


126


Artrite Reativa - Doença de Reiter
Portaria SAS/MS no 207, de 23 de abril de 2010.

oram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed e Embase e livros-texto de Medicina.
F
busca na base de dados Medline/Pubmed foi realizada em janeiro de 2010, utilizando-se as
A
palavras-chave reactive arthritis [Mesh] AND diagnosis [Mesh]. Essa busca restringiu-se a artigos em língua
inglesa e a estudos realizados em humanos, com o uso dos filtros Practice Guideline, Review e Guideline,
resultando em 99 artigos. A busca realizada com as palavras-chave reactive arthritis [Mesh] AND therapeutics
[Mesh] restringiu-se a artigos em língua inglesa e conduzidos em humanos, com o emprego dos filtros Clinical
Trial, Meta-analysis, Practice Guideline, Randomized Controlled Trial, Review, Guideline e Controlled Clinical
Trial, resultando em 49 artigos.
om a busca na base de dados Embase feita em 5 de janeiro de 2010 através das palavras-chave
C
reactive arthritis/exp AND diagnosis/exp, sendo limitada a artigos em língua inglesa e conduzidos em humanos,
com o uso do filtro review/it, foram encontrados 114 artigos. Também foi realizada busca nessa mesma base
de dados com as palavras-chave reactive arthritis/exp AND therapy/exp. Tal busca restringiu-se a artigos em
língua inglesa e realizados em humanos, com os filtros [cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim
OR [meta-analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim, tendo sido obtidos 30
artigos.
escolha dos artigos para inclusão no PCDT baseou-se nos seguintes critérios: todos foram
A
revisados, e os identificados como revisões, consensos ou estudos clínicos sobre o tema foram selecionados
para a elaboração do protocolo e incluídos no texto.
busca em livros-texto baseou-se no livro UpToDate, versão 17.2, disponível através do site www.
A
uptodateonline.com, consultado no dia 25 de novembro de 2009.

2 Introdução
ntigamente denominada doença de Reiter, a artrite reativa é uma das espondiloartropatias
A
soronegativas, grupo de doenças reumáticas crônicas que afetam articulações periféricas e da coluna e
que compartilham características clínicas, radiológicas e genéticas semelhantes. Neste grupo de doenças
(espondiloartropatias), além de artrite reativa, encontram-se espondilite anquilosante, artrite psoriática,
espondiloartropatia associada à doença inflamatória intestinal e espondiloartropatia indiferenciada1.
expressão artrite reativa refere-se a uma artrite que se desenvolve durante ou logo após uma
A
infecção bacteriana, geralmente geniturinária ou gastrointestinal, desencadeada por patógenos que não se
consegue isolar nas articulações acometidas2,3. É, pois, uma artrite asséptica que ocorre subsequentemente a
uma infecção extra-articular4. A artrite reativa é composta da tríade clínica de artrite, uretrite e conjuntivite pós-
infecciosas3. O envolvimento extra-articular pode também cursar com vulvite, balanite, lesões mucocutâneas,
dactilites e entesites diversas5-7.
á uma forte associação das espondiloartropatias com o antígeno leucocitário humano B27 (HLA-B27),
H
presente em cerca de 60% dos pacientes com artrite reativa2-10. O antígeno bacteriano desencadeia a reação
imunológica responsável pela artrite, que se perpetua mesmo após a cura da infecção. A positividade do
HLA-B27 é um marcador de risco para artrite e também para o envolvimento do esqueleto axial e de maior
agressividade da doença3,5,8.

Consultores: Beatriz Antunes de Mattos, José Miguel Dora, Luiz Roberto de Fraga Brusch, Bárbara Corrêa Krug e

127


rtrite reativa é uma entidade nosológica cujo conceito ainda está em evolução, não havendo critérios
A
diagnósticos ou de classificação definitivos e validados. Um consenso de especialistas2, reunidos em Berlim em
1999, sugeriu que a identificação de alguns fatores pode ser de utilidade diagnóstica:
• patógenos causadores – clássicos: Chlamydia trachomatis, Yersinia sp., Salmonella sp., Shigella sp.
e Campilobacter sp.; e prováveis: Clostridium difficile e Chlamydia pneumoniae;
• intervalo entre a infecção sintomática e o início da artrite – de alguns dias a 8 semanas;
• padrão da artrite típico – monoartrite ou oligoartrite assimétrica, predominantemente nos membros
inferiores;
• diferença entre as formas reativa aguda e crônica – artrite reativa de mais de 6 meses de duração é
diagnosticada como crônica.
uma doença pouco frequente e, entre as espondiloartropatias, constitui a minoria dos casos2. Sua
É
incidência é provavelmente subestimada, já que casos leves podem não ser diagnosticados. A artrite reativa é
uma condição que ocorre globalmente, afetando predominantemente adultos jovens entre 20 e 40 anos. Acomete
mais homens do que mulheres, numa taxa de 3:1 quando a infecção inicial é geniturinária5,8. Já a artrite reativa
pós-entérica atinge igualmente ambos os sexos8.
m populações de países escandinavos, os dados de prevalência da artrite reativa são de 30-40 por
E
100.000 pessoas, e os de incidência, de 5-28 por 100.000 pessoas/ano. Estima-se que em torno de 1% das
uretrites não gonocócicas e em 3% das enterites bacterianas ocorra desenvolvimento posterior de artrite reativa.
Em surtos de diarreias bacterianas, a incidência de artrite é de 0% - 4%.
o Brasil, em uma série hospitalar, verificou-se aumento da prevalência de artrite reativa na população
N
de pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) a partir de 19859. Neles, o quadro clínico
é mais agressivo e mais resistente aos tratamentos usuais5,9. O prognóstico, na maioria dos casos, é bom, com
grande parte recuperando-se gradualmente em poucos meses. Entretanto, 66% dos pacientes permanecem
com desconforto articular, dor lombar baixa e sintomas de entesopatia após a crise inicial, e cerca de 15% - 30%
desenvolvem doença inflamatória articular crônica6-8,11.

saúde (CID-10)
• M02.3 Doença de Reiter

4 Diagnóstico

.1 Clínico
4
síndrome clínica caracterizada por artrite, uretrite, conjuntivite e lesões mucocutâneas, comumente
A
conhecida por artrite reativa ou doença de Reiter, é uma doença multissistêmica desencadeada por uma resposta
imune do hospedeiro após exposição a um antígeno5. A tríade clássica – artrite, uretrite e conjuntivite – ocorre
apenas em um terço dos casos, e o quadro clínico acompanhado de sinais mucocutâneos é pouco frequente.
s pacientes são geralmente adultos jovens (entre 20 e 40 anos), com história de infecção nas últimas
O
4 semanas5. A doença pode se manifestar de forma localizada e leve ou de forma grave e multissistêmica,
acompanhada de febre, mal-estar e perda de peso. O envolvimento articular varia desde monoartrite transitória até
poliartrite com acometimento axial. A manifestação clínica mais comum (95%) é a presença de oligoartrite aguda
e assimétrica dos membros inferiores, principalmente joelhos, calcanhares e articulações metatarsofalangianas.
Sinovites, tendinites e entesites das pequenas articulações apresentam-se com os sintomas dolorosos e os
dedos característicos da doença (“dedos em salsicha”). No entanto, 50% dos pacientes podem apresentar
acometimento dos membros superiores8. Dores nas costas e nas nádegas ocorrem devido ao acometimento das
articulações sacroilíacas. Também pode haver apresentação reativa à infecção com entesite ou bursite isoladas,
sem presença de artrite.
m 30% dos casos, pode haver conjuntivite, que geralmente precede a artrite em poucos dias e tende a ser leve
E
e bilateral. Queixas de olhos vermelhos e secreção ou de crostas nas pálpebras ocorrem em alguns casos. A secreção é
estéril, e o quadro regride em até 4 semanas. Complicações como episclerite, ceratite, uveíte (irite) e úlcera de córnea são
muito raras, mas exigem identificação e tratamento especializado urgente, pois podem evoluir para cegueira5,8.
artrite reativa que ocorre após doença sexualmente transmitida está associada a uretrite ou cervicite, que podem
A
ser assintomáticas, mas normalmente se manifestam com disúria ou secreção uretral/vaginal5. O envolvimento entérico pode
ser leve e passar despercebido5.
128


.2 Diagnóstico laboratorial/radiológico
4
m paciente com mono-oligoartrite, a importância da avaliação laboratorial reside na análise
E
do líquido sinovial para diagnóstico diferencial com artrite séptica, artrite por cristais e artrite traumática.
Na artrite reativa, o líquido sinovial apresenta predomínio de polimorfonucleares na fase aguda e de
linfócitos na fase crônica. As imagens radiológicas são inespecíficas, servindo apenas para afastar
outros diagnósticos.
testagem do HLA-B27 isoladamente tem pouco valor diagnóstico, não estando indicada na
A
rotina de atendimento dos pacientes. Os demais exames laboratoriais são de pouca utilidade para
o diagnóstico, pois são inespecíficos e pouco sensíveis. Marcadores inflamatórios, velocidade de
sedimentação globular (VSG) e proteína C reativa (PCR) geralmente se encontram aumentados e
podem ser utilizados como marcadores laboratoriais de atividade da doença. A investigação etiológica
pode ter algum interesse epidemiológico; entretanto, coproculturas geralmente são negativas na fase
de artrite8.

5 Critérios de Inclusão
erão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem quadro clínico
S
de monoartrite ou oligoartrite assimétrica predominantemente nos membros inferiores, com história
comprovada ou sugestiva de infecção geniturinária ou gastrointestinal nas 4 semanas anteriores ao
aparecimento dos sinais articulares.

6 Critérios de Exclusão
erão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes com intolerância ou
S
hipersensibilidade à sulfassalazina.

7 Tratamento
uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) é o tratamento inicial dos pacientes com
O
artrite reativa4,12. Glicocorticoide intra-articular e sulfassalazina são empregados quando os AINEs
não controlam os sintomas satisfatoriamente. Exercícios físicos e fisioterapia podem fazer parte do
tratamento. Antibióticos podem ser úteis para as uretrites em atividade. Os AINEs são a primeira linha
de tratamento para a fase aguda de dor e inflamação da artrite. São usados nas suas doses máximas
e de forma contínua por pelo menos 2 semanas, sendo geralmente bastante eficazes no controle dos
sintomas5,8,10. Apesar da melhora dos sintomas, não existem evidências de que os AINEs alterem o

curso da doença2,10. As medidas de mobilidade da coluna e os reagentes de fase aguda (VSG e PCR)
não mostram modificação significativa com o uso de AINEs10.
uso de glicocorticoide intra-articular pode ajudar de forma segura e eficaz o tratamento de
O
uma lesão única e com sintomas incapacitantes. As injeções locais de glicocorticoide também são
efetivas no controle dos sintomas nas entesites. Raramente glicocorticoide sistêmico é indicado, sendo
empregado apenas nos raros casos de doença grave, prolongada ou sistêmica em que ocorre resistência
aos AINEs2,5,8,12. Nesses casos, o glicocorticoide pode ser administrado por 1 a 12 semanas5,8.
uso de antibióticos por curto ou longo período no tratamento da artrite reativa é foco de
O
muitos estudos. Entretanto, depois que a artrite se manifesta, os antibióticos não parecem modificar
o curso da doença1,5,8,13. Antibióticos para as infecções gastrointestinais ativas seguem os padrões da
prática das doenças infecciosas nos locais em que acontecem. Em geral, não são indicados para as
infecções entéricas não complicadas2,5. Para as infecções geniturinárias por Chlamydia, o tratamento
adequado deve ser prontamente instituído para o paciente e para seu parceiro sexual, o que,
teoricamente, diminuiria o desenvolvimento da artrite reativa; entretanto, por razões éticas, estudos
placebo-controlados nunca foram realizados1,2,5.
s chamadas drogas antirreumáticas modificadoras de doenças (DMARD, sigla em inglês)
A
estão indicadas quando não há controle satisfatório dos sintomas com AINEs e glicocorticoides tópicos,
ou se a doença se torna crônica, recorrente ou mais erosiva e agressiva2,5,12.
s DMARDs foram desenvolvidas primariamente para o tratamento da artrite reumatoide, e seu
A
emprego foi posteriormente extrapolado para as espondiloartropatias soronegativas. Entre as DMARDs,

129


sulfassalazina é a mais avaliada para a condição, sendo bem tolerada, segura e eficaz para a doença articular
periférica nas doses de até 2.000 mg/dia1,5,14. Além da ação antibacteriana, sulfassalazina diminui os níveis de
imunoglobulina (Ig) sérica, principalmente a IgA, e reduz o VSG. Ensaio clínico randomizado multicêntrico (19
centros), que incluiu 134 pacientes com artrite reativa que haviam apresentado falha no tratamento inicial com
AINEs, tratados por 9 meses (com placebo ou sulfassalazina na dose de 2.000 mg/dia), mostrou superioridade
do medicamento no tempo para resolução e no controle satisfatório dos sintomas ao final do tratamento (62,3%
versus 47,7% para sulfassalazina e placebo, respectivamente; p = 0,02)15. Outros estudos menores confirmaram
os resultados da diminuição do tempo de duração, da gravidade da rigidez matinal, da melhora do bem-estar
geral e dos exames laboratoriais com o uso de sulfassalazina10,14. Na dose de 2.000 mg/dia, o efeito adverso
documentado foi desconforto gastrointestinal leve12,15,16.

.1 Fármacos
7
• AINE - ibuprofeno: comprimidos de 600 mg
• Glicocorticoide intra-articular - fosfato dissódico de dexametasona: solução injetável 4 mg/ml
• DMARD - sulfassalazina: comprimidos de 500 mg

.2 Esquema de administração
7
• Ibuprofeno 600 mg: 1 comprimido, por via oral, 3 a 4 vezes ao dia
• Sulfassalazina 500 mg: 1 a 2 comprimidos por via oral, 2 vezes ao dia, por 3 a 6 meses ou até a
remissão da doença articular inflamatória
• Fosfato dissódico de dexametasona: 0,1 a 1 ampola intra-articular, a cada 4 semanas

.3 Tempo de tratamento – CRITÉRIO DE INTERRUPÇÃO
7
tratamento deve ser mantido ou interrompido com base na avaliação do médico e dos sintomas e
O
sinais do paciente.

.4 Benefícios esperados
7
spera-se melhora dos sintomas de dor, dos sinais de inflamação articular e da qualidade de vida.
E
O reconhecimento e o tratamento precoces da artrite reativa podem reduzir a morbidade e a progressiva
incapacidade nos pacientes acometidos – uma população jovem e produtiva4.

8 Monitorização
o seguimento dos pacientes, é importante acompanhar a evolução da doença através da avaliação
N
clínica, que inclui sinais de edema articular, presença e tempo de duração da rigidez matinal, dor noturna, número
de articulações acometidas, mobilidade da coluna e limitação funcional. A presença de entesites, dactilites,
conjuntivites, uretrites e o estado geral do paciente devem ser também avaliados.
xames laboratoriais, como hemograma, exame sumário de urina (urina tipo 1) e VSG, devem ser
E
apresentados nas consultas de acompanhamento. Nos casos de artrite reativa aguda, as consultas devem
inicialmente ter menos de 1 mês de intervalo, sendo progressivamente espaçadas ao longo do tratamento. Nos
casos de artrite reativa crônica, as consultas devem ter intervalo de 3-6 meses. Em pacientes em uso de AINEs,
devem ser avaliados níveis pressóricos, sinais de perda da função renal (edema e ganho de peso) e sintomas
dispépticos. Se houver suspeita de perda de função renal, dosagens de creatinina e ureia séricas devem ser
solicitadas.
acientes em uso de glicocorticoide intra-articular devem ser avaliados para complicações locais e
P
sistêmicas. As primeiras são infrequentes, podendo decorrer da injeção do glicocorticoide em tendões, com
possibilidade de levar a ruptura, e em nervos, podendo levar a necrose. É importante que em todas as consultas
sejam avaliados sinais clínicos de excesso de glicocorticoide, como fragilidade capilar, presença de giba, estrias
violáceas, fácies de lua cheia, fraqueza muscular proximal e hipertensão. O excesso de glicocorticoides pode
acarretar osteoporose, miopatia, hipertensão arterial, diabetes melito e catarata. Pacientes que durante o
tratamento com sulfassalazina apresentarem leucopenia (< 3.000 leucócitos/mm3), contagem de polimorfonucleares
< 1.500/mm3, plaquetas < 100.000/mm3, diminuição aguda ou progressiva da hemoglobina ou do hematócrito, ou
desenvolverem proteinúria, devem suspender o tratamento com este fármaco14.

130


s pacientes com remissão da doença, sem sequelas, não necessitam de acompanhamento
O
regular específico. Os pacientes com complicações decorrentes da doença ou do tratamento devem ter
o acompanhamento mantido, orientado para o problema apresentado, conforme a avaliação da equipe
médica assistente.

evem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a
D
duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e
dispensadas, a adequação de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento.

obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos,
É
benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo.
O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência
Farmacêutica.

1. Anandarajah A, Ritchlin CT. Treatment update on spondyloarthropathy. Curr Opin Rheumatol. 2005;17(3):
247-56.
2. Yu DT. Reactive arthritis (formerly Reiter syndrome). UpToDate 17,2; 2009. Available from: http://www.
uptodate.com/
3. Inman RD. The Spondyloarthropathies. In: Goldman L, Ausiello D, editors. Cecil Textbook of Medicine. 22nd
edition. Philadelphia: WB Saunders; 2004. p. 1654-60.
4. Chudomirova K, Abadjieva TS, Yankova R. Clinical tetrad of arthritis, urethritis, conjunctivitis and
mucocutaneous lesions (HLA-B27-associated spondyloarthropathy, Reiter syndrome): report of a case.
Dermatol Online J. 2008;14(12):4.
5. Handulay SS, Glynne SJ, Keat A. When is arthritis reactive? [review]. Postgrad Med J. 2006;82(969):446-53.
6. Laasila K, Laasonen L, Leirisalo-Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis.
Ann Rheum Dis. 2003;62(7);655-8.
7. Arora S, Arora G. Reiter’s disease in a six-year-old girl. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2005;71(4):285-6.
8. Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis [review]. Scand J Rheumatol. 2005;34(4):251-9.
9. Verztman JF, Leite NH, Goldfarb M, Guimarães S, Nava JJ, Manhães LM. Manifestações

Reumatológicas da AIDS Estudo de 72 Casos. Rev Méd [Internet]. 2002 Oct-Dec [cited 2010
May 5];36(4):[about 1 p.]. Available from: http://www.hse.rj.saude.gov.br/profissional/revista/36c/post18.asp.
10. Maksymowych WP, Breban M, Braun J. Ankylosing spondylitis and current disease-controling agents: do they
work? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002;16(4):619-30.
11. Yli-Kerttula T, Luukkainen R, Yli-Kerttula U, Möttönen T, Hakola M, Korpela M, et al. Effect of a three month
course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(9):880-4.
12. Mease PJ. Disease-modifying antirheumatic drug therapy for spondyloarthropathies:advances in treatment
[review]. Curr Opin Rheumatol. 2003;15(3):205-12.
13. Putschky N, Pott HG, Kuipers JG, Zeidler H, Hammer M, Wollenheupt J. Comparing 10-day and 4-month
doxycycline courses for treatment of Chlamydia trachomatis-reactive arthritis: a prospective, doble-blind trial.
Ann Rheum Dis. 2006:65(11):1521-4.
14. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and
peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans
Affairs cooperative study. Arthritis Rheum. 1999;42(11):2325-9.
15. Clegg DO, Reda DJ, Weisman MH, Cush JJ, Vasey FB, Schumacher HR Jr, et al. Comparison of sulfasalazine
and placebo for the treatment of reactive arthritis (Reiter’s syndrome). A Department of Veterans Affairs
cooperative study. Arthritis Rheum. 1996;39(12):2021-7.
16. Olivieiri I, Palazzi C, Peruz G, Padula A. Management issues with elderly-onset rheumatoid arthrtis: an
update. Drugs Aging. 2005 22(10):809-22.

131


Sulfassalazina

Eu, ______________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro
relacionados ao uso de sulfassalazina, indicada para o tratamento de artrite reativa - doença de Reiter.
• melhora dos sintomas de dor e dos sinais de inflamação articular;
• melhora da qualidade de vida.
• estudos com sulfassalazina no primeiro trimestre da gravidez em animais não mostraram anormalidades
nos descendentes; porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê é muito improvável;
estudos no terceiro trimestre da gravidez mostraram evidências de riscos ao feto, mas um benefício
potencial pode ser maior do que os riscos;
• efeitos adversos mais relatados – dor de cabeça, sensibilidade aumentada aos raios solares, alergias
de pele graves, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarreia, hepatite, dificuldade
para engolir, diminuição do número dos glóbulos brancos no sangue, parada na produção de sangue
pela medula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos vermelhos do
sangue (anemia hemolítica), diminuição do número de plaquetas no sangue, falta de ar associada a
tosse e febre (pneumonite intersticial), dores articulares, cansaço e reações alérgicas;
• contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao medicamento;
meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

132



133


Doença de Reiter
Sulfassalazina

Diagnóstico: clínico
doença de Reiter
Critérios de inclusão para sulfassalazina:
✓ monoartrite ou oligoartrite assimétrica
predominantemente nos membros inferiores,
com história comprovada ou sugestiva de
Possui critérios de infecção geniturinária ou gastrointestinal nas
4 semanas anteriores ao aparecimento dos
inclusão para sinais articulares
tratamento? ✓ pacientes refratários ou intolerantes a dois
Não meses de tratamento com AINE nas suas
Sim doses maximas e corticosteroides tópicos ou
portadores de doença crônica, recorrente ou
mais erosiva e agressiva
Exclusão
do PCDT
Possui algum critério de ✓ intolerância ou
exclusão? hipersensibilidade a
sulfassalazina
Sim Não

Exclusão
do PCDT
Tratamento com
Avaliação clínica: sulfassalazina
✓ sinais de edema articular
✓ presença e tempo de
duração de rigidez matinal
✓ dor noturna
✓ número de articulações
acometidas
✓ mobilidade da coluna
✓ limitação funcional Houve melhora
✓ presença de entesites, Sim Não
sintomática?
dactilites, conjuntivites e
uretrites
✓ estado geral

Revisar a adesão ao
Manter o esquema de tratamento e, se
tratamento e reavaliar o necessário, ajustar a dose
paciente regularmente. de sulfassalazina.

Houve resposta
Sim Não
terapêutica?
Suspender a sulfassalazina se
durante o tratamento o paciente
desenvolver:
✓ leucopenia (< 3.000/mm3)
✓ polimorfonucleares (< 1.500/mm3)
✓ plaquetopenia (< 100.000/mm3)
✓ queda de hemoglobina/hematócrito
✓ proteinúria

134


Fluxograma de Dispensação de Sulfassalazina
Artrite Reativa Fluxograma deReiter
- Doença de Dispensação de SulfassalazinaDoença de Reiter

Paciente solicita o
medicamento.

CID-10: M02.3
Dose:
sulfassalazina: 1-2 g/dia
Possui LME corretamente
preenchido e demais
Não Sim

Orientar o CID-10 e dose estão de
paciente. Não acordo com o preconizado Sim
pelo PCDT?


Processo
Não Sim
deferido?

Não dispensar e
Exames necessários para monitorização: Orientar o
justificar ao
Crianças: paciente.
✓ hemograma, plaquetas, VSG e EQU. paciente.

Periodicidade: para doença crônica a cada
mês ou a cada 3-6 meses. Para doença
aguda com intervalos menores de 1 mês
✓ creatinina e ureia: se suspeita de perda da
função renal Dispensação a cada mês de
tratamento
Entrevista
monitorização

Sim Não

Dispensar* e solicitar Dispensar.
parecer do médico
assistente.

*Observação: se leucopenia (<3.000 leucócitos/mm3), contagem de polimorfonucleares
<1.500/mm3, plaquetas < 100.000/mm3, diminuição aguda ou progressiva da
hemoglobina ou do hematócrito ou desenvolverem proteinúria: não dispensar

135



1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________


2.1 Qual o intervalo de tempo entre o primeiro sintoma e o diagnóstico definitivo? ________________________
_________________________________________________________________________________________
o não
o sim g Quais? _______________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

o não
o sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________________

136


Data prevista*
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos
VSG
Creatinina**
Ureia**
EQU
Proteínas
* Os exames podem ser espaçados para 3-6 meses se a doença for crônica.
** Exames a serem solicitados se a resposta à pergunta 3.1 for sim.

3.1 Para AINEs: aumento dos níveis pressóricos, sinais de perda de função renal (edema e ganho de
peso) ou sintomas dispépticos?
não g Dispensar
sim g Se houver suspeita de perda de função renal, dosagens de creatinina e ureia séricas devem
ser solicitadas.

3.2 Para sulfassalazina: houve exames com alterações significativas, fora da normalidade?
(leucócitos < 3.000/mm3, polimorfonucleares < 1.500/mm3, plaquetas < 100.000/mm3, diminuição
aguda ou progressiva de hemoglobina, hematócrito ou proteinúria)
não g Dispensar
g Não dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (o medicamento deve ser
sim
suspenso)


Adversos)
não g Dispensar

não g Dispensar

137



Data da
entrevista

Principais reações adversas já relatadas:
Glicocorticoide intra-articular: complicações no local da aplicação (ruptura dos tendões e nervos, podendo
levar a necrose), fragilidade capilar, presença de giba, estrias violáceas, fácies de lua cheia, fraqueza muscular
proximal, hipertensão, osteoporose, miopatia, poliúria, sede excessiva, problemas de visão
Sulfassalazina: cefaleia, fotossensibilidade, alergias de pele graves, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda
de apetite, diarreia, dificuldade para engolir, falta de ar associada a tosse e febre, dores articulares, cansaço e
reações alérgicas

138



Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações


139


Sulfassalazina

Este é um guia sobre o medicamento que você está recebendo gratuitamente pelo sus.
Seguindo suas orientações, você terá mais chance de se beneficiar com o tratamento.
O medicamento é utilizado no tratamento de artrite reativa - doença de reiter.

1 Doença
• A artrite reativa, também chamada de doença de Reiter, afeta as articulações (juntas) e a coluna e
geralmente acontece durante ou logo após alguma infecção geniturinária ou gastrointestinal.
• A doença também pode causar sintomas como febre, mal-estar, perda de peso, dor e inchaço nos dedos
(“dedos em salsicha”).

2 Medicamento
• Este medicamento melhora os sintomas da dor, a inflamação e a qualidade de vida.

• Conserve os comprimidos na embalagem original, bem fechada.

• Tome as cápsulas (sem mastigar ou abrir) após as refeições, com um copo de água.
• Tome exatamente a dose que o médico indicou, estabelecendo um mesmo horário todos os dias.
• Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. Não tome a dose em dobro para
compensar a que foi esquecida.

desagradáveis, tais como dor de cabeça, sensibilidade aumentada aos raios solares, alergias de pele, dores
abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarreia, dificuldade para engolir, falta de ar associada a
tosse e febre, cansaço e reações alérgicas.
• Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, entre em contato com o médico ou farmacêutico.
• Mais informações sobre reações adversas constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade,

de saúde.

Receita médica atual
−
Cartão Nacional de Saúde ou RG
−
− Exames: hemograma, plaquetas, VSG, EQU a cada mês ou conforme orientação médica. Podem
necessárias dosagens de creatinina e ureia, conforme orientação médica ou farmacêutica.
ser

140


• Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar
qualquer atitude, procure orientação com o médico ou farmacêutico do SUS.

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________




141


142


Deficiência de Hormônio
do Crescimento - Hipopituitarismo
Portaria SAS/MS no 110, de 10 de março de 2010. (Republicada em 12.05.10)

ara análise do tratamento de hipopituitarismo em crianças na fase de crescimento e em adultos com
P
deficiência do hormônio do crescimento, foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed, Embase e
Cochrane, descritas abaixo.
Na base de dados Medline/Pubmed (acesso em 15 de agosto de 2009), foram utilizadas as
expressões “growth hormone deficiency”; “growth hormone deficiency in children”; “growth hormone deficiency
in adults”; “growth hormone deficiency in children” and “diagnosis”; “growth hormone deficiency in adults” and
“diagnosis”; “growth hormone deficiency in children” and “treatment”; “growth hormone deficiency in adults”
and “treatment”.
Na base de dados Embase (acesso em 15 de agosto de 2009), foram utilizadas as expressões
“growth hormone deficiency”/exp AND “drug therapy”/exp.
Na base de dados Cochrane (acesso em 15 de agosto de 2009), utilizou-se a expressão “growth
hormone deficiency”. Dos artigos identificados, foram selecionados os mais relevantes para elaboração deste
protocolo.

2 INTRODUÇÃO
O hormônio do crescimento (GH), polipeptídio produzido e secretado por células especializadas
localizadas na hipófise anterior, tem por principal função a promoção do crescimento e do desenvolvimento
corporal. Além disto, participa da regulação do metabolismo de proteínas, lipídios e carboidratos1. Não existem
estudos brasileiros sobre a incidência da deficiência de GH; em estudo americano, a incidência foi de 1 em
cada 3.480 nascidos vivos2. A deficiência de GH pode ser congênita ou adquirida. As causas congênitas
são menos comuns e podem ou não estar associadas a defeitos anatômicos. As causas adquiridas incluem
tumores e doenças infiltrativas da região hipotálamo-hipofisária, tratamento cirúrgico de lesões hipofisárias,
trauma, infecções e infarto hipofisário ou radioterapia craniana3,4. A deficiência de GH ocorre de maneira
isolada ou em associação a outras deficiências de hormônios hipofisários.

3 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS
À SAÚDE (CID-10)
• E23.0 Hipopituitarismo

4 DIAGNÓSTICO

4.1 DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Crianças e Adolescentes
Os principais achados clínicos em crianças e adolescentes com deficiência de GH são baixa estatura
e redução da velocidade de crescimento. É importante salientar que outras causas de baixa estatura, como
displasias esqueléticas, síndrome de Turner em meninas e doenças crônicas, devem ser excluídas3.

Consultores: Cristiane Kopacek, Regina Helena Elnecave, Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral

143


A investigação para deficiência de GH está indicada nas seguintes situações:
• baixa estatura grave, definida como estatura (comprimento/altura) inferior -3 desvios-padrão (z-score = -3) da
curva da Organização Mundial de Saúde (OMS 2007)5, disponível no sítio eletrônico http://www.who.int/growthref/;
• baixa estatura, definida como estatura entre -3 e -2 desvios-padrão (z-score = -2 a -3) da estatura
prevista para idade e sexo (OMS 2007), associada à redução da velocidade de crescimento, definida
como velocidade de crescimento inferior ao percentil 25 da curva de velocidade de crescimento 6,7
(disponível no sítio eletrônico http:// www.who.int/growthrej/);
• estatura acima de -2 desvios-padrão para idade e sexo, associada a baixa velocidade de crescimento
(abaixo -1 desvio-padrão da curva de crescimento em 12 meses)3;
• presença de condição predisponente, como lesão intracraniana e irradiação do sistema nervoso
central;
• deficiência de outros hormônios hipofisários;
• sinais e sintomas de deficiência de GH/hipopituitarismo no período neonatal (hipoglicemia, icterícia
prolongada, micropênis, defeitos de linha média).

Adultos
A deficiência de GH do adulto pode ser isolada ou associada a outras deficiências hormonais e decorrer
de duas situações8:
• persistência da deficiência de GH iniciada na infância;
• presença de lesão na região hipotálamo-hipofisária (tumor, irradiação do sistema nervoso central,
trauma, doença inflamatória ou infecciosa) surgida na vida adulta.

4.2 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Crianças e adolescentes
Na avaliação de baixa estatura, a dosagem de IGF-1 é importante. Valores de IGF-1 acima da média
para idade e sexo são forte evidência contra o diagnóstico de deficiência de GH. Este deve ser confirmado
pela realização de testes provocativos da secreção de GH e de dosagem de IGF-1. Os testes provocativos
envolvem estímulos como a administração de insulina, clonidina, levodopa e glucagon, conforme protocolos
específicos9,10. O teste com hipoglicemia insulínica não deve ser realizado em crianças com menos de 20 kg,
com história de convulsões ou cardiopatias. Para técnicas como quimioluminescência e imunofluorometria, que
utilizam anticorpos monoclonais, o ponto de corte utilizado é uma concentração de GH < 5 ng/ml10-13.
Nos casos de suspeita de deficiência isolada de GH, são necessários dois testes provocativos para que
se estabeleça o diagnóstico. Em pacientes que apresentam lesão anatômica ou defeitos da região hipotálamo-
hipofisária, história de tratamento com radioterapia e/ou deficiência associada a outros hormônios hipofisários,
apenas um teste provocativo é necessário para o diagnóstico. Em pacientes com deficiência de outros hormônios
hipofisários, estes devem estar adequadamente repostos antes da realização do teste.
Nos casos de suspeita de deficiência de GH no período pré-puberal, deverá ser realizado priming com
hormônios sexuais previamente à realização do teste provocativo de secreção de GH:
• meninas com idade a partir de 8 anos e estágio puberal abaixo de M3 e PH3 de Tanner deverão
receber 3 doses de 1,25 mg/m2 de estrógenos conjugados, por via oral, administradas 72, 48 e 24
horas antes da realização do teste14,15;
• meninos com idade a partir de 9 anos e estágio puberal abaixo de PH3 de Tanner deverão receber 2
doses de 50 mg de cipionato de testosterona, por via intramuscular, administradas 16 dias e 48 horas
antes da realização do teste15.

Adultos
Para comprovar a deficiência de GH iniciada na vida adulta, considera-se deficiência grave quando a
concentração de GH for < 3 ng/ml no teste de estímulo (insulina, GHRH-arginina ou glucagon)8. O paciente deve
apresentar evidência de lesão hipotálamo-hipofisária e sintomas de deficiência, como dislipidemia e osteoporose.
Para que os testes de estímulo sejam valorizados, é imprescindível que os pacientes com outras
deficiências hipotálamo-hipofisárias estejam fazendo adequada reposição hormonal.

144

Deficiência de Hormônio do Crescimento - Hipopituitarismo

4.3 DIAGNÓSTICO POR EXAMES DE IMAGEM
Em crianças e adolescentes com mais de 2 anos de idade, com baixa estatura e redução
da velocidade de crescimento, a avaliação da idade óssea é um método auxiliar importante11. Na
deficiência de GH, em geral a idade óssea apresenta um atraso de + de 2 desvios-padrão. Na suspeita
clínica, com confirmação laboratorial de deficiência de GH, deverá ser realizada avaliação por imagem
(tomografia computadorizada ou, preferencialmente, ressonância magnética) da região hipotálamo-
hipofisária, buscando alterações anatômicas auxiliares no diagnóstico (transecção de haste hipofisária,
neuro-hipófise ectópica, hipoplasia de hipófise, lesões expansivas selares ou displasia septonasal).

Adultos
No caso de deficiência de GH iniciada na vida adulta, também deverá ser realizada avaliação
por imagem (tomografia computadorizada ou, preferencialmente, ressonância magnética) da região
hipotálamo-hipofisária. A avaliação da densidade mineral óssea através de densitometria permite
identificar a presença de osteoporose, sendo esta situação tratada em Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas específico.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem
diagnóstico de deficiência de GH, conforme itens 4.1 e 4.2. As seguintes informações são necessárias
para confirmação diagnóstica:

• idade, peso e altura atuais;
• peso e comprimento ao nascer, idade gestacional*;
• velocidade de crescimento no último ano ou curva de crescimento (preferencial) em crianças
com mais de 2 anos;
• estadiamento puberal;
• altura dos pais biológicos*;
• raio X de mãos e punhos para a idade óssea;
• IGF-1, glicemia, TSH e T4 total ou livre (e demais exames do eixo hipofisário no caso de
pan-hipopituitarismo) e as reposições hormonais realizadas;
• exame de imagem (RM de hipófise, preferencialmente);
• 2 testes para GH com data e estímulos diferentes (informar se realizado priming com
estradiol ou testosterona. Em casos com alterações anatômicas, pode-se aceitar 1 teste);
• 1 ou mais testes em lactentes com sinais e sintomas de deficiência de GH/hipopituitarismo
(hipoglicemia, icterícia prolongada, micropênis, defeitos de linha média).
(* Na impossibilidade de fornecer tais dados, em casos de crianças adotivas, por exemplo,
justificar a não inclusão dos mesmos)

Adultos
• idade;
• comprovação de deficiência prévia, se existente;
• fatores de risco para deficiência iniciada na vida adulta;
• IGF-1, glicemia, TSH e T4 total ou livre (e demais exames do eixo hipofisário, no caso de
pan-hipopituitarismo);
• reposições hormonais realizadas, se pertinente;
• exame de imagem (RM de hipófise, preferencialmente);
• 1 teste de estímulo para GH;
• densitometria óssea;
• perfil lipídico: colesterol total, HDL-colesterol e triglicerídios séricos.

145


Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem qualquer uma das
seguintes condições:
• doença neoplásica ativa;
• doença aguda grave;
• hipertensão intracraniana benigna;
• retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa;
• intolerância ao uso do medicamento.
• outras causas de baixa estatura para crianças e adolescentes como displasias esqueléticas, síndrome
de Turner em meninas e doenças crônicas.
Em caso de doença neoplásica, o tratamento com somatropina somente poderá ser utilizado após
liberação documentada por oncologista, decorridos 2 anos de tratamento e remissão completa da doença16,17.

7 CENTROS DE REFERÊNCIA
Os pacientes devem ter avaliação diagnóstica periódica e acompanhamento terapêutico por
endocrinologistas ou pediatras, condição para a dispensação do medicamento.
Pacientes com hipopituitarismo devem ser avaliados periodicamente em relação à eficácia do tratamento
e ao desenvolvimento de toxicidade aguda ou crônica. A existência de centro de referência facilita o tratamento,
o ajuste de doses e o controle de efeitos adversos.

8 TRATAMENTO
O tratamento da deficiência de GH foi realizado inicialmente com a administração de GH obtido a partir
da hipófise de cadáveres humanos. Esta modalidade foi suspensa em 1985 por estar relacionada à ocorrência
da doença de Creutzfeldt-Jakob (encefalopatia)18. Na mesma época, tornou-se disponível a somatropina humana
recombinante, forma biossintética que substituiu o tratamento anterior19.
A utilização da somatropina humana recombinante para tratamento da deficiência de GH foi avaliada em
um ensaio clínico randomizado e em estudos de séries de casos. Setenta e sete crianças com baixa estatura
foram submetidas a testes provocativos de secreção de GH e, após, randomizadas de acordo com a resposta
dos testes para tratamento com diferentes doses de somatropina ou não tratamento durante 1 ano20. O estudo
mostrou melhora no desvio-padrão da altura e da velocidade de crescimento nos subgrupos tratados com
somatropina. No entanto, esse estudo apresenta problemas no delineamento, visto não haver descrição do
método de randomização e não houve cegamento dos avaliadores do tratamento.
Os estudos de coorte, embora não apresentem grupo de comparação e tenham sido realizados a partir
de banco de dados da indústria farmacêutica, representam a principal evidência de benefício do tratamento com
somatropina em crianças com deficiência de GH. No estudo de Cutfield e cols., houve melhora do desvio-padrão
(DP) da altura de -3,1 DP pré-tratamento para -1,5 DP pós-tratamento por uma mediana de 8,1 anos21. No estudo
de August e cols., houve melhora de -2,6 DP para -1,3 DP após tempo médio de tratamento de 4,5 anos22.
Em análise de custo-efetividade, realizada pelo sistema de saúde inglês a partir do resultado dos estudos
publicados, o tratamento com somatropina em crianças com deficiência de GH foi considerado custo-efetivo23.

8.1 FÁRMACO
As apresentações comerciais da somatropina disponíveis no Sitema Único de Saúde são de 4 e de 12UI
por frasco-ampola. Na fórmula de conversão, 1 mg equivale a 3 UI. Há apresentações com volumes de diluente
diferentes para a mesma dose de hormônio, o que deverá ser observado quando da prescrição e orientação ao
paciente.

8.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
Somatropina: 0,025-0,035 mg/kg/dia ou 0,075-0,10 UI/kg/dia, administrados por via subcutânea à noite
6-7 vezes/semana

146


Adultos
Somatropina: 0,15-0,3 mg/dia ou 0,5-1,0 UI/dia (independentemente do peso corporal), ajustada
com dosagem de IGF-18,24,25

8.3 TEMPO DE TRATAMENTO – CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
O tratamento com somatropina deverá ser interrompido nas seguintes situações:
• em crianças cuja velocidade de crescimento for < 2 cm por ano, estando tal achado associado
à idade óssea de 14-15 anos em meninas e de 16 anos em meninos26;
• não comparecimento a 2 consultas subsequentes num intervalo de 3 meses, sem adequada
justificativa;
• em caso de intercorrência, como processo infeccioso grave ou traumatismo necessitando de
internação, o tratamento deverá ser interrompido durante 1-2 meses ou até que o paciente
se recupere;
• em caso de câncer surgido ou recidivado durante o tratamento, interromper e somente
reiniciar após 2 anos livre da doença, conforme orientação do oncologista.

• Aumento da altura e velocidade de crescimento em crianças e adolescentes
• Aumento da densidade mineral óssea em adultos
• Melhora da dislipidemia em adultos

9 MONITORIZAÇÃO

9.1 CRIANÇAS E ADOLESCENTES
A monitorização do tratamento com somatropina em crianças deverá ser realizada em consultas
clínicas a cada 3-6 meses com a aferição das medidas antropométricas. Exames laboratoriais para
avaliação da glicemia de jejum e função tireoidiana e exame radiológico para avaliação da idade
óssea devem ser realizados anualmente. Como forma de verificação do uso adequado do fármaco
e monitorização da dose, deve ser realizada dosagem de IGF-1 anual ou após mudança de dose.
Recomenda-se manter a dose de somatropina para pacientes com valores de IGF-1 dentro da
normalidade e com velocidade de crescimento adequada. Em pacientes com crescimento insatisfatório
e valores baixos de IGF-1, a adesão ao tratamento deve ser conferida, e o diagnóstico, reavaliado. No
caso de serem observados níveis de IGF-1 acima dos limites superiores da normalidade, a dose do
fármaco deve ser reduzida, com nova medida da IGF-1 após 30-60 dias e, assim, sucessivamente até
a normalização.

9.2 ADULTOS
No caso do tratamento após o final do crescimento e para o adulto com deficiência, a dosagem
de IGF-1 poderá ser realizada 1 mês após cada mudança de dose até o estabelecimento da dose
adequada. A partir de então, a dosagem poderá ser realizada anualmente. A meta para adequação da
dose é manter os níveis de IGF-1 próximos da média para idade ou entre a média e o limite superior
da normalidade8,24,25. Monitorizam-se as complicações da falta de reposição, como dislipidemia e
osteoporose, além da inadequada distribuição de gordura corporal e da baixa resistência à atividade
física, e as complicações do excesso de reposição, como, por exemplo, alterações glicêmicas,
características acromegálicas e miocardiopatia hipertrófica.

9.3 SEGURANÇA
Somatropina é considerado fármaco seguro, com raros efeitos colaterais graves. Deve-
se atentar para o risco de desenvolvimento de intolerância à glicose e hipertensão intracraniana
benigna27. Pacientes com doença neoplásica prévia deverão ser acompanhados por oncologista e por
neurocirurgião. Em uma grande série de casos, não houve aumento da recorrência de neoplasia ou da
incidência de novos casos em pacientes em uso de somatropina17.

147



0.1 CRIANÇAS E ADOLESCENTES
1
ncerrada a fase de crescimento, interrompe-se o tratamento e, num intervalo de 30-90 dias, realiza-
E
se um novo teste de estímulo da secreção de GH, sendo necessário apenas 1 teste. O teste de estímulo deve
ser com insulina, GHRH-arginina ou glucagon. No reteste, para comprovar persistência da deficiência de GH
no período de transição para a vida adulta, considera-se uma dosagem de IGF-1 baixa para idade e sexo e uma
concentração de GH inferior a 5 ng/ml no teste de estímulo28-30.

0.2 ADULTOS
1
os casos de deficiência de GH grave, a reposição hormonal é considerada permanente, ajustando-se
N
a dose conforme os níveis de IGF-18,24,25.

ecomenda-se a criação de Centro de Referência para avaliação e monitorização clínica das respostas
R
terapêuticas, decisão de interrupção de tratamento e avaliação de casos complexos e de diagnóstico difícil.
evem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a
D
de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento.

obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e
É

1. Thorner MO, Vance ML, Laws ER Jr, Horvalth E, Kovacs K. The anterior pituitary. In: Wilson JD, Foster DW, KronenbergHM,
Larsen PR, editors. Williams textbook of endocrinology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1998. p. 249-341.
2. Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, Robertson J, Rallison M. Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of
growth hormone deficiency. J Pediatr. 1994;125(1):29-35.
3. Reiter EO, Rosenfeld RG. Normal and aberrant growth. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, editors.
Williams textbook of endocrinology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1998. p. 1427-509.
4. Adan L, Trivin C, Sainte-Rose C, Zucker JM, Hartmann O, Brauner R. GH deficiency caused by cranial irradiation during
childhood: factors and markers in young adults. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(11):5245-51.
5. de Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. Development of a WHO growth reference for
school-aged children and adolescents. Bull World Health Organ. 2007;85(9):660-7.
6. Tanner JM, Davies PS. Clinical longitudinal standards for height and height velocity for North American children. J
Pediatr. 1985;107(3):317-29.
7. Rosenfield RL, Tanner JM, Healy MJR, Zachman M, Blizzard RM. Height and height velocity [letter]. GGH.988;5(2):8-9.
8. Jallad RS, Bronstein MD. Deficiência de GH na vida adulta: como diagnosticar e quando tratar? Arq Bras Endocrinol
Metab. 2008;52(5):861-71.
9. Richmond EJ, Rogol AD. Growth hormone deficiency in children. Pituitary 2008;11(2):115-20.
10. de Paula LP, Czepielewski MA. Avaliação dos métodos diagnósticos para deficiência de GH (DGH) na infância: IGFs,
IGFBPs, testes de liberação, ritmo de GH e exames de imagem. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52(5):734-44.
11. Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth
hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society.
Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):3990-3.
12. Shalet SM, Toogood A, Rahim A, Brennan BM. The diagnosis of growth hormone deficiency in children and adults.
Endocr Rev. 1998;19(2):203-23.
13. Tauber M. Growth hormone testing in KIGS. In: Ranke MB, Price DA, Reiter EO, editors. Growth hormone therapy in
pediatrics: 20 years of KIGS. Basel: Karger; 2007. p. 54-85.
14. Martinez AS, Domené HM, Ropelato G, Jasper HG, Pennisi PA, Escobar ME, et al. Estrogen priming effecton

148


growth hormone(GH) provocative test: a useful tool for the diagnosis of GH deficiency. J Clin Endocrinol
Metab. 2000;85(11):4168-72.
15. Marin G, Domené HM, Barnes KM, Blackwell BJ, Cassorla FG, Cutler Jr GB. The effects of estrogen priming
and puberty on the growth hormone response to standardized treadmill exercise and arginine-insulin in normal
girls and boys. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(2):537-41.
16. Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature. A report by the Drug and Therapeutics
Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine. J Pediatr. 1995;127(6):85767.
17. Blethen SL, Allen DB, Graves D, August G, Moshang T, Rosenfeld R. Safety of recombinant
deoxyribonucleicacid-derived growth hormone: The National Cooperative Growth Study experience. J Clin
Endocrinol Metab.1996;81(5):1704-10.
18. Hintz RL. The prismatic case of Creutzfeldt-Jakob disease associated with pituitary growth hormone treatment.
J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(8):2298-301.
19. Vance ML, Mauras N. Growth hormone therapy in adults and children. N Engl J Med.1999;341(16):1206-16.
20. Soliman AT, Khadir MMA. Growth parameters and predictors of growth in short children with and without
growth hormone deficiency treated with human GH: a randomized controlled study. J Trop
Pediatr.1996;42(5):281-6.
21. Cutfield W, Lindberg A, Wikland KA, Chatelain P, Ranke MB, Wilton P. Final height in idiopathic growth
hormone deficiency: the KIGS experience. KIGS International Board. Acta Pediatr Suppl. 1999;88(428):72-5.
22. August GP, Julius JR, Blethen SL. Adult height in children with growth hormone deficiency who are treated with
biosynthetic growth hormone: The National Cooperative Growth Study experience. Pediatrics. 1998;102 (2 Pt 3):512-6.
23. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Guidance on the use of human growth hormone(somatropin)

in children with growth failure [Internet]. London: NICE; 2002 [cited 2010 May 7]. Available from: http://www.
nice.org.uk/nicemedia/live/11458/32368/32368.pdf.
24. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary
statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. J Clin
Endocrinol Metab. 1998;83(2):379-81.
25. Johannsson G. Treatment of growth hormone deficiency in adults. Horm Res. 2009;71(suppl 1):116-22. Epub
2009 Jan 21.
26. Rapaport R, Bowlby DA. Clinical aspects of growth and growth disorders. In: Pescovitz OH, Eugster EA,
editors. Pediatric endocrinology: mechanisms, manifestations, and management. Philadelphia: Lippincott
Williams & Willkins; 2004. p 172-90.
27. Drug facts and comparisons. 61th ed. St Louis (MO): Facts and Comparisons; 2007.
28. Clayton PE, Cuneo RC, Juul A, Monson JP, Shalet SM, Tauber M, et al. Consensus statement on management
of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol. 2005;152(2):165-70.
29. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Shalet SM, Vance ML, et al. Evaluation and treatment
of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2006;91(5):1621-34. Epub 2006 Apr 24.
30. Bonfig W, Bechtold S, Bachmann S, Putzker S, Fuchs O, Pagel P, et al. Reassessment of the optimal growth
hormone cut-off level in insulin tolerance testing for growth hormone secretion in patients with childhood-onset
growth hormone deficiency during transition to adulthood. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21(11):1049-56.

149


Somatropina

Eu, ______________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro
relacionados ao uso de somatropina, indicada para o tratamento de deficiência de hormônio do crescimento
- hipopituitarismo.
• aumento da altura e velocidade de crescimento em crianças e adolescentes
• aumento da densidade mineral óssea em adultos;
• melhora da dislipidemia em adultos.
• a segurança para o uso da somatropina durante a amamentação ainda não foi estabelecida;
• efeitos adversos já relatados – reações no local da injeção, como dor, inchaço e inflamação. Algumas
reações mais raras incluem dor de cabeça, dor nos músculos, fraqueza, aumento da glicose no
sangue, resistência à insulina, dor no quadril e/ou nos joelhos, leucemia e hipotireoidismo;
• contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco;
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-
lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser
atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu
trata ento, desde que assegurado o anonimato.
m

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

150



151




✓ quadro clínico compatível (conforme item 4.1)
Paciente com diagnóstico de Crianças e adolescentes: baixa estatura, redução da velocidade
de crescimento, deficiência de outros hormônios hipofisários,
deficiência de hormônio do presença de condição predisponente (como lesão intracraniana
crescimento ou irradiação do sistema nervoso central), sinais ou sintomas de
deficiência de GH no período neonatal (hipoglicemia, icterícia
prolongada, micropênis, defeitos de linha média)
Adultos: persistência de deficiência de GH iniciada na infância ou
surgimento de lesão na região hipotálamo-hipofisária e sintomas
de deficiência, como dislipidemia ou osteoporose
Possui critérios de ✓ IGF-1 abaixo da média para idade e sexo
inclusão para tratamento ✓ teste(s) de estímulo para GH (insulina, clonidina, levodopa ou
glucagon) compatíveis com deficiência de GH (conforme item 4.2)
com somatoprina?
Não
Sim
✓ doença neoplásica ativa
✓ doença aguda grave
✓ hipertensão intracraniana benigna
Exclusão Sim Possui algum critério de ✓ retinopatia diabética proliferativa ou
Não
do PCDT exclusão? pré-proliferativa
✓ outras causas de baixa estatura

Tratamento com
Exames de monitorização: somatoprina
✓ IGF-1
Periodicidade: anualmente ou após mudança da dose
dentro dos valores de referência
✓ glicemia de jejum normal
Periodicidade: anualmente
✓ exames de função tireoideana normais
Periodicidade: anualmente Encontram-se os exames
de monitorização normais e
o crescimento adequado?
Sim Não
Testes de estímulo para GH:
* Em pacientes que apresentam lesão anatômica ou
defeitos da região hipotálamo-hipofisária, história
de tratamento com radioterapia e/ou deficiência
associada a outros hormônios hipofisários,
em pacientes adultos com diagnóstico de Manter o esquema de Revisar a adesão ao
deficiência de GH na infância, avaliar apenas com
1 teste provocativo. tratamento. Reavaliar a tratamento e, se necessário,
Em pacientes com deficiência de outros
cada 3-6 meses ou ajustar a dose de
hormônios hipofisários, estes devem estar
adequadamente repostos antes da realização do interromper. somatoprina ou interromper.
teste.

* Em pacientes pré-puberes, deverá ser realizado
priming com hormônios sexuais antes da
realização do teste:
✓ meninas com idade a partir de 8 anos e
Houve resposta
estágio puberal abaixo de M3 e PH3 de Tanner Sim Não
deverão receber 3 doses de 1,25 mg/m2 de
estrógenos conjugados, por VO, administradas
terapêutica?
72, 48 e 24h antes da realização do teste;
✓ meninos com idade a partir de 9 anos e estágio
puberal abaixo de PH3 de Tanner deverão
receber 2 doses de 50 mg de cipionato de Critérios de interrupção:
testosterona, por via IM, administradas 16 dias
e 48h antes da realização do teste.
✓ em crianças cuja velocidade de crescimento for < 2 cm/ano,
estando tal achado associado à idade óssea de 14-15 anos em
meninas e de 16 anos em meninos
✓ não comparecimento a 2 consultas subsequentes num
intervalo de 3 meses, sem adequada justificativa
✓ em caso de intercorrência, como processo infeccioso grave
ou traumatismo necessitando de internação, o tratamento
deverá ser interrompido durante 1-2 meses ou até que o
paciente se recupere
✓ em caso de câncer surgido ou recidivado durante o
tratamento, interromper o tratamento e somente reiniciar após
2 anos livre da doença, conforme orientação do oncologista
152


Fluxograma de Dispensação de Somatropina

CID-10: E23.0
Exames:
Paciente solicita o Crianças e adultos
medicamento. ✓ laudo com informações clinicas*
✓ IGF-1
✓ teste de estímulo para GH
✓ TC ou RNM de hipófise (facultativo)
Só para crianças (facultativo):
Possui LME corretamente ✓ raio X de mãos e punhos
Só para adultos (obrigatórios):
Não preenchido e demais Sim ✓ densitometria óssea
documentos exigidos? ✓ colesterol total, HDL e triglicerídios
Dose:
Crianças: 0,025-0,035 mg/kg/dia
ou 0,075-0,10 UI/kg/dia
Adultos: 0,15-0,3 mg/dia ou 0,5-1,0 UI/dia


Realizar entrevista
Encaminhar o
paciente ao médico
assistente.

Processo
Exames necessários para monitorização: Não Sim
Crianças deferido?
✓ medidas antropométricas
Periodicidade: a cada 3-6 meses
✓ exame radiológico, glicemia de jejum, TSH, T4 Não dispensar e
Orientar o
Periodicidade: anualmente justificar ao
✓ IGF-1 paciente.
paciente.
Periodicidade: anualmente ou após mudança
da dose
Adultos
✓ IGF-1
Periodicidade: após cada mudança da dose Dispensação a cada mês de
até o estabelecimento da dose adequada.
Após, anualmente tratamento
✓ colesterol total, HDL, triglicerídios, Entrevista
densitometria, glicemia
monitorização

Sim Não

assistente.

* Crianças: idade atual, peso e altura ao nascer e atuais; idade gestacional (se possível); velocidade de crescimento no
último ano ou curva de crescimento (preferencial) em crianças com mais de 2 anos; estadiamento puberal; altura dos pais
biológicos (se possível)
Adultos: idade; comprovação de deficiência prévia, se existente; fatores de risco para deficiência iniciada na vida adulta

153


Deficiência de Hormônio de Crescimento - Hipopituitarismo

1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

o não
o sim gQuais?_________________________________________________________________________

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

o não
o sim gQuais?_________________________________________________________________________

Registro do Exame de IGF-1
Exames Inicial 3o mês 6o mês 9o mês 12o mês
Previsão de data
Data
IGF-1

Medidas Antropométricas
Exames Inicial 3o mês 6o mês 9o mês 12o mês
Previsão de data
Data
Peso
Altura

154


Exames Inicial 12o mês
Previsão de data
Data
Glicemia de jejum
TSH
T4
Colesterol total*
HDL*
Triglicerídios*
* Somente para adultos

Para crianças e adolescentes
3.1 Houve mudança da dose de somatropina?
g Dispensar (o exame de IGF-1 deve ser realizado anualmente)
não
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (realizar novo exame de IGF-1)
sim

3.2 Estão baixos os níveis de IGF-1 ou o crescimento é insatisfatório?
g Dispensar
não

g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a adesão ao tratamento deve ser
sim
conferida, e o diagnóstico, reavaliado)

3.3 Está o nível da IGF-1 acima dos limites superiores da normalidade?
g Dispensar
não
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose de somatropina deve ser
sim
reduzida, com nova medida da IGF-1 após 30-60 dias e, assim, sucessivamente até a normalização
dos níveis de IGF-1)

3.4 Realiza exame radiológico anual de mãos e punhos?
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente
não
g Dispensar
sim

Para adultos
3.5 Houve mudança da dose de somatropina?
g Dispensar (o exame de IGF-1 deve ser realizado anualmente)
não
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (realizar novo exame de IGF-1)
sim

3.6 Houve estabelecimento da dose adequada de acordo com idade?
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (adequar a dose)
não
g Manter a dose (o exame de IGF-1 poderá ser realizado anualmente)
sim

Para crianças, adolescentes e adultos
Adversos)
g Dispensar
não
g Passar para a pergunta 3.8
sim

g Dispensar
não
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente
sim

155



Data da
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: reações no local de aplicação (dor, edema, inflamação), cefaleia,
mialgias, astenia, dor no quadril ou joelhos, fadiga

156


o
1 mês o
2 mês
o o
3 mês 4 mês 5o mês 6o mês
Data
Nome comercial
Lote/Validade
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade

médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

157


Somatropina



o medicamento é utilizado no tratamento de deficiência de hormônio do crescimento -
hipopituitarismo.

1 DOENÇA
• É uma doença que em crianças causa diminuição do crescimento e em adultos pode causar problemas
nos ossos, aumento das gorduras no sangue e diminuição da capacidade de se exercitar.

2 MEDICAMENTO
• Este medicamento não cura a doença, mas melhora suas manifestações.


• O medicamento deverá ser administrado por injeções subcutâneas.
• Procure informações precisas sobre todos os passos para a aplicação do medicamento com o médico
ou profissional de enfermagem, bem como sobre sua forma de preparo. Não prepare ou aplique o
medicamento até que esteja bem treinado.
• Procure orientações com o farmacêutico de como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
após o uso.
• Procure aplicar as injeções sempre no mesmo horário estabelecido no início do tratamento.
• Aplique exatamente a dose que o médico indicou.

desagradáveis, tais como dor ou inchaço no local de aplicação da injeção, dores nos músculos, dores
nas juntas, dor de cabeça e fraqueza.
• Se houver estes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o médico ou farmacêutico.

de saúde.

7 OUTRAS INFORMAÇÕES IMPORTANTES
• Como há diferentes marcas e apresentações de somatropina, observe cuidadosamente a que você
recebeu e a quantidade a ser aplicada. Em caso de dúvida, procure orientações com o profissional de
saúde (médico, enfermeiro ou farmacêutico do SUS).

158


• A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre a ação do medicamento
Distonias Focais e Espasmo casos, pode ser necessário ajustar a dose ou até suspender o
no organismo. Em alguns
Hemifacial
tratamento.

9 PARA SEGUIR RECEBENDO 19MEDICAMENTO 2001.
Portaria SAS/MS n 389, de O de setembro de
− Exames para crianças: peso e altura a cada 3-6 meses; exame radiológico, glicemia de
jejum, TSH e T4 a cada ano; IGF-1 a cada ano ou após a mudança da dose
− Exames para adultos: IGF-1 após cada mudança da dose até o estabelecimento da dose
adequada e, após, anualmente; colesterol total, HDL, triglicerídios, densitometria e glicemia
a cada ano



_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________





159


160


Dermatomiosite e Polimiosite
Portaria SAS/MS no 206, de 23 de abril de 2010. (Republicada em 27.08.10)

Foi realizada revisão da literatura até a data de 15/01/2010 nas bases de dados Medline/Pubmed,
Embase e Cochrane.
o Medline/Pubmed foi utilizada a estratégia “dermatomyositis/therapy”[Mesh Term] OR “polymyositis/
N
therapy”[Mesh Term] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR
Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp]) AND “humans”[MeSH Term], obtendo-
se 68 estudos. No Embase, foi utilizada a estratégia (‘dermatomyositis’/exp OR ‘polymyositis’/exp) AND
‘drug therapy’/exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR
[randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim”, obtendo-se 130 estudos.
Quando analisados individualmente, a maioria foi excluída por referir-se a outras condições clínicas, apresentar
desfechos sem relevância para o presente protocolo ou avaliar medicamentos sem registro no país. Foram
incluídos 15 estudos considerados relevantes.
busca na biblioteca Cochrane identificou uma revisão sistemática relacionada ao tema, já localizada
A
acima.
Foram incluídos uma diretriz internacional de tratamento, capítulos de livro-texto, capítulo relacionado
ao tema no UpToDate, versão 17.3, e artigos não indexados considerados relevantes pelos autores.

2 Introdução
As miopatias inflamatórias, grupo heterogêneo de doenças, se caracterizam por fraqueza muscular
proximal e elevação sérica de enzimas originadas da musculatura esquelética. Embora não existam sistemas
de classificação de doença prospectivamente validados, a classificação originalmente proposta por Bohan e
Peter1 é amplamente utilizada. São reconhecidos cinco subtipos de doença: polimiosite primária idiopática
(PM), dermatomiosite primária idiopática (DM), PM ou DM associada à neoplasia, PM ou DM juvenil e PM ou
DM associada a outras doenças do colágeno. Atualmente, um projeto internacional multidisciplinar está em
andamento para desenvolver um consenso sobre critérios de classificação das miopatias inflamatórias2.
Tanto na PM quanto na DM, a principal manifestação é fraqueza proximal e simétrica das cinturas
pélvica e escapular e da musculatura cervical. Dependendo do grau da perda de força, pode ocorrer desde
fadiga e intolerância ao exercício até marcha cambaleante e dificuldade para subir escadas. A evolução
tende a ser gradual e progressiva. Poucos pacientes apresentam mialgia associada. Disfagia, distúrbios
cardíacos, acometimento respiratório, vasculite e calcificações subcutâneas (calcinoses) são manifestações
extramusculares possíveis.
A DM se diferencia da PM pelo acometimento cutâneo. As pápulas de Gottron são consideradas
patognomônicas de DM. Consistem de pápulas róseas ou violáceas localizadas nas superfícies extensoras das
articulações interfalangianas e metacarpofalangianas, cotovelos, joelhos e maléolo medial. O sinal de Gottron
é um eritema macular com a mesma distribuição das pápulas de Gottron. O heliótropo, caracterizado por
lesões eritematosas ou violáceas nas pálpebras superiores, é outro sinal típico. Além destes, são observadas
manchas ou placas eritematosas desencadeadas por fotoexposição com distribuição característica no tórax
superior – ombros, dorso (sinal do xale) e/ou pescoço – e no tórax anterior em “V” (sinal do decote). Fissuras e
descamação podem ocorrer nas polpas digitais dos quirodáctilos e são referidas como “mãos de mecânico”3.

Consultores: Claiton Viegas Brenol, João Carlos Tavares Brenol, Luiz Roberto de Fraga Brusch,
Edição Final: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame

161


A etiologia das miopatias inflamatórias permanece desconhecida. Há relatos de associação com
antígenos de histocompatibilidade, agentes ambientais e autoimunidade. A incidência anual de DM e PM é
estimada em menos de 10 casos por milhão de indivíduos. As mulheres são mais afetadas do que os homens,
numa proporção aproximada de 2:1, havendo um pico bimodal de surgimento da doença entre 5 – 15 anos de
idade e entre 45 – 65 anos4.
O curso da doença é variável. A maioria dos pacientes responde satisfatoriamente ao tratamento inicial
com glicocorticoides, especialmente os com DM. Adicionalmente, podem-se identificar outros padrões evolutivos
com um período de remissão inicial seguido de um ou mais episódios de recidiva, curso monocíclico ou refratário
ao tratamento usual. Dentre os fatores de mau prognóstico, podem ser destacados diagnóstico inicial em idosos,
grau avançado de fraqueza muscular no momento do diagnóstico, disfunção da musculatura respiratória,
presença de disfagia, demora no início do tratamento após 6 meses do início dos sintomas, comprometimento
pulmonar (doença intersticial pulmonar) ou cardíaco (miocardite) e associação com neoplasia5-7.

saúde (CID-10)
• M33.0 Dermatomiosite juvenil
• M33.1 Outras dermatomiosites
• M33.2 Polimiosite

4 Diagnóstico
Os critérios clássicos descritos por Bohan e Peter ainda são úteis para a orientação diagnóstica de DM/
PM. Após a exclusão de outras etiologias, como infecciosas, metabólicas, tóxicas, distróficas, endocrinológicas
e de miopatias mitocondriais e por corpúsculo de inclusão1,2,8, devem ser levados em consideração os seguintes
critérios, conforme Tabela 1:
• fraqueza muscular proximal das cinturas pélvica e escapular;
• evidência de miosite à biópsia muscular − os parâmetros mais utilizados para evidenciar inflamação
muscular incluem necrose de fibras musculares dos tipos I e II; fagocitose de elementos celulares;
degeneração e regeneração de fibras musculares com variação em seus diâmetros; e
infiltrado linfomonocitário endomisial, perimisial, perivascular ou intersticial;
• elevação de qualquer enzima muscular sérica − creatinofosfoquinase (CPK) ou aldolase ou
desidrogenase lática (DHL) ou aminotransferases (em particular, a aspartatoaminotransferase)
• eletromiografia compatível com miopatia − potenciais de unidade motora polifásicos de baixa
amplitude e de curta duração; fibrilações, mesmo em repouso; descargas de formato bizarro e repetitivas;
• lesões cutâneas características de DM − heliótropo; pápulas de Gottron; sinal de Gottron.

Tabela 1 - Critérios Diagnósticos
Diagnóstico Dermatomiosite Polimiosite
Definitivo Presença de 4 critérios* Presença de 4 critérios
Provável Presença de 3 critérios* Presença de 3 critérios
Possível Presença de 2 critérios* Presença de 2 critérios
*Acrescido do último critério, característico de DM

O fator antinuclear (FAN) é positivo em 80% dos pacientes com DM ou PM9. Aproximadamente 30%
dos pacientes com DM e PM possuem autoanticorpos definidos como miosite-específicos (anti-Jo-1, anti-PL-7,
anti-PL-12, anti-EJ, anti-Mi-2). Tais anticorpos estão associados a manifestações clínicas características. Febre,
artrite, fenômeno de Raynaud e doença pulmonar intersticial, por exemplo, compõem uma síndrome relacionada
ao anticorpo anti-Jo-1 (síndrome antissintetase), presente em 20% dos pacientes com PM. Embora os anticorpos
miosite-específicos tenham papel importante na avaliação prognóstica dos pacientes, sua aplicação na tomada
de decisão terapêutica na rotina clínica necessita de validação em estudos mais abrangentes10.
Os níveis séricos das enzimas musculares estão elevados em algum momento durante a evolução
da doença, sendo que a CPK apresenta maior sensibilidade. O surgimento de níveis elevados de CPK pode
anteceder a fraqueza muscular clínica em algumas semanas.

162


acientes com diagnóstico de DM/PM apresentam risco aumentado de neoplasia em
P
comparação com a população geral11. A indicação de triagem para neoplasia deverá ser orientada
através da identificação de fatores de risco à anamnese e ao exame físico completo e de acordo com
a faixa etária de cada paciente.

erão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico provável ou
S
definitivo de DM ou PM.

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que fizerem uso de um dos
medicamentos abaixo:
• hidroxicloroquina − uso concomitante de primaquina, maculopatia prévia associada aos
antimaláricos ou hipersensibilidade ao medicamento;
• azatioprina e ciclofosfamida − imunossupressão (AIDS, linfoma e outros), infecção
ativa, tuberculose, gravidez, amamentação, neoplasia atual ou hipersensibilidade aos
medicamentos;
• ciclosporina − imunossupressão (AIDS, linfoma e outros), insuficiência renal crônica,
neoplasia atual, gravidez, amamentação, infecção ativa, tuberculose, hipertensão não
controlada ou hipersensibilidade ao medicamento;
• prednisona e metilprednisolona − úlcera péptica ativa, insuficiência hepática, tuberculose ou
hipersensibilidade aos medicamentos;
• imunoglobulina humana − deficiência seletiva de IgA, gravidez, amamentação, hiperprolinemia
ou hipersensibilidade ao medicamento;
• metotrexato − gravidez, amamentação, doenças hematológicas graves, doença ulcerosa
péptica ativa, anormalidades hepáticas ou renais graves, abuso de drogas ou etilismo,
infecção ativa, tuberculose ou hipersensibilidade ao medicamento.

7 Tratamento

7.1 Tratamento não farmacológico
lém do manejo terapêutico adequado, intervenções não farmacológicas são importantes
A
na abordagem dos pacientes com miopatias inflamatórias. Dentre elas destacam-se programas de
reabilitação desde o início da doença12-14, medidas para evitar aspiração em pacientes com disfunção

esofágica, fotoproteção em pacientes com DM e profilaxia contra osteoporose e infecções oportunistas5.

7.2 Tratamento farmacológico
baixa prevalência e a heterogeneidade de expressão clínica das miopatias inflamatórias bem
A
como a falta de critérios diagnósticos bem estabelecidos dificultam a condução de ensaios clínicos
e, consequentemente, o estabelecimento de uma estratégia terapêutica padronizada15. Além disso,
a abordagem individual dos pacientes depende da gravidade da doença muscular e sistêmica e da
identificação de fatores de mau prognóstico.
tratamento deve ser iniciado com glicocorticoide (GC) sistêmico16. Os pacientes precisam
O
ser informados de que a corticoterapia pode ter duração superior a 12 meses. O uso de GC pode
induzir remissão da doença em aproximadamente 40% – 60% dos pacientes, embora mais de 80%
apresentem algum grau de melhora clínica e laboratorial com o tratamento17. No caso de resposta
insatisfatória, pode ser necessária a repetição da biópsia muscular com vistas ao diagnóstico diferencial
com outras miopatias (miosite por corpúsculo de inclusão, por exemplo).
associação de imunossupressores à corticoterapia é aconselhável, principalmente para
A
pacientes com fatores de mau prognóstico. Azatioprina (AZA) e metotrexato (MTX) são considerados
medicamentos de primeira linha como agentes poupadores de GC5.

163


ZA tem sido utilizada nas miopatias inflamatórias associada a GC15. A associação de prednisona e
A
AZA foi avaliada em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, e comparada com prednisona e placebo em 16
pacientes com diagnóstico de PM. Após 3 meses de tratamento, não houve diferença entre os grupos nas
variáveis avaliadas (força muscular ou CPK)18. Os pacientes foram reavaliados após 3 anos de seguimento, e o
grupo tratado com a associação de prednisona e AZA utilizou uma dose diária menor de corticosteroide (1,6 mg/
kg versus 8,7 mg/kg) e apresentou maior capacidade funcional19.
MTX também foi avaliado quanto à sua eficácia nas miopatias inflamatórias15. Análise retrospectiva de
113 casos consecutivos demonstrou que o uso de MTX pode ser superior ao de AZA ou GC em pacientes sem
resposta clínica completa após tratamento inicial com um curso de prednisona17. Estudo randomizado comparou
ciclosporina com MTX em pacientes com diagnóstico de DM/PM grave. Ao final de 6 meses, não houve diferença
estatística significativa entre os grupos em relação a força muscular e teste funcional, avaliação clínica e global
do paciente, nível sérico de CPK e mioglobina20. A associação de MTX oral e AZA pode ser superior ao MTX
intravenoso em monoterapia em pacientes com falha prévia a pelo menos um fármaco citotóxico. Estudo
randomizado cruzado comparou AZA associada a MTX administrados por via oral contra MTX intravenoso em
pacientes com miosite inflamatória refratária. Não foram encontradas diferenças nos níveis séricos de CPK
no final do seguimento. Análise por intenção de tratar mostrou tendência de melhora clínica (força muscular e
capacidade funcional) no grupo que utilizou a terapia combinada oral21.
os pacientes refratários ao tratamento com GC e imunossupressores, tem sido preconizado o uso de
N
imunoglobulina humana (IGH). Esta recomendação é baseada em dois estudos. O medicamento foi avaliado em
ensaio clínico duplo-cego, controlado contra placebo, em 15 pacientes com DM resistente ao tratamento com
GC e imunossupressores. No grupo tratado com IGH, houve resposta estatisticamente significativa na avaliação
do escore de força muscular e dos sintomas neuromusculares após 3 meses22. Em estudo observacional com 35
pacientes com PM refratária a corticoterapia e a imunossupressores, foi administrada IGH mensalmente (durante
4 – 6 meses). Após 6 meses, houve decréscimo de 50% da dose inicial de prednisona, redução dos níveis de
CPK e melhora da força muscular. Houve resposta clínica satisfatória em 70% dos pacientes, que foi mantida
em aproximadamente metade deles ao longo de 3 anos de observação23. O uso de IGH não se relacionou com
eventos adversos sérios24.
iclofosfamida intravenosa é uma alternativa em pacientes portadores de DM/PM associada a doença
C
pulmonar intersticial resistente ao uso de GC e imunosupressores. Em estudo observacional com 17 pacientes,
foram encontrados os seguintes resultados: 11 evoluíram com melhora da dispneia após introdução da
ciclofosfamida, 6 de 7 pacientes descontinuaram oxigenoterapia e 12 obtiveram melhora ≥ 10% na capacidade
vital25.
lguns pacientes com DM apresentam doença cutânea não responsiva a GC e imunossupressores.
A
Estudos observacionais têm demonstrado benefício com o uso de antimaláricos, como hidroxicloroquina e
disfosfato de cloroquina, sendo este último menos utilizado devido ao risco de toxicidade ocular26,27.

7.3 Fármacos
• Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
• Metilprednisolona: pó para solução injetável de 500 mg
• Azatioprina: comprimidos de 50 mg
• Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg; solução injetável 25 mg/ml
• Ciclosporina: comprimidos de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral de 100 mg/ml 50 ml
• Ciclofosfamida: pó para solução injetável de 1 g
• Imunoglobulina humana: frasco-ampola de 500, 1.000, 2.500, 3.000, 5.000 e 6.000 mg
• Hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg

7.4 Esquemas de administração
• Prednisona − iniciar com 1 mg/kg/dia, que deve ser mantido por 6-8 semanas; se houver controle da
doença, iniciar diminuição gradual da dose não superior a 20% da dose vigente a cada 4 semanas até
10 mg/dia e manter conforme a evolução clínica até se completar em 9-12 meses de corticoterapia;
caso haja recidiva durante a redução da dose, retornar à mínima dose efetiva e adicionar AZA ou MTX
(ou ajustar as doses dos mesmos, se já em uso).

164


• Metilprednisolona − administrar pulsoterapia de 1.000 mg, por via intravenosa, ao longo de
1 hora por 3 dias consecutivos e repetir mensalmente conforme a resposta terapêutica.
Indicada nos casos de fraqueza muscular grave ou acometimento sistêmico grave, incluindo
os pacientes com envolvimento do esôfago, com disfagia importante e risco de aspiração,
envolvimento pulmonar intersticial e ou miocardite.
• Azatioprina − iniciar com 50 mg/dia em adultos, por via oral, aumentando 50 mg semanalmente
até a dose total de 2-3 mg/kg/dia.
• Metotrexato − iniciar com 15 mg/semana, por via oral ou subcutânea, podendo a dose ser
aumentada até 25 mg/semana.
• Ciclosporina − iniciar com 3-4 mg/kg/dia divididos em 2 doses até o máximo de 6 mg/kg/dia
Indicada na falha do uso de GC mais AZA ou MTX.
• Ciclofosfamida − administrar 300-800 mg/m2, por via intravenosa, a cada 4 semanas.
Indicada na falha do uso de GC mais AZA ou MTX e na presença de doença pulmonar
intersticial grave.
• Imunoglobulina humana − iniciar com 1 g/kg/dia por 2 dias ou 0,4 g/kg/dia por 5 dias,
esquema repetido mensalmente por 3-6 meses. Indicada na falha do uso de GC mais AZA
ou MTX ou doença grave refratária à pulsoterapia com GC.
• Hidroxicloroquina − iniciar com dose usual de 400 mg/dia para casos de doença cutânea
não responsiva a GC e a imunosupressores.

7.5 Tempo de tratamento − Critérios de interrupção
ão existe um período estabelecido para a duração do tratamento. Após a remissão clínica,
N
as dosagens dos fármacos podem ser diminuídas gradualmente, sob monitorização sistemática da
atividade da doença. Sugere-se diminuir primeiro a dose de prednisona. Após suspensão do GC, pode-
se reduzir a dose dos imunossupressores em intervalos mensais ao longo de aproximadamente 6
meses.

• Melhora da força muscular
• Prevenção de desenvolvimento de complicações extramusculares
• Controle das manifestações cutâneas na DM

8 Monitorização
Com relação à eficácia, ainda não foram validados escores padronizados para medir a atividade

da doença e o dano nas miopatias inflamatórias2. Sugere-se monitorização periódica da força muscular
no quadríceps, deltoides e flexores do pescoço, bem como das enzimas musculares. As enzimas mais
comumente utilizadas são CPK, aldolase, LDH, AST/TGO e ALT/TGP. A melhora clínica tem maior valor na
avaliação da resposta terapêutica do que as enzimas musculares séricas. Ajustes nas doses do GC com o
objetivo de normalizá-las podem determinar doses cumulativas desnecessariamente aumentadas5.
Além da triagem de doenças infecciosas previamente ao início de seu uso, a toxicidade dos
imunossupressores deve ser cuidadosamente monitorizada:
• prednisona e metilprednisolona − solicitar glicemia de jejum, potássio, perfil lipídico,
densitometria óssea e aferição da pressão arterial no início do tratamento. Pacientes devem
receber suplementação diária de cálcio (1.500 mg/cálcio elementar), vitamina D3 (400 – 800 UI)
ou bisfosfonados de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da
Saúde para Osteoporose. Reavaliar anualmente perfil lipídico e densitometria óssea;
• azatioprina − solicitar hemograma e plaquetas, testes de função hepática (fosfatase alcalina,
AST e ALT) quinzenalmente até o terceiro mês e, após, mensalmente. AZA deve ser
suspensa ou ter a dose reduzida em pacientes que desenvolverem leucopenia (leucócitos <
4.000/mm3) ou trombocitopenia (contagem de plaquetas < 150.000/mm3);
• metotrexato − devem ser solicitadas provas de função hepática (AST e ALT), hemograma,
contagem de plaquetas, ureia e creatinina antes do início do tratamento, mensalmente nos

165


primeiros 6 meses e, após, a cada 2 a 3 meses durante seu uso ou conforme necessidade clínica. Se
houver elevação de transaminases (2 vezes o valor do limite superior de referência), o medicamento
deve ser suspenso por 2 semanas e, então, reavaliado com nova aferição de enzimas hepáticas.
Consumo de bebidas alcoólicas é desaconselhado ao longo do tratamento com MTX. Diminuição da
contagem de leucócitos ou de plaquetas necessita de redução da dose de MTX. Também deve-se
diminuir a dose se houver o surgimento de úlceras orais ou estomatite. Tosse e dispneia devem ser
avaliadas com raio X de tórax e testes de função pulmonar devido ao potencial risco de pneumonite,
devendo ser usado com cautela em pacientes pneumopatas. Sintomas como náuseas e vômitos
respondem à redução da dose de MTX ou incremento da dose semanal de ácido fólico. Pode ser
utilizado um antiemético ou ser o MTX ingerido junto às refeições para tentar diminuir estes sintomas.
As causas mais comuns de toxicidade aguda do MTX são insuficiência renal aguda e administração
concomitante de sulfametoxazol-trimetoprim. A associação de ácido fólico (5-10 mg/semana) pode
minimizar os efeitos adversos. Está contraindicado o uso de MTX em pacientes com insuficiência
renal, hepatopatias, supressão da medula óssea e em mulheres em idade fértil que não estejam
fazendo anticoncepção;
• ciclosporina − monitorizar pressão arterial sistêmica e função renal (creatinina) antes do início do
tratamento, repetir a avaliação a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, após,
mensalmente se o paciente estiver clinicamente estável. Se houver desenvolvimento de hipertensão,
deve ser realizada redução de 25%-50% da dose de ciclosporina; persistindo a hipertensão, o
tratamento deve ser descontinuado. Também perfil lipídico e eletrólitos séricos devem ser avaliados
periodicamente. Está contraindicada para pacientes com alteração da função renal, hipertensão não
controlada e maligni ade. Seu perfil de toxicidade restringe a utilização;
d
• ciclofosfamida − solicitar hemograma, plaquetas e exame comum de urina com microscopia 14 dias
após cada infusão até a estabilização da dose. Além da imunossupressão com consequente aumento
de risco de infecções, aumento de risco de neoplasias, infertilidade, toxicidade hematológica e cistite
hemorrágica são outros eventos adversos potenciais. Para prevenir este último, se recomenda
hidratação vigorosa e se sugere administração de mesna por via intravenosa ou oral (1 mg para cada
mg de ciclofosfamida) dividida em 3 tomadas: 30 minutos antes da infusão, 30 minutos após a infusão
e 4 horas após o término da infusão;
• imunoglobulina humana − é administrada por via intravenosa. Os pacientes devem ser monitorizados
quanto a reações infusionais. Dentre outros eventos descritos, citam-se meningite asséptica,
insuficiência renal, hiperproteinemia, edema pulmonar e eventos trombóticos;
• hidroxicloroquina − deve ser realizado exame oftalmológico no início do tratamento e a cada 6-12
meses. Hemograma periódico é recomendado. Dosagem de enzimas musculares (CPK e aldolase)
está indicada para casos com suspeita de miopatia.

A duração do tratamento não é pré-determinada. O seguimento dos pacientes, incluindo consultas e
exames complementares, deverá ser programado conforme a evolução clínica e as alterações detectadas à
monitorização da toxicidade dos medicamentos.

Recomenda-se que os pacientes sejam atendidos em serviços especializados em Reumatologia ou
Clínica Médica. Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a
duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas,
a adequação de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento.

11 Termo de esclarecimento e responsabilidade − TER

166


1. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med. 1975;292(7):344-7.
2. Oddis CV, Rider LG, Reed AM, Ruperto N, Brunner HI, Koneru B, et al., International consensus
guidelines for trials of therapies in the idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum. 2005;52(9):
2607-15.
3. Brenol CV, Xavier RM. Semiologia do Sistema Locomotor. In: Barros E, Albuquerque GC, Pinheiro CTS,
Czepielewski MA, editores. Exame clínico - consulta rápida. 2ª ed. Porto Alegre: ArtMed; 2004. p. 510.
4. Firestein GS, Kelley WN. Kelley’s textbook of rheumatology. Philadelphia: Saunders; 2009.
5. Miller ML, Rudnicki SA. Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults [Internet].
Waltham (MA): UpToDate; 2009 [cited 2010 May 18]. Available from: http://www.uptodate.com/
patients/content/topic.do?topicKey=~v_wcVHBb7M0w&selectedTitle=1~150.
6. Dankó K, Ponyi A, Constantin T, Borgulya G, Szegedi G. Long-term survival of patients with idiopathic
inflammatory myopathies according to clinical features: a longitudinal study of 162 cases. Medicine (Baltimore).
2004;83(1):35-42.
7. Marie I, Hachulla E, Hatron PY, Hellot MF, Levesque H, Devulder B, et al. Polymyositis and dermatomyositis:
short term and longterm outcome, and predictive factors of prognosis. J Rheumatol. 2001;28(10):2230-7.
8. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med. 1975;292(8):
403-7.
9. Reichlin M, Arnett FC Jr. Multiplicity of antibodies in myositis sera. Arthritis Rheum. 1984;27(10): 1150-6.
10. Gunawardena H, Betteridge ZE, McHugh NJ, Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic
significance in disease expression. Rheumatology (Oxford). 2009;48(6):607-12.
11. Buchbinder R, Forbes A, hall S, Dennett X, Giles G. Incidence of malignant disease in biopsy-
proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study. Ann Intern Med. 2001;134(12):1087-95.
12. Alexanderson H, Dastmalchi M, Esbjörnsson-Liljedahl M, Opava CH, Lundenberg IE. Benefits of
intensive resistance training in patients with chronic polymyositis or dermatomyositis. Arthritis Rheum.
2007;57(5):768-77.
13. Alexanderson H, Stenström CH, Jenner G, Lundberg I. The safety of a resistive home exercise program in
patients with recent onset active polymyositis or dermatomyositis. Scand J Rheumatol. 2000;29(5):295-301.
14. Escalante A, Miller L, Beardmore TD. Resistive exercise in the rehabilitation of polymyositisdermatomyositis.
J Rheumatol. 1993;20(8):1340-4.
15. Choy EH, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB, Gordon P. WITHDRAWN: Immunosuppressant and
immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis. Cochrane Database Syst Rev.
2009;(4):CD003643.
16. Hengstman GJ, van den Hoogen FH, van Engelen BG. Treatment of the inflammatory myopathies:

update and practical recommendations. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(7):1183-90.
17. Joffe MM, Love LA, Leff RL, Fraser DD, Targoff IN, Hicks JE, et al. Drug therapy of the idiopathic
inflammatory myopathies: predictors of response to prednisone, azathioprine, and methotrexate
and a comparison of their efficacy. Am J Med. 1993;94(4):379-87.
18. Bunch TW, Worthington JW, Combs JJ, Ilstrup DM, Engel AG. Azathioprine with prednisone for
polymyositis. A controlled, clinical trial. Ann Intern Med. 1980;92(3):365-9.
19. Bunch TW. Prednisone and azathioprine for polymyositis: long-term followup. Arthritis Rheum. 1981;24
(1):45-8.
20. Vencovský J, Jarosová K, Machácek S, Studýnková J, Kafková J, Bartunková J, et al. Cyclosporine A versus
methotrexate in the treatment of polymyositis and dermatomyositis. Scand J Rheumatol, 2000;29(2):95-102.
21. Villalba L, Hicks JE, Adams EM, Sherman JB, Gourley MF, Leff RL, et al. Treatment of refractory myositis: a
randomized crossover study of two new cytotoxic regimens. Arthritis Rheum. 1998;41(3):392-9.
22. Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, Otero C, et al. A controlled trial of high-dose intravenous
immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med. 1993;329(27): 1993-2000.
23. Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Genereau T, Simon A, et al. Results and long-term followup of
intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study with thirty-five adult
patients. Arthritis Rheum. 2002;46(2):467-74.
24. Saito E, Koike T, Hashimoto H, Miyasaka N, Ikeda Y, Hara M, et al. Efficacy of high-

167


dose intravenous immunoglobulin therapy in Japanese patients with steroid-resistant polymyositis
and dermatomyositis. Mod Rheumatol. 2008;18(1):34-44. Epub 2008 Jan 25.
25. Yamasaki Y, Yamada H, Yamasaki M, Ohkubo M, Azuma K, Matsuoka S, et al. Intravenous cyclophosphamide
therapy for progressive interstitial pneumonia in patients with polymyositis/dermatomyositis. Rheumatology (Oxford).
2007;46(1):124-30. Epub 2006 Jun 4.
26. Woo TY, Callen JP, Voorhees JJ, Bickers DR, Hanno R, Hawkins C. Cutaneous lesions of dermatomyositis are improved
by hydroxychloroquine. J Am Acad Dermatol. 1984;10(4):592-600.
27. Ang GC, Werth VP. Combination antimalarials in the treatment of cutaneous dermatomyositis: a retrospective study. Arch
Dermatol. 2005;141(7):855-9.

168


Azatioprina, Metotrexato, Ciclosporina, Imunoglobulina Humana e
Hidroxicloroquina

Eu,_________________________________________________ (nome do(a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contraindicações e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de azatioprina, metotrexato, ciclosporina e imunoglobulina
humana e hidroxicloroquina, indicados para o tratamento da dermatomiosite e polimiosite.
Assim declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber
• melhora da força muscular;
• prevenção do desenvolvimento de complicações extramusculares;
• controle das manifestações da pele na dermatomiosite.
Fui também claramente informado (a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais
• não se sabe ao certo os riscos do uso de ciclosporina e imunoglobulina na gravidez;
portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico;
• ciclofosfamida não deve ser usada durante a gestação pelo risco de má formação do
feto;
• há riscos para a azatioprina durante a gravidez, porém o benefício pode ser maior do
que os riscos e isso deve ser discutido com o médico.
• efeitos adversos da azatioprina – diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas
do sangue, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas
no fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo,
aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar e pressão baixa;
• efeitos adversos do metotrexato – convulsões, confusão mental, febre, calafrios,
sonolência, queda de cabelo, espinhas e furúnculos, alergias de pele, sensibilidade à
luz, alterações da pigmentação da pele, formação de bolhas e perda de regiões da pele
e de mucosas (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), náuseas,
vômitos, perda de apetite, inflamação na boca, úlceras gastrointestinais, problemas no
fígado, diminuição das células brancas do sangue e das plaquetas, problemas nos rins

e nos pulmões, diminuição das defesas imunológicas do organismo com ocorrência de
infecções;
• efeitos adversos da ciclosporina – problemas nos rins e fígado, tremores, aumento
da quantidade de pelos no corpo, pressão alta, aumento do crescimento da gengiva,
aumento do colesterol e triglicerídios, formigamentos, dor no peito, batimentos rápidos
do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça,
unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite,
soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação do
pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das células brancas
do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido
úrico no sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade
aumentada à temperatura e aumento das mamas;
• efeitos adversos da imunoglobulina humana – dor de cabeça, calafrios, febre, reações
no local de aplicação da injeção (dor, coceira e vermelhidão), problemas renais
(aumento de creatinina e ureia no sangue, insuficiência renal aguda, necrose tubular
aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmótica);
• efeitos adversos da hidroxicloroquina – diminuição das células brancas do sangue,
dor de cabeça, náuseas, vômitos, diarreia, cólicas, problemas na pele, coceiras,

169


irritabilidade, nervosismo, psicose, convulsões, fraqueza, perda de peso, perda de apetite,
problemas visuais, perda e descoloração dos cabelos, pigmentação de mucosas, diminuição da
audição, sensibilidade à luz.
meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
o azatioprina
o metotrexato
o ciclosporina
o imunoglobulina humana
o hidroxicloroquina

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________
Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias: uma será arquivada

170



171


Polimiosite e Dermatopolimiosite

Critérios de exclusão
(específicos a cada
Diagnóstico: clínico, Paciente com diagnóstico definitivo medicamento individualmente,
laboratorial ou provável de polimiosite ou não excluindo dos demais):
dermatopolimiosite conforme PCDT ✓ presença de hipersensibilidade
ao medicamento ou a um de
seus componentes
✓ presença de contraindicação
Sim clínica ao uso do medicamento

Fatores de mau prognóstico:
Exclusão Possui algum critério ✓ Idade > 65 anos
Sim ✓ graus avançados de fraqueza
do PCDT de exclusão? muscular
✓ disfunção da musculatura
respiratória
Não ✓ presença de disfagia
✓ retardo no início do tratamento
superior a 6 meses
Há presença de
Não fatores de mau Sim
prognóstico?
Tratamento com
Tratamento
prednisona e
com
azatioprina ou
prednisona
metotrexato

Houve Refratário ao
Sim resposta Sim tratamento? Não
Não
terapêutica?

Revisar a adesão;
Manter tratamento considerar nova Paciente com
e iniciar redução Manter tratamento
biópsia muscular para doença
gradativa da dose. pulmonar e iniciar redução
diagnóstico diferencial. gradativa da dose.
intersticial?
Não Sim

Apresenta
doença Considerar uso de
cutânea não ciclofosfamida.
Não controlada? Sim

Considerar uso de Considerar uso de
ciclosporina. hidroxicloroquina.
Casos especiais:
Em pacientes com diagnóstico
definitivo ou provável de
polimiosite ou dermatopolimiosite Manter
e apresentando fraqueza tratamento e
muscular grave ou
Revisar a adesão. iniciar
comprometimento sistêmico Refratário ao
grave, considerar pulsoterapia Considerar uso de Sim tratamento? Não redução
com metilprednisolona e, na imunoglobulina. gradativa da
ausência de resposta satisfatória,
uso de imunoglobulina dose quando
intravenosa. possível.

172


Fluxograma de Dispensação de Azatioprina, Metotrexato,
Ciclosporina, Imunoglobulina Humana e Hidroxicloroquina
Fluxograma de Dispensação de Azatioprina, Metotrexato, Ciclosporina
e Imunoglobulina HumanaDermatomiosite e Polimiosite
CID-10: M33.0, M33.1, M33.2
Paciente solicita o Exames (2 dos 3 abaixo):
medicamento. ✓ biópsia muscular
✓ CPK ou aldolase ou DHL ou ALT/AST
✓ eletromiografia
Dose:
azatioprina: 50 mg/dia até 2-3 mg/kg/dia, por VO
metotrexato: 15 mg-25 mg/semana, por VO ou SC
ciclosporina: 3-4 mg/kg/dia até 6 mg/kg/dia, por VO
Possui LME corretamente imunoglobulina humana: 1 g/kg/dia por 2 dias ou
0,4 g/kg/dia por 5 dias, dose repetida mensalmente por
preenchido e demais 3-6 meses, por IV
documentos exigidos? hidroxicloroquina: 400 mg/dia
Não Sim

Não Sim
com o preconizado
pelo PCDT?


Processo Sim
Não
deferido?

Não dispensar e
Orientar o
justificar ao
paciente.
paciente.

Exames necessários para monitorização:
✓ CPK, aldolase, DHL, AST e ALT
Obs.: Demais exames de monitorização
variam de acordo com o medicamento
utilizado (ver item Monitorização). Dispensação a cada mês de
tratamento
Entrevista
monitorização

Sim Não
eventos significativos?

assistente.

173



1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Cartão Nacional de Saúde:________________________________________RG: _______________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Cartão Nacional de Saúde: ________________________________________RG: _______________________
Sexo: o Masculino oFeminino DN: ___________/ ____ / _____ Idade:_______ Peso:_______ Altura: ________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Médico assistente: ________________________________________________CRM: _____________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Qual o subtipo da miopatia?
o Polimiosite primária idiopática (PM)
o Dermatomiosite primária idiopática (DM)
o PM ou DM associada à neoplasia
o PM ou DM juvenil
o PM ou DM associada a outras doenças do colágeno

2.2 Qual o intervalo de tempo entre o primeiro sintoma e o diagnóstico definitivo?
_________________________________________________________________________________________

o não
o sim g Quais? ________________________________________________________________________
(metotrexato contraindicado para pacientes com insuficiência renal, hepatopatias, supressão da medula
óssea; ciclosporina: contraindicada para pacientes com alteração da função renal, hipertensão não controlada
e maligni ade)
d

2.4 Para metotrexato: encontra-se a paciente em idade fértil?
o não
o sim g Passar para a pergunta 2.5

2.5 Faz uso de método contraceptivo?
o não g Não dispensar temporariamente e encaminhar a paciente ao ginecologista
o sim

2.6 Para metotrexato: faz uso de bebidas alcoólicas?
o não
o sim g Orientar o paciente que o consumo de bebidas alcoólicas é desaconselhado ao longo do tratamento.

Nome comercial Nome genérico Dose total/dia e via Data de início
Prescrito
o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
* O uso concomitante de sulfametoxazol-trimetoprim e metotrexato aumenta o risco de toxicidade aguda.
174


o não
o sim g Quais? A que medicamentos?_______________________________________________


Exames Laboratoriais – Monitorização da Doença
Data prevista*
Data
CPK
DHL
ALT
AST

Data prevista*
Data
CPK
DHL
ALT
AST
* A periodicidade dos exames pode variar conforme critério médico.

Exames Laboratoriais – Monitorização dos Medicamentos Utilizados*
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leucócitos

Neutrófilos
Linfócitos
Plaquetas
Ureia
Creatinina
Fosfatase alcalina
Colesterol total
HDL
LDH
Triglicerídios
CPK
Aldolase

175


Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos
Linfócitos
Plaquetas
Ureia
Creatinina
Fosfatase alcalina
Colesterol total
HDL
LDH
Triglicerídios
CPK
Aldolase
* Completar a tabela de acordo com os medicamentos utilizados.
** A periodicidade dos exames varia conforme o medicamento.

Para azatioprina: solicitar hemograma e dosagem de plaquetas, testes de função hepática – fosfatase alcalina
– AST/TGO e ALT/TGP (quinzenalmente até o terceiro mês e, após, mensalmente)

3.1 Apresentou leucócitos < 4.000/mm3 ou plaquetas < 150.000/mm3?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (o medicamento deve ser suspenso ou ter
a dose reduzida)

Para metotrexato: solicitar provas de função hepática (TGO, TGP), hemograma, dosagem de plaquetas, ureia
e creatinina antes do início do tratamento e mensalmente nos primeiros 6 meses e, após, a cada 2-3 meses
durante seu uso ou conforme necessidade clínica

3.2 Houve elevação de transaminases (2 vezes o valor do limite superior de referência)?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (o medicamento deve ser suspenso por 2
semanas, e o paciente, então, reavalido com novo exame)

3.3 Apresentou leucopenia ou plaquetopenia?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (o medicamento deve ter a dose reduzida)

3.4 Apresentou úlceras orais ou estomatite?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (o medicamento deve ter a dose reduzida)

3.5 Apresentou tosse ou dispneia?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (o paciente deve ser avaliado com Rx
de tórax e testes de função pulmonar devido ao potencial risco de pneumonite)

176


3.6 Apresentou náuseas e vômitos?
não g Dispensar
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose do medicamento pode ser
sim
reduzida ou aumentada; ácido fólico ou de antiemético pode ser prescrito). Orientar a utilização do
medicamento junto às refeições para tentar diminuir estes sintomas.

Para ciclosporina: monitorizar pressão arterial e creatinina antes do início do tratamento e repetir a
cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, após, mensalmente, se o paciente estiver
clinicamente estável; perfil lipídico e eletrólitos devem ser avaliados periodicamente

3.7 Desenvolveu hipertensão ao longo do tratamento?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose deve ser reduzida de
25% – 50%; persistindo a hipertensão, o tratamento deve ser descontinuado)

3.8 Houve alteração significativa da creatinina, do perfil lipídico ou dos eletrólitos?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose deve ser reavaliada ou
o medicamento descontinuado)

Para hidroxicloriquina
3.9 Realizou exame oftalmológico no início do tratamento e a cada 6-12 meses?
não g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico
sim g Dispensar

3.10 Estão os valores do hemograma alterados de forma significativa?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico

3.11 Há suspeita de miopatia?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico (a dosagem de enzimas musculares CPK e
aldolase, deve ser realizada)

Para todos os medicamentos

Adversos)
não g Dispensar

3.13 Necessita de avaliação do médico assistente com relação a efeito adverso?
não g Dispensar

177


Data da
entrevista


178



Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações


179


Azatioprina, Metotrexato, Ciclosporina, Imunoglobulina Humana e
Hidroxicloroquina



o medicamento é utilizado no tratamento de dermatomiosite e polimiosite.

1 DOENÇA
• Dermatomiosite e polimiosite são doenças de evolução gradual e progressiva, que causam dor
e perda da força dos músculos, cansaço, dificuldade de realizar exercícios, caminhar e subir escadas.
Outras manisfestações incluem dificuldade para ngolir, problemas de coração e pulmões,
e
entre outros.
• A dermatomiosite se diferencia da polimiosite por incluir problemas na pele, como manchas
e bolinhas avermelhadas, que aparecem principalmente na área das juntas.

2 MEDICAMENTO
• Este medicamento não cura a doença, porém melhora a força dos músculos, controla
os problemas da pele e previne o desenvolvimento de outras complicações.

temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento na embalagem original.
• A imunoglobulina humana deve ser guardada na geladeira, mas não deve ser congelada.

• Tome os comprimidos ou cápsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um líquido, de
preferência junto às refeições.
• Tome exatamente a dose prescrita nos dias que o médico indicou, estabelecendo um mesmo
horário todos os dias.
• Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. Não tome a dose em dobro
para compensar a que foi esquecida.
• A imunoglobulina humana deve ser aplicada em ambiente hospitalar.

reações desagradáveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabeça,
náuseas, vômitos, diarreia, queda de cabelo, perda de apetite, reações alérgicas, febre,
calafrios, falta de ar.

6 PARA MULHERES EM IDADE FÉRTIL
• O metotrexato não pode ser usado durante a gravidez, pois há risco de que o bebê nasça com
problemas físicos e/ou mentais. Portanto, é muito importante que a gravidez seja evitada nesse
momento. Antes do início do tratamento, procure o ginecologista para o uso correto de método
contraceptivo.
• Antes de começar o tratamento, faça o teste de gravidez.

180



- Exames: CPK, aldolase, DHL, AST e ALT, com intervalos de realização a critério médico.
Além destes, de acordo com o medicamento, o farmacêutico irá indicar outros exames necessários
para serem encaminhados nas dispensações.



_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________



Para Imunoglobulina Humana:


181


182


Portaria SAS/MS no 376, de 10 de novembro de 2009.

ara o tratamento das distonias com toxina botulínica (TB), foi realizada pesquisa na literatura médica
P
com relação a dados de eficácia e segurança das diferentes apresentações da TB disponíveis no país.
revisão da literatura obedeceu a uma estratégia de busca no Medline/PubMed até 01/10/2009. As
A
palavras-chave utilizadas foram “dystonia, torticollis, cervical dystonia, blepharospasm, hemifacial spasm,
writer’s cramp, Meige syndrome, essential tremor, laryngeal dystonia, spasmodic dysphonia, orofacial dystonia”
associadas à expressão “botulinum toxin”. Não foi determinado limite para o tempo abrangido pela busca,
porém foi estabelecido um filtro para ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas/metanálises.
os 90 artigos identificados, foram excluídos os estudos metodologicamente inadequados ou com
D
tamanho amostral muito reduzido, sendo selecionados 5 revisões sistemáticas/metanálises e 18 ensaios
clínicos.

2 INTRODUÇÃO
istonia é uma disfunção neurológica caracterizada pela contração involuntária e sustentada de
D
um músculo isolado ou de um grupo muscular1, podendo ser primária (idiopática) ou secundária a outras
doenças. As distonias podem causar movimentos e posturas anormais, que podem ser incapacitantes e,
frequentemente, dolorosos1. Entretanto, nem toda contração muscular involuntária constitui uma distonia.
Cãibras, tremor, espasticidade e outros movimentos involuntários, como coreia, não são considerados
distonias.
incidência das formas focais é estimada em 2 novos casos por milhão de habitantes por ano,
A
resultando em uma prevalência de 29,5 casos por 100.000 habitantes1,2. Estas taxas são maiores do que as
de outras doenças neurológicas bem conhecidas, tais como doença do neurônio motor, miastenia gravis ou
doença de Huntington.
s distonias, grupo heterogêneo de desordens, podem ser assim classificadas:
A
• pela idade de início (precoces e tardias);
• pela etiologia (primárias ou secundárias);
• pela distribuição corporal do comprometimento.
De acordo com a distribuição corporal, as distonias podem ser classificadas em1,2:
• focais, envolvendo músculos de uma região limitada do corpo (por exemplo, a face);
• segmentares, envolvendo grupos musculares contíguos (por exemplo, membro superior e ombro);
• hemidistônicas, afetando os membros do mesmo lado do corpo;
• multifocais, envolvendo segmentos corporais não contíguos;
• generalizadas, envolvendo uma perna e o tronco ou ambas as pernas e qualquer outro segmento
do corpo.
O tratamento das distonias é essencialmente sintomático e se baseia no alívio das contrações
musculares, revertendo os movimentos e as posturas anormais e a dor associada e prevenindo contraturas
e deformidades. A toxina botulínica tipo A (TBA) representa uma opção terapêutica reconhecida, sendo
considerada o tratamento de escolha para a maioria das distonias focais e segmentares.

Consultores: Mariana Peixoto Socal, Carlos Roberto de Mello Rieder, Thaís Lampert Monte, Bárbara Corrêa Krug

183


saúde (CID-10)
• G24.0 Distonia induzida por drogas
• G24.1 Distonia familiar idiopática
• G24.2 Distonia não familiar idiopática
• G24.3 Torcicolo espasmódico
• G24.4 Distonia orofacial idiopática
• G24.5 Blefaroespasmo
• G24.8 Outras distonias
• G51.8 Espasmo hemifacial

4 DIAGNÓSTICO
As distonias focais têm diagnóstico sindrômico, baseado, portanto, nos achados clínicos, não havendo
exames laboratoriais ou de imagem específicos. Podem ser manifestações de outras doenças neurológicas,
sendo a identificação de possíveis causas secundárias uma rotina na assistência aos pacientes. As características
clínicas que constituem os critérios diagnósticos para as distonias focais passíveis de tratamento com TB estão
descritas abaixo.

4.1 DISTONIAS CRANIOFACIAIS E ESPASMO HEMIFACIAL

Blefaroespasmo
Blefaroespasmo é a contração espasmódica involuntária e bilateral do músculo orbicular dos olhos que
causa fechamento ocular forçado, intermitente ou sustentado. Contrações da musculatura frontal e músculos
médios e inferiores da face podem ocorrer concomitantemente na chamada síndrome de Meige3. Os primeiros
sintomas costumam ser sensação de irritação ocular ou hipersensibilidade à luz, ocasionando aumento da
frequência do piscamento, cuja intensidade aumenta gradualmente até tornar-se uma contratura espasmódica,
dificultando a abertura ocular. Em alguns casos, pode haver grande prejuízo de visão (cegueira funcional) devido
aos espasmos, sendo necessária ajuda para a realização das atividades habituais4,5.

spasmo hemifacial
E
Espasmo hemifacial é um dos mais comuns distúrbios do movimento craniofacial e consiste em
movimentos involuntários tônicos ou clônicos, irregulares, dos músculos de um só lado da face (orbicular dos
olhos, frontal, risório, zigomático maior), além do platisma. O espasmo hemifacial caracteriza-se por espasmos
musculares frequentemente associados à compressão do nervo facial por estruturas vasculares na saída do
tronco cerebral6.

D
istonia oromandibular
Distonia oromandibular caracteriza-se por contrações espasmódicas da musculatura mastigatória
(temporal e masseter), facial inferior (orbicular da boca, complexo submentoniano, pterigóideos lateral e medial),
lingual, labial e, esporadicamente, cervical (platisma). Os espasmos causam dificuldade para abrir ou fechar a
boca devido ao desvio lateral da mandíbula, trismo ou bruxismo e desvio lateral ou superior ou protrusão da
língua2,7. Desta forma, dificultam a mastigação, a deglutição e a articulação das palavras e causam limitação
funcional e embaraço social para muitos pacientes8.

4.2 DISTONIA LARÍNGEA OU DISFONIA ESPASMÓDICA
Distonia laríngea é uma forma de distonia focal que compromete os músculos da prega vocal, da laringe
e da faringe envolvidos no processo de vocalização, podendo estar associada à distonia de outros músculos
faciais. Existem duas formas de distonia laríngea: adutora e abdutora.
Na distonia adutora, ocorre adução exagerada e irregular da prega vocal, que determina um padrão de
voz cansado, com timbre metálico, áspero, tensoestrangulado, do tipo sufocado, com início e término abruptos
(voz entrecortada), devido a quebras curtas na fonação. A fala tem redução da maciez e se torna menos
compreensível, embora o canto seja usualmente menos afetado do que a fala propriamente dita, exceto nos
casos severos.

184


Na distonia abdutora (forma menos frequente), ocorre contração sustentada dos músculos
cricoaritenóideos posteriores, com abdução exagerada da prega vocal. A voz fica reduzida em volume,
assoprada ou sussurrada, resultando em segmentos afônicos e dificultando a compreensão9,10.

4.3 DISTONIA CERVICAL OU TORCICOLO ESPASMÓDICO
Distonia cervical é o tipo mais comum de distonia focal. Caracteriza-se por contração
involuntária de músculos da região cervical, de forma assimétrica, ocasionando alterações da postura
cefálica, tais como desvio lateral, para frente, para trás, rotação ou ainda uma combinação destes
movimentos. Além disso, é comum a variação na intensidade dos espasmos, que costumam piorar
durante períodos de estresse e de cansaço e melhorar com o repouso ou quando em decúbito dorsal.
Dor é uma manifestação comum das distonias cervicais, estando presente em cerca de dois terços dos
pacientes2,11,12.
distonia cervical classifica-se em:
A
• tipo I - cabeça rotada para um lado com elevação do ombro ipsilateral;
• tipo II - cabeça rotada para um lado;
• tipo III - cabeça inclinada para um lado com elevação do ombro ipsilateral;
• tipo IV - cabeça inclinada para trás.

.4 DISTONIA DE MEMBRO
4
este tipo de distonia focal, também conhecido como cãibra do escrivão, ocupacional ou de
N
tarefa, ocorre uma excessiva contração simultânea de músculos antagonistas do antebraço apenas
durante um ato específico, em geral o de escrever. Normalmente, costuma permanecer restrita ao
membro que está sendo utilizado, afetando mais frequentemente o grupo de músculos flexores do
antebraço13, mas o compartimento extensor também pode estar envolvido. Evolução do quadro pode
ocorrer, com as contrações musculares sendo desencadeadas pela realização de outros movimentos
ou surgindo mesmo durante o repouso. É possível que este distúrbio seja consequência da atividade
repetitiva do membro em indivíduos geneticamente predispostos14.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das formas
abaixo, de acordo com os critérios diagnósticos:

• blefaroespasmo;
• distonia laríngea;
• espasmo hemifacial;
• distonia cervical;
• distonia oromandibular;
• cãibra do escrivão.

erão excluídos deste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem pelo menos uma
S
das condições abaixo:
• gravidez ou amamentação;
• hipersensibilidade à TB ou a um de seus componentes;
• doença neuromuscular associada (por exemplo, doenças do neurônio motor, miastenia
gravis);
• uso concomitante de potencializadores do bloqueio neuromuscular (por exemplo,
aminoglicosídios);
• presença provável de anticorpos contra a TB, definida por perda de resposta terapêutica,
após um determinado número de aplicações, em paciente com melhora inicial;
• perda definitiva de amplitude articular por anquilose ou retração tendínea.

185


7 TRATAMENTO

.1 FÁRMACO
7
B é uma neurotoxina produzida pela bactéria Clostridium botulinum. Seu principal mecanismo de ação
T
é o bloqueio da liberação de acetilcolina, o principal neurotransmissor da placa motora. Provoca interrupção
da transmissão neuronal com consequente bloqueio neuromuscular e, por este motivo, é usada em condições
que se caracterizam por atividade muscular exagerada, como é o caso das distonias. Após injeção local, a TBA
difunde-se pelos músculos e outros tecidos. Seu efeito concentra-se próximo ao ponto de aplicação e diminui
com o aumento da distância com relação a esse ponto. Difusão para músculos vizinhos é possível, especialmente
quando volumes elevados são utilizados, podendo ocasionar eventos adversos15.
uso clínico da TBA teve início na década de 1980 e, desde então, vários estudos, incluindo ensaios
O
clínicos randomizados e controlados e metanálises, têm demonstrado sua eficácia e segurança no tratamento
das distonias focais. Este protocolo inclui apresentações comerciais da TBA que, individualmente, tiveram sua
eficácia clínica demonstrada no tratamento das distonias focais.
stão registradas na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), atualmente, três apresentações
E
de TBA, comercializadas por três diferentes laboratórios. Neste protocolo, estas apresentações serão
denominadas: TBA-1, TBA-2 e TBA-3.
s apresentações comerciais de TBA têm formas de armazenamento, diluição e doses de administração
A
diferentes. São produtos biológicos com o mesmo mecanismo de ação, mas diferem em seu comportamento
farmacocinético. O médico deverá conhecer suas similaridades e diferenças, pois não há uma razão fixa de
equipotência entre elas. Não existem unidades-padrão internacionais, e as unidades de uma preparação não são
intercambiáveis com as de outra, ou seja, as unidades de uma formulação de toxina são exclusivas para aquele
produto.
s doses e os pontos de aplicação são semelhantes entre as formulações de TBA-1 e TBA-316,17,
A
diferentemente do que ocorre com TBA-218. Até o momento, apesar da dificuldade em estabelecer um consenso
sobre a proporção mais adequada, a literatura internacional aceita uma proporção de 1:3 ou 1:4 entre a TBA-1 e
a TBA-219-22.
Um ensaio clínico randomizado e cruzado, realizado no Brasil, avaliando a eficácia e a tolerabilidade da
TBA-3 em comparação com as da TBA-1 no tratamento do blefaroespasmo e do espasmo hemifacial, demonstrou
terem ambas eficácia e segurança equivalentes: quando administradas em doses e pontos de aplicação idênticos,
apresentaram os mesmos resultados quanto à melhora subjetiva global, ao tempo para início de resposta, à
duração da eficácia e à incidência e gravidade dos efeitos adversos17.
s características das apresentações de TBA estão reproduzidas na Tabela 1.
A

Tabela 1 - Apresentações da TBA
TBA-1 TBA-2 TBA-3

Forma farmacêutica Pó seco a vácuo Pó liofilizado injetável Pó liofilizado injetável
Número de unidades/frasco 100 U 500 U 100 U
0,125 mg de albumina 5 mg de gelatina,
0,5 mg de albumina
Composição humana e 2,5 mg de 25 mg de dextrano e
humana e 0,9 mg de NaCl
lactose 25 mg de sacarose
≤ 5 °C em freezer ou
Armazenagem pré-reconstituição 2 - 8 °C 2 - 8 ºC
2 - 8 °C em geladeira
Armazenagem pós-reconstituição 2 - 8 °C 2 - 8 °C 2 - 8 °C
Tempo de validade pós-reconstituição 24 horas 8 horas 4 horas

.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO
7
m relação às técnicas de aplicação da TBA, são feitas as seguintes recomendações:
E
• a aplicação deve ser realizada por médico capacitado;
• utilizar sempre solução salina sem conservantes (soro fisiológico a 0,9%) para a reconstituição;
• evitar o borbulhamento ou a agitação do conteúdo do frasco durante a reconstituição e a aspiração do

186


medicamento para a seringa de injeção;
• indicar e modificar as injeções (doses e pontos de aplicação) de acordo com o resultado
terapêutico obtido após cada aplicação;
• aplicar as injeções em múltiplos pontos em cada músculo (pelo menos 2 pontos, podendo
ser mais nos músculos grandes);
• em adultos, recomenda-se uma dose máxima por aplicação de: TBA-1 = 360 U, TBA-2 =
1.000 U e TBA-3 = 360 U, independentemente do número de músculos envolvidos e do
número de pontos de aplicação nos quais será dividida;
• em crianças, recomenda-se uma dose máxima, por sessão de aplicação, de 6 U/kg ou
no máximo 360 U de TBA-1 ou TBA-3. A TBA-2 não foi registrada para tratamento das
distonias em crianças;
• administrar a TBA em todos os músculos desejados na mesma sessão de aplicação;
• respeitar um intervalo mínimo de 3 meses entre as aplicações de TBA (para diminuir o risco
de formação de anticorpos contra a toxina), mesmo que sejam em músculos diferentes;
• considerar o uso de eletromiografia (EMG) para as aplicações de TBA. Segundo a
literatura23, as taxas de melhora são semelhantes entre as aplicações guiadas ou não por
EMG, concluindo que seu uso não é necessário na maioria dos pacientes. Mesmo assim,
para casos especiais, quando determinados músculos não podem ser adequadamente
palpados ou quando o paciente é refratário à abordagem convencional, pode-se utilizar
EMG ou eletroestimulação para otimizar a administração da toxina, a critério do Centro de
Referência.

7.3 TRATAMENTO DOS TIPOS ESPECÍFICOS DE DISTONIA

Blefaroespasmo
Existem vários estudos avaliando a eficácia da TB no tratamento do blefaroespasmo.
Uma revisão que analisou 55 estudos, com mais de 2.500 pacientes no total24, concluiu ser a TBA
altamente efetiva no tratamento desta condição, com uma taxa de sucesso de aproximadamente 90%
e duração média de efeito entre 2-3,5 meses. Posteriormente, uma metanálise da literatura gerou uma
recomendação com nível de evidência B (dois estudos classe II) para o tratamento do blefaroespasmo
com TB19,25.

Usualmente administra-se a TBA em 3-5 pontos do músculo orbicularis oculi, bilateralmente26.
Deve-se evitar a porção central da pálpebra superior, para que não ocorra a indesejada difusão para
o músculo elevador da pálpebra, com risco de ptose palpebral. Injeções centrais na pálpebra inferior
também devem ser evitadas, sendo que quanto mais próximo da borda palpebral for injetada a toxina,
maior o risco de efeitos adversos oculares20. As doses recomendadas para aplicação no músculo
orbicularis oculi encontram-se reproduzidas na Tabela 215.

Tabela 2 - Doses Recomendadas de TBA para Blefaroespasmo
TBA-1 e TBA-3 TBA-2
(U) (U)
Dose por ponto 2,5 - 5 20
Dose total por olho 10 - 30 40 - 140

e a resposta clínica inicial for inadequada, as doses podem ser aumentadas em cerca de 2
S
a 4 vezes. Doses acima de 5 U de TBA-1 ou de TBA-3 por sítio não trazem beneficio adicional e não
deveriam ser utilizadas27,28. Em pacientes com contração concomitante da região da sobrancelha ou
dos demais músculos faciais (síndrome de Meige), injeções em pontos adicionais podem ser aplicadas
nos músculos corrugador, frontal, zigomático, risório ou platisma29,30, em doses semelhantes.

Espasmo hemifacial
Poucos ensaios clínicos randomizados e controlados avaliaram o uso de TBA para este
tratamento. No entanto, há evidências de que o tratamento com TBA melhora cerca de 88% dos casos24.

187


Espasmo hemifacial é uma das condições clínicas mais frequentes em ambulatório de distúrbios do movimento,
ocasionando desconforto e perda funcional da visão decorrente da contração da musculatura orbicular dos olhos.
De acordo com o Assessment Subcommitee da Academia Americana de Neurologia, há uma recomendação de
grau C para o tratamento do espasmo hemifacial com TB (1 estudo classe II e 1 estudo classe III)25.
As injeções podem ser administradas tanto por via subcutânea quanto intramuscular. A literatura não é
conclusiva em relação aos locais de aplicação e às doses-padrão empregadas, mas, usualmente, doses similares
às utilizadas no blefaroespasmo são aplicadas no músculo orbicularis oculi29 e doses adicionais de 2,5-5 U
são administradas nos demais músculos faciais, em geral no nível do malar e da musculatura zigomática31. A
resposta clínica começa a ser observada cerca de 2 a 4 dias após as injeções e atinge um pico de ação ao fim
da primeira semana32, e o efeito persiste por aproximadamente 16 semanas30,32,33.
A dose total utilizada é 17,5-50 U de TBA-1 ou TBA-3 ou 50-200 U de TBA-2.

Distonia oromandibular
tratamento desta condição com TBA requer um detalhado conhecimento da anatomia local. Nos casos
O
em que há abertura da boca, os principais músculos envolvidos são os do complexo submentoniano e pterigóideo
lateral. Quando o espasmo é de fechamento da boca, os principais músculos são o masseter, o pterigóideo
medial (ou interno) e o temporal.
tratamento com TBA, em estudos não controlados, promoveu melhora em até dois terços dos
O
pacientes34. As doses recomendadas para este tratamento estão reproduzidas na Tabela 327,34.

Tabela 3 - Doses Recomendadas de TBA para Distonia Oromandibular
TBA-1 ou TBA-3 TBA-2
Músculos
(U) (U)
Complexo submentoniano 12,5 - 50 40 - 200
Masseter 25 - 75 75 - 300

istonia laríngea ou disfonia espasmódica
D
ntes que um paciente seja considerado candidato a injeções com TBA, o diagnóstico de distonia
A
laríngea deve ser confirmado por avaliação neurológica e otorrinolaringológica. Os achados clínicos devem ser
documentados por videolaringoscopia e a administração da TBA deve ser executada pelo ou com acompanhamento
do otorrinolaringologista.
a disfonia espasmódica adutora (forma mais comum), o músculo tireoaritnóideo deve ser localizado
N
e injeções percutâneas de TBA devem ser realizadas através da membrana cricotireodeia, com uma dosagem
recomendada de TBA-1 entre 4 e 10 U, de acordo com a severidade da distonia35.
Os benefícios do tratamento com TBA verificados envolvem melhora significativa da severidade dos
sintomas sob diversos aspectos, conforme demonstrado por vários estudos, incluindo metanálises36,37 e estudos
de coorte38. A melhora nos parâmetros fisiológicos, acústicos e autoperceptuais foi estatisticamente significativa,
variando a porcentagem em cada medida entre 74%-91%, embora nenhuma diferença tenha sido encontrada
entre injeções uni ou bilaterais. A melhora da voz observada inicia após 24-72 horas da aplicação e dura cerca
de 4 meses39. O tratamento da distonia laríngea com TB possui recomendação de grau B (1 estudo classe I)25.

istonia cervical
D
O tratamento da distonia cervical com TBA possui recomendação de grau A (7 estudos classe I)25. O
medicamento propicia melhora significativa da posição anormal da cabeça e da dor, quando comparado com
placebo40,41. Cerca de 80% dos pacientes apresentam melhora do desvio postural e 76%-93% têm melhora da
dor. A melhora clínica tende a ser observada em torno de 7 dias após a aplicação, porém, em alguns casos, pode
levar até 4-8 semanas para aparecer42. O pico de resposta ocorre em 4 a 6 semanas e a duração de efeito é de cerca
de 3 meses43,44. A correta seleção dos músculos envolvidos, de acordo com o tipo de distonia cervical, é o fator mais
importante para a adequada resposta ao tratamento. As doses e os músculos estão sumarizados na Tabela 415.

188


Tabela 4 - Doses Recomendadas de TBA para Distonia Cervical
Pontos de TBA-1 ou TBA-3 TBA-2
Tipos Músculos
aplicação (U) (U)
Esternocleidomastóideo mínimo 2 50 - 100 150 - 400
Tipo I - cabeça rotada
Elevador da escápula 1-2 50 200
para um lado com
Escaleno mínimo 2 25 - 50 75 - 200
elevação do ombro
Esplênio 1-3 25 - 75 75 - 300
ipsilateral
Trapézio 1-8 25 - 100 75 - 400
Tipo II - cabeça rotada mínimo 2
Esternocleidomastóideo 25 - 100 75 - 400
para um lado se dose > 25
Tipo III - cabeça Esternocleidomastóideo mínimo 2 25 - 100 75 - 400
inclinada para um lado Elevador da escápula mínimo 2 25 - 100 75 - 400
com elevação do ombro Escaleno mínimo 2 25 - 75 75 - 300
ipsilateral Trapézio 1-8 25 - 100 75 - 400
Tipo IV - cabeça Esplênio bilateral 2-8 50 - 200 150 - 800
inclinada para trás Trapézio 1-8 25 - 100 75 - 400

Cãibra do escrivão
rês ensaios clínicos demonstraram melhora significativa da postura ou da dor associada em
T
pelo menos uma das aplicações45-47, determinando uma recomendação de grau B para o uso da TBA
no tratamento desta condição (1 estudo classe I e 3 estudos classe III)25. A resposta clínica inicia,
aproximadamente, 1 semana após a injeção, com efeito máximo em 2 semanas e duração de cerca
de 3 meses. No entanto, apesar do benefício inicial, somente um terço dos pacientes permanece em
tratamento continuado por mais de 2 anos48. Pacientes do sexo feminino e aqueles com punho em flexão
têm melhor prognóstico, enquanto os com tremor distônico associado apresentam resposta pobre13.
Não há estudos comparativos entre a TBA-1 e a TBA-2 para esta distonia. As doses recomendadas
para o tratamento estão apresentadas na Tabela 515.

Tabela 5 - Doses Recomendadas de TBA para Cãibra do Escrivão

Músculos TBA-1 ou TBA-3 TBA-2
(U) (U)

Flexor profundo dos dedos
20 - 40 60 - 120
Flexor ulnar do carpo
Flexor superficial dos dedos
25 - 50 75 - 150
Flexor radial do carpo
Flexor longo do polegar
10 - 20 30 - 50
Extensor longo do polegar
Pronador redondo 20 - 30 60 - 100
Lumbricais/extensor do dedo índice 5 - 10 15 - 30
Extensor comum dos dedos 15 - 25 50 - 75
.4 TEMPO DE TRATAMENTO
7
tempo é indeterminado, devendo o tratamento ser mantido enquanto o paciente apresentar
O
resposta terapêutica e não houver nenhum dos critérios de exclusão. As aplicações devem ocorrer
em intervalos de pelo menos 3 meses. Será considerada falha terapêutica o fato de os pacientes não
obterem os benefícios esperados com o tratamento ou apresentarem efeitos adversos graves ou que
interfiram em suas atividades habituais.

.5 BENEFÍCIOS ESPERADOS
7
ão há um tratamento que resulte na cura definitiva das distonias. Apenas é possível promover-
N
se um alívio sintomático. Os principais benefícios esperados do tratamento com TBA são:
• diminuição da frequência e severidade dos espasmos;
• diminuição da dor ou desconforto ocasionados pelos espasmos;
• melhora da atividade funcional e da qualidade de vida dos pacientes.

189


8 MONITORIZAÇÃO

.1 EFEITOS ADVERSOS
8
s injeções de TBA são geralmente bem toleradas, não havendo diferenças significativas entre as
A
apresentações comerciais com relação a seus efeitos adversos. Os mais comuns estão relacionados aos locais
de injeção ou à fraqueza excessiva dos músculos injetados, a qual, em geral, é transitória, porém pode ter
variados graus de intensidade28,33. Seu uso repetido pode causar fraqueza e atrofia dos músculos estriados28,49.
feitos adversos sistêmicos são raros e consistem de um quadro semelhante ao viral, que é transitório,
E
mas pode persistir por algumas semanas. Injeções intravasculares acidentais podem ocasionar fraqueza
muscular generalizada44. Abaixo estão arrolados alguns dos principais efeitos adversos da TBA:
• relacionados aos locais de injeção − sensação dolorosa e equimoses ou hematomas locais;
• relacionados aos músculos periorbitais – os mais comuns são lacrimejamento, fotofobia e irritação
ocular. Pode ocorrer fraqueza muscular excessiva, que impossibilita o fechamento ou a abertura dos
olhos. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem ptose palpebral, a qual melhora espontaneamente
em menos de 2 semanas33. Outras complicações incluem visão turva, equimoses locais, exotropia
ou endotropia (estrabismo) e diplopia. Alguns pacientes relatam redução acentuada do piscamento,
provocando olho seco e queratite;
• relacionados aos músculos cervicais – disfagia é o efeito adverso mais comum50. Parece haver relação
entre o surgimento de disfagia e a difusão de TBA, seja pela aplicação de altas doses, seja pelos
músculos injetados. Boca seca, paralisia da prega vocal e fraqueza da musculatura cervical também
podem ocorrer. Comprometimento respiratório é um evento adverso grave possível em razão de as
injeções serem aplicadas na região cervical, em torno da boca e nas cordas vocais. Pneumotórax é
uma complicação rara, potencialmente grave, que pode ocorrer por penetração pleural, ao serem
aplicadas injeções cervicais baixas ou na região dorsal.

.2 CONTRAINDICAÇÕES
8
ntre as contraindicações à TB, incluem-se hipersensibilidade a ela ou a um de seus componentes,
E
diagnóstico de miastenia gravis ou doenças do neurônio motor. Deve-se evitar a utilização em mulheres grávidas
que estejam amamentando, assim como em pacientes em uso de aminoglicosídios e outros potencializadores
do bloqueio neuromuscular. Não se deve administrar TB a pacientes com infecção local na área a ser injetada.
Cuidados especiais devem ser tomados nos pacientes com coagulopatia ou em uso de anticoagulantes.

.3 DESENVOLVIMENTO DE ANTICORPOS CONTRA TBA
8
mbora a maioria dos pacientes continue a responder às injeções de TBA, alguns se tornam menos
E
responsivos ao longo do tempo, ou até mesmo refratários ao tratamento. Ainda que problemas técnicos, tais como
local de aplicação ou dose insuficiente, possam justificar a perda do benefício da resposta, é frequente, entre os
médicos aplicadores, atribuir-se o fracasso terapêutico ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes para a
TBA. Não existem dados comparando a probabilidade de desenvolver anticorpos anti-TBA entre as diferentes
preparações de TBA comercialmente disponíveis. Desta forma, a melhor estratégia para evitar a formação de
anticorpos neutralizantes da TBA ainda é buscar sempre a menor dose e o maior intervalo interdoses possível,
independentemente da apresentação comercial que estiver em uso.

O Comitê de Especialistas tem por objetivo assessorar o gestor estadual na avaliação dos casos
especiais relacionados ao tratamento com TBA. Deve ser constituído por, no mínimo, dois médicos especialistas
em Neurologia/Neurocirurgia e estar inserido no Centro de Referência em Distonias. Quando não for possível
ou a critério do gestor, deve contar com profissionais vinculados a instituições de excelência no ensino médico,
credenciadas pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

190


10 CENTRO DE REFERÊNCIA
Recomenda-se a organização de Centros de Referência, a serem habilitados e cadastrados
pelo gestor estadual. Estes centros devem ser constituídos por médicos com experiência no tratamento
das distonias com TB. Os Centros de Referência permitirão viabilizar uma estrutura de apoio para
o sistema de saúde através do atendimento de rotina para pacientes com distonia (aplicações da
toxina, reavaliações, etc.) e da avaliação de pacientes que já estejam em tratamento externo e que
forem considerados “casos complexos” (seja por dificuldades diagnósticas, por prescrição de doses
altas da TBA, seja por periodicidade menor do que a recomendada ou, ainda, por falha terapêutica ou
ocorrência de efeitos adversos).
A experiência com a criação de Centros de Referência em Distonias e com a implantação dos
protocolos clínicos do Ministério da Saúde para o tratamento com TBA demonstrou, ao longo dos anos,
redução significativa nos gastos públicos com o tratamento, além de propiciar uma comunicação ativa
e informativa entre a classe médica, contribuindo para o uso racional de medicamentos51.

Como o tempo de tratamento é indeterminado e o intervalo de aplicação depende do tipo de
distonia e da resposta do paciente, o acompanhamento pós-tratamento deve ocorrer a cada aplicação,
podendo o paciente ter, ou não, a aplicação subsequente, conforme o item Monitorização.

Casos específicos para os quais a dose prescrita é maior do que a recomendada ou a dose é
menor do que o equivalente a um frasco-ampola, devem ser encaminhados para avaliação e aplicação
no Centro de Referência.

É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal sobre potenciais riscos,
benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo.
Farmacêutica.


1. Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In: Jankovic J, Tolosa E, editors. Parkinson’s disease and movement
disorders. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1993. p. 337-74.
2. Tolosa E, Muñoz E. Idiopathic and symptomatic dystonias. In: Tolosa E, Koller WC, Gershanik OS, editors.
Differential diagnosis and treatment of movement disorders. Boston: Butterworth-Heinemann; 1998. p. 53-66.
3. Maurri S, Brogelli S, Alfieri G, Barontini F. Use of botulinum toxin in Meige’s disease. Riv Neurol. 1988;58(6):245-8.
4. Grandas F, Elston J, Quinn N, Marsden CD. Blepharospasm: a review of 264 patients. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1988;51(6):767-72.
5. Jankovic J, Ford J. Blepharospasm and orofacial-cervical dystonia: clinical and pharmacological findings in
100 patients. Ann Neurol. 1983;13(4):401-11.
6. Wang A, Jankovic J. Hemifacial spasm: clinical findings and treatment. Muscle Nerve. 1998;21(12):1740-47.
7. Tolosa ES, Martí MJ. Adult-onset idiopathic torsion dystonias. In: Watts RL, Koller WC, editors. Movement
disorders: neurologic principles and practice. New York: McGraw-Hill; 1997. p. 429-41.
8. Yébenes JG, Pernaute RS, Tabernero C. Symptomatic Dystonias. In: Watts RL, Koller WC, editors. Movement
disorders: neurologic principles and practice. New York: McGraw-Hill; 1997. p. 455-75.
9. Blitzer A, Brin MF, Fahn S, Lovelace RE. Clinical and laboratory characteristics of focal laryngeal dystonia:
study of 110 cases. Laryngoscope. 1988;98(6 Pt 1):636-40.
10. Rosenfield DB. Spasmodic dysphonia. Adv Neurol. 1988;50:537-45.
11. Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopathic cervical dystonia: clinical characteristics. Mov Disord. 1991;6(2):119-26.
12. Jankovic J, Leder S, Warner D, Schwartz K. Cervical dystonia: clinical findings and associated movement
disorders. Neurology. 1991;41(7):1088-91.
13. Das CP, Dressler D, Hallett M. Botulinum toxin therapy of writer’s cramp. Eur J Neurol. 2006;13(Suppl 1):55-9.

191


14. Hallett M. The neurophysiology of dystonia. Arch Neurol. 1998;55(5):601-3.
15. Moore P, Naumann M. Handbook of botulinum toxin treatment. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science; 2003.
16. Tang X, Wan X. Comparison of Botox with a Chinese type A botulinum toxin. Chin Med J (Engl). 2000;113(9):794-8.
17. Rieder CR, Schestatsky P, Socal MP, Monte TL, Fricke D, Costa J, et al. A double-blind, randomized, crossover study of
prosigne versus botox in patients with blepharospasm and hemifacial spasm. Clin Neuropharmacol. 2007;30(1):39-42.
18. Marchetti A, Magar R, Findley L, Larsen JP, Pirtosek Z, Ruzicka E, et al. Retrospective evaluation of the dose of
Dysport and BOTOX in the management of cervical dystonia and blepharospasm: the REAL DOSE study. Mov Disord.
2005;20(8):937-44.
19. Nüssgens Z, Roggenkämper P. Comparison of two botulinum-toxin preparations in the treatment of essential
blepharospasm. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1997;235(4):197-9.
20. Sampaio C, Ferreira JJ, Simões F, Rosas MJ, Magalhães M, Correia AP, et al. DYSBOT: a single-blind, randomized
parallel study to determine whether any differences can be detected in the efficacy and tolerability of two formulations of
botulinum toxin type A – Dysport and Botox – assuming a ratio of 4:1. Mov Disord. 1997;12(6):1013-8.
21. Odergren T, Hjaltason H, Kaakkola S, Solders G, Hanko J, Fehling C, et al. A double blind, randomised, parallel group
study to investigate the dose equivalence of Dysport and Botox in the treatment of cervical dystonia. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1998;64(1):6-12.
22. Ranoux D, Gury C, Fondarai J, Mas JL, Zuber M. Respective potencies of Botox and Dysport: a double blind, randomised,
crossover study in cervical dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(4):459-62.
23. Comella CL, Buchman AS, Tanner CM, Brown-Toms NC, Goetz CG. Botulinum toxin injection for spasmodic torticollis:
increased magnitude of benefit with electromyographic assistance. Neurology. 1992;42(4):878-82.
24. Jost WH, Kohl A. Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol.
2001;248(Suppl 1):21-4.
25. Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, Comella C, Dubinsky R, Hallett M, et al. Assessment: Botulinum neurotoxin for the
treatment of movement disorders (an evidence-based review). Report of the Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2008;70(19):1699-706.
26. Bhidayasiri R, Cardoso F, Truong DD. Botulinum toxin in blepharospasm and oromandibular dystonia: comparing different
botulinum toxin preparations. Eur J Neurol. 2006;13(Suppl 1):21-9.
27. Jankovic J. Blepharospasm and oromandibular-laryngeal-cervical dystonia: a controlled trial of botulinum A toxin therapy.
Adv Neurol. 1988;50:583-91.
28. Patrinely JR, Whiting AS, Anderson RL. Local side effects of botulinum toxin injections. Adv Neurol. 1988;49:493-500.
29. Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, Friedman A, Shale HM, Greene PE, et al. Localized injections of botulinum toxin for the
treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Mov Disord. 1987;2(4):237-54.
30. Kraft SP, Lang AE. Botulinum toxin injections in the treatment of blepharospasm, hemifacial spasm, and eyelid
fasciculations. Can J Neurol Sci. 1988;15(3):276-80.
31. Tolosa E, Martí MJ, Kulisevsky J. Botulinum toxin injection therapy for hemifacial spasm. Adv Neurol. 1988;49:479-91.
32. Mauriello JA, Coniaris H, Haupt EJ. Use of botulinum toxin in the treatment of one hundred patients with facial dyskinesias.
Ophthalmology. 1987;94(8):976-79.
33. Dutton JJ, Buckley EG. Long-term results and complications of botulinum A toxin in the treatment of blepharospasm.
Ophthalmology. 1988;95(11):1529-34.
34. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurology.
1999;53(9):2102-7.
35. Teive HA, Scola RH, Werneck LC, Quadros Ad, Gasparetto EL, Sa DS, et al. [Use of botulinum toxin in the treatment of
laryngeal dystonia (spasmodic dysphonia): preliminary study of twelve patients]. Arq Neuropsiquiatr. 2001;59:97-100.
French.
36. Boutsen F, Cannito MP, Taylor M, Bender B. Botox treatment in adductor spasmodic dysphonia: a meta-analysis. J
Speech Lang Hear Res. 2002;45(3):469-81.
37. Whurr R, Nye C, Lorch M. Meta-analysis of botulinum toxin treatment of spasmodic dysphonia: a review of 22 studies.
Int J Lang Commun Disord. 1998;33 Suppl:327-9.
38. Damrose JF, Goldman SN, Groessl EJ, Orloff LA. The impact of long-term botulinum toxin injections on symptom severity
in patients with spasmodic dysphonia. J Voice. 2004;18(3):415-22.
39. Blitzer A, Brin MF, Stewart CF. Botulinum toxin management of spasmodic dysphonia (laryngeal dystonia): a 12-year
experience in more than 900 patients. Laryngoscope. 1998;108(10):1435-41.

192


40. Costa J, Espírito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, et al. Botulinum toxin type A therapy for
cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(1):CD003633.
41. Greene P, Kang U, Fahn S, Brin M, Moskowitz C, Flaster E. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum
toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis. Neurology. 1990;40(8):1213-8.
42. Jankovic J, Schwartz K, Donovan DT. Botulinum toxin treatment of cranial-cervical dystonia, spasmodic
dysphonia, other focal dystonias and hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53(8):633-9.
43. Jankovic J, Schwartz K. Botulinum toxin injections for cervical dystonia. Neurology. 1990;40(2):277-80.
44. Anderson TJ, Rivest J, Stell R, Steiger MJ, Cohen H, Thompson PD, et al. Botulinum toxin treatment of
spasmodic torticollis. J Royal Soc Med. 1992;85(9):524-9.
45. Tsui JK, Bhatt M, Calne S, Calne DB. Botulinum toxin in the treatment of writer’s cramp: a double blind study.
Neurology. 1993;43(1):183-5.
46. Yoshimura DM, Aminoff MJ, Olney RK. Botulinum toxin therapy for limb dystonias. Neurology. 1992;42(3 Pt 1):627-30.
47. Cole R, Hallett M, Cohen LG. Double-blind trial of botulinum toxin for treatment of focal hand dystonia. Mov
Disord. 1995;10(4):466-71.
48. Karp BI, Cole RA, Cohen LG, Grill S, Lou JS, Hallett M. Long-term botulinum toxin treatment of focal hand
dystonia. Neurology. 1994;44(1):70-6.
49. Stell R, Thompson PD, Marsden CD. Botulinum toxin in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1988;51(7):920-3.
50. Moore AP, Blumhardt LD. A double blind trial of botulinum toxin “A” in torticollis, with one year follow up. J
Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(9):813-6.
51. Picon PD, Guarany FC, Socal MP, Leal MP, Laporte EA, Schestatsky P, et al. Implementation of Brazilian
guidelines for botulinum toxin: a three-year follow-up of a cost-reduction strategy in the public health system
of Rio Grande do Sul, Brazil. Oral presentation of the 4th Health Technology Assessment International Annual
Meeting; 2007 Jun 17-20; Barcelona, Spain.


193


Toxina Botulínica Tipo A

adversos relacionados ao uso de toxina botulínica tipo A, indicada para o tratamento de distonias focais e
espasmo hemifacial.
trazer as seguintes melhoras:
• diminuição da frequência e intensidade dos espasmos (contração involuntária do músculo);
• diminuição da dor ou desconforto ocasionados pelas contrações;
• melhora da atividade funcional e da qualidade de vida.
• o principal efeito desagradável é dor no local de aplicação da injeção;
• os efeitos adversos variam de acordo com o local de aplicação; os mais relatados nas distonias
cervicais são tontura, fraqueza geral, cansaço, sonolência, mal-estar geral, dificuldade para
engolir, náuseas, boca seca, dor de cabeça, irritabilidade; no blefaroespasmo (espasmo de
pálpebra) e no espasmo hemifacial, são irritação nos olhos, lacrimejamento, relaxamento e
inchaço da pálpebra, visão turva e tonturas.
Conforme a marca comercial utilizada, a dose da toxina botulínica pode ser ajustada e devo procurar
orientação do médico ou farmacêutico em caso de dúvida.
m

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

194



195


Toxina Botulínica (TBA)

distonias ou espasmos hemifaciais

Diagnóstico de:
Possui critérios de ✓ blefaroespasmo ou
✓ distonia laríngea ou
inclusão para
✓ espasmo hemifacial ou
Não tratamento com TBA? Sim ✓ distonia cervical ou
✓ distonia oromandibular ou
✓ cãibra do escrivão

Exclusão ✓ diminuição da
Possui algum critério
do PCDT Sim frequência e
de exclusão? severidade dos
espasmos
Não ✓ diminuição da dor
ou desconforto
ocasionados
Exclusão pelos espasmos
Tratamento com
do PCDT ✓ melhora da
TBA atividade
funcional e da
qualidade de vida
dos pacientes

Houve resposta
terapêutica?
Sim Não
✓ doença neuromuscular associada
✓ uso concomitante de potencializadores
do bloqueio neuromuscular Manter o tratamento.
✓ perda definitiva de amplitude articular Respeitar o intervalo de Ajustar a dose. Reaplicar
por anquilose ou retração tendínea aplicação de, pelo em 3 meses e reavaliar
✓ hipersensiblidade a TBA ou a um de menos, 3 meses. os pontos de aplicação.
seus componentes

Não houve resposta
terapêutica ou provável
Não presença de anticorpos Sim
contra TBA ou efeitos
adversos graves? Suspender o
uso de TBA.

196




Paciente solicita o
medicamento. CID-10: G24.0, G24.1,G24.2,
G24.3, G24.4, G24.5, G24.8, G51.8
Exame; ß-HCG (para mulheres em
idade fértil)
Dose: de acordo com o músculo,
vide PCDT

Orientar o CID-10, exame e dose estão de
paciente Não acordo com o preconizado pelo Sim
PCDT?

Realizar entrevista
Encaminhar o farmacoterapêutica inicial
paciente ao com o farmacêutico.
médico assistente

Processo
Não Sim
deferido?

Não dispensar e Orientar o
justificar ao paciente paciente

Dispensação pelo menos a cada
3 meses de tratamento
Entrevista farmacoterapêutica
de monitorização

Paciente apresentou eventos
Sim adversos significativos ou Não
falha terapêutica?

Dispensar e solicitar parecer
Dispensar
do médico assistente

197



1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Qual a classificação da distonia (coletar esta informação no LME)?
o Focal (envolve músculos de uma região limitada do corpo, por exemplo a face)
o Segmentar (envolve grupos musculares contíguos, por exemplo membro superior e ombro)
o Hemidistônica (afeta os membros do mesmo lado do corpo)
o Multifocal (envolve segmentos corporais não contíguos)
o Generalizada (envolve uma perna e o tronco ou ambas as pernas e qualquer outro segmento do corpo)

2.2 Está grávida ou amamentando? o não o sim g critério de exclusão para uso da toxina botulínica

o não
o sim gQuais?________________________________________________________________________
(se miastenia gravis ou doença do neurônio motor g critério de exclusão para uso da toxina botulínica:
reavaliar solicitação do medicamento)

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
* Interação potencial da toxina botulínica com aminoglicosídios e anticoagulantes

o não
o sim g Quais? A que medicamentos?______________________________________________________

não g Dispensar

não g Dispensar

198



Data da
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: variam de acordo com o local de aplicação. Nas distonias
cervicais, são tontura, fraqueza, cansaço, mal-estar, sonolência, dificuldade para engolir, náuseas,
boca seca, dor de cabeça e irritabilidade. No blefaroespasmo e espasmo hemifacial, são irritação nos
olhos, secura dos olhos, visão dupla e turva, lacrimejamento, relaxamento e inchaço da pálpebra,
tonturas e fotofobia.
q Conduta do paciente para resolução do evento apresentado

TABELA DE REGISTRO DA DISPENSAÇÃO*

1a dispensação 2a dispensação 3a dispensação 4a dispensação
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Próxima dispensação:
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

* As aplicações devem ocorrer em intervalos de pelo menos 3 meses. A dispensação, portanto, deve
ser pelo menos trimestral.

199


Toxina Botulínica



o medicamento é utilizado no tratamento de distonias focais e espasmo hemifacial.

1 DOENÇA
• É um problema neurolólogico que leva a uma contração involuntária de um determinado músculo ou de
um grupo muscular. Pode ser incapacitante e dolorosa.

2 MEDICAMENTO
• A toxina botulínica tem 3 apresentações comerciais com características diferenciadas, mudando,
inclusive, a dose a ser utilizada.
• Este medicamento não cura a doença, mas melhora a qualidade de vida, com diminuição da contração
dos músculos, do desconforto e da dor que a doença provoca.

• Guarde o medicamento na geladeira, mas não há necessidade de ser congelado.
• Mantenha o medicamento fora do alcance de crianças.

• Este medicamento deve ser aplicado pelo médico especialista em ambiente hospitalar.

desagradáveis, que geralmente não ocasionam muito desconforto. Entre elas incluem-se tontura,
fraqueza, cansaço, mal-estar, dificuldade para engolir, náuseas, boca seca, secura e irritação nos olhos,
visão dupla e turva, lacrimejamentos, sensibilidade à luz.
• Podem ocorrer dor nos pontos de aplicação e formação de manchas roxas.

de saúde. Pode ser perigoso à saúde.

• Não indique ou forneça o medicamento para qualquer outra pessoa.

• Retorne à farmácia pelo menos a cada 3 meses, com os seguintes documentos:

200



_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________






201


202


Doença Celíaca
Portaria SAS/MS no 307, de 17 de setembro de 2009. (Republicada em 26.05.10)

1 Introdução
A doença celíaca (DC) é autoimune1, sendo causada pela intolerância permanente ao glúten, principal
fração proteica presente no trigo, no centeio, na cevada e na aveia, e se expressa por enteropatia mediada
por linfócitos T em indivíduos geneticamente predispostos.
Estudos de prevalência da DC têm demonstrado que ela é mais frequente do que se pensava2-15, mas
continua sendo subestimada. A falta de informação sobre a DC e a dificuldade para o diagnóstico prejudicam
a adesão ao tratamento e limitam as possibilidades de melhora do quadro clínico. Outra particularidade é o
fato de a DC predominar em indivíduos faiodérmicos, embora existam relatos de sua ocorrência em indivíduos
melanodérmicos. Pesquisas revelam que a doença atinge pessoas de todas as idades, mas compromete
principalmente crianças de 6 meses a 5 anos de idade. Foi também observada frequência maior em pacientes
do sexo feminino, na proporção de duas mulheres para cada homem. O caráter hereditário da doença torna
imprescindível que parentes em primeiro grau de celíacos se submetam ao teste para sua detecção.
Três formas de apresentação clínica da DC são reconhecidas: clássica ou típica, não clássica ou
atípica e assintomática ou silenciosa16,17.

• Forma clássica ou típica
Caracteriza-se pela presença de diarreia crônica, em geral acompanhada de distensão abdominal
e perda de peso. Os pacientes também podem apresentar diminuição do tecido celular subcutâneo, atrofia
da musculatura glútea, falta de apetite, alteração de humor (irritabilidade ou apatia), vômitos e anemia. Esta
forma clínica pode ter evolução grave, conhecida como crise celíaca, que ocorre quando há retardo no
diagnóstico e na instituição de tratamento adequado, particularmente entre o primeiro e o segundo anos de
vida, sendo frequentemente desencadeada por infecção. Esta complicação potencialmente fatal se caracteriza
pela presença de diarreia com desidratação hipotônica grave, distensão abdominal por hipopotassemia e
desnutrição grave, além de outras manifestações, como hemorragia e tetania.

• Forma não clássica ou atípica
Caracteriza-se por quadro mono ou oligossintomático, em que as manifestações digestivas estão
ausentes ou, quando presentes, ocupam um segundo plano. Os pacientes podem apresentar manifestações
isoladas, como, por exemplo, baixa estatura, anemia por deficiência de ferro refratária à reposição de ferro
por via oral, anemia por deficiência de folato e vitamina B12, osteoporose, hipoplasia do esmalte dentário,
artralgias ou artrites, constipação intestinal refratária ao tratamento, atraso puberal, irregularidade do ciclo
menstrual, esterilidade, abortos de repetição, ataxia, epilepsia (isolada ou associada à calcificação cerebral),
neuropatia periférica, miopatia, manifestações psiquiátricas (depressão, autismo, esquizofrenia), úlcera
aftosa recorrente, elevação das enzimas hepáticas sem causa aparente, adinamia, perda de peso sem causa
aparente, edema de surgimento abrupto após infecção ou cirurgia e dispepsia não ulcerosa.

• Forma assintomática ou silenciosa
Caracteriza-se por alterações sorológicas e histológicas da mucosa do intestino delgado compatíveis
com DC, na ausência de manifestações clínicas. Esta situação pode ser comprovada especialmente entre

Consultores: Helena Pimentel, Lídia Ruth Marques Silveira, Maria Inez Pordeus Gadelha,
Maria Lúcia Barcellos Pereira e Paula Regla Vargas

203


grupos de risco para a DC, como, por exemplo, parentes em primeiro grau de pacientes celíacos, e vem
sendo reconhecida com maior frequência nas últimas duas décadas, após o desenvolvimento dos marcadores
sorológicos para a doença.
A dermatite herpetiforme, considerada DC da pele, que se apresenta com lesões cutâneas do tipo bolhoso
e intensamente pruriginoso, se relaciona também com intolerância permanente ao glúten.

saúde (CID-10)
• K90.0 Doença celíaca

Serão incluídos neste protocolo os pacientes que apresentarem as condições abaixo:
• sintomas ou sinais das formas clássica e não clássica de DC;
• indivíduos de risco, entre os quais a prevalência de DC é esperada como consideravelmente maior do
que a da população geral: parentes em primeiro grau (pais e irmãos) de pacientes com DC18-21;
• indivíduos com anemia por deficiência de ferro refratária à reposição de ferro oral22, com redução da
densidade mineral óssea23-24, com atraso puberal ou baixa estatura sem causa aparente25-26;
• indivíduos com doenças autoimunes, como diabetes melito insulinodependente27, tireoidite autoimune28,
deficiência seletiva de IgA29, síndrome de Sjögren30, colestase autoimune31, miocardite autoimune32;
• indivíduos com síndromes de Down33, com síndrome de Turner34 ou de Williams34;
• indivíduos com infertilidade35, com história de aborto espontâneo36 ou com dermatite herpetiforme37.

4 Diagnóstico
Para o diagnóstico definitivo da DC é imprescindível a realização de endoscopia digestiva alta com
biópsia de intestino delgado, devendo-se obter no mínimo 4 fragmentos da porção mais distal do duodeno (pelo
menos da segunda ou terceira porção) para exame histopatológico do material biopsiado, considerado o padrão-
ouro no diagnóstico da doença34.
Os marcadores sorológicos são úteis para identificar os indivíduos que deverão submeter-se à biópsia de
intestino delgado, especialmente aqueles com ausência de sintomas gastrointestinais, com doenças associadas
à DC e com parentes em primeiro grau assintomáticos. Estes marcadores também são úteis para acompanhar
o tratamento do paciente celíaco, como, por exemplo, na detecção de transgressão à dieta. Os 3 principais
testes sorológicos para detecção da intolerância ao glúten incluem as dosagens de anticorpos antigliadina,
antiendomísio e antitransglutaminase.
om relação ao anticorpo antigliadina, descrito por Haeney e cols. em 1978 e determinado pela técnica
C
de ELISA, deve-se considerar que a especificidade do anticorpo da classe IgA (71%-97% nos adultos e 92%-97%
nas crianças) é maior do que a da classe IgG (50%) e que a sensibilidade é extremamente variável em ambas as
classes38,39.
O anticorpo antiendomísio da classe IgA, descrito por Chorzelski e cols. em 1984, baseia-se na técnica
de imunofluorescência indireta. Apresenta alta sensibilidade (entre 88%-100% nas crianças e entre 87%-89%
nos adultos), sendo baixa em crianças com menos de 2 anos, e também alta especificidade (91%-100% nas
crianças e 99% nos adultos) 38,39. No entanto, é um teste que depende da experiência do examinador, tem menor
custo/benefício e é mais trabalhoso do que a técnica de ELISA40.
om relação ao anticorpo antitransglutaminase da classe IgA, descrito por Dieterich e cols. em 1997,
C
e obtido pelo método de ELISA, deve-se observar que o teste apresenta altas sensibilidade (92%-100% em
crianças e adultos) e especificidade (91%-100%)38.
Em resumo, para detecção da intolerância ao glúten, há superioridade do anticorpo antiendomísio e
do anticorpo antitransglutaminase, ambos da classe IgA, principalmente o anticorpo antitransglutaminase
recombinante humana IgA, em relação ao antigliadina. Considerando a maior facilidade de dosagem do anticorpo
antitransglutaminase, aliada a elevadas sensibilidade e especificidade na população pediátrica e adulta, este é o
teste sorológico de escolha para avaliação inicial dos indivíduos com suspeita de intolerância ao glúten40.
eve-se destacar que a deficiência de imunoglobulina A é responsável por resultados falso-negativos dos
D
testes sorológicos antiendomísio e antitransglutaminase da classe IgA. Por este motivo, indicam-se como testes

204

Doença Celíaca

diagnósticos iniciais as dosagens séricas simultâneas do anticorpo antitransglutaminase da classe IgA
e da imunoglobulina A. Convém enfatizar que, até o momento, os marcadores sorológicos para DC
não substituem o exame histopatológico do intestino delgado, que continua sendo o padrão-ouro para
o diagnóstico da doença. Os testes sorológicos serão considerados testes diagnósticos iniciais, por
identificarem os indivíduos a serem encaminhados à biópsia duodenal. No entanto, é de ressaltar
que há indicação de biópsia para indivíduos com sintomas ou sinais de DC, mas com marcadores
sorológicos negativos, principalmente se integrarem grupo de risco.
Em relação à biópsia de intestino delgado, para que a interpretação histológica do fragmento
seja fidedigna, é fundamental o intercâmbio entre o médico endoscopista e o médico responsável
direto pelo doente – de preferência médico experiente em Gastroenterologia Pediátrica ou Clínica
– com o médico patologista. A orientação do fragmento de biópsia pelo endoscopista e a inclusão
correta do material em parafina pelo histotecnologista são de extrema importância para a avaliação
anatomopatológica dos fragmentos biopsiados.
papel do endoscopista no diagnóstico da doença pela biópsia de intestino delgado é
O
fundamental, e a execução da técnica deve ser impecável. Os fragmentos para biópsia poderão ser
retirados da segunda ou terceira porção do duodeno ou das porções ainda mais distais do intestino
delgado que o endoscópio consiga atingir. Deve haver cuidado com a manipulação dos fragmentos;
por se tratar de amostra muito delicada, facilmente está sujeita a se desintegrar, impossibilitando a
análise histológica. Além disso, é imprescindível que cada fragmento seja colocado, separadamente,
em papel de filtro, com o correto posicionamento (num total de 4 fragmentos em seus respectivos
papéis de filtro) dentro de um frasco com formol.
lesão clássica da DC consiste em mucosa plana ou quase plana, com criptas alongadas e
A
aumento de mitoses, epitélio superficial cuboide, com vacuolizações, borda estriada borrada, aumento
do número de linfócitos intraepiteliais e lâmina própria com denso infiltrado de linfócitos e plasmócitos.
Marsh41, em 1992, demonstrou haver uma sequência da progressão da lesão da mucosa do intestino
delgado na DC:
• estágio 0 (padrão pré-infiltrativo) – com fragmento sem alterações histológicas e, portanto,
considerado normal;
• estágio I (padrão infiltrativo) – a arquitetura da mucosa apresenta-se normal, com aumento
do infiltrado dos linfócitos intraepiteliais (LIE);
• estágio II (lesão hiperplásica) – caracterizado por alargamento das criptas e aumento do
número de LIEs;
• estágio III (padrão destrutivo) – há presença de atrofia vilositária, hiperplasia críptica e
aumento do número de LIEs;
• estágio IV (padrão hipoplásico) – caracterizado por atrofia total com hipoplasia críptica,
considerada forma possivelmente irreversível.
Nos últimos anos, alguns autores têm tentado aperfeiçoar este critério, tanto na valorização do
grau de atrofia vilositária42, quanto na padronização do número de LIEs consideradas aumentadas42-45.
alteração da mucosa intestinal do tipo Marsh III, que se caracteriza pela presença de atrofia
A
vilositária, demonstra evidência de associação com a DC43,44, embora não seja lesão patognomônica
da doença. A primeira padronização do diagnóstico da DC foi proposta pela Sociedade Europeia
Doença Celíaca
de Gastroenterologia Pediátrica em 196945. Este critério recomendava realizar a primeira biópsia
diagnóstica e, a seguir, 2 anos de dieta sem glúten e biópsia de controle; caso esta fosse normal,
seria necessária a instituição de dieta com glúten por 3 meses ou até o aparecimento de sintomas,
e a realização da terceira biópsia que, se mostrasse alterações compatíveis com DC, comprovaria
definitivamente a doença. Caso não houvesse alteração nesta última biópsia, o paciente deveria
permanecer em observação por vários anos, pois poderia tratar-se de erro diagnóstico ou retardo na
resposta histológica.
m 1990, após a introdução dos testes sorológicos e melhor experiência com a doença, a mesma
E
Sociedade modificou estes critérios, dispensando a provocação e a terceira biópsia na maioria dos
pacientes47. Haveria exceções quando o diagnóstico fosse estabelecido antes dos 2 anos de idade ou
quando houvesse dúvida com relação ao diagnóstico inicial, como, por exemplo, falta evidente de resposta
clínica à dieta sem glúten, não realização de biópsia inicial ou biópsia inadequada ou não típica da DC47.

205


5 Fluxo para o diagnóstico da doença celíaca
a evidência de sintomas ou sinais das formas clássicas e atípicas da DC e para indivíduos de risco,
N
deve-se solicitar, simultaneamente, dosagem do anticorpo antitransglutaminase recombinante humana da classe
IgA (TTG) e da imunoglobulina A (IgA). Se ambas se mostrarem normais, o acometimento dos indivíduos pela DC
é pouco provável no momento. Entretanto, na forte suspeita de DC, deve-se encaminhar o paciente para Serviço
de Referência em Gastroenterologia Pediátrica ou Clínica para melhor avaliação quanto à realização de biópsia
de intestino delgado.
m parente em primeiro grau acometido de DC, ou com diagnóstico de doença autoimune ou doença
E
não autoimune relacionada à DC, deve-se repetir a dosagem do TTG no futuro. Se a dosagem do anticorpo
antitransglutaminase (TTG) for anormal, o indivíduo deverá ser encaminhado a serviço de Clínica Médica,
Gastroenterologia ou Pediatria com vistas à realização de biópsia do intestino delgado. Se TTG for normal, mas a
dosagem de IgA estiver alterada, deve ser considerada a possibilidade de resultado falso-negativo pela presença
de imunodeficiência primária, e o indivíduo deverá ser encaminhado a serviço de Clínica Médica, Gastroenterologia
ou Pediatria com vistas à realização de biópsia do intestino delgado. Se o exame histopatológico for positivo para
lesão clínica da mucosa intestinal da DC, confirma-se o diagnóstico da doença.
or último, TTG anormal, IgA normal e biópsia de intestino delgado negativa excluem o diagnóstico de
P
DC, e o resultado da dosagem de TTG deve ser considerado falso-positivo. Contudo, o exame histopatológico
deve ser revisto e, se realmente for negativo, ou seja, se estiver ausente a lesão clássica da mucosa do intestino
delgado, deve-se considerar o achado endoscópico como lesão em mosaico (acometimento em patchy) e indicar
nova biópsia intestinal com a obtenção de múltiplos fragmentos. Se, novamente, o padrão histológico não for de
DC, a existência da doença é pouco provável.

6 Tratamento e prognóstico
tratamento da DC consiste em dieta sem glúten, devendo-se, portanto, excluir da alimentação tudo o
O
que contenha trigo, centeio, cevada e aveia, por toda a vida48.
om a instituição de dieta totalmente sem glúten, há normalização da mucosa intestinal e das manifestações
C
clínicas. Porém, no caso de diagnóstico tardio, pode haver alteração da permeabilidade da membrana intestinal
por longo período de tempo e a absorção de macromoléculas poderá desencadear quadro de hipersensibilidade
alimentar, resultando em manifestações alérgicas49. Este quadro deve ser considerado quando o indivíduo não
responde adequadamente à dieta sem glúten e apresenta negatividade nos exames sorológicos para DC.
necessário destacar que as deficiências nutricionais decorrentes da má-absorção dos macronutrientes
É
e micronutrientes, por exemplo, deficiência de ferro, de ácido fólico, de vitamina B12 e de cálcio, devem ser
diagnosticadas e tratadas. Assim, deve-se atentar para a necessidade de terapêutica medicamentosa adequada
para correção destas deficiências.
dano nas vilosidades da mucosa intestinal pode ocasionar deficiência na produção das dissacaridases
O
na dependência do grau de seu acometimento. Por isso, deve-se verificar a intolerância temporária a lactose e
sacarose, que reverte com a normalização das vilosidades50.
á relatos de uma série de manifestações não malignas associadas à DC, tais como osteoporose,
H
esterilidade e distúrbios neurológicos e psiquiátricos51. Dentre as doenças malignas, são relatadas associações
com adenocarcinoma de intestino delgado, linfoma e carcinoma de esôfago e faringe52. O risco das manifestações
está associado com a inobservância à dieta isenta de glúten e ao diagnóstico tardio, como nos sintomas
neurológicos53.
ortanto, justifica-se a prescrição de dieta totalmente isenta de glúten por toda a vida a todos os
P
indivíduos com DC, independentemente das manifestações clínicas. A dieta deve ser rigorosa, pois transgressões
sucessivas poderão desencadear um estado de refratariedade ao tratamento50.
dieta imposta é restritiva, difícil e permanente, ocasionando alterações na rotina dos indivíduos e de
A
sua família. Devido ao caráter familiar da desordem, aproximadamente 10% dos parentes dos celíacos podem
apresentar a mesma doença54.
ambém enfatiza-se a necessidade da atenção multidisciplinar e multiprofissional aos indivíduos com DC,
T
pois, além dos cuidados médicos, eles podem precisar de atendimento por profissionais de Nutrição, Psicologia
e Serviço Social de forma individualizada e coletiva54,55.

206

Doença Celíaca

7 Regulação/controle/avaliação pelo Gestor
A regulação do acesso é um componente essencial para a organização da rede assistencial e
garantia de atendimento aos pacientes. Facilita as ações de controle e avaliação, que incluem, entre
outras, a manutenção atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES) e
o monitoramento da produção dos procedimentos (por exemplo, frequência apresentada versus
autorizada, valores apresentados versus autorizados versus pagos) e, como verificação do atendimento,
os resultados do teste de detecção e da biópsia duodenal e as consultas de acompanhamento. Ações
de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existência e a observância da regulação do
acesso assistencial, a compatibilidade da cobrança com os serviços executados, a abrangência e a
integralidade assistenciais e o grau de satisfação dos pacientes.

1. Farrel, R.J.; Kelly, C.P. Current concepts: celiac sprue. The New England Journal of Medicine. v. 346, n. 3, p.
180-188, 2002.
2. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac cisease: an evolving spectrum.
Gastroenterology 2001;120:636-51.
3. Catassi C, Fabiani E, Rätsch IM, et al. The coeliac iceberg in Italy. A multicentre antigliadin antibodies
screening for coeliac disease in school-age subjects. Acta Paediatr 1996;85:29-35.
4. Mäki M, Mustalahti K, Kokkonen J, et al. Prevalence of Celiac Disease among Children in Finland. N Engl J
Med 2003;348:2517-24.
5. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk an not-at-risk groups in the United
States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163:286-92.
6. Catassi C, Ratsch I, Gandolfi L, et al. Why is coeliac disease endemic in the people of the Sahara? Lancet
1999;354(9179):647-8.
7. Shahbazkhani B, Malekzadeh R, Sotoudeh M, et al. High prevalence of celiac disease in apparently healthy
Iranian blood donors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:475-8.
8. Polanco I, Jasinski C, De Rosa S. Coeliac disease in Argentina and Uruguay. In: Auricchio S, Visakorpi JK
eds. Common food intolerances I: Epidemiology of coeliac disease. Dyn Nutr Res. Basel: Karger, 1993;2:57-63.
9. Araya M, Mondragon A, Perez-Bravo F, et al. Celiac disease in a Chilean population carrying Amerindian
traits. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:381-6.
10. Gomez JC, Selvaggio G, Pizarro B, et al. Value of a screening algorithm for celiac disease using tissue
transglutaminase antibodies as first level in a population-based study. Am J Gastroenterol 2002;97:2785-90.
11. Gandolfi L, Pratesi R, Cordoba JCM, et al. Prevalence of celiac disease among blood donors in Brazil. Am J
Gastroenterol 2000;95:689-92.
12. Melo SBC, Fernandes MI, Peres LC, et al. Prevalence and demographic characteristics of celiac disease
among blood donnors in Ribeirão Preto, state of São Paulo, Brazil. Dig Dis Sci 2006; 51:1020-5.
13. Oliveira RP, Sdepanian VL, Barreto JA, et al. High prevalence of celiac disease in Brazilian blood donor
volunteers based on screening by IgA anti-tissue transglutaminase antibody. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2007;19(1):43-9.
14. Pratesi R, Gandolfi L, Garcia SG, et al. Prevalence of coeliac disease: unexplained age-related variation in the
same population. Scand J Gastroenterol 2003;38:747-50.
Doença Celíaca
15. Pereira MA, Ortiz-Agostinho CL, Nishitokukado I, et al. Prevalence of celiac disease in an urban area of Brazil
with predominantly European ancestry. World J Gastroenterol. 2006 Oct 28;12(40):6546-50.
16. Sdepanian VL, Morais MB, Fagundes-Neto U. Doença Celíaca: a evolução dos conhecimentos desde sua
centenária descrição original até os dias atuais. Arq Gastroenterol 1999;36:244-57.
17. Sdepanian VL, Morais MB, Fagundes-Neto U. Doença celíaca: características clínicas e métodos utilizados
no diagnóstico de pacientes cadastrados na Associação dos Celíacos do Brasil. J Pediatr 2001;77:131-8.
18. Vitoria JC, Arrieta A, Astigarraga I, et al. Use of serological markers as a screening test in family members of
patients with celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;19:304-9.
19. Nunes CRS, Medeiros EHGR, Leser P, et al. Dosagem do anticorpo antigliadina em parentes de primeiro grau
de pacientes celíacos. Arq Gastroenterol 1998;35:69-73.
20. Kotze LM, Utiyama SR, Nisihara RM, et al. Antiendomysium antibodies in brazilian patients with celiac disease

207


and their first –degree relatives. Arq Gastroenterol 2001;38:94-103.
21. Laranjeira MS. Prevalência de doença celíaca em parentes de primeiro grau de pacientes com doença celíaca em São
Paulo – Brasil [dissertação]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina – UNIFESP;
2005.
22. Ransford RA, Hayes M, Palmer M, et al. A controlled, prospective screening study of celiac disease presenting as iron
deficiency anemia. J Clin Gastroenterol 2002;35:228-33.
23. Sdepanian VL, de Miranda Carvalho CN, de Morais MB, et al. Bone mineral density of the lumbar spine in children and
adolescents with celiac disease on a gluten-free diet in Sao Paulo, Brazil. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:571-6.
24. Mpra S, Barera G. Bone mass and bone metabolism in pediatric gastrointestinal disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2004;39:129-40.
25. Bonamico M, Scire G, Mariani P, et al. Short stature as the primary manifestation of monosymptomatic celiac disease. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:12-6.
26. Oliveira MC, Reis FJ, Chagas AJ, et al. Study of intestinal malabsorption diseases as cause of monosymptomatic short
stature. J Pediatr 1998;74:213-6.
27. Barera G, Bonfanti R, Viscardi M, et al. Occurrence of celiac disease after onset of type 1 diabetes: a 6-year prospective
longitudinal study. Pediatrics 2002;109:833-8.
28. Mulder CJ, Tytgat GN, Groenland F, et al. Combined coeliac disease and thyroid disease. Eur J Gastroenterol Hepatol
1999;11:939-40.
29. Savilahti E, Pelkonen P, Visakorpi JK. IgA deficiency in children: A clinical study with special reference to intestinal
findings. Arch Dis Child, 46:665, 1971.
30. Szodoray P, Barta Z, Lakos G, et al. Coeliac disease in Sjögren’s syndrome-a study of 111 Hungarian patients. Rheumatol
Int 2004;24:278–82.
31. Lawson A, West J, Aitha GP, et al. Autoimmune cholestatic liver disease in people with coeliac disease: a population-
based study of their association. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:401-5.
32. Frustaci A, Cuoco L, Chimenti C, et al. Celiac disease associated with autoimmune myocarditis. Circulation 2002;
105:2611-8.
33. Hansson T, Dahlbom l, Rogberg S, et al. Antitissue transglutaminase and antithyroid autoantibodies in children with
Down syndrome and celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:170-4.
34. National Institutes of Health consensus development conference statement on celiac disease, June 28-30, 2004.
Gastroenterology 2005:128:S1-S9.
35. Meloni GF, Dessole S, Vargiu N, et al. The prevalence of coeliac disease in infertility. Hum Reprod 1999;14:2759-61.
36. Kotze LM. Gynecologic and obstetric findings related to nutritional status and adherence to a gluten-free diet in Brazilian
patients with celiac disease. J Clin Gastroenterol 2004;38:567-74.
37. Karpati S. Dermatitis herpetiformis: close to unravelling a disease. J Dermatol Sci 2004;34:83-90.
38. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.
Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society
for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1-19.
39. Rostami K, Kerckhaert J, Tiemessen R, et al. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated celiac
disease: disappointing in clinical practice. Am J Gastroenterol 1999;94:888-94.
40. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência e Tecnologia. Nota Técnica de Revisão Rápida – Diagnóstico
Sorológico da Doença Celíaca. Brasília, 2009. 6p. (mimeo)
41. MARSH MN. Gluteu, majorhistocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach
to the spectrum of gluteusensivity (celiac sprue). Gastroentecnology. 1992; 102(01);330-54
42. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme
for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1185-94.
43. Wahab PJ, Meijer JW, Mulder CJ. Histologic follow-up of people with celiac disease on a gluten-free diet: slow and
incomplete recovery. Am J Clin Pathol 2002;118:459-63.
44. Meijer JW, Wahab PJ, Mulder CJ. Small intestinal biopsies in celiac disease: duodenal or jejunal? Virchows Arch
2003;442:124-8.
45. Hayat M, Cairns A, Dixon MF, et al. Quantitation of intraepithelial lymphocytes in human duodenum: what is normal? J
Clin Pathol 2002;55:393-4.
46. Meewisse GW. Diagnostic criteria in coeliac disease. Acta Paediatr Scand 1970;59:461-3.

208

Doença Celíaca

47. Walker-Smith JA, Guandalini S, Schmitz J, et al. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of
Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990;65:909-
11.
48. Sdepanian VL, Scaletsky ICA, Fagundes-Neto U, et al. Assessment of gliadin in supposedly gluten-free foods
prepared and purchased by celiac patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:65-70.
49. Ferreira, C.T.; Seidman, E. Food allergy: a practical update from the gastroenterological viewpoint. Jornal de
Pediatria, v.83, n.1, p 7-20, 2007.
50. Beyer, P.L. Terapia clínica nutricional para distúrbios do trato gastrintestinal baixo. IN: MAHAN, L. K.; ESCOTT-
STUMP, S.. Krause alimentos, nutrição & dietoterapia. 10a ed. São Paulo, Roca, cap.31. p 643-670, 2002.
51. Holmes GKT. Non-malignant complications of coeliac disease. Acta Paediatr 1996;85:68-75.
52. Catassi C, Fabiani E, Corrao G, et al. Italian Working Group on Coeliac Disease and Non-Hodgkin’s-
Lymphoma. Risk of non-Hodgkin lymphoma in celiac disease. JAMA 2002;287:1413-9.
53. Siqueira Neto, J.I.; Costa, A.C.L.V.; Magalhães, F.G.; Silva, G. S.. Neurological manifestations of celiac
disease. Arquivos Neuropsiquiatr, v.62, n.4, p. 969-972, 2004.
54. Fragoso Arbelo, Trini; Díaz Lorenzo, Tamara; Pérez Ramos, Elvira; Milán Pavón, Rebeca; Luaces Fragoso,
Ernesto. Importancia de los aspectos psicosociales en la enfermedad celíaca / Importance of psychosocial
aspects in celiac disease. Rev. cuba. med. gen. integr;18(3), mayo-jun. 2002.
55. Santos, S.V.; Fagulha, T. Síndrome nefrótica e doença celíaca na infância: perspectiva da criança sobre a
relação que os outros estabelecem com ela. Psicologia, saúde e doenças – ano/vol II, nº 2, pags. 27 41,
Sociedade Portuguesa de Psicologia da Saúde, Lisboa, 2001.

Doença Celíaca

209


Fluxograma de Diagnóstico
Doença Celíaca

Fluxograma de Diagnóstico
Doença Celíaca

✓ presença de sinais e sintomas
Paciente com suspeita clínica compatíveis com formas clássica (ou
típica) e não clássica (ou atípica) de
ou risco para doença celíaca doença celíaca
✓ indivíduos de risco:
• familiares em primeiro grau de
pacientes
• anemia por deficiência de ferro
refratária à reposição oral com
sulfato ferroso
• redução da densidade mineral
óssea desproporcional à idade
• baixa estatura sem outras causas
identificáveis
• presença de outras doenças
Dosagem do anticorpo autoimunes
antitransglutaminase • síndromes de Down, Turner ou
Williams
IgA (TTG) e da • infertilidade ou aborto espontâneo
sem causa identificada
imunoglobulina A (IgA) • dermatite herpetiforme

TTG negativa e TTG negativa e
TTG positiva
IgA normal IgA baixa

Encaminhar para Serviço
de Clínica Médica,
Probabilidade Gastroenterologia ou
alta de doença Sim
celíaca? Pediatria para avaliação
da necessidade de biópsia
de duodeno.

Não
Biópsia
diagnóstica de
doença celíaca?

Não Sim

Doença celíaca excluída

Orientação terapêutica
nutricional: dieta sem
glúten por toda a vida.

210


Doença de Parkinson
Portaria SAS/MS no 228, de 10 de maio de 2010. (Republicada em 27.08.10)

ara a análise de eficácia dos tratamentos específicos para doença de Parkinson foram realizadas
P
buscas nas bases descritas abaixo. Foram analisados todos os estudos disponíveis e selecionados para
avaliação metanálises e ensaios clínicos randomizados, controlados e duplos-cegos publicados até 31/07/2009.
a base Medline/Pubmed AND Ovid Medline:
N
treatment” AND “Parkinson´s disease” ;“drug therapy” AND “Parkinson’s disease”
“
a base Cochrane:
N
levodopa”;“dopamine agonist”; “pramipexol”; “bromocriptine”; “cabergolina”;
“ “catechol-O
methyltransferase inhibitors”; “amantadine”; “selegiline”; “anticholinergics”

2 Introdução
oença de Parkinson (DP), descrita por James Parkinson em 1817, é uma das doenças neurológicas
D
mais comuns e intrigantes dos dias de hoje. Tem distribuição universal e atinge todos os grupos étnicos
e classes socioeconômicas. Estima-se uma prevalência de 100 a 200 casos por 100.000 habitantes. Sua
incidência e prevalência aumentam com a idade1.
o ponto de vista patológico, DP é uma doença degenerativa cujas alterações motoras decorrem
D
principalmente da morte de neurônios dopaminérgicos da substância nigra que apresentam inclusões
intracitoplasmáticas conhecidas com corpúsculos de Lewy. Suas principais manifestações motoras incluem
tremor de repouso, bradicinesia, rigidez com roda denteada e anormalidades posturais2. No entanto, as
alterações não são restritas à substância nigra e podem estar presentes em outros núcleos do tronco cerebral
(por exemplo, núcleo motor dorsal do vago), córtex cerebral e mesmo neurônios periféricos, como os do plexo
mioentérico3. A presença de processo degenerativo além do sistema nigroestriatal pode explicar uma série
de sintomas e sinais não motores, tais como alterações do olfato, distúrbios do sono, hipotensão postural,
constipação, mudanças emocionais, depressão, ansiedade, sintomas psicóticos, prejuízos cognitivos e
demência, dentre outros4.
or ser uma doença progressiva, que usualmente acarreta incapacidade grave após 10 a 15 anos,
P
tem elevado impacto social e financeiro, particularmente na população mais idosa. Estima-se que o custo
anual mundial com medicamentos antiparkinsonianos esteja em torno de 11 bilhões de dólares, sendo o
tratamento cerca de 3 a 4 vezes mais caro para pacientes na fase avançada da doença5,6.
omente na década de 60, após a identificação das alterações patológicas e bioquímicas no cérebro
S
de pacientes com DP, surgiu o primeiro tratamento com sucesso, abrindo caminho para o desenvolvimento de
novas terapias efetivas. A introdução de levodopa representou o maior avanço terapêutico na DP, produzindo
benefícios clínicos para praticamente todos os pacientes e reduzindo a mortalidade por esta doença. No
entanto, logo após a introdução do medicamento, se tornou evidente que o tratamento por longo prazo
era complicado pelo desenvolvimento de efeitos adversos, que incluem flutuações motoras, discinesias
e complicações neuropsiquiátricas7,8. Além disto, com a progressão da doença, os pacientes passam a
apresentar manifestações que não respondem adequadamente à terapia com levodopa, tais como episódios
de congelamento, instabilidade postural, disfunções autonômicas e demência.

Consultores: Carlos Roberto de Mello Rieder, Vitor Tumas, Vanderci Borges, Bárbara Corrêa Krug e

211


s manifestações motoras da DP podem ser explicadas de maneira simplificada pelo modelo no qual o
A
estriado possui um papel-chave dentro das vias motoras cerebrais. O processo de degeneração de neurônios
dopaminérgicos nigroestriatais leva a uma redução da modulação da dopamina estriatal e, consequentemente,
a alterações motoras. Este modelo prediz que, aumentando-se a estimulação dopaminérgica ou reduzindo-
se a estimulação colinérgica ou glutamatérgica, os sintomas melhoram. Existem atualmente vários modos de
intervenção farmacológica sintomática4,7-9:
• levodopa standard ou com formulações de liberação controlada, em associação com inibidor da
levodopa decarboxilase;
• agonistas dopaminérgicos;
• inibidores da monoamino oxidase B (MAO-B);
• inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT);
• anticolinérgicos;
• antiglutamatérgicos.
objetivo inicial do tratamento deve ser a redução da progressão dos sintomas. Uma vez que o
O
tratamento sintomático seja requerido, os medicamentos devem produzir melhora funcional com um mínimo de
efeitos adversos e sem indução do aparecimento de complicações futuras. Este protocolo não pretende propor
uma maneira única de tratamento dos pacientes com DP, mas, sim, servir de diretriz, apontando vantagens e
desvantagens de diferentes opções terapêuticas disponíveis, especialmente quanto à eficácia e segurança.

saúde (CID-10)
• G20 Doença de Parkinson

4 Diagnóstico
evolução da doença, a gravidade e a progressão dos sintomas variam enormemente de um paciente
A
para outro4. Não se dispõe, até o momento, de teste diagnóstico para a doença. Embora neurologistas geralmente
concordem que o diagnóstico da DP requer a identificação de alguma combinação dos sinais motores cardinais
(tremor de repouso, bradicinesia, rigidez com roda denteada, anormalidades posturais), uma classificação clínica
padrão ainda não foi obtida.
studos têm demonstrado as dificuldades na diferenciação clínica entre DP e outras síndromes
E
parkinsonianas. Avaliando-se à necropsia 100 cérebros de pacientes diagnosticados clinicamente por
neurologistas britânicos como portadores de DP, houve confirmação anatomopatológica em somente 75% dos
casos10. No entanto, quando revisados os diagnósticos patológicos e clínicos de 143 casos vistos por neurologistas
especializados em distúrbios de movimento do National Hospital for Neurology and Neurosurgery de Londres,
o valor preditivo positivo do diagnóstico clínico aumentou para 98,6%11. Atualmente, os critérios do Banco de
Cérebros da Sociedade de Parkinson do Reino Unido são os mais utilizados para o diagnóstico.12
om base nestes critérios, o paciente terá diagnóstico de DP se apresentar lentidão dos movimentos
C
(bradicinesia), 1 critério necessário e pelo menos 3 critérios de suporte positivo. Segundo o Banco de Cérebros
da Sociedade de Parkinson do Reino Unido12, os critérios podem ser divididos nos 3 grupos apresentados a
seguir.
• Critérios necessários para diagnóstico de DP
− bradicinesia (e pelo menos um dos seguintes sintomas abaixo)
− rigidez muscular
− tremor de repouso (4-6 Hz) avaliado clinicamente
− instabilidade postural não causada por distúrbios visuais, vestibulares, cerebelares ou
proprioceptivos

• Critérios negativos (excludentes) para DP
− história de AVC de repetição
− história de trauma craniano grave
− história definida de encefalite
− crises oculogíricas

212


− tratamento prévio com neurolépticos
− remissão espontânea dos sintomas
− quadro clínico estritamente unilateral após 3 anos
− paralisia supranuclear do olhar
− sinais cerebelares
− sinais autonômicos precoces
− demência precoce
− liberação piramidal com sinal de Babinski
− presença de tumor cerebral ou hidrocefalia comunicante
− resposta negativa a altas doses de levodopa
− exposição a metilfeniltetraperidínio

• Critérios de suporte positivo para o diagnóstico de DP (3 ou mais são necessários para o
diagnóstico)
− início unilateral
− presença de tremor de repouso
− doença progressiva
− persistência da assimetria dos sintomas
− boa resposta a levodopa
− presença de discinesias induzidas por levodopa
− resposta a levodopa por 5 anos ou mais
− evolução clínica de 10 anos ou mais

erão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem os critérios para
S
o diagnóstico clínico de DP segundo o Banco de Cérebros da Sociedade de Parkinson do Reino Unido12.

erão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem critérios
S
negativos para o diagnóstico clínico da DP segundo o Banco de Cérebros da Sociedade de Parkinson
do Reino Unido12 e aqueles com contraindicação ou intolerância a medicamento especificado neste
protocolo.

7 Tratamento
natureza progressiva da DP e suas manifestações clínicas (motoras e não motoras),
A
associadas a efeitos colaterais precoces e tardios da intervenção terapêutica, tornam o tratamento da
doença bastante complexo.
stima-se que a taxa de morte dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra situa-se
E

ao redor de 10% ao ano13. Consequentemente, com o tempo, a sintomatologia parkinsoniana piora e
a necessidade de medicamentos sintomáticos aumenta. O grau de resposta aos medicamentos vai
decrescendo com a progressão da doença e novos sintomas vão surgindo. Um objetivo desejado seria
reduzir ou interromper esta progressão.
revenção primária não é possível devido à ausência de marcadores biológicos ou fatores de
P
risco identificáveis, à parte o envelhecimento ou transmissão genética em raras famílias. Prevenção
secundária, uma vez que a DP tenha sido diagnosticada, busca reduzir a progressão, parar ou mesmo
reverter a morte neuronal.
m resumo, o tratamento da DP deve visar à redução da progressão da doença (neuroproteção)
E
e o controle dos sintomas (tratamento sintomático). Os critérios de inclusão para estas circunstâncias
e a orientação sobre que medicamento antiparkinsoniano deve ser utilizado serão discutidos a seguir.

.1 Prevenção da progressão da doença
7
om base em várias vias bioquímicas que poderiam ter participação na morte neuronal,
C

213


diversos fármacos são potenciais candidatos ao papel de neuroprotetor. No entanto, ensaios clínicos controlados
e randomizados para mostrar neuroproteção na DP são controversos9. Não há como medir diretamente a perda
neuronal in vivo, e não se tem claro como a sintomatologia se correlaciona com a morte neuronal. Além disto,
é difícil separar clinicamente efeito sintomático de efeito protetor. Um desfecho clínico comumente utilizado,
por exemplo, é o momento em que o paciente virgem de tratamento apresenta piora funcional e necessita da
introdução de levodopa.
elegilina e vitamina E foram estudadas com este desfecho e se verificou que selegilina retardava
S
a necessidade de levodopa quando comparada com placebo, resultado inicialmente interpretado como
neuroproteção14. Entretanto, foi subsequentemente observado que, quando o tratamento com selegilina era
interrompido, esta diferença desaparecia, indicando que o fármaco tinha um efeito leve e não sustentado,
mas que era suficientemente grande para retardar o início da administração de levodopa15. Porém, nos
estudos randomizados e controlados, realizados para testar a neuroproteção na DP com medicamentos como
vitamina E, selegilina, ou bromocriptina, constatou-se que nenhum deles produziu evidências definitivas para
neuroproteção16,17.
ais recentemente, inibidores da MAO-B foram investigados com este objetivo e se mostraram melhores
M
do que placebo na fase inicial da doença18. Sua introdução na fase mais tardia melhorou o desempenho motor, o
que poderia sugerir um efeito neuroprotetor19. Entretanto, quando comparados com entacapona, não mostraram
diferença significativa quanto à melhora dos sintomas20.
m resumo, neuroproteção na DP é uma meta ainda não atingida até o momento e nenhum medicamento
E
pode ter recomendação na prática clínica com este propósito.

7.2 Tratamento Sintomático
recomendável instituir tratamento sintomático no momento do diagnóstico. Pacientes com incapacidade
É
funcional causada por sintomas parkinsonianos também devem receber tratamento sintomático. A definição de
incapacidade funcional deve ser considerada em bases individuais, pois existirão distintas implicações funcionais
para diferentes indivíduos.
escolha do medicamento mais adequado deverá levar em consideração fatores como estágio da
A
doença, sintomatologia presente, ocorrência de efeitos colaterais, idade do paciente, medicamentos em uso e
seu custo.

ara pacientes com DP sem tratamento prévio
P

Sintomas leves sem prejuízo funcional
decisão de utilizar ou não algum medicamento nesta situação depende mais do próprio paciente. Não
A
há evidências clínicas de efeito neuroprotetor com selegilina. O tratamento inicial com este fármaco visa obter
benefícios sintomáticos em pacientes com sintomas leves (sem prejuízo para atividades de vida diária)14-16. Da
mesma forma, amantadina tem efeito sintomático modesto e é bem tolerada, podendo ser usada nesta situação.
nticolinérgicos são utilizados como terapia inicial, especialmente nos casos em que o tremor é a
A
manifestação predominante em pacientes mais jovens e sem disfunção cognitiva, pois apresentam vários efeitos
colaterais, especialmente nos indivíduos mais velhos21.
endo em vista a maior ocorrência de efeitos adversos com estes medicamentos, levodopa é o fármaco
T
inicial, especialmente para indivíduos idosos e/ou com algum grau de comprometimento cognitivo, para os quais
se deve tentar evitar a administração de anticolinérgicos.

Sintomas com prejuízo funcional
e os sintomas produzirem graus de incapacidade e o tratamento dopaminérgico for necessário, tanto
S
levodopa quanto agonistas dopaminérgicos podem ser utilizados21,22. Levodopa é o medicamento mais efetivo
no controle dos sintomas da DP, especialmente rigidez e bradicinesia. A consistência de efeito nos mais de 30
anos de experiência valida sua utilização clínica. Em estudos randomizados e controlados, levodopa mostrou
ser mais eficaz no controle dos sintomas motores do que os agonistas dopaminérgicos17,23. Tem sido sugerido
que levodopa poderia ser tóxica para neurônios da substância nigra e, portanto, aumentar a progressão da
doença24, porém não existem evidências convincentes de estudos em animais ou em humanos para apoiar esta
hipótese25. Pelo contrário, o estudo ELLDOPA26 (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson’s Disease)

214


demonstrou a segurança de levodopa e desfez as hipóteses de neurotoxicidade do fármaco. Este
estudo foi composto por 4 braços (1 com placebo e 3 com doses diferentes de 150, 300 e 600 mg de
levodopa). Transcorridas 40 semanas de tratamento e uma interrupção de 2 semanas, observou-se
diferença na avaliação motora favorável a qualquer das 3 doses de levodopa em relação ao placebo.
A partir dos resultados obtidos, concluiu-se que, se o objetivo é garantir um bom controle funcional
do indivíduo, não se deve retardar o início de levodopa. No entanto, o maior problema com seu uso
é o aparecimento das flutuações motoras e discinesias associadas com o tratamento prolongado. A
ocorrência de discinesias está relacionada principalmente com doses altas de levodopa, por isto o ideal
seria empregar doses mais baixas.
Flutuações motoras” se referem a respostas motoras flutuantes à administração da levodopa,
“
com encurtamento da duração de seu efeito (fenômeno do wearing off) e interrupção súbita de sua ação,
levando a uma situação “resposta-falta de resposta” (fenômeno on-off) ao medicamento. Pacientes
mais jovens são particularmente mais vulneráveis ao aparecimento destes sintomas22. As complicações
motoras podem atingir cerca de 80% dos pacientes jovens e 44% dos mais velhos após 5 anos de
tratamento27.

revenção de flutuações motoras e discinesias
P
m dos benefícios teóricos dos agonistas dopaminérgicos sobre a dopamina é uma meia-vida
U
longa, resultando em menor estimulação pulsátil dos receptores de dopamina, o que poderia reduzir o
risco do desenvolvimento de flutuações motoras e discinesias. De fato, pacientes tratados com levodopa
apresentam maior número de flutuações motoras e discinesias do que os tratados com pramipexol e
cabergolina28,29. No entanto, estas diferenças entre agonistas e levodopa parecem desaparecer a longo
prazo, pois estudos com mais de uma década de seguimento sugerem que os pacientes acabam tendo
a mesma frequência de complicações motoras independentemente do tratamento que receberam
nos primeiros anos da doença30,31. Com base nestes dados, tem sido recomendado que indivíduos
mais jovens iniciem o tratamento sintomático com os agonistas da dopamina, por apresentarem maior
risco das complicações motoras com levodopa21,22,32. Porém, se os sintomas motores não forem bem
controlados com doses adequadas de agonistas dopaminérgicos, levodopa deve ser logo adicionada a
eles.
ários agonistas dopaminérgicos foram estudados para o tratamento da DP33-35. Pramipexol
V
mostrou-se superior ao placebo em estudos de nível I.
á circunstâncias nas quais é preferível iniciar-se o tratamento sintomático com levodopa ao
H
invés de com agonistas dopaminérgicos21,22:
• idade – deve ser considerada quando o tratamento com antiparkinsonianos for iniciado.
Se, por um lado, pacientes mais jovens apresentam risco elevado de flutuações induzidas
por levodopa, pacientes com mais de 70 anos possuem poucas chances de desenvolver
complicações motoras com a administração do fármaco;
• presença de comorbidades – pode também determinar a escolha do medicamento a ser

adotado inicialmente. O tratamento com agonistas dopaminérgicos está associado com
maior número de efeitos adversos, incluindo alucinações, sonolência e hipotensão postural;
• presença de prejuízo cognitivo – torna levodopa o medicamento de escolha.
emprego de levodopa de liberação controlada, visando a obtenção de uma estimulação de
O
receptores da dopamina de forma mais continuada, não reduz a taxa de complicações motoras futuras
após 5 anos em relação ao tratamento com levodopa de apresentação padrão34.

ara pacientes com DP em uso de levodopa
P
o tratamento de pacientes em fase avançada da doença, que já se encontram em tratamento
N
com levodopa, vários medicamentos mostraram-se eficazes em estudos randomizados e controlados
com placebo, entre eles bromocriptina36,37, cabergolina37, pramipexol38,39, tolcapona e entacapona39,40,41.
Devido ao risco de hepatotoxicidade, monitorização da função hepática é obrigatória nos usuários
de tolcapona. O tratamento com este inibidor da COMT somente será uma opção terapêutica se não
houver controle com outros medicamentos9.

215


pesar dos agonistas dopaminérgicos apresentarem diferenças farmacocinéticas e distintos sítios de
A
ligação, os agonistas oralmente ativos são muito similares9. A cabergolina não está autorizada na ANVISA para
o tratamento da DP

ratamento das complicações motoras
T
lguns anos após o tratamento com levodopa, as complicações motoras se tornam frequentes e acarretam
A
pioras funcionais aos pacientes. Elas compreendem as flutuações motoras, conhecidas como fenômenos de
wearing-off e on-off, e discinesias ou movimentos involuntários.
ários trabalhos mostram que os agonistas dopaminérgicos são capazes de reduzir as flutuações motoras.
V
Estudo randomizado e controlado com placebo sugere que pramipexol38,49 é eficaz em reduzir o tempo do dia em
que o paciente permanece no período off. Outros agonistas (bromocriptina e cabergolina) são considerados de
baixa eficácia9. Os inibidores da COMT, tolcapona e entacapona, são outra categoria de medicamentos eficazes
na redução das flutuações motoras42,43.
ara controle das discinesias induzidas por levodopa, o objetivo é reduzi-las sem piora do quadro motor.
P
Para isto, a alternativa é associar um agonista dopaminérgico e reduzir a dose de levodopa. Amantadina é outra
opção por ser um medicamento comprovadamente eficaz em controlar discinesias44,45.
a Tabela 1 estão apresentados o resumo dos medicamentos utilizados na doença de Parkinson e os
N
respectivos efeitos esperados.

216


Tabela 1 - Medicamentos e Efeitos Esperados
Prevenção das
Controle das complicações
Medicamento Controle sintomático do parkinsonismo complicações
motoras
motoras

Levodopa/ Levodopa padrão e levodopa
Levodopa com eficácia claramente estabelecida
Carbidopa de liberação lenta igualmente
no controle sintomático da DP26 Sem evidência
Levodopa/ eficazes na melhora dos
Benserazida sintomas motores36,46

Em monoterapia em pacientes na fase inicial
da DP, é considerada possivelmente eficaz
no controle sintomático da doença, porém é
menos eficaz do que levodopa17,47.
Possivelmente
Não existem evidências suficientes para
eficaz na redução Possivelmente eficaz no
comparar sua eficácia à de outros agonistas
dos riscos de controle das flutuações motoras
Bromocriptina dopaminérgicos.
ocorrência de em pacientes com DP em
Não há evidência para o uso combinado com
complicações levodopoterapia48
levodopa em pacientes na fase inicial da DP
motoras precoces48
estáveis, sem flutuações motoras48.
É eficaz quando usada em pacientes com DP
avançada em levodopaterapia com flutuações
motoras9.

Em monoterapia em pacientes sem tratamento
prévio, é eficaz no controle dos sintomas
motores nos primeiros 2 anos da doença23,49.
Em pacientes com doença avançada em uso
de levodopa, mostrou-se eficaz no controle das
Eficaz no manejo das
complicações motoras on-off e reduziu a dose
Possivelmente complicações motoras em
diária de levodopa necessária39,49.
eficaz na redução pacientes com DP avançada.
Não deve ser utilizado como primeira escolha
dos riscos de Diminui o período off em
Pramipexol em indivíduos idosos ou com prejuízo cognitivo
ocorrência de 1 a 2 h/dia39,49. Em pacientes
ou funcional grave; levodopa deve ser o
complicações com insuficiência renal,
medicamento de primeira linha.
motoras precoces23 optar por agonistas com
Pode ser utilizado como monoterapia
metabolismo hepático.
em pacientes jovens com risco maior do
aparecimento de discinesias ou como
medicamento associado a levodopa
em pacientes com flutuações motoras,
especialmente se associadas com discinesias.

Não há evidência suficiente
É eficaz no controle sintomático da doença Sem evidência
Selegilina de que previna ou controle as
quando usada em monoterapia14 na fase inicial.
complicações motoras da DP48.

É possivelmente eficaz no controle sintomático Eficaz na redução das

da doença tanto em monoterapia quanto discinesias a curto prazo,
associada a anticolinérgicos ou levodopa, sendo os dados inadequados
especialmente fase inicial. Os estudos, Sem evidência para avaliação desse benefício
Amantadina entretanto, apresentam qualidade metodológica
moderada e não avaliam a dimensão dos a longo prazo44,45. Em relação
efeitos nem a duração dos benefícios usados à diminuição das flutuações
em fases avançadas no tratamento das motoras, não há evidências
discinesias. suficientes para seu uso.

Quando administradas
São eficazes no controle sintomático da concomitantemente com
Tolcapona/ doença quando usadas em associação com Sem evidência levodopa, são eficazes
Entacapona levodopa em pacientes sem ou com mínimas no manejo das flutuações
complicações motoras48. motoras. Aumentam o período
on e diminui o tempo off 46.

Controle dos sintomas iniciais em pacientes Não deve ser utilizado em
Biperideno/ Sem evidência
jovens, especialmente quando tremor é idosos ou pacientes com
Triexifenidil
manifestação predominante21. prejuízo cognitivo.

217


8 Fármacos
• Levodopa/carbidopa: comprimidos de 200/50 mg e 250/25 mg
Levodopa/benserazida: comprimidos ou cápsulas 100/25 mg e comprimidos de 200/50 mg
• Bromocriptina: comprimidos ou cápsulas de liberação retardada de 2,5 e 5 mg
• Pramipexol: comprimidos de 0,125, 0,25 e 1 mg
• Amantadina: comprimidos de 100 mg
• Biperideno: comprimidos de 2 mg e comprimidos de liberação controlada de 4 mg
• Triexifenidil: comprimidos de 5 mg
• Selegilina: comprimidos de 5 e 10 mg
• Tolcapona: comprimidos de 100 mg
• Entacapona: comprimidos de 200 mg

9 Esquemas de administração
• Levodopa/carbidopa: a dose inicial recomendada é de 250/25 mg/dia, dividida em pelo menos 2
administrações.
• Levodopa/benserazida: a dose recomendada é de 200/50 mg/dia, dividida em pelo menos 2
administrações.
As doses vão sendo ajustadas subsequentemente de acordo com a resposta clínica. A dose média
eficaz para a maioria dos pacientes é de 600-750 mg/dia de levodopa.
• Bromocriptina: a dose recomendada é de 7,5 a 70 mg/dia e deve ser aumentada conforme resposta
clínica e tolerabilidade48.
• Pramipexol: a dose recomendada é de 2-4,5 mg/dia, dividida em 3 administrações diárias. Recomenda-
se o aumento gradual da dose. Iniciar com 0,125 mg, 3 vezes ao dia, e aumentar a cada 5-7 dias
sucessivamente para 0,75 mg/dia; 1,5 mg/ dia; 2,25 mg/dia; 3mg/dia; 3,75 mg/dia; 4,5 mg/dia.
• Amantadina: a dose inicial recomendada é de 100 mg, 2 vezes ao dia; aumentar, se necessário, até
400 mg/dia. Não descontinuar abruptamente, devendo ser a retirada gradual em 1-2 semanas.
• Biperideno: a dose terapêutica situa-se entre 2 e 8 mg/dia.
• Triexifenidil: a dose inicial recomendada é de iniciar com doses de 0,5 a 1 mg/dia, podendo ser
aumentada até 15 mg/dia.
O tratamento com anticolinérgico não deve ser interrompido abruptamente devido ao risco de efeito
rebote e piora do parkinsonismo.
• Selegilina: a dose recomendada é de 5 a 10 mg/dia.
• Tolcapona: a dose recomendada é de 100 mg 3 vezes ao dia, sendo a dose máxima recomendada de
600 mg.
• Entacapona: a dose recomendada é de 200 mg, 4 a 10 vezes ao dia.

ombinação de fármacos
C
a DP, frequentemente é necessária a combinação de fármacos de diferentes classes para melhor
N
controle dos sintomas. As combinações mais utilizadas são as seguintes8,50.51:
• associação de anticolinérgicos – presença de tremor refratário a levodopa e/ou a agonistas
dopaminérgicos em indivíduos sem contraindicações para o uso dos mesmos;
• associação de agonistas dopaminérgicos a levodopa – no momento em que começam a ocorrer as
flutuações motoras, a associação de um agonista dopaminérgico (medicamentos com meia-vida
superior à de levodopa) pode auxiliar no controle das flutuações;
• associação de inibidores da COMT a levodopa – os inibidores da COMT sempre devem ser utilizados
com esta associação, pois não possuem efeito antiparkinsoniano se usados sem levodopa;
• associação de agonistas dopaminérgicos a levodopa com inibidores da COMT – pacientes com
flutuações motoras graves não controladas com nenhum dos regimes acima;
• associação de amantadina a levodopa – a amantadina, além da possibilidade de uso em monoterapia
na fase inicial da doença, é utilizada em pacientes com flutuações motoras e discinesias por melhorar
as discinesias;
• associação de inibidores da MAO (selegelina) a levodopa – também utilizada para aumentar a
biodisponibilidade da levodopa na presença de flutuações motoras.

218


10 Tempo de tratamento – critérios de interrupção
P é uma doença de caráter progressivo e irreversível, necessitando, portanto, de tratamento
D
continuado. À medida que a doença avança, aumenta o risco de aparecimento de demência e psicose
associada ao tratamento. Nesta situação, devem ser mantidas as menores doses possíveis de levodopa
capazes de controlar sintomas motores. Medicamentos como anticolinérgicos, inibidores da MAO,
amantadina, agonistas dopaminérgicos e inibidores da COMT devem ser retirados nesta sequência, na
tentativa de melhorar o estado mental.

11 Benefícios esperados
• Melhora dos sintomas motores e da qualidade de vida

12 Monitorização
monitorização dos efeitos adversos deve ser feita com questionamento clínico. Em caso de
A
aparecimento de efeitos adversos significativos que comprometam a qualidade de vida dos pacientes,
deve ser feito ajuste de dose, interrupção do tratamento ou troca de medicamento.
s efeitos adversos mais comuns com o uso de levodopa a curto prazo são náuseas, vômitos,
O
anorexia, sonolência, hipotensão postural, insônia, agitação. A longo prazo, ocorrem flutuações motoras
e discinesias.
om o uso de bromocriptina, mais comumente (> 1%) podem ocorrer cefaleia, tontura, náusea,
C
vômitos, hipotensão ortostática, fadiga, anorexia, constipação, congestão nasal. Menos comumente
(< 1%) podem ocorrer arritmias, alopecia, insônia, paranoia, depressão, convulsões, sonolência diurna
incontrolável, psicoses e alucinações. Agonistas dopaminérgicos ergolínicos também podem associar-
se a fibrose de válvulas cardíacas, pleuropulmonar e peritoneal. É necessária monitorização para estes
efeitos adversos, especialmente o cardíaco, com ecocardiografia pelo menos anual.
om o uso de pramipexol, os efeitos adversos gerais são náuseas, vômitos, anorexia, hipotensão
C
postural, edema, tontura, alucinações, delírios, sonolência excessiva diurna e transtornos do impulso
(jogo patológico, hipersexualidade e outras formas de compulsão). Na presença de alucinações,
sonolência excessiva diurna e transtornos do impulso, está recomendada a redução das doses ou até
a retirada do medicamento em casos mais graves.
Com o uso de amantadina, os efeitos adversos mais frequentes são alucinações visuais,
confusão mental, insônia, alterações do sono como pesadelos, livedo reticular e edema dos membros
inferiores. Deve-se ter cuidado com a administração da amantadina em pacientes que apresentem
função renal alterada, pois 90% de sua excreção é pela urina.
om o uso de biperideno e triexifenidil, os efeitos adversos podem ser periféricos, como secura
C
da boca, turvação visual e retenção urinária; os efeitos colaterais centrais são alteração de memória,
confusão mental e alucinações. Portanto, o uso em pacientes idosos deve ser evitado.
om o uso de selegilina, os efeitos adversos (> 1%) incluem fraqueza, náuseas, dor abdominal,
C
boca seca, hipotensão ortostática e insônia. Menos comumente (< 1%) podem ocorrer hipertensão,

palpitação, arritmias, angina, edema periférico, síncope, alucinações, tontura, confusão, cefaleia,
ansiedade, depressão, rash, fotossensibilidade, constipação, perda de peso, anorexia, diarreia, noctúria,
hiperplasia prostática, retenção urinária, disfunção sexual, tremor, coreia, discinesias, visão borrada.

s pacientes devem ser diagnosticados em serviços especializados em Neurologia e Geriatria.
O
Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a
monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e
a adequação de uso do medicamento.

É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos,
benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
Farmacêutica.

219


1. Tanner C, Hubble J, Chan P. Epidemiology and genetics of Parkinson’s disease. In Movement Disorders: Neurologic
principles and Practice. Watts RL, Koller WC, editors. New York: McGraw-Hill; 1997. p. 137-52.
2. Paulson H, Stern M. Clinical manifestations of Parkinson’s disease. In Movement Disorders: Neurologic principles and
Practice. Watts RL, Koller WC, editors. New York: McGraw-Hill; 1997. p. 183-200.
3. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic
Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24(2):197-211.
4. Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Parkinson’s disease. Lancet. 2009;373(9680):2055-66.
5. Dodel RC, Eggert KM, Singer MS, Eichhorn TE, Pogarell O, Oertel WH. Costs of drug treatment in Parkinson’s disease.
Mov Disord. 1998;13(2):249-54.
6. Siderowf AD, Holloway RG, Stern MB. Cost-effectiveness analysis in Parkinson’s disease: determining the value of
interventions. Mov Disord. 2000;15(3):439-45.
7. Lang AE. When and how should treatment be started in Parkinson disease? Neurology. 2009;72(7 Suppl):S39-43.
8. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009). Neurology.
2009;72(21 Suppl 4):S1-136.
9. Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions for Parkinson’s disease: an evidence based
assessment. Lancet. 2002;359(9317):1589-98.
10. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s
disease: a clinicopathologic study. Neurology. 1992;42(6):1142-6.
11. Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ. The accuracy of diagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist
movement disorder service. Brain. 2002;125(Pt 4):861-70.
12. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-
pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-4.
13. Morrish PK, Rakshi JS, Bailey DL, Sawle GV, Brooks DJ. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical
period of Parkinson’s disease with [18F]dopa PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64(3):314-9.
14. Effect of deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. The Parkinson Study Group. N Engl J
Med. 1989;321(20):1364-71.
15. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. The Parkinson Study
Group. N Engl J Med. 1993;328(3):176-83.
16. Olanow CW, Hauser RA, Gauger L, Malapira T, Koller W, Hubble J, et al. The effect of deprenyl and levodopa on the
progression of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 1995;38(5):771-7.
17. Comparisons of therapeutic effects of levodopa, levodopa and selegiline, and bromocriptine in patients with early, mild
Parkinson’s disease: three year interim report. Parkinson’s Disease Research Group in the United Kingdom. BMJ.
1993;307(6902):469-72.
18. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol.
2002;59(12):1937-43.
19. Olanow CW, Rascol O, hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in
Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009;361(13):1268-78.
20. Rascol O, Brooks DJ, Melames E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients
with Parkinson’s disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once
daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005;365(9463):947-54.
21. Miyasaki JM, Martin W, Suchowesky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson’s
disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology. 2002;58(1):11-7.
22. Koller WC. Treatment of early Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58(4 Suppl 1):S79-86.
23. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled
trial. Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284(15):1931-8.
24. Fahn S. Is levodopa toxic? Neurology. 1996;47(6 Suppl 3):S184-95.
25. Agid Y, Ahlskog E, Albanese A, Calne D, Chase T, De Yebenes J, et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease:
a consensus meeting. Mov Disord. 1999;14(6):911-3.
26. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s
disease. N Engl J Med. 2004;351(24):2498-508.

220


27. Kostic V, Przedborski S, Flaster E, Sternic N. Early development of levodopa-induced dyskinesias and
response fluctuations in young-onset Parkinson’s disease. Neurology. 1991;41(2 Pt 1):202-5.
28. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of
dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study
Group. N Engl J Med. 2000;342(20):1484-91.
29. Rinne UK, Bracco F, Chouza C, Dupont E, Gershanik O, Marti Masso JF, et al. Early treatment of Parkinson’s
disease with cabergoline delays the onset of motor complications. Results of a double-blind levodopa
controlled trial. The PKDS009 Study Group. Drugs. 1998;55 (Suppl 1):23-30.
30. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, Jon Stoessl A, Watts RL, Poewe W, et al. Ten-year follow-up of Parkinson’s
disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov Disord. 2007;22(16):2409-17.
31. Katzenschlager R, Head J, Schrag A, Ben-Shlomo Y, Evans A, Lees AJ, et al. Fourteen-year final report of
the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD. Neurology. 2008;71(7):474-80. Epub
2008 Jun 25.
32. Silver DE, Ruggieri S. Initiating therapy for Parkinson’s disease. Neurology. 1998;50(6 Suppl 6):S18-22;
discussion S44-8.
33. Barone P, Bravi D, Bermejo-Pareja F, Marconi R, Kulisevsky J, Malagù S, et al. Pergolide monotherapy in
the treatment of early PD: a randomized, controlled study. Pergolide Monotherapy Study Group. Neurology.
1999;53(3):573-9.
34. Block G, Liss C, Reines S, Irr J, Nibbelink D. Comparison of immediate-release and controlled release
carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. A multicenter 5-year study. The CR First Study Group. Eur Neurol.
1997;37(1):23-7.
35. Koller WC, Hutton JT, Tolosa E, Capilldeo R. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in
PD: a 5-year randomized multicenter study. Carbidopa/Levodopa Study Group. Neurology. 1999;53(5):1012-9.
36. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced
Parkinson’s disease. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Neurology. 1997;49(4):1060-5.
37. Hutton JT, Koller WC, Ahlskog JE, Pahwa R, Hurtig HI, Stern MB, et al. Multicenter, placebo-controlled trial of
cabergoline taken once daily in the treatment of Parkinson’s disease. Neurology. 1996;46(4):1062-5.
38. Pinter MM, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist
pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a double blind, placebo controlled, randomised,
multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66(4):436-41.
39. Adler CH, Singer C, O’Brien C, Hauser RA, Lew MF, Marek KL, et al. Randomized, placebo-controlled study
of tolcapone in patients with fluctuating Parkinson disease treated with levodopa-carbidopa. Tolcapone
Fluctuator Study Group III. Arch Neurol. 1998;55(8):1089-95.
40. Rinne UK, Larsen JP, Siden A, Worm-Petersen J. Entacapone enhances the response to levodopa in
parkinsonian patients with motor fluctuations. Nomecomt Study Group. Neurology. 1998;51(5):1309-14.
41. Waters CH, Kurth M, Bailey P, Shulman LM, LeWitt P, Dorflinger E, et al. Tolcapone in stable Parkinson’s
disease: efficacy and safety of long-term treatment. The Tolcapone Stable Study Group. Neurology.
1997;49(3):665-71.

42. Kurth MC, Adler CH, Hilaire MS, Singer C, Waters C, LeWitt P, et al. Tolcapone improves motor function
and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson’s disease experiencing motor fluctuations: a
multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Tolcapone Fluctuator Study Group I. Neurology.
1997;48(1):81-7.
43. Ruottinen HM, Rinne UK. Entacapone prolongs levodopa response in a one month double blind study in
parkinsonian patients with levodopa related fluctuations. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60(1):36-40.
44. Snow BJ, Macdonald l, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in
Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23(2):82-5.
45. Verhagen Metman L, Del Dotto P, van den Munckhof P, Fang J, Mouradian MM, Chase TN. Amantadine as
treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease. Neurology. 1998;50(5):1323-6.
46. Dupont E, Andersen A, Boas J, Boisen E, Borgmann R, Helgetveit AC, et al. Sustained-release Madopar HBS
compared with standard Madopar in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients. Acta Neurol
Scand. 1996;93(1):14-20.
47. Management of Parkinson’s disease: an evidence-based review. Mov Disord. 2002;17 (Suppl 4):S1-166.

221


48. Staal-Schreinemachers AL, Wesseling H, Kamphuis DJ, vd Burg W, Lakke JP. Low-dose bromocriptine therapy in
Parkinson’s disease: double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1986;36(2):291-3.
49. Shannon KM, Bennett JP Jr, Friedman JH. Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild
to moderate Parkinson’s disease. The Pramipexole Study Group. Neurology. 1997;49(3):724-8.
50. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, Ondo WG, Gronseth G, Bronte-Stewart H, et al. Practice Parameter: treatment of
Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):983-95.
51. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical
treatments of Parkinson’s disease: 2001 to 2004. Mov Disord. 2005;20(5):523-39.

222


Bromocriptina, Pramipexol, Amantadina, Triexifenidil,
Selegilina, Tolcapona e Entacapona

Eu, ____________________________________________________________(nome do(a)
paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de bromocriptina, pramipexol, amantadina, triexifenidil,
selegilina, tolcapona e entacapona, indicados para o tratamento de doença de Parkinson.
• melhora dos sintomas motores da doença;
• diminuição do risco de ocorrência de complicações motoras;
• diminuição do tremor, da lentidão dos movimentos, da rigidez e da produção excessiva de
saliva, além da melhora da marcha e da fala.
efeitos adversos e riscos do uso destes medicamentos:
• os riscos na gravidez ainda não estão bem estabelecidos; portanto, caso engravide, devo
avisar imediatamente o médico sem interromper o tratamento;
• contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos ou a componentes
da formulação;
• efeitos adversos da bromocriptina – náuseas, vômitos, dor de cabeça, tontura, cansaço,
alterações digestivas, secura da boca, perda de apetite, nariz entupido, tonturas ao levantar,
alterações dos batimentos do coração, inchaço de pés, queda de cabelo, psicose, alucinação,
insônia, pesadelos, aumento dos movimentos do corpo, problemas nos pulmões;
• efeitos adversos da pramipexol – cansaço, fraqueza, movimentos do corpo não usuais,
alucinações, insônia, náusea, vômitos, esquecimento, confusão, tonturas ao levantar, visão
dupla, dificuldade para engolir, febre, aumento da frequência urinária, dor muscular ou nas
juntas, reações paranoides (como medo e desconfiança), constipação, secura na boca,
sonhos anormais, perda de apetite, perda de peso, diminuição do apetite sexual, rinite,
reações alérgicas de pele. Efeitos adversos menos frequentes incluem dificuldade para
respirar, inchaço nas pernas e braços e perda de controle para urinar;
• efeitos adversos da amantadina – náuseas, perda de apetite, tontura, insônia, nervosismo,
agitação, dificuldade de concentração, dor de cabeça, perda de memória, alteração da
concentração, depressão, pesadelos, risco de suicídio, constipação, boca seca, diarreia,
fadiga, sonolência, irritação nos olhos, aumento dos movimentos do corpo, respiração curta,

aumento da pressão arterial, palpitação, retenção urinária, alergias de pele, diminuição
das células brancas e vermelhas no sangue, febre, inchaço de tornozelos, problemas no
coração, tontura ao levantar. Efeitos adversos mais raros incluem euforia, diminuição do
apetite sexual, vômitos e cansaço;
• efeitos adversos da triexifenidil – reações alérgicas na pele, confusão, problemas na visão,
prisão de ventre, dificuldade ou dor para urinar, boca seca, sensibilidade aumentada dos
olhos à luz, náuseas, vômitos. Reações menos frequentes ou raras incluem dor de cabeça,
perda de memória, nervosismo, cansaço, tonturas ao levantar, dor de estômago, inflamação
da boca ou língua, dificuldade para dormir;
• efeitos adversos da selegilina – aumento dos movimentos não usuais do corpo, dor no peito,
alterações nos batimentos do coração, dificuldade para respirar, inchaço, alucinações,
desorientação, agitação, nervosismo, ansiedade, dor de cabeça, aumento da pressão
arterial, tonturas ao levantar, prisão de ventre, diarreia, dificuldade ou dor para urinar,
sangramento gastrointestinal, fezes escurecidas, dor intensa no estômago, alteração de

223


comportamento, irritabilidade, perda de apetite, perda de peso, reações alérgicas de pele, cansaço,
fraqueza, bruxismo (ranger dos dentes), dor abdominal, secura na boca, náuseas, vômitos. Efeitos
mais raros incluem ansiedade, nervosismo, contração involuntária na face, problemas de visão,
calafrios, cãibras, formigamentos, aumento da sensibilidade à luz;
• efeitos adversos da tolcapona – dor abdominal, perda de apetite, diarreia, alucinações, dor de
cabeça, insônia, náuseas, vômitos, infecções do trato respiratório, confusão, dor no peito, fadiga,
hiperatividade, perda do equilíbrio, sintomas gripais, prisão de ventre, aumento do suor, secura
da boca, azia, gases, descoloração da urina, febre. Efeitos mais raros incluem agitação, dor nas
juntas, diminuição da pressão arterial, irritabilidade, problemas no fígado, olhos e pele amarelados,
dificuldade de pensamento ou concentração, cãibras, formigamentos, coceiras, infecções do trato
urinário, síndrome neuroléptica maligna (dificuldade para respirar, taquicardia, febre alta, pressão
arterial irregular, perda do controle para urinar);
• efeitos adversos da entacapona – alucinações, aumento dos movimentos do corpo, infecções, febre,
tosse, dor ou dificuldade para urinar, cansaço, dor abdominal, diarreia, prisão de ventre, náusea,
agitação, nervosismo, ansiedade, respiração curta, boca seca, azia, gases, vômito, sonolência,
descoloração da urina. Efeitos adversos mais raros incluem confusão mental e problemas nos
pulmões e nos músculos (rabdomiólise);
• risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de
medicamentos.
Estou ciente de que pode haver necessidade de mudança das doses.
Estou da mesma forma ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim,
comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
m
Meu tratamento constará de um ou mais dos seguintes medicamentos:
o bromocriptina
o pramipexol
o amantadina
o triexifenidil
o selegilina
o tolcapona
o entacapona

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

224



225


Levodopa/Carbidopa, Bromocriptina, Pramipexol, Amantadina,
Biperideno, Triexifenidil, Selegilina, Tolcapona e Entacapona

• Critérios necessários para diagnóstico de
Paciente com diagnóstico clínico de doença de Parkinson:
✓ bradicinesia (e pelo menos um dos sintomas
doença de Parkinson segundo os critérios do abaixo)
Banco de Cérebros da Sociedade de Parkinson do ✓ rigidez muscular
Reino Unido ✓ tremor de repouso (4-6 Hz)
✓ instabilidade postural não causada por distúrbios
visuais, vestibulares, cerebelares ou
proprioceptivos.
Possui algum • Critérios de suporte positivo para diagnóstico
de doença de Parkinson (necessários no
Sim critério de Não mínimo 3):
exclusão? ✓ início unilateral
✓ tremor de repouso
✓ doença progressiva
Exclusão do ✓ persistência da assimetria dos sintomas
PCDT ✓ boa resposta a levodopa
✓ discinesias induzidas por levodopa
✓ resposta a levodopa por 5 anos ou mais
✓ evolução clínica de 10 anos ou mais

Avaliação clínica incluindo
severidade dos sintomas • Critérios negativos (excludentes) para
doença de Parkinson:
e prejuízo funcional.
✓ história de AVC de repetição
✓ história de trauma craniano grave
✓ história definida de encefalite
✓ crises oculogíricas
✓ tratamento prévio com neurolépticos
Possui sintomas ✓ remissão espontânea dos sintomas
moderados a graves ✓ quadro clínico estritamente unilateral após
e prejuízo funcional? 3 anos
✓ paralisia supranuclear do olhar
Não Sim ✓ sinais cerebelares
✓ sinais autonômicos precoces
✓ demência precoce
✓ liberação piramidal com sinal de Babinski
✓ tumor cerebral ou hidrocefalia comunicante
✓ resposta negativa a altas doses de levodopa
Tratamento com ✓ exposição a metilfeniltetraperidínio
Tratamento com
selegilina ou ✓ paciente com contraindicação ou
levodopa ou intolerância aos medicamentos
amantadina ou
agonistas especificados
anticolinérgicos ou
dopaminérgicos
levodopa

Paciente em tratamento
Paciente em tratamento
com levodopa sem
com levodopa com
controle adequado
complicações motoras

Associar agonistas Realizar tratamento
dopaminérgicos ou com agonistas
inibidores da COMT. dopaminérgicos,
inibidores da COMT
ou amantadina.

226


Fluxograma de Dispensação de Bromocriptina, Pramipexol,
Amantadina, Triexifenidil, Selegilina, Tolcapona e Entacapona
Fluxograma de Dispensação de Bromocriptina, Pramipexol,
Amantadina, Triexifenidil, Selegilina, Tolcapona e Entacapona Doença
de Parkinson

Paciente solicita o
medicamento.

CID-10: G20
Dose:
✓ bromocriptina: 7,5-70 mg/dia
Possui LME corretamente ✓ pramipexol: 2-4,5 mg/dia
✓ amantadina: 200-400 mg/dia
preenchido e demais ✓ biperideno e triexifenidil: 0,5-15 mg/dia
documentos exigidos? ✓ selegilina: 5-10 mg/dia
Não Sim ✓ tolcapona: 300-600 mg/dia
✓ entacapona: 800 mg-2.000 mg/dia

Orientar o
paciente. CID-10 e dose estão de
Não acordo com o preconizado Sim
pelo PCDT?


Processo Sim
Não deferido?

Não dispensar e
Orientar o
justificar ao
paciente.
Exames necessários para dispensação/ paciente.
monitorização:
✓ monitorização clínica, com avaliação
dos efeitos adversos para cada
medicamento
✓ para tolcapona: TGO e TGP.
Periodicidade: a critério médico Dispensação a cada mês de
tratamento

Entrevista
monitorização

Sim Não

assistente.

227



1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Sexo: o Masculino o Feminino DN: _____/ _____/ ______ Idade: ______Peso: _____ Altura: ______
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Apresenta Parkinson-plus? (coletar informação no LME)
o não
o sim g O tratamento deve ser realizado com levodopa/carbidopa ou levodopa/benserazida, se responsivos

2.2 Com que idade foi feito o diagnóstico? ______________________________________________________

2.3 Quais os medicamentos já utilizados para o tratamento?_________________________________________
_________________________________________________________________________________________

o não
o sim g Quais? ________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

o não


não g Dispensar

não g Dispensar

228



Data da
entrevista

(descrever)


229



Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

230


Bromocriptina, Pramipexol, Amantadina, Triexifenidil, Selegilina,
Tolcapona e Entacapona



o medicamento é utilizado no tratamento de doença de parkinson.

1 Doença
• Parkinson é uma doença neurológica, sem causa definida, que raramente ocorre antes dos 50
anos e que evolui lentamente levando à incapacidade física e mental.
• A doença de Parkinson pode causar tremores durante o repouso, rigidez nos músculos,
diminuição da mobilidade, dificuldade no equilíbrio, alterações emocionais (depressão,
ansiedade) e demência.

2 Medicamento
• Este medicamento melhora os sintomas de incapacidade física e a qualidade de vida.

• Conserve o medicamento na embalagem original.

• Tome as cápsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um líquido. Tome exatamente a dose
que o médico indicou, estabelecendo um mesmo horário todos os dias.
• Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. Não tome a dose em dobro
para compensar a que foi esquecida.

reações desagradáveis, tais como náuseas, vômitos, perda de apetite, sonolência ou falta de
sono, tontura, dor de cabeça, queda de cabelo, boca seca, urina escura, diarreia ou prisão de
ventre.





231


• Não faça uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento, pois reações desagradáveis podem acontecer,
principalmente com o uso da bromocriptina.
• Quando estiver sentado ou deitado, procure não levantar rapidamente para evitar tonturas.
• Caso seja necessário interromper o uso do medicamento, isto deve ser feito de maneira gradual, sob
orientação médica.

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________



232


Doença Falciforme
Portaria SAS/MS no 55, de 29 de janeiro de 2010.

1 metodologia de busca da literatura
ara a análise de eficácia do tratamento específico para doença falciforme atualmente registrado na
P
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e, portanto, disponível para utilização e comercialização
no Brasil, foram realizadas buscas nas bases descritas abaixo até 30/08/2009.
a base Medline/Pubmed:
N
• “hydroxyurea” [Substance Name] AND “hemoglobin, sickle” [Mesh] limitadas a “humans, meta-analysis,
randomized controlled trial, review, journal article”.
Na base Scielo:
• “hidroxiureia” e “doença falciforme”, limitadas a artigos originais.

2 Introdução
Doença falciforme (DF) é uma condição genética autossômica recessiva resultante de defeitos
na estrutura da hemoglobina (Hb) associados ou não a defeitos em sua síntese1,2. As hemoglobinopatias
decorrentes de defeitos na estrutura da Hb são mais frequentes em povos africanos, e as talassemias
causadas por defeitos na síntese, em povos do Mediterrâneo, da Ásia e da China1,2. Apesar desta predileção
étnica, a DF está presente em todos os continentes como consequência das migrações populacionais1-5. No
Brasil, que reconhecidamente apresenta uma das populações de maior heterogeneidade genética do mundo6,
a maior prevalência da doença ocorre nas regiões Norte e Nordeste7.
Indivíduos com DF obrigatoriamente herdam uma mutação materna e outra paterna. As mutações
herdadas podem encontrar-se em estado homozigótico (SS), único genótipo que pode ser denominado
“anemia” falciforme4,5, ou heterozigótico composto, ou seja, a doença é causada pela herança de HbS em
combinação com outro defeito (estrutural ou de síntese) na Hb (SC, SD, SE, S betatalassemia, S alfatalassemia
ou S mut rara). A maioria dos genitores de crianças com DF são heterozigotos simples, ou seja, apresentam
um gene da HbA (normal) associado a um gene de Hb variante1-5. Não é incomum a identificação de DF em
um dos pais durante a investigação familiar suscitada pelo nascimento de um filho diagnosticado através de
triagem neonatal (teste do pezinho) para a doença8-10.
A heterogeneidade mutacional e outras características genéticas do indivíduo relacionadas a fatores
ambientais e sociais são responsáveis por um amplo espectro de manifestações e complicações clínicas de
DF1,4,8, fato relevante que deve ser levado em consideração durante o complexo aconselhamento genético10,
bem como durante o tratamento e o acompanhamento clínico dos pacientes e de suas famílias.
O reconhecimento de que a DF é prevalente no Brasil6,7 foi determinante para a instituição da Política
Nacional de Atenção à Doença Falciforme (PNADF) do Ministério da Saúde11. Estima-se que 4% da população
brasileira tenha o traço falciforme (heterozigose simples) e que 25.000-50.000 pessoas tenham a doença em
estado homozigótico (SS – anemia falciforme) ou na condição de heterozigotos compostos (SC, SD, SE, S
betatalassemia – doença falciforme)7.
A HbS na forma desoxigenada perde sua complexa estrutura quaternária e adquire uma estrutura
primária (polimerização hemoglobínica). A partir da polimerização, a HbS torna-se insolúvel, alterando a forma
eritrocitária (que normalmente é um disco bicôncavo) para uma estrutura que lembra uma foice: fenômeno
da eritrofalciformação. Os eritrócitos falciformados são fagocitados prematuramente pelo sistema monocítico-

Autores: Elizabeth Lemos Silveira, Lúcia Mariano da Rocha Silla, Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral

233


macrofágico, ocasionando anemia hemolítica crônica, geralmente de importante magnitude12. A hemólise,
por uma via metabólica complexa, compromete o metabolismo do óxido nítrico, o que ocasiona vasculopatia
proliferativa. Há alterações endoteliais que geram um estado inflamatório crônico. O endotélio lesado expõe o
fator tecidual que desencadeia a cascata da coagulação e libera multímeros de von Willebrand. Ainda, na DF
com a expressão anômala de moléculas de adesão, há maior interação entre os elementos celulares sanguíneos
e o endotélio vascular13-15.
Portanto, os pilares fisiopatogênicos da vasoclusão na DF são o fenômeno da eritrofalciformação, a maior
interação entre células endoteliais, leucócitos e plaquetas, a vasculopatia proliferativa, o estado inflamatório
crônico e a hipercoagulabilidade12-15.
A PNADF tem por objetivo diminuir a alta taxa de morbimortalidade de DF11, caracterizada por anemia
hemolítica crônica e por eventos agudos e potencialmente letais: crises vasoclusivas e síndrome torácica12.
Por isso, o diagnóstico precoce através da triagem neonatal e o uso de imunobiológicos especiais e de
antibioticoprofilaxia são fundamentais para a saúde dos portadores da doença16.
A identificação dos pacientes antes do início sintomatológico visa a diminuir os episódios vasoclusivos,
também denominados crises falcêmicas4,16. Nestas crises, pode haver dor intensa, lesões isquêmicas teciduais
e danos em todos os órgãos e sistemas (cérebro, coração, fígado, rins, pele, olhos, esqueleto e pulmões)17-20.
A maioria dos desfechos fatais é precedida de episódios agudos, como, por exemplo, síndrome torácica
aguda3,12,21-32.
Em 1994, um estudo norte-americano multicêntrico, denominado Cooperative Study of Sickle Cell
Disease (CSSCD)23, observou que a sobrevida mediana dos homens com DF era de 42 anos, e a das mulheres,
de 48 anos. Constatou também que pacientes com DF com valores de Hb fetal (HbF) > 8% sobreviviam mais do
que aqueles com um valor abaixo deste ponto de corte19.
A hidroxiureia (HU) apresenta um efeito citotóxico que, ao inibir a enzima ribonucleotídeo redutase,
produz vários efeitos benéficos nos pacientes com DF, tais como aumento da produção de HbF, da hidratação
de glóbulos vermelhos e da taxa hemoglobínica, maior produção de óxido nítrico e diminuição da expressão de
moléculas de adesão. Até o momento, ela é considerada a terapia farmacológica de maior sucesso para DF24-32.
Observação por 9 anos levou Steinberg e cols22 a concluírem que a HU deve ser usada indefinidamente
pelos pacientes que dela necessitam. Além disto, as chances de o fármaco produzir efeitos indesejáveis são
muito menores do que as chances de os indivíduos apresentarem desfechos fatais em decorrência da doença21-33.
O uso da HU diminuiu em 40% o risco de óbito por DF17,18, baixou de 4,5 para 2,5 o número anual de episódios
álgicos agudos em adultos e reduziu em cerca de 50% as necessidades transfusionais e o número de episódios
de síndrome torácica aguda22,24.
A prescrição de HU para a população pediátrica tem demonstrado claros benefícios, e o medicamento
parece ser bem tolerado27-32, podendo prevenir tanto infarto esplênico quanto manifestações neurológicas
(convulsões, paralisias, distúrbios da fala, cegueira transitória e alterações da consciência)16,27-32.
A principal desvantagem relacionada ao uso de HU consiste na necessidade de monitoramento frequente
dos efeitos citotóxicos do fármaco. O potencial teratogênico e carcinogênico do fármaco tem um peso maior no
momento da prescrição para crianças16,20,33-34. Outra desvantagem para a população infantil é a ausência da
forma farmacêutica líquida do fármaco29.
A complexidade da doença e dos cuidados necessários durante o tratamento suscitou a normatização da
dispensação da HU em centros de referência e a criação, em 2002, deste protocolo clínico35.

saúde (CID-10)
• D56.1 Talassemia beta
• D56.8 Outras talassemias
• D57.0 Anemia falciforme com crise
• D57.1 Anemia falciforme sem crise
• D57.2 Transtornos falciformes heterozigóticos duplos

4 Diagnóstico
Tanto eletroforese por focalização isoelétrica (IEF) quanto cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)
podem ser utilizadas para o diagnóstico de DF. Se HPLC tiver sido o método escolhido pelo programa de triagem

234

Doença Falciforme

neonatal, os casos alterados deverão ser confirmados por IEF e igualmente reportados36.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que preencherem todos os critérios
abaixo:
• idade > 3 anos;
• possibilidade de comparecimento às consultas e de realização de exames laboratoriais
periódicos;
• teste de gravidez (beta-hCG sérico) negativo para mulheres em idade reprodutiva;
• comprometimento de mulheres em idade reprodutiva em usar método anticoncepcional com
eficácia confirmada durante a terapia com HU.

Serão também incluídos os que preencherem pelo menos um dos seguintes critérios nos
últimos 12 meses:
• 3 ou mais episódios álgicos agudos com necessidade de atendimento médico hospitalar ou
comprovada incapacidade produtiva (escola/trabalho);
• mais de um episódio de síndrome torácica aguda (STA), definida como presença de infiltrado
pulmonar recente, não atelectásico, envolvendo pelo menos um segmento pulmonar
completo, acompanhado de dor torácica, temperatura superior a 38,5 ºC, taquipneia, sibilos
ou tosse em paciente com DF3; ou 1 episódio de STA com necessidade de O2 ou transfusão
sanguínea ou 1 episódio de STA com necessidade de internação em unidade de tratamento
intensivo;
• hipoxemia crônica – saturação de oxigênio persistentemente < 94%, medida em 2 visitas
clínicas consecutivas fora de evento agudo e afastada a possibilidade de obstrução
adenoidal/amigdaliana em crianças;
• outras situações em que haja comprovação de lesão crônica de órgão (priapismo, necrose
óssea, retinopatia proliferativa, entre outras);
• concentração de Hb < 7g/dl (média de 3 valores fora de evento agudo);
• concentração de HbF < 8% após 2 anos de idade;
• leucocitose > 20.000/mm3 (média de 3 valores fora de evento agudo);
• desidrogenase láctica (DHL) 2 vezes acima do valor de referência para a idade;
• alterações ao eco-Doppler transcraniano (> 200 cm/s com impossibilidade de regime
transfusional crônico).

Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes com as seguintes condições:
• hipersensibilidade à HU;
• níveis basais inaceitáveis para o início do tratamento (Tabela 1) – contagem de neutrófilos
< 2.500mm3, de plaquetas < 95.000/mm3, de reticulócitos < 95.000/mm3 e de hemoglobina
< 4,5g/dl; Doença Falciforme
• gravidez – o uso de HU deve ser descontinuado por 3 a 6 meses antes da gravidez por
possíveis efeitos teratogênicos do fármaco37;
• amamentação – como a HU é excretada através do leite materno, cabe decidir pela
interrupção do aleitamento ou pela suspensão do uso do fármaco, levando-se em
consideração a importância do tratamento para a mãe;
• sorologia positiva para HIV – o uso concomitante de HU e antirretrovirais aumenta o risco
de neuropatia periférica, pancreatite e insuficiência hepática, razão pela qual a associação
destes medicamentos está contraindicada.

7 Casos especiais
Devido aos possíveis efeitos teratogênicos e carcinogênicos da HU, a instituição de medidas
terapêuticas para crianças com menos de 3 anos de idade deve ser criteriosamente analisada, levando-

235


se em consideração o risco de morbimortalidade da doença. Pelo menos um dos seguintes fatores deve estar
presente:
• dactilite (antes do primeiro ano de vida);
• concentração de Hb < 7g/dl (média de 3 valores fora de evento agudo);
• contagem de leucócitos > 20.000/mm3 (média de 3 valores fora de evento agudo).

8 Centro de Referência
Conforme já definido na Portaria GM/MS no 822, de 06 de junho de 200136, em consonância com o
Programa Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme (Portaria no 1.018/GM, de 1o de julho
de 2005)38 e com a Política Nacional de Atenção às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias
(Portaria no 1.391/GM, de 16 de agosto de 2005)11, os Programas Estaduais de Triagem Neonatal em Fase II são
os responsáveis pela triagem neonatal da DF e pela promoção da saúde das pessoas com esta doença.
A regulamentação do Sistema Único de Saúde, publicada no Diário Oficial da União, de 04 de setembro
de 200939, estabelece que pacientes com DF terão primeiramente acompanhamento multidisciplinar em triagem
neonatal (AMTN) com médico pediatra, psicólogo e assistente social. As famílias deverão receber orientação
sobre o diagnóstico e o tratamento e ser encaminhadas para aconselhamento genético. A continuidade do
atendimento deverá seguir o protocolo clínico e as diretrizes terapêuticas para tratamento da DF em centros de
referência.

9 Tratamento

9.1 Fármaco
• Hidroxiureia (HU): cápsulas em gel sólido com 500 mg do princípio ativo
Para a manipulação da preparação líquida para crianças, recomenda-se dissolver a cápsula de 500 mg
de HU em 10 ml de água destilada, obtendo a concentração de 50 mg/ml, o que facilita a administração da dose
correta por quilograma de peso32. A estabilidade química e funcional do fármaco é mantida por aproximadamente
6 meses em temperatura ambiente40. Por tratar-se de um fármaco citotóxico, é altamente recomendável que
sejam seguidas as boas práticas de manipulação de preparações magistrais e oficinais41.

Dose inicial: 15 mg/kg/dia, por via oral, em dose única. Para o cálculo da dose, utiliza-se o peso real ou
o ideal, aquele que for menor.
Dose máxima tolerada (DMT): A DMT não deve ser > 35 mg/kg/dia19,24-30. Ela é definida como a maior
dose capaz de promover a melhora mais proeminente no curso clínico e laboratorial da doença, sem a ocorrência
de toxicidade hematológica, conforme a Tabela 124.
Conduta durante a ocorrência de toxicidade: A HU deve ser descontinuada até a recuperação
hematológica, renal, hepática ou gastrointestinal24. A dose de reinício da terapêutica é 5 mg/kg menor do que a
dose que estava sendo utilizada quando ocorreu a intoxicação, seguindo os mesmos critérios de controle até a
dose máxima tolerada para cada caso específico, que poderá ser de 20, 25 ou 35 mg/kg/dia22,24.

O tratamento deve ter duração de pelo menos 2 anos e ser mantido por tempo indeterminado de acordo
com a resposta clínica e laboratorial. É importante lembrar que cerca de 25% das pessoas não apresentam
resposta satisfatória à HU, condição que determina a suspensão do tratamento.

• Abolição ou diminuição dos episódios de dor
• Aumento da produção de HbF
• Aumento, mesmo que discreto, da concentração total da Hb
• Diminuição dos episódios de síndrome torácica aguda
• Diminuição do número de hospitalizações
• Diminuição do número de transfusões sanguíneas

236

Doença Falciforme

• Regressão ou estabilização de danos em órgãos ou tecidos
• Melhora do bem-estar e da qualidade de vida e maior sobrevida

10 MONITORIZAÇÃO
Devem ser realizados os seguintes exames basais (antes do início do tratamento):
• hemograma com contagem de plaquetas e reticulócitos para avaliar a possibilidade de
inclusão do paciente neste protocolo e a toxicidade da HU;
• eletroforese de Hb com dosagem de HbF para avaliar os possíveis efeitos benéficos do
tratamento;
• sorologias para hepatites B e C e para HIV;
• dosagem sérica de transaminases (AST, ALT) e creatinina;
• dosagem de ácido úrico;
• beta-hCG sérico.
Para monitorização laboratorial, devem ser realizados:
• hemograma completo e contagem de reticulócitos (ver Tabela 1)
− até a dose de manutenção: a cada 2 semanas
− após a dose de manutenção: a cada 4 semanas
• creatinina e transaminases (AST e ALT) (consideram-se toxicidade renal quando a dosagem
de creatinina é > 50% do valor basal e toxicidade hepática quando o valor de ALT é duas
vezes maior do que o limite superior)
• hemoglobina fetal (ver Tabela 1)
Devido aos possíveis efeitos adversos, a relação entre risco e benefício deve ser
cuidadosamente avaliada nos seguintes casos:
• uricosúria − o uso de HU pode aumentar os níveis séricos de ácido úrico. Níveis basais
acima do limite normal devem ser monitorizados mensalmente;
• ácido fólico − o uso de HU produz macrocitose, dificultando a suspeita laboratorial de
deficiência de ácido fólico. Desta forma, é recomendado o emprego profilático concomitante
de 5 mg/dia de ácido fólico, 3 vezes por semana. Cabe ressaltar que a deficiência de ácido
fólico aumenta o risco de defeitos congênitos, especialmente fechamento do tubo neural;
• interações medicamentosas − não há estudos adequados sobre interação entre HU e
outros fármacos. Portanto, seu uso concomitante com outros medicamentos, principalmente
com os que também podem produzir depressão da medula óssea, deve ser cuidadosamente
monitorizado;
• sorologia positiva para HIV − a associação de HU com os antirretrovirais didanosina e
estavudina está contraindicada;
• sorologia positiva para hepatites B e C − as provas de função hepática devem ser Doença Falciforme
monitorizadas mensalmente durante o uso da HU. No caso de insuficiência hepática, não
há recomendação de ajuste da dose. O uso de HU pode diminuir os efeitos colaterais
provocados por fármacos antivirais usados no tratamento das hepatites42;
• insuficiência renal − embora poucos estudos tenham avaliado o uso de HU em pacientes
com insuficiência renal, recomenda-se o ajuste da dose conforme o valor de depuração da
creatinina: de 10-50 ml/min, administrar 50% da dose; < 10 ml/min, administrar 20% da dose.
É recomendável a avaliação em conjunto com o nefrologista. Pacientes em hemodiálise
devem receber HU após o procedimento;
• medidas antropométricas − peso, altura e perímetro cefálico das crianças devem ser
monitorizados a cada 2 semanas durante os 2 primeiros meses de tratamento ou enquanto a
dose estiver sendo ajustada. Quando a criança estiver fazendo uso da dose de manutenção,
a monitorização deve ser feita a cada mês. De acordo com Tompson e cols.21, crianças com

237


idade entre 9 e 17 meses devem realizar testes de desenvolvimento neuropsicomotor, pois dados
não publicados de pesquisas em animais sugerem que HU pode provocar um efeito deletério no
crescimento e no desenvolvimento cerebral.

Todos os eventos adversos relacionados ao uso de HU devem ser valorizados43, pois podem contribuir
para uma má adesão ao tratamento. O emprego de HU pode ser mantido na vigência de efeito adverso leve
desde que haja acompanhamento regular de um especialista, porém a ocorrência de efeito adverso moderado
ou grave exige suspensão do uso passível de reintrodução na dependência do dano causado e da vontade do
usuário.
Já foram relatados os seguintes eventos adversos:
• neurológicos − letargia, cefaleia, tonturas, desorientação e alucinações (raramente);
• gastrointestinais − estomatite, anorexia, náuseas, vômitos, diarreia e constipação;
• dermatológicos − erupção maculopapular, eritema facial e periférico, alopecia, hiperpigmentação dos
anexos (pele e unhas), pele seca, ulceração da pele ou agravamento de úlcera já existente. Úlcera
isquêmica é um possível efeito adverso do uso crônico de HU. Para pacientes com história prévia
ou atual de úlcera isquêmica, não há contraindicação formal; entretanto, em caso de aparecimento
de úlcera isquêmica sem história anterior desta complicação, a suspensão do fármaco deve ser
considerada44;
• renais − elevação dos níveis séricos de ureia e creatinina;
• hepático − elevação das aminotransferases;
• reprodutivos − oligospermia, azoospermia, efeito teratogênico fetal;
• hematológicos − mielotoxicidade e hiperesplenismo em crianças;
• outros − edema, febre, calafrios, mal-estar, astenia.
A Tabela 1 apresenta a dose diária de hidroxiureia de acordo com a contagem de neutrófilos, de plaquetas,
de reticulócitos e o nível da hemoglobina.

Tabela 1 - Ajuste da Dose Diária de Hidroxiureia*
Contagens Celulares e Nível da Hemoglobina
muito baixos baixos aceitáveis
toxicidade hematológica ponto de corte para o
ajuste da dose
(suspender o tratamento (manutenção da (início, reinício ou
até que contagens celulares dose utilizada no aumento da dose até a
aceitáveis sejam atingidas) momento) dose máxima tolerada)
Neutrófilos (mm³) < 2.000 2.000 - 2.500 > 2.500
Plaquetas (mm³) < 80.000 80.000 - 95.000 > 95.000
Reticulócitos (mm³)** < 80.000 80.000 - 95.000 > 95.000
Hemoglobina (g/dl) < 4,5 4,5 - 5,3 4,5 - 5,3
* daptada de Platt OS. NEJM 2008; 358: 1362-9
A
** Contagem de reticulócitos se faz necessária até que a Hb atinja um valor > 9 g/dl

Recomenda-se que os indivíduos de qualquer idade com diagnóstico de DF sejam acompanhados em
Centro de Referência para doença falciforme por facilitar o tratamento, o manejo das doses e o controle de
efeitos adversos. O Centro de Referência que contar com farmacêutico poderá dispensar HU diretamente para
o paciente.


238

Doença Falciforme

1. Weatherall DJ, Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders: a increasing global health problem. Bull World
Health Organ. 2001;79(8):704-12. Epub 2001 Oct 24.
2. Weatherall D, Akimyanju O, Fucharoen S, Olivieri N, Musgrove P. Inherited disorders of hemoglobin. In:
Jamison DT, Mosley WH, Measham AR, Bobadilla JL, editors. Disease control priorities in developing
countries. 2nd Ed. Oxford: Oxford University Press; 2006. p. 663-80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/bookshelf/picrender.fcgi?book=dcp2&part=A10761&blobtype=pdf.
3. Platt OS. The acute chest syndrome of sickle cell disease [editorial]. New England J Med. 2000;342(25):
1904-7.
4. Zago MA, Pinto ACS. Fisiopatologia das doenças falciformes: da mutação genética à insuficência de múltiplos
órgãos. Rev Bras Hematol Hemoter. 2007;29(3):207-14.
5. Schechter AN. Hemoglobin research and the origins of molecular medicine. Blood. 2008;112(10):3927-38.
6. Parra FC, Amado RC, Lambertucci JR, Rocha J, Antunes CM, Pena SD. Color and genomic ancestry in
Brazilians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(1):177-82. Epub 2002 Dec 30.
7. Cançado RD, Jesus JA. A doença falciforme no Brasil. Rev Bras Hematol Hemoter. 2007;29(3):204-6.
8. de Paiva e Silva RB, Ramalho AS, Cassorla RMS. A anemia falciforme como problema de Saúde Pública no
Brasil. Rev Saude Publica. 1993;27(1):54-8.
9. Silla LMR. Doença falciforme: um grave e desconhecido problema de saúde pública no Brasil. J Pediatr (Rio
J). 1999;75(3):145-6.
10. Guedes C, Diniz D. Um caso de discriminação genética: o traço falciforme no Brasil. Physis [online].
2007;17(3):501-20.
11. Ministério da Saúde, Brasil. Portaria nº 1.391/GM de 16 de agosto de 2005. Brasília: Ministério da Saúde;
2005 [citado 20 Ago 2009]. Disponível em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/PORTARIAS/Port2005/GM/GM-
1391.htm.
12. Gladwin MR, Vichinsky E. Pulmonary complications of sickle cell disease. N Engl J Med. 2008;359(21):
2254-65.
13. Wood KC, Granger DN. Sickle cell disease: role of reactive oxygen and nitrogen metabolites. Clin Exp
Pharmacol Physiol. 2007;34(9):926-32.
14. Hebbel RP, Osarogiagbon R, Kaul D. The endothelial biology of sickle cell disease: inflammation and a chronic
vasculopathy. Microcirculation. 2004;11(2):129-51.
15. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis
in the development of clinical subphenotypes. Blood Rev. 2007;21(1):37-47. Epub 2006 Nov 7.
16. Vichinsky E, Hurst D, Earles A, Kleman K, Lubin B. Newborn screening for sickle cell disease: effect on
mortality. Pediatrics. 1988;81(6):749-55.
17. Strouse JJ, Lanzkron S, Beach MC, Haywood C, Park H Witkop C, et al. Hydroxyurea for sickle cell
disease: a systematic review for efficacy and toxicity in children. Pediatrics. 2008;122(6):1332-42.
18. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Manual de diagnóstico e tratamento de doenças
falciformes. Brasília: Ministério da Saúde; 2002 [citado 11 Mai 2010]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.
br/bvs/publicacoes/anvisa/diagnostico.pdf.
19. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, et al. Mortality in sickle cell disease. Doença Falciforme
Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med. 1994;330(23):1639-44.
20. Hankins JS, Ware RE, Rogers ZR, Wynn LW, Lane PA, Scott JP, et al. Long-term hydroxyurea therapy for
infants with sickle cell anemia: the HUSOFT extension study. Blood. 2005;106(7):2269-75.
21. Thompson BW, Miller ST, Rogers ZR, Rees RC, Ware RE, Waclawiw MA, et al. The pediatric hydroxyurea
phase III clinical trial (BABY HUG): challenges of study design. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(2):250-5.
22. Steinberg MH, Barton F, Castro O, Pegelow CH, Balas SK, Kutlar A, et al. Effect of hydroxyurea on mortality
and morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up to 9 years of treatment. JAMA. 2003;289(13):
1645-51.
23. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ Barton FB, Eckert SV, et al. Effect of hydroxyurea on the
frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in
Sickle Cell Anemia. N Engl J Med. 1995;332(20):1317-22
24. Platt OS. Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia. N Engl J Med. 2008;358(13):1362-9.

239


25. Vicari P, Barretto de Mello A, Figueiredo MS. Effects of hydroxyurea in a population of Brazilian patients with sickle cell
anemia. Am J Hematol. 2005;78(3):243-4.
26. Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R, Beach MC, Haywood C, Park, et al. Systematic Review: hydroxyurea for
the treatment of adults with sickle cell disease. Ann Inter Med. 2008;148(12):939-55. Epub 2008 May 5.
27. Zimmerman SA, Schultz WH, Davis JS, Pickens CV, Mortier NA, Howard TA, et al. Sustained long-term
hematologic efficacy of hydroxyurea at maximum tolerated dose in children with sickle cell disease. Blood.
2004;103(6):2039-45. Epub 2003 Nov 20.
28. Zimmerman SA, Schultz WH, Burgett S et al. Hydroxyurea therapy lowers transcranial Doppler flow velocities
in children with sickle cell anemia. Blood. 2007;110(3):1043-7. Epub 2007 Apr 11.
29. Ferster A, Tahriri P, Vermylen C, Sturbois G, Corazza F, Fondu P, et al. Five years of experience with
hydroxyurea in children and young adults with sickle cell disease. Blood. 2001;97(11):3628-32.
30. de Montalembert M, Brousse V, Elie C, Bernaudin F, Shi J, Landais P, et al. Long-term hydroxyurea treatment
in children with sickle cell disease: tolerance and clinical outcomes. Haematologica. 2006;91(1):125-8.
31. Hankins JS, Helton KJ, McCarville MB, Li CS, Wang WC, Ware RE. Preservation of spleen and brain function
in children with sickle cell anemia treated with hydroxyurea. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):293-7.
32. Gulbis B, Haberman D, Dufour D, Christophe C, Vermylen C, Kagambega F, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease in
children and for prevention of cerebrovascular events: the Belgian experience. Blood. 2005;105(7):2685-90. Epub 2004
Dec 16.
33. Mueller BU. When should hydroxyurea be used for children with sickle cell disease? Pediatrics. 2008;122(6):1365-6.
34. Friedrisch JR, Prá D, Maluf SW, Bittar CM, Mergener M, Pollo T, et al. DNA damage in blood leukocytes of individuals
with sickle cell disease treated with hydroxyurea. Muta Res. 2008;649(1-2):213-20. Epub 2007 Sep 29.
35. Ministério da Saúde, Brasil. Portaria SAS/MS nº 872 de 12 de novembro de 2002. Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas – Doença Falciforme – Hidroxiuréia. Brasília: Ministério da Saúde; 2002 [citado 20 Ago 2009]. Disponível
em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/PORTARIAS/PORT2002/PT-872.htm.
36. Ministério da Saúde, Brasil. Portaria GM/MS nº 822/GM de 06 de junho de 2001. Brasília: Ministério da Saúde; 2001
[citado 20 Ago 2009]. Disponível em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/PORTARIAS/Port2001/GM/GM-822.htm.
37. Zanette AMD. Gravidez e contracepção na doença falciforme. Rev Bras Hematol Hemoter. 2007;29(3):309-12.
38. Ministério da Saúde, Brasil. Portaria nº 1.018/GM de 1º de Julho de 2005. Brasília: Ministério da Saúde; 2005 [citado 20
Ago 2009]. Disponível em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/PORTARIAS/Port2005/GM/GM-1018.htm.
39. Ministério da Saúde, Brasil. Regulamentação do Sistema Único de Saúde. Portaria nº 2048/GM: Art.187,
188, 322-331. Brasília: Diário Oficial da União; 3 de setembro de 2009 [citado 11 Mai 2010]. Disponível
em:http://2009.campinas.sp.gov.br/saude/seus_direitos/pacientes/Port_GM_2048_030909_RegulamentoSUS.pdf.
40. Heeney MM, Whorton MR, Howard TA, Johnson CA, Ware RE. Chemical and functional analysis of hydroxyurea oral
solutions. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26(3):179-84.
41. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 67, de 8 de outubro
de 2007. Brasília: Ministério da Saúde; 2007 [citado 2010 Mai 11]. Disponível em: http://anvisa.gov.br/legis/resol/2007/
rdc/67_081007rdc.htm.
42. Hassan M, Hasan S, Castro O, Giday S, Banks A, Smoot D. HCV in sickle cell disease. J Natl Med Assoc. 2003;95(9):
872-4.
43. Bandeira FMGC, Peres JC, Carvalho EJ, Bezerra I, Araújo AS, Mello MRB, et al. Hidroxiuréia em pacientes com
síndromes falciformes acompanhados no Hospital Hemope, Recife-PE. Rev Bras Hematol Hemoter. 2004;26(3):189-94.
44. Chaine B, Neonato MG, Girot R, Aractingi S. Cutaneous adverse reactions to hydroxyurea in patients with sickle cell
disease. Arch Dermatol. 2001;137(4):467-70.

240

Doença Falciforme

Hidroxiureia

Eu, _______________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter
sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de hidroxiureia, indicada para o tratamento de doença falciforme.
• desaparecimento ou diminuição dos episódios de dor;
• aumento da produção de Hb fetal;
• aumento, mesmo que pequeno, da concentração total da Hb;
• diminuição dos episódios de síndrome torácica aguda;
• diminuição do número de hospitalizações;
• diminuição do número de transfusões sanguíneas;
• regressão ou estabilização de danos em órgãos ou tecidos;
• melhora do bem-estar e da qualidade de vida e maior sobrevida.
• diminuição do número de glóbulos brancos (leucopenia e neutropenia), de glóbulos vermelhos
(anemia) e de plaquetas; cansaço, dor de cabeça, tonturas, desorientação e alucinações;
perda de apetite, náuseas, vômitos, diarreia, prisão de ventre e dor de estômago; elevação
de enzimas hepáticas, hepatite medicamentosa; infiltrado pulmonar e fibrose pulmonar;
erupções na pele, hiperpigmentação das unhas, queda de cabelos, câncer de pele; perda
de função renal, elevação dos níveis sanguíneos de ureia, creatinina e ácido úrico; febre,
calafrios, mal-estar;
• por atravessar a placenta chegando até a circulação fetal, a hidroxiureia tem um potencial
risco de causar defeitos congênitos e até óbito fetal, por isso a gravidez deve ser evitada
durante o tratamento. A hidroxiureia pode causar redução da capacidade reprodutiva de
homens e mulheres;
• por ser excretada através do leite materno, está totalmente contraindicado o uso de
hidroxiureia na amamentação. Há duas opções a serem discutidas individualmente:
suspensão do aleitamento materno ou suspensão do uso do medicamento, devendo-se
levar em consideração os efeitos benéficos do aleitamento e do tratamento para a mãe.
a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também
que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento. Doença Falciforme
Também estou ciente de que o ácido fólico, medicamento complementar ao tratamento, pode ser
maléfico à função renal (raramente) e provocar reação alérgica (febre e erupção cutânea).
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas
ao trata ento, desde que assegurado o anonimato.
m

241


Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

242

Doença Falciforme

Doença Falciforme

243


Doença Falciforme

Fluxograma de Tratamento Doença FalciformeHidroxiureia

Critérios de inclusão para menores de 3
anos:
✓ dactilite antes do 1º ano de vida ou
✓ hemoglobina < 7 g/dl (média de 3
valores fora de evento agudo) ou
Paciente com diagnóstico de ✓ leucócitos > 20.000/mm3 (média de
Diagnóstico: clínico 3 valores fora de evento agudo)
doença falciforme e laboratorial
Critérios de inclusão para maiores de 3
anos:
Presença de pelo menos um dos
critérios abaixo nos últimos 12 meses:
✓ ≥ 3 episódios álgicos agudos com
necessidade de atendimento médico
hospitalar ou comprovada incapacidade
Possui critérios de produtiva
inclusão para ✓ > 1 episódio de síndrome torácica aguda
✓ hipoxemia crônica (SpO2 < 94%,
tratamento com avaliada em dois momentos
hidroxiureia? diferentes fora de evento agudo)
Não Sim ✓ lesões de órgãos crônicas (priapismo,
necrose óssea, retinopatia proliferativa,
entre outras)
✓ hemoglobina < 7 g/dl (média de 3
valores fora de evento agudo)
✓ leucócitos > 20.000/mm3 (média de 3
valores fora de evento agudo)
Exclusão Possui algum critério ✓ desidrogenase láctica acima de duas
Sim Não vezes o valor de referência para a idade
do PCDT de exclusão? ✓ alterações ao ecodoppler transcraniano
(> 200 cm/s comimpossibilidade de
regime transfusional crônico)
✓ HbF < 8% após 2 anos de idade
Exclusão
do PCDT
Tratamento com
hidroxiureia
15 mg/kg/dia, por via oral, em
dose única
✓ gestação ou ausência de
anticoncepção adequada e regular
✓ impossibilidade de manter
acompanhamento clínico regular
✓ hipersensibilidade à hidroxiureia
✓ sorologia positiva para HIV Houve resposta
✓ hemoglobina < 4,5 g/dl terapêutica?
✓ plaquetas < 95.000/mm3
✓ neutrófilos < 2.500/mm3
✓ reticulócitos < 95.000/mm3 Sim Não

Manter o esquema Revisar a adesão ao
de tratamento. tratamento e, se necessário,
ajustar a dose (até a dose
✓ hemograma completo e contagem máxima de 35 mg/kg/dia).
de reticulócitos: a cada 2 semanas
durante ajuste de dose e a cada 4
semanas após
✓ creatinina, AST/TGO e ALT/TGP: a cada
4 semanas durante ajuste de dose
e a cada 12 semanas após
✓ hemoglobina fetal: a cada 8
semanas durante ajuste da dose
e a cada 24 semanas após Houve resposta
Sim Não
terapêutica?

244

Doença Falciforme

Fluxograma de Dispensação de Hidroxiureia
Doença Falciforme

Fluxograma de Dispensação de Hidroxiureia
Doença Falciforme

Paciente solicita o CID-10: D56.1, D56.8, D 57.0, D 57.1, D 57.2
Para < 3 anos:
✓ eletroforese de Hb com HbF
✓ hemograma
Para > 3 anos:
✓ hemograma, plaquetas e reticulócitos
✓ ß-HCG (para mulheres em idade fértil)
Sim ✓ facultativos: gasometria, eletroforese de Hb
Não preenchido e demais com HbF, DHL, eco-Doppler transcraniano
documentos exigidos? Dose: 15 mg/kg/dia (dose máxima 35 mg/kg/dia)

Orientar o CID-10, exames e dose estão
paciente. de acordo com o preconizado Sim
Não
pelo PCDT?


Processo
Não Sim
deferido?
Medidas/exames necessários para
monitorização:
✓ hemograma, plaquetas, reticulócitos Não dispensar e
Periodicidade: até a dose de manutenção, a Orientar o
justificar ao
cada 2 semanas; após a dose de manutenção, paciente.
a cada 4 semanas paciente.
✓ creatinina, AST, ALT
Periodicidade: até a dose de manutenção, a
cada 4 semanas; após a dose de manutenção,
a cada 12 semanas
✓ hemoglobina fetal
Periodicidade: até a dose de manutenção, a Dispensação a cada mês de
cada 8 semanas; após a dose de manutenção, tratamento
a cada 24 semanas
✓ medidas antropométricas
Entrevista
Periodicidade: a cada 2 semanas durante os farmacoterapêutica de
2 primeiros meses ou enquanto ajuste de dose monitorização
Obs. Solicitar dosagem de ácido úrico
somente quando níveis basais
estiverem acima do limite normal.
Periodicidade: a cada 4 semanas

Sim
com o curso do tratamento ou Não
Doença Falciforme
eventos adversos
significativos?

assistente.

245


Doença Falciforme

1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Qual o tipo da doença (coletar informação no LME)?
Talassemia beta
o
Outras talassemias
o
Anemia falciforme com crise
o
Anemia falciforme sem crise
o
Transtornos falciformes heterozigóticos duplos
o

2.2 ossui outras doenças diagnosticadas?
P
não
o
sim g Quais?________________________________________________________________________
o

2.3 Está grávida ou amamentando? o não o sim g critério de exclusão para uso de hidroxiureia

2.4 Se mulher, encontra-se em idade reprodutiva? o não o sim g encaminhar ao ginecologista para uso de
método anticonceptivo adequado

2.5 az uso de outros medicamentos*? o não o sim g Quais?
F
o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
* O uso concomitante de HU e antirretrovirais aumenta o risco de neuropatia periférica, pancreatite e insuficiência
hepática, por isso esta associação está contraindicada.

2.6 á apresentou reações alérgicas a medicamentos?
J
não
o
sim g Quais? A que medicamentos? ______________________________________________________
o

2.7 Possui prescrição de ácido fólico?
não g Orientar e encaminhar o paciente ao médico assistente (é recomendado o uso profilático de ácido fólico)
o
sim
o

246

Doença Falciforme

Exames Inicial 1o mês 2o mês 3o mês 4o mês 5o mês
Previsão de data
Data
HbF XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX
Reticulócitos
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos
Plaquetas
ALT XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX
AST XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX
Creatinina XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX
Ácido úrico
Beta-hCG

Exames 6o mês 7o mês 8o mês 9o mês 10o mês 11o mês 12o mês
Previsão de data
Data
HbF XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX
Reticulócitos
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos
Plaquetas
ALT XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX
AST XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX
Creatinina XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX
Ácido úrico
Beta hCG

Registro das Medidas Antropométricas* (para crianças)
1o 2o 3o 4o 5o 6o 7o 8o 9o 10o 11o 12o
Inicial
mês mês mês mês mês mês mês mês mês mês mês mês
Data
Peso
Altura
Perímetro Doença Falciforme
cefálico
* Solicitar informações por escrito para o médico assistente, com parecer sobre o desenvolvimento
ponderoestatural.

3.1 Foi alcançada a dose de manutenção (ver Tabela 1 do PCDT)?
g Periodicidade* de solicitação de exames permanece a mesma
não
g Espaçar solicitação de exames conforme estabelecido no PCDT
sim

* Periodicidade:
• hemograma completo e contagem de reticulócitos: até a dose de manutenção, a cada 2
semanas; após, a cada 4 semanas
• creatinina e transaminases (AST, ALT): até a dose de manutenção, a cada 4 semanas; após, a
cada 12 semanas
• hemoglobina fetal: até a dose de manutenção, a cada 8 semanas; após, a cada 24 semanas
247


3.2 Apresentou ALT/AST ou creatinina alterados?
g Dispensar
não
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (quando a creatinina for > 50% do valor
sim
basal, há toxicidade renal)
g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (quando ALT/AST forem duas vezes maior
sim
do que o limite superior, há toxicidade hepática)

3.3 Apresentou níveis de ácido úrico acima dos valores normais antes do início do tratamento?
não g Não requer monitorização mensal de ácido úrico
sim g Encaminhar o paciente ao médico assistente (solicitar exame de ácido úrico mensalmente)

3.4 É portador de insuficiência renal?
não g Não requer ajuste de dose de hidroxiureia
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (ajuste de dose conforme o valor de
depuração da creatinina: 10-50 ml/min, administrar 50% da dose; < 10 ml/min, administrar 20% da dose)

não g Dispensar

não g Dispensar

Data da
entrevista

Principais reações adversas já relatadas: letargia, cefaleia, tonturas, desorientação, alucinações, estomatite,
anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos, diarreia, constipação, erupção cutânea, eritema facial e periférico,
alopecia, hiperpigmentação da pele e das unhas, pele seca, ulceração da pele ou agravamento de úlcera já
existente, dor no estômago, edema, febre, calafrios, mal-estar, astenia

248

Doença Falciforme


Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Doença Falciforme

249


Hidroxiureia



o medicamento é utilizado no tratamento de doença falciforme.

1 Doença
• A doença falciforme, que passa dos pais para os filhos, é um tipo de anemia causada por alteração da
forma dos glóbulos vermelhos do sangue (forma parecida com uma foice).
• Os glóbulos vermelhos alterados podem causar obstrução nos vasos sanguíneos e dificultar a circulação,
causando dor no corpo de intensidade variável e, com o tempo, lesões em alguns órgãos.
• A pessoa pode se apresentar pálida e com amarelão (o branco do olho fica amarelo).

2 Medicamento
• Este medicamento não cura a doença, mas melhora os sintomas e a qualidade de vida e reduz as dores.

• Conserve as cápsulas na embalagem original, bem fechada.

• Tome as cápsulas (sem mastigar ou abrir) junto às refeições, com um copo de água.
• Procure tomar o medicamento sempre no mesmo horário estabelecido no início do tratamento.
• Evite contato direto com o pó contido na cápsula, pois pode ser prejudicial à saúde.
• Se precisar abrir a cápsula para facilitar a administração do medicamento (no caso de crianças), converse
com o farmacêutico sobre a forma mais segura de dissolver em água o pó contido na cápsula.

desagradáveis, tais como cansaço, dor de cabeça, tonturas, desorientação, alucinações, estomatite,
perda de apetite, perda de peso, náuseas, vômitos, diarreia, prisão de ventre, alergias na pele,
vermelhidão no corpo e rosto, queda de cabelo, coloração diferente da pele e das unhas, pele seca, dor
no estômago, inchaço, febre, calafrios, mal-estar.
• Se a dor de estômago for muito forte, comunique-se com o médico ou farmacêutico imediatamente.

6 Para mulheres em idade fértil
• A hidroxiureia não pode ser usada durante a gravidez, pois há risco de que o bebê nasça com problemas
físicos e/ou mentais. Portanto, é muito importante que a gravidez seja evitada nesse momento. Antes do
início do tratamento, procure o ginecologista para o uso correto de métodos contraceptivos.
• Antes de começar o tratamento, faça teste de gravidez.

250

Doença Falciforme

• Procure tomar bastante líquido, principalmente água.
• Evite dirigir ou operar máquinas pelo menos no início do tratamento, pois podem ocorrer
tonturas.
• Evite realizar exercícios físicos muito intensos ou nadar em águas muito frias quando for à praia
ou à piscina, pois estas atividades podem provocar crises de dor.
• Procure ter uma alimentação equilibrada para manter o organismo mais forte.

• A anemia falciforme não é causada por falta de ferro no organismo, portanto não está indicada
a utilização de medicamentos à base de ferro. Não se automedique.

• A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre a ação do medicamento no

– Exames de laboratório: hemograma, plaquetas, reticulócitos, creatinina, AST, ALT,
hemoglobina fetal
• Converse com o farmacêutico do SUS para saber que exames devem ser apresentados para
o recebimento do medicamento, pois há variação dos exames citados acima a cada mês.


_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________
Doença Falciforme



251


252


Endometriose
Portaria SAS/MS no 144, de 31 de março de 2010. (Retificada em 27.08.10)

Da pesquisa realizada no Medline/PubMed, usando-se a estratégia de busca “endometriose” e
“terapia medicamentosa”, a partir da Consulta Pública MS de 2003, e restringindo-se a metanálises e ensaios
clínicos randomizados (ECR): (“1999” [Publication Date]: “3000” [Publication Date]) AND (“Endometriosis/
drug therapy”[Mesh]), foram encontradas 4 metanálises e 82 ECRs. Como a sintomatologia relacionada à
endometriose é dor pélvica e infertilidade e como pacientes somente com infertilidade serão consideradas
Casos Especiais, foram incluídos nesta atualização 4 metanálises e 44 ECRs em que pelo menos um dos
desfechos avaliados fosse melhora da dor com o tratamento. Foram excluídos 27 estudos nos quais o
desfecho avaliado não incluía análise de sintomatologia dolorosa e 12 ECRs em outros idiomas que não
inglês, português ou espanhol.

2 INTRODUÇÃO
ndometriose é uma doença ginecológica definida pelo desenvolvimento e crescimento de estroma
E
e glândulas endometriais fora da cavidade uterina, o que resulta numa reação inflamatória crônica1. É
diagnosticada quase que exclusivamente em mulheres em idade reprodutiva; mulheres pós-menopáusicas
representam somente 2% - 4% de todos os casos submetidos a laparoscopia por suspeita de endometriose2.
Como não há correlação entre sintomatologia e grau da doença e como para confirmação diagnóstica é
necessária a realização de procedimento invasivo – laparoscopia –, a determinação da prevalência é difícil3,4.
Estima-se uma taxa de prevalência em torno de 10%. Em mulheres inférteis, estes valores podem chegar a
índices altos (30% - 60%)5. As localizações mais comumente envolvidas são ovários, fundo de saco posterior
e anterior, folheto posterior do ligamento largo, ligamentos uterossacros, útero, tubas uterinas, cólon sigmoide,
apêndice e ligamentos redondos6.
patogênese da endometriose tem sido explicada por diversas teorias que apontam para a
A
multicausalidade, associando fatores genéticos, anormalidades imunológicas e disfunção endometrial4,6.
Na teoria da implantação, o tecido endometrial, por meio da menstruação retrógrada, teria acesso
a estruturas pélvicas através das tubas uterinas implantando-se na superfície peritoneal, estabelecendo
fluxo sanguíneo e gerando resposta inflamatória7. A teoria da metaplasia celômica propõe que células
indiferenciadas do peritônio pélvico teriam capacidade de se diferenciar em tecido endometrial. A teoria do
transplante direto explicaria o desenvolvimento de endometriose em episiotomia, em cicatriz de cesariana e
em outras cicatrizes cirúrgicas. Disseminação de células ou tecido endometriais através de vasos sanguíneos
e linfáticos explicaria as localizações fora da cavidade pélvica.
s apresentações clínicas mais comuns são infertilidade e dor pélvica – dismenorreia, dispareunia, dor
A
pélvica cíclica8,9. Podem ser encontrados sintomas relacionados a localizações atípicas do tecido endometrial
– dor pleurítica, hemoptise, cefaleias ou convulsões, lesões dolorosas em cicatrizes cirúrgicas com dor, edema
e sangramento local2. O exame físico pouco auxilia no diagnóstico, por não haver achado patognomônico. Dor
à palpação de fundo de saco e de ligamentos uterossacros, palpação de nódulos ou massas anexiais, útero
ou anexos fixos em posição retrovertida podem ser alguns dos achados ao exame físico1,2.
estadiamento mais comumente usado é a classificação revisada da American Society of
O
Reproductive Medicine (ASRM)10,11 que leva em consideração tamanho, profundidade, localização dos

Consultores: Cláudia Vieira Mengarda, João Sabino Cunha Filho, Bárbara Corrêa Krug e
Edição final: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame

253


implantes endometrióticos e gravidade das aderências. Consiste de 4 estágios:
• estágio 1 (doença mínima) – implantes isolados e sem aderências significativas;
• estágio 2 (doença leve) – implantes superficiais com menos de 5 cm, sem aderências significativas;
• estágio 3 (doença moderada) – múltiplos implantes, aderências peritubárias e periovarianas evidentes;
• estágio 4 (doença grave) – múltiplos implantes superficiais e profundos, incluindo endometriomas e
aderências densas e firmes.
O estágio 4 é o de doença mais extensa. Não há, entretanto, correlação entre o estágio da doença
com prognóstico e nível de dor3,4. A dor é influenciada pela profundidade do implante endometriótico e por sua
localização em áreas com maior inervação12,13.

saúde (CID-10)
• N80.0 Endometriose do útero
• N80.1 Endometriose do ovário
• N80.2 Endometriose da trompa de Falópio
• N80.3 Endometriose do peritônio pélvico
• N80.4 Endometriose do septo retovaginal e da vagina
• N80.5 Endometriose do intestino
• N80.8 Outra endometriose

4 Diagnóstico
egundo consenso da European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) e da American
S
Society for Reproductive Medicine (ASRM), o padrão-ouro para diagnóstico de endometriose é laparoscopia
com inspeção direta da cavidade e visualização dos implantes, não necessitando de biópsia para confirmação
histopatológica1,11. Embora alguns autores recomendem que todas as áreas de lesões suspeitas devam ser
biopsiadas para correlação histológica, outros mostram que as correlações dos achados laparoscópicos com
os histológicos são extremamente altas (97% - 99%)14 não necessitando de comprovação histológica, o que
oneraria de maneira desnecessária a investigação das pacientes. A discrepância entre os estudos resulta dos
diferentes delineamentos e do número de casos avaliados. Pacientes com peritônio visualmente normal podem
ter o diagnóstico descartado15.

erão incluídas neste protocolo de tratamento com danazol ou com análogos do GnRH as pacientes que
S
apresentarem todos os critérios abaixo:
• dor pélvica como manifestação clínica a ser tratada;
• tratamento prévio por 6 meses com contraceptivos orais ou progestágenos sem resposta ou recidiva de
sintomatologia de dor relacionada à endometriose;
• comprovação diagnóstica de endometriose por laparoscopia/laparotomia com laudo descritivo
seguindo a classificação revisada da ASRM ou com resultado de exame anatomopatológico de
biópsia peritoneal.

erão excluídas deste protocolo de tratamento as pacientes que apresentarem pelo menos um dos
S
critérios abaixo:
• gravidez (possibilidade de efeitos androgênicos no feto de sexo feminino);
• amamentação;
• sangramento genital de origem desconhecida (exclusivamente para tratamento com danazol);
• disfunção hepática grave (exclusivamente para tratamento com danazol);
• hipersensibilidade ao fármaco.

7 Casos Especiais
• Uso de danazol por pacientes com porfiria (por causar exacerbações da doença) ou com história de
evento tromboembólico

254

Endometriose

• Uso de anticoncepcionais orais por mulher tabagista com mais de 35 anos de idade (maior
risco de tromboembolia)
• Indicação de retratamento ou de tratamento por período mais prolongado

8 Tratamento
A escolha do tratamento dependerá da gravidade dos sintomas, da extensão e localização da
doença, do desejo de engravidar e da idade da paciente. Pode ser medicamentoso, cirúrgico ou, ainda,
a combinação de ambos5. A eficácia dos tratamentos tem sido medida por avaliações da melhora da dor
e das taxas de fertilidade5. Todos os tratamentos hormonais reduzem a dor atribuída à endometriose
quando comparados com placebo e são igualmente efetivos quando comparados entre eles9.
O principal foco do tratamento medicamentoso é a manipulação hormonal com intenção de
produzir pseudogravidez, pseudomenopausa ou anovulação crônica, criando um ambiente inadequado
para o crescimento e a manutenção dos implantes da endometriose4.
Para o grupo de mulheres com infertilidade, não se justifica o tratamento hormonal com
supressão da ovulação4. Não há indicação de tratamento clínico para pacientes com infertilidade
relacionada à endometriose, pois estudos demonstram que nenhum dos medicamentos comumente
usados é efetivo16,17. A consulta cirúrgica, com cauterização dos focos, mostrou-se eficaz para o
tratamento de infertilidade secundária à endometriose nos estadiamentos 1 e 2. Um estudo multicêntrico
que avaliou 241 mulheres inférteis com endometriose mínima a moderada mostrou taxas de gravidez
significativamente mais altas no grupo em que foi realizada laparoscopia com ressecção/ablação dos
focos de endometriose18. Desta forma, após a cauterização dos focos, este grupo poderá ser submetido
ao tratamento da infertilidade.
Várias condutas clínicas e cirúrgicas foram testadas até o momento para tratamento da
endometriose. Na escolha do tratamento, deve-se levar em conta apresentação clínica – se dor ou
infertilidade –, idade e história reprodutiva da paciente e localização e extensão da doença. Para os
casos em que a laparoscopia está indicada, devem ser feitas durante o ato cirúrgico excisão e ablação
da maior quantidade de focos possível de endometriose19.

8.1 Tratamento Clínico

Anticoncepcionais orais (ACO)
evem ser considerados no tratamento empírico da endometriose em mulheres com sintomas
D
e exame físico sugestivos já descartadas outras doenças relacionadas à dor pélvica1. Este tratamento
produz retardo na progressão da doença além de proteção no caso de não haver desejo de engravidar20.
Em estudo comparando ACO (0,035 mg de etinilestradiol + 1 mg de noretisterona) com placebo21, houve
diminuição significativa dos escores de dismenorreia e dor não menstrual avaliados por escala verbal e
escala análogo-visual (EAV) em ambos os grupos, no entanto a redução foi significativamente mais alta
no grupo ACO (-2) de que no grupo placebo (-0,6). O volume dos endometriomas diminuiu de maneira
significativa no grupo ACO, mas não no grupo placebo. Não foram observados efeitos adversos graves
no grupo tratamento, mas houve maior incidência de náuseas e sangramento irregular. Um importante
potencial viés nesse estudo é que somente 10 mulheres do grupo ACO e 7 do grupo placebo tinham
Endometriose
diagnóstico laparoscópico. Diagnóstico ultrassonográfico não tem valor para endometriose peritoneal1,
podendo ter havido mais pacientes com endometriose peritoneal profunda e permanência de dor no
grupo placebo.
s ACOs, usados de maneira cíclica, foram comparados com agonistas do GnRH. Os agonistas
O
foram mais efetivos para o alívio da dismenorreia, mas ACOs e agonistas apresentaram resultados
semelhantes em relação à diminuição da dispareunia e ao alívio de dor pélvica não específica22. Um
ensaio clínico randomizado que comparou ACOs com goserrelina mostrou que os ACOs obtiveram
melhor resposta no controle da dismenorreia e que a goserrelina foi superior na melhora da dispareunia23.
Ensaio clínico multicêntrico aberto demonstrou que ambos os tratamentos melhoram dismenorreia e
dor pélvica não menstrual, sem diferença de resposta entre eles24.

255


Danazol
roduz pseudomenopausa, inibe a liberação de GnRH e o pico de LH25, aumenta os níveis dos androgênios
P
(testosterona livre) e diminui os de estrogênios (inibe produção de esteroides no ovário com diminuição de
produção de estrogênios), o que causa atrofia dos implantes endometrióticos26. Metanálise realizada em 2007
demonstrou diminuição significativa de dor pélvica, dor lombar, dor para evacuar e do escore total de dor em
relação ao placebo em 3 e 6 meses de tratamento e também manutenção da melhora por até 6 meses após
descontinuação do tratamento26. Nessa metanálise, não houve melhora da dispareunia nas pacientes tratadas
com danazol em relação ao placebo. Não foi demonstrada melhora nas taxas de fertilidade.
nsaio clínico randomizado avaliando medroxiprogesterona (100 mg/dia) e danazol (600 mg/dia)
E
mostrou que ambos os medicamentos reduziram de forma semelhante os escores de dor em relação ao placebo,
mantendo o efeito até 6 meses após a descontinuação do tratamento4. Estudo comparando danazol (800 mg/dia)
e vários análogos do GnRH demonstrou vantagem estatisticamente significativa para o grupo danazol ao avaliar
tempo de recorrência após tratamento27.
m ensaio clínico aberto, comparando danazol (200 mg, 3 vezes ao dia) e triptorrelina (3,75 mg, de 6 em
E
6 semanas), houve diminuição dos escores de dor em ambos os tratamentos, sem diferença significativa entre
os grupos. Maior número de pacientes do grupo danazol abandonou o estudo devido aos efeitos adversos, sendo
os mais comuns ganho de peso, acne, rouquidão e edema. No grupo triptorrelina, as queixas mais comuns foram
sintomas vasomotores, alterações de humor, insônia e pesadelos28. Danazol associou-se a efeitos androgênicos
(alguns irreversíveis), alterações lipídicas, dano hepático5, diminuição de volume das mamas, cãibras, aumento
do apetite29, acne, edema26.

Progestágenos
ausam inibição do crescimento do tecido endometriótico diretamente através de decidualização e
C
atrofia. Também inibem a secreção de gonadotropina hipofisária e produção de hormônios ovarianos. Acetato de
medroxiprogesterona (AMP) propicia melhora da dor e resolução dos implantes em comparação com danazol e
superior a placebo, com efeitos adversos que se resolvem após a descontinuação do medicamento30. Um estudo
comparando AMP (150 mg, por via intramuscular, a cada 90 dias) com ACO de baixa dosagem associado a
danazol mostrou que AMP foi melhor na redução da dismenorreia em período de 12 meses de observação e teve
o benefício da amenorreia30.
nsaio clínico randomizado multicêntrico31, com “avaliador cego”, envolvendo 274 mulheres com
E
endometriose sintomática, comparando AMP (104 mg, por via subcutânea) com leuprorrelina (11,25 mg, por via
intramuscular), demonstrou que AMP obteve melhora equivalente à da leuprorrelina na redução de dismenorreia,
dispareunia, dor pélvica e sensibilidade pélvica. Em relação à densitometria óssea (DO), o grupo leuprorrelina
mostrou diminuições significativas no fêmur e na coluna vertebral, enquanto o grupo AMP apresentou redução
apenas na coluna, em 6 meses. No seguimento de 12 meses, o grupo leuprorrelina continuou com redução
significativa à DO do fêmur (-1,3%) e da coluna (-1,7%), enquanto o grupo AMP (104 mg) não demonstrou
redução significativa nestes locais (respectivamente 0% e 0,2%). Resultados semelhantes foram encontrados
em outro ensaio clínico32 com 300 mulheres com endometriose sintomática em que o uso de AMP (104 mg) ou
de leuprorrelina provocou reduções equivalentes em pelo menos 4 categorias de avaliação de dor (p < 0,02)
e melhora em escore composto no 6o e no 18o mês. Reduções à DO no fêmur e na coluna no 6o mês foram
significativamente menores com AMP (104 mg) em relação a leuprorrelina. Houve retorno da densidade mineral
óssea aos níveis pré-tratamento após 12 meses no grupo AMP, mas não no grupo leuprorrelina. A produtividade
total melhorou em ambos os grupos no 6o e no 18o mês.
nsaio clínico randomizado comparando progestágeno desogestrel (75 mg) com ACO (etinilestradiol
E
20 mg + desogestrel 150 mg)33 em uso contínuo por 6 meses, em pacientes com dismenorreia ou dor pélvica
após cirurgia conservadora para endometriose, demonstrou melhora tanto da dismenorreia quanto da dor
pélvica com ambos os tratamentos. O uso do progestágeno desogestrel foi associado a sangramento de
escape em 20% das pacientes; nas usuárias de ACO ocorreu aumento de peso significativo em 15%. Outro
ensaio clínico randomizado aberto em mulheres com dor pélvica recorrente após cirurgia conservadora para
endometriose em que as lesões de septo retovaginal não foram excisadas, o uso de ACO (etinilestradiol
0,01 mg + acetato de ciproterona 3 mg) ou acetato de noretindrona (2,5 mg/dia, por 12 meses) demonstrou
redução semelhante entre os grupos nos escores de dismenorreia, dispareunia profunda e dor não menstrual.

256

Endometriose

Na análise por intenção de tratar, 62% das pacientes do grupo ACO estavam satisfeitas ou muito
satisfeitas após 12 meses de tratamento quando comparadas com 73% do grupo noretindrona34.

Análogos do GnRH
roporcionam mecanismo de feedback negativo na hipófise, gerando hipogonadismo
P
hipogonadotrófico que leva a amenorreia e anovulação, de onde se tem o seu efeito terapêutico. Este
efeito inibitório é reversível35,36. Não podem ser administrados por via oral por serem imediatamente
destruídos pelo processo digestivo, sendo indicado seu uso por via parenteral – subcutâneo,
intramuscular, spray nasal ou intravaginal35. Promovem regressão dos implantes e melhora da dor
equivalentes às obtidas com danazol, porém com menos efeitos adversos36. Um estudo que avaliou dor
e qualidade de vida durante a fase estimulatória do análogo do GnRH demonstrou que, em 2 semanas,
os escores da EAV de dor para o grupo tratamento foram maiores. Em 4 semanas, houve melhora
significativa da dor no grupo tratado com leuprorrelina. Em relação à qualidade de vida avaliada pelo
SF-36 em 4 semanas, não houve diferença significativa entre os grupos37.

• Leuprorrelina
Comparada contra placebo, mostrou diferença significativa no alívio da dismenorreia, da dor
e da sensibilidade pélvica e da dispareunia38,39. Ensaio clínico comparando nafarrelina, leuprorrelina e
placebo mostrou que os medicamentos foram melhores do que o placebo no alívio da dor, sem diferença
entre os grupo de tratamentos ativos40,41. O tratamento com leuprorrelina (3,75 mg) comparado com o
manejo expectante por 3 meses em 89 mulheres com endometriose estágios III e IV sintomáticas não
mostrou diferença estatisticamente significativa entre o grupo tratado com GnRH e o grupo controle
em relação a taxas de gestação (33% versus 40%), recorrência de dor moderada a grave (23% versus
24%) e recorrência total de dor em 18 meses (23% versus 29%)42.
Em estudo aberto comparando acetato de leuprorrelina (3,75 mg, a cada 28 dias) com danazol
(200 mg, 3 vezes ao dia, por 24 semanas), houve melhora significativa dos sintomas de endometriose
em ambos os tratamentos. Efeitos adversos devido a hipoestrogenismo (fogachos) foram os mais
comuns no grupo leuprorrelina, e efeitos anabólicos e androgênicos (ganho de peso e acne) foram os
mais frequentes com danazol43.

• Gosserrelina
Estudo comparando gosserrelina (3,6 mg, por via subcutânea, a cada 28 dias) e danazol (200 mg,
3 vezes ao dia) mostrou que ambos os tratamentos diminuíram de maneira semelhante os escores da AFS
(aderências, implantes), sintomas pélvicos e achados do exame físico44-46. A melhora foi observada
mesmo após 6 meses45.

• Triptorrelina
Ensaio clínico randomizado comparando triptorrelina (3,75 mg, por via intramuscular, a cada
28 dias) e placebo demonstrou superioridade do tratamento ativo nas escalas de dor e redução da
extensão da endometriose (redução de 50% no grupo triptorrelina comparado a aumento de 17% no
grupo placebo)47. Em ensaio clínico randomizado aberto de tamanho amostral pequeno48, não houve
Endometriose
diferença significativa entre os dois grupos em relação à persistência ou recorrência de dor pélvica
avaliada por escala verbal, recorrência de endometrioma ou taxas de gestação. Seguimento de 5
anos nas curvas de recorrência de dor e gestação não indicou diferença significativa entre o grupo
tratamento e o intervenção.
Quanto à comparação entre os diferentes análogos do GnRH para tratamento da endometriose,
são poucos os ensaios clínicos. Os resultados mostraram não haver diferença entre estes fármacos em
relação à melhora sintomática das pacientes. Outro ensaio clínico randomizado comparando nafarrelina
e leuprorrelina verificou não haver diferença significativa na melhora do escore da qualidade de vida
em 3 e 6 meses41.
Um estudo randomizado, duplo-cego49, com triptorrelina (T) e leuprorrelina (L) na comparação
de 3 meses de tratamento, não mostrou diferenças significativas em padrões bioquímicos de LH, FSH

257


e estradiol, testes de função hepática e perfil lipídico. Também não houve diferença no surgimento de sintomas
de hipoestrogenismo e de sangramento vaginal. Nesse mesmo estudo, houve uma etapa de cross-over, e os
medicamentos foram avaliados por mais 3 meses. Após 8 semanas da última dose do análogo, mais pacientes do
grupo L/T (80%) do que do grupo T/L (51,9%) tinham níveis de estradiol e LH anormalmente baixos. O tempo
para retorno das menstruações foi significativamente mais longo no grupo L/T do que no grupo T/L, porém, como
houve alteração da sequência dos medicamentos, não se pode concluir se o prolongamento de ação foi pelo
último medicamento em uso ou se foi pela sequência adotada.
Comparação de gosserrelina e nafarrelina em ensaio clínico randomizado, aberto50, mostrou que ambos
os tratamentos reduzem significativamente os escores de dor em relação ao início de tratamento, porém sem
diferença significativa entre eles. Não foi observada nenhuma diferença significativa nos escores de dor e nos
efeitos adversos (fogachos, cefaleia, sudorese, ressecamento vaginal, padrão de sangramento vaginal).
Em resumo, os análogos do GnRH apresentam eficácia e efetividade similares. A nafarrelina, embora
apresente eficácia semelhante à dos demais análogos do GnRH, não agrega efetividade e tem posologia que
dificulta a adesão ao tratamento, razão por que não se inclui entre os fármacos deste protocolo.

Tratamento combinado
Add-back therapy (associação de tratamentos hormonais ou não hormonais com análogos do GnRH) está
indicada para diminuir os efeitos adversos dos análogos do GnRH – hipoestrogenismo, sintomas vasomotores e
perda óssea. Os tratamentos hormonais geralmente usados incluem progestágenos, estrógenos ou combinação
de progestágenos e estrógenos.
Estudo comparando gosserrelina com ou sem TH (17-beta estradiol 2 mg e acetato de noretisterona 1
mg) demonstrou que o acréscimo de TH ocasionou menos fogachos e menor alteração da libido e da secura
vaginal. O tratamento combinado não causa perda da eficácia (melhora da dor e diminuição dos implantes
endometrióticos) e apresenta melhora substancial dos sintomas hipoestrogênicos51 e da qualidade de vida52.
Metanálise que comparou tibolona e acetato de medroxiprogesterona (100 mg/dia) e noretisterona, associação de
estradiol (2 mg) e noretisterona (1 mg/dia) como tratamento combinado não mostrou diferença entre os diversos
esquemas em relação à melhora da dor. Ocorreu importante melhora dos efeitos adversos – fogachos, secura
vaginal e diminuição de perda óssea53-57.
Já outro estudo observou retorno mais rápido de dismenorreia, dor pélvica e nodularidades
pélvicas aos valores iniciais no grupo de tratamento combinado com estrogênio em dose mais alta (acetato
de noretindrona 5 mg/dia + estrogênios conjugados 1,25 mg/dia) do que nos demais grupos (placebo,
acetato de noretindrona 5 mg/dia e acetato de noretindrona 5 mg/dia + estrogênios conjugados 0,625 mg/
dia)58. Da mesma maneira, um ensaio clínico randomizado pequeno comparando o uso de análogo do
GnRH com o de placebo ou associado a etinilestradiol (20 mg) e desogestrel (0,15 mg) verificou melhora
significativa de dismenorreia e dor pélvica em ambos os grupos. No grupo GnRH associado a placebo, os
níveis séricos de cálcio foram significativamente mais altos e ocorreu maior perda de massa óssea59.
Em um ensaio clínico60, 133 mulheres com diagnóstico cirúrgico de endometriose e com recorrência de
dor pélvica, dismenorreia ou dispareunia foram randomizadas para 3 grupos de tratamento: grupo A) acetato
de leuprorrelina (11,25 mg, de 3/3 meses) associado a estrogênio transdérmico e noretindrona (5 mg por via
oral); grupo B) acetato de leuprorrelina (11,25 mg, de 3/3 meses); e grupo C) ACO E/P (etinilestradiol 0,03 mg
+ gestodeno 0,75 mg). As pacientes tratadas apenas com análogo do GnRH ou análogo do GnRH associado a
tratamento combinado apontaram maior redução de dor pélvica, dismenorreia e dispareunia do que as tratadas
com contraceptivo oral. As pacientes que receberam tratamento combinado obtiveram melhores escores da
qualidade de vida, medido pelo SF-36, menor taxa de perda óssea, menos episódios de fogachos em relação ao
grupo em uso apenas de análogo do GnRH e semelhante aos escores do contraceptivo oral.
Em uma metanálise61 que incluiu 15 estudos e 910 mulheres com endometriose diagnosticada por
laparoscopia, o uso de tratamento combinado apenas com progestágenos não demonstrou melhora de massa
óssea em seguimento de 6 meses (IC 95% -0,21 a 0,52). Quando adotado tratamento combinado com estrógenos
ou estrógenos associados a progestágenos, houve aumento significativo de massa óssea em 6 meses (IC 95%
-0,77 a -0,21) e em 12 meses (IC 95% -1,02 a -0,10). Este resultado também foi demonstrado em ensaio clínico
randomizado duplo-cego62 comparando acetato de leuprorrelina (3,75 mg, mensal) e, após a terceira injeção,
associado a promegestona (0,5 mg + placebo (PP)) com acetato de leuprorrelina (3,75 mg, mensal) e, após a

258

Endometriose

terceira injeção, associado a estradiol (2 mg + promegestona 0,5 mg (EP)). Transcorridos 12 meses
de tratamento, as alterações à DO foram maiores no grupo com progestágenos e foram prevenidas no
grupo com estrógenos. Em outro estudo63 com tamanho amostral pequeno, também se observou que o
número de implantes endometrióticos diminuiu significativamente em ambos os grupos, sem diferença
significativa entre eles. À DO, no grupo que recebeu gosserrelina e placebo houve redução em 5,02%,
e no grupo com TH, aumento de 0,18%. O escore de Kupperman diminuiu em 75%, 129% e 113% no
grupo placebo, em 4, 12 e 24 meses, respectivamente, sendo que a diferença entre os grupos no final
do tratamento foi significativa.
Em um estudo em que o acetato de gosserrelina mensal sem tratamento combinado foi
comparado com estradiol (2 mg/dia associados a acetato de noretisterona 1 mg/dia, ambos por via
oral, por 2 anos), não houve diferença entre os grupos à DO ao final do tratamento. Após 6 anos de
acompanhamento, à DO a média foi de 87,2% no grupo com TH e de 86,8% no grupo sem TH. No
entanto, o estudo tinha tamanho amostral pequeno e baixo poder para detectar diferença64.
Somente um pequeno estudo com 13 pacientes em que estradiol (1 mg ao dia, por via oral,
em 6 pacientes) foi associado a acetato de leuprorrelina apontou uma tendência de os escores de dor
serem maiores no grupo em que foi associado estrogênio. Os fogachos foram mais leves no grupo com
estradiol. Entretanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas65.
Outros tratamentos, como dispositivo intrauterino com levonorgestrel66-69, pentoxifilina70,71,
dienogest72,73, anastrazol74 e linestrol75, medicina chinesa com ervas76,77, infliximab78, implante de
etonogestrel79 e raloxifeno80, foram testados para endometriose, mas as evidências são limitadas e não
justificam sua recomendação até o presente momento.

.2 TRATAMENTO CIRÚRGICO
8
ratamento cirúrgico está indicado quando os sintomas são graves, incapacitantes, quando
T
não houve melhora com tratamento empírico com contraceptivos orais ou progestágenos, em casos de
endometriomas, de distorção da anatomia das estruturas pélvicas, de aderências, de obstrução do trato
intestinal ou urinário e em pacientes com infertilidade associada à endometriose1,25. A cirurgia pode ser
classificada como conservadora ou definitiva.

irurgia conservadora
C
nvolve destruição dos focos de endometriose e remoção de aderências com consequente
E
restauração da anatomia pélvica. Ocorre significativa redução da dor em 6 meses nas pacientes com
endometriose mínima, leve ou moderada submetidas à laparoscopia em comparação ao manejo
expectante (OR 4,97; IC 95%-1,85 a 13,39)81.

irurgia definitiva
C
nvolve histerectomia com ou sem ooforectomia (de acordo com a idade da paciente). Está
E
indicada quando há doença grave, persistência de sintomas incapacitantes após terapia medicamentosa
ou cirúrgica conservadora, outras doenças pélvicas com indicação de histerectomia e ausência de
desejo de engravidar. Histerectomia com salpingooforectomia bilateral com excisão de todos os focos
de endometriose mostrou taxas de cura de 90% (estudos não controlados)2.
Endometriose
m ensaio clínico randomizado constatou superioridade da laparoscopia cirúrgica (ablação dos
U
implantes, lise de aderências e ablação do nervo uterossacro) quando comparada com a laparoscopia
diagnóstica, verificando-se importante diminuição da dor por período de 1 ano em até 90% das
pacientes82. Em relação à infertilidade associada a endometriose mínima ou leve, um estudo com 341
pacientes mostrou aumento da taxas cumulativas de gravidez com a laparoscopia cirúrgica (ressecção
ou ablação cirúrgica dos implantes)18. Tais resultados não se reproduziram em um estudo com menor
número de pacientes83.

.3 TRATAMENTO COMBINADO
8
uso de supressão hormonal previamente à cirurgia pode diminuir a necessidade de dissecção
O
cirúrgica, porém não prolonga o intervalo livre de doença, não aumenta as taxas de fertilidade nem
reduz as taxas de recorrência20.

259


O acréscimo de danazol em dose baixa (100 mg/dia) em esquema de tratamento cirúrgico associado
a análogo do GnRH mostrou melhora dos sintomas dolorosos e manteve controle da dor por 12 e 24 meses84.
Porém seu uso a curto prazo (3 meses) não evidenciou benefício em outro estudo com pacientes em estágios 3 e
4 da AFS85. Estudo prospectivo não controlado usando ACO pós-tratamento cirúrgico não verificou diferença nas
taxas de recorrência de sintomas de endometriose ou formação de endometriomas86. Dois estudos com análogos
do GnRH após cirurgia para endometriose demonstraram melhor controle da dor e retardo na recorrência em
período de acompanhamento de mais de 12 meses em relação ao placebo, porém sem alteração das taxas
de fecundidade17,87. Outros ensaios clínicos, com pequeno tamanho amostral, testando análogos por período
curto (3 meses) após cirurgia, não apontaram benefício na melhora da dor nem nas taxas de fecundidade16,42,48.
Assim sendo, as evidências de benefício do tratamento combinado não são inequívocas, ficando o tratamento
medicamentoso reservado para pacientes sintomáticas após o tratamento cirúrgico.
Uma metanálise88 incluiu 11 estudos que avaliaram a efetividade do tratamento clínico antes e após
cirurgia em mulheres com endometriose. Em um ensaio clínico randomizado comparando somente tratamento
cirúrgico com tratamento clínico pré-cirúrgico, houve melhora significativa de escores AFS no grupo que associou
medicamento. Em relação ao tratamento pós-cirúrgico, foram incluídos 8 ensaios clínicos randomizados os quais
não demonstraram benefício na melhora da dor ou nas taxas de gestação, porém verificaram diminuição de
recorrência da doença. Na comparação de tratamento clínico pré-cirúrgico com tratamento pós-cirúrgico, um
ensaio clínico randomizado não verificou diferenças significativas entre os grupos em relação à dor pélvica, a
nodularidades pélvicas e à dispareunia. Comparando tratamento clínico pré-cirúrgico associado a tratamento pós-
cirúrgico com somente tratamento pós-cirúrgico, um ensaio clínico randomizado não encontrou diferença entre
os grupos em relação aos escores AFS e às taxas de gestação. Nessa metanálise há evidências insuficientes
para concluir que a combinação de supressão hormonal com cirurgia ofereça algum ganho significativo.

.4 FÁRMACOS
8
• Anticoncepcionais orais: apresentações disponíveis no SUS
• Danazol: cápsulas de 50 mg, 100 mg e 200 mg
• Análogos do GnRH
− Gosserrelina: seringa com dose única de 3,6 mg ou de 10,8 mg
− Leuprorrelina: frasco-ampola com 3,75 mg ou de 11,25 mg
− Triptorrelina: frasco-ampola com 3,75 mg ou de 11,25 mg

.5 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
8
• Anticoncepcionais orais: uso de acordo com apresentações disponíveis no SUS
• Danazol: 200 mg, por via oral, 2 vezes ao dia, podendo a dose ser aumentada até 400 mg, 2 vezes
ao dia2
• Análogos do GnRH
− Gosserrelina: 3,6 mg, por via subcutânea, mensalmente, ou 10,8 mg, a cada 3 meses
− Leuprorrelina: 3,75 mg, por via intramuscular, mensalmente, ou 11,25 mg, a cada 3 meses
− Triptorrelina: 3,75 mg, por via intramuscular, mensalmente, ou 11,25 mg, a cada 3 meses

.6 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO CLÍNICO
8
• Diminuição da dor (em geral em torno de 3 semanas)
• Regressão de nódulos endometrióticos (em cerca de 6 semanas)

.7 TEMPO DE TRATAMENTO – CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
8
maior parte dos estudos26,40,41,45,51,89,90 tratou as pacientes por um período de 6 meses. A duração do
A
tratamento recomendada é de 3-6 meses. Pacientes que já fizeram uso de análogos do GnRH por período de
6 meses e que permaneceram sintomáticas ou com recidiva de dor relacionada à endometriose devem ser
encaminhadas para serviços especializados.

260

Endometriose

9 Monitorização
• Danazol: contagem de plaquetas a cada 4-6 meses (trombocitose/ trombocitopenia foram
observadas). Em pacientes fazendo uso de danazol e carbamazepina, podem ocorrer
significativos aumentos dos níveis de carbamazepina com resultante toxicidade.
• Análogos do GnRH: pacientes que forem encaminhadas aos serviços especializados e
fizerem uso de análogos do GnRH por período superior a 6 meses devem ser avaliadas
quanto ao risco de osteoporose.
• Medroxiprogesterona: como há inibição central da liberação de FSH, é também necessária
a realização de DO a cada 2 anos para descartar osteoporose.

s pacientes devem ser reavaliadas a cada 6 meses para liberação do tratamento com danazol
A
e análogos do GnRH. Solicitações de retratamento ou por períodos mais prolongados incluem-se nos
Casos Especiais deste protocolo. Pacientes que fizeram uso dos medicamentos de maneira escalonada
(contraceptivos orais, progestágenos, análogos do GnRH) e permaneceram sintomáticas ou tiveram
recidiva da sintomatologia dolorosa para reavaliação de retratamento devem ser encaminhadas
para serviços especializados. Elas poderão repetir o tratamento sem necessidade de novos exames
diagnósticos, requerendo-se apenas o laudo médico com a sintomatologia que ateste a ausência de
resposta terapêutica.

Pacientes com endometriose devem ser atendidas em serviços especializados em Ginecologia,
para seu adequado diagnóstico e inclusão no protocolo de tratamento.
evem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a
D
duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e
dispensadas, a adequação de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento.
A liberação de uso de danazol ou de análogos do GnRH para o tratamento da endometriose
depende de comprovação por laudo médico de que a paciente foi tratada anteriormente com ACO ou
progestágenos, sem resposta clínica, e de comprovação diagnóstica, conforme os itens Diagnóstico e
Critérios de Inclusão.

É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos,
benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
Farmacêutica.

1. European Society for Human Reprodution and Embryology (ESHRE). The ESHRE Guideline for the
Diagnosis and Treatment of Endometriosis [Internet]. Grimbergen: ESHRE; [updated 2007 Jun 30; cited
2009 Oct 9]. Available from: http://guidelines.endometriosis.org.
Endometriose
2. Olive DL, Schwartz LB. Endometriosis. N Engl J Med. 1993;328(24):1759-69.
3. Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi. Relationship between stage, site and morphological
characteristics of pelvic endometriosis and pain. Hum Reprod. 2001;16(12):2668-71.
4. Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. N Engl J Med. 2001;345(4):266-75.
5. Moghissi KS. Medical treatment of endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 1999;42(3):620-32.
6. Schenken RS. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of endometriosis [Internet]. Waltham
(MA):UpTo Date; 2009 [cited 2010 May17]. Available from:http://www.uptodate.com/patients
content/topic.do?topicKey=~ZtfKKr4dLaTYds/&selectedTitle=1~150.
7. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet. 2004;364(9447):1789-99.
8. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the
relationship and implications. Hum Reprod Update. 2005;11(6):595-606. Epub 2005 Sep 19.

261


9. Farquhar C. Endometriosis. Clin Evid. 2002;(7):1654-62.
10. Revised American Fertility Society classification of endometriosis: 1985. Fertil Steril. 1985;43(3):351-2.
11. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril.
1997;67(5):817-21.
12. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. The pains of endometriosis. Science. 2005;308(5728):1587-9.
13. Chapron C, Fauconnier A, Dubuisson JB, Barakat H, Vieira M, Bréart G. Deep infiltrating endometriosis:
relation between severity of dysmenorrhoea and extent of disease. Hum Reprod. 2003;18(4):760-6.
14. Martin DC, Hubert GD, Vander Zwaag R, el Zeky FA. Laparoscopic appearances of peritoneal endometriosis.
Fertil Steril. 1989;51(1):63-7.
15. Walter AJ, Hentz JG, Magtibay PM, Cornella JL, Magrina JF. Endometriosis: correlation between histologic
and visual findings at laparoscopy. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(7):1407-13.
16. Parazzini F, Fedele L, Busacca M, Falsetti L, Pellegrini S, Venturini PL, et al. Postsurgical medical treatment
of advanced endometriosis: results of a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 1994;171(5):1205-7.
17. Vercellini P, Crosignani PG, Fadini R, Radici E, Belloni C, Sismondi P. A gonadotrophin-releasing hormone
agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Br
J Obstet Gynaecol. 1999;106(7):672-7.
18. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis.
Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med. 1997;337(4):217-22.
19. Gambone JC, Mittman BS, Munro MG, Scialli AR, Winkel CA; Chronic Pelvic Pain/Endometriosis Working
Group. Consensus statement for the management of chronic pelvic pain and endometriosis: proceedings of
an expert-panel consensus process. Fertil Steril. 2002;78(5):961-72.
20. Schenken RS. Overview of the treatment of endometriosis [Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2009
[cited 2010 May 17]. Available from: http://www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~ie7xLcpH_
GU9HJi&selectedTitle=1~150.
21. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Hoshiai H, Terakawa N. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea
associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril.
2008;90(5):1583-8. Epub 2007 Dec 27.
22. Sesti F, Pietropolli A, Capozzolo T, Broccoli P, Pierangeli S, Bollea MR, et al. Hormonal suppression treatment
or dietary therapy versus placebo in the control of painful symptoms after conservative surgery for
endometriosis stage III-IV. A randomized comparative trial. Fertil Steril. 2007;88(6):1541-7. Epub 2007 Apr 16.
23. Vercellini P, Trespidi L, Colombo A, Vendola N, Marchini M, Crosignani PG. A gonadotropin-releasing
hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive for pelvic pain associated with endometriosis.
Fertil Steril. 1993;60(1):75-9.
24. Parazzini F, Di Cintio E, Chatenoud L, Moroni S, Ardovino I, Struzziero E, et al. Estroprogestin
vs. gonadotrophin agonists plus estroprogestin in the treatment of endometriosis-related pelvic
pain: a randomized trial. Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol. 2000;88(1):11-4.
25. Reddy S, Rock JA. Treatment of endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 1998;41(2):387-92.
26. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis.
Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD000068.
27. Miller JD, Shaw RW, Casper RF, Rock JA, Thomas EJ, Dmowski WP, et al. Historical prospective
cohort study of the recurrence of pain after discontinuation of treatment with danazol or a
gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril. 1998;70(2):293-6.
28. Wong AY, Tang L. An open and randomized study comparing the efficacy of standard danazol
and modified triptorelin regimens for postoperative disease management of moderate to severe
endometriosis. Fertil Steril. 2004;81(6):1522-7.
29. Prentice A, Deary AJ, Bland E. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with
endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD002122.
30. Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, Cortesi I, Panazza S, Crosignani PG. Depot medroxyprogesterone
acetate versus an oral contraceptive combined with very-low-dose danazol for long-term treatment
of pelvic pain associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(2):396-401.
31. Schlaff WD, Carson SA, Luciano A, Ross D, Bergqvist A. Subcutaneous injection of depot

262

Endometriose

medroxyprogesterone acetate compared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-
associated pain. Fertil Steril. 2006;85(2):314-25.
32. Crosignani PG, Luciano A, Ray A, Bergqvist A. Subcutaneous depot medroxyprogesterone
acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Hum Reprod.
2006;21(1):248-56. Epub 2005 Sep 21.
33. Razzi S, Luisi S, Ferretti C, Calonaci F, Gabbanini M, Mazzini M, et al. Use of a progestogen only
preparation containing desogestrel in the treatment of recurrent pelvic pain after conservative
surgery for endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;135(2):188-90. Epub 2006 Sep 11.
34. Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Pasin R, Chiodini A, Crosignani PG. Treatment of
symptomatic rectovaginal endometriosis with an estrogen-progestogen combination versus low-
dose norethindrone acetate. Fertil Steril. 2005;84(5):1375-87.
35. Moghissi KS. A clinician’s guide to the use of gonadotropin-releasing hormone analogues in women.
Medscape Womens Health. 2000;5(1):5.
36. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, Farquhar C, Smith SK. Gonadotrophin-releasing hormone
analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000346.
37. Miller JD. Quantification of endometriosis-associated pain and quality of life during the stimulatory
phase of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy: a double-blind, randomized, placebo-
controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2000;182(6):1483-8.
38. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the
treatment of endometriosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Lupron Study
Group. Fertil Steril. 1990;54(3):419-27.
39. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and
clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol. 1999;93(1):51-8.
40. Agarwal SK, Hamrang C, Henzl MR, Judd HL. Nafarelin vs. leuprolide acetate depot for
endometriosis. Changes in bone mineral density and vasomotor symptoms. Nafarelin Study Group.
J Reprod Med. 1997;42(7):413-23.
41. Zhao SZ, Kellerman LA, Francisco CA, Wong JM. Impact of nafarelin and leuprolide for endometriosis
on quality of life and subjective clinical measures. J Reprod Med. 1999;44(12):1000-6.
42. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, De Marinis S, Calia C, Candiani M, et al. Post-operative
GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a
randomized controlled trial. Hum Reprod. 2001;16(11):2399-402.
43. Rotondi M, Labriola D, Rotondi M, Ammaturo FP, Amato G, Carella C, et al. Depot leuprorelin acetate
versus danazol in the treatment of infertile womenwith symptomatic endometriosis. Eur J Gynaecol
Oncol. 2002;23(6):523-6.
44. Goserelin depot versus danazol in the treatment of endometriosis the Australian/New Zealand
experience. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1996;36(1):55-60.
45. Shaw RW. An open randomized comparative study of the effect of goserelin depot and danazol in the
treatment of endometriosis. Zoladex Endometriosis Study Team. Fertil Steril. 1992;58(2):265-72.
46. Rock JA, Truglia JA, Caplan RJ. Zoladex (goserelin acetate implant) in the treatment of endometriosis: a
randomized comparison with danazol. The Zoladex Endometriosis Study Group. Obstet Gynecol.
1993;82(2):198-205.
Endometriose
47. Bergqvist A, Bergh T, Hogström L, Mattsson S, Nordenskjöld F, Rasmussen C. Effects of triptorelin versus
placebo on the symptoms of endometriosis. Fertil Steril. 1998;69(4):702-8.
48. Loverro G, Carriero C, Rossi AC, Putignano G, Nicolardi V, Selvaggi L. A randomized study comparing
triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic
stage III-IV endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;136(2):194-8. Epub 2006 Dec 18.
49. Cheung TK, Lo KW, Lam CW, Lau W, Lam PK. A crossover study of triptorelin and leuprorelin acetate. Fertil
Steril. 2000;74(2):299-305.
50. Bergqvist A; SCANDET Group. A comparative study of the acceptability and effect of goserelin and
nafarelin on endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2000;14(6):425-32.
51. Kiilholma P, Tuimala R, Kivinen S, Korhonen M, Hagman E. Comparison of the gonadotropin-releasing
hormone agonist goserelin acetate alone versus goserelin combined with estrogen-progestogen

263


add-back therapy in the treatment of endometriosis. Fertil Steril. 1995;64(5):903-8.
52. Bergqvist A, Theorell T. Changes in quality of life after hormonal treatment of endometriosis. Acta Obstet
Gynecol Scand. 2001;80(7):628-37.
53. Hornstein MD, Surrey ES, Weisberg GW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in
endometriosis: a 12-month study. Lupron Add-Back Study Group. Obstet Gynecol. 1998;91(1):16-24.
54. Mäkäräinen L, Rönnberg L, Kauppila A. Medroxyprogesterone acetate supplementation diminishes
the hypoestrogenic side effects of gonadotropin-releasing hormone agonist without changing its efficacy in
endometriosis. Fertil Steril. 1996;65(1):29-34.
55. Moghissi KS, Schlaff WD, Olive DL, Skinner MA, Yin H. Goserelin acetate (Zoladex) with or without hormone
replacement therapy for the treatment of endometriosis. Fertil Steril. 1998;69(6):1056-62.
56. Taskin O, Yalcinoglu AI, Kucuk S, Uryan I, Buhur A, Burak F. Effectiveness of tibolone on hypoestrogenic
symptoms induced by goserelin treatment in patients with endometriosis. Fertil Steril. 1997;67(1):40-5.
57. Cheung TH, Lo KW, Yim SF, Lam C, Lau E, Haines C. Dose effects of progesterone in add-back therapy
during GnRHa treatment. J Reprod Med. 2005;50(1):35-40.
58. Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis:
long-term follow-up. Obstet Gynecol. 2002;99(5 Pt 1):709-19.
59. Gnoth CH, Gödtke K, Freundl G, Godehardt E, Kienle E. Effects of add-back therapy on bone mineral density
and pyridinium crosslinks in patients with endometriosis treated with gonadotropin-releasing hormone
agonists. Gynecol Obstet Invest. 1999;47(1):37-41.
60. Zupi E, Marconi D, Sbracia M, Zullo F, De Vivo B, Exacustos C, et al. Add-back therapy in the treatment of
endometriosis-associated pain. Fertil Steril. 2004;82(5):1303-8.
61. Sagsveen M, Farmer JE, Prentice A, Breeze A. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone
mineral density. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD001297.
62. Fernandez H, Lucas C, Hedon B, Meyer JL, Mayenga JM, Roux C. One year comparison between two add-
back therapies in patients treated with a GnRH agonist for symptomatic endometriosis: a randomized double-
blind trial. Hum Reprod. 2004;19(6):1465-71. Epub 2004 Apr 22.
63. Franke HR, van de Weijer PH, Pennings TM, van der Mooren MJ. Gonadotropin-releasing hormone agonist
plus “add-back” hormone replacement therapy for treatment of endometriosis: a prospective, randomized,
placebo-controlled, double-blind trial. Fertil Steril. 2000;74(3):534-9.
64. Pierce SJ, Gazvani MR, Farquharson RG. Long-term use of gonadotropin-releasing hormone analogs and
hormone replacement therapy in the management of endometriosis: a randomized trial with a 6-year follow-up. Fertil
Steril. 2000;74(5):964-8.
65. Hurst BS, Gardner SC, Tucker KE, Awoniyi CA, Schlaff WD. Delayed oral estradiol combined with
leuprolide increases endometriosis-related pain. JSLS. 2000;4(2):97-101.
66. Abou-Setta AM, Al-Inany HG, Farquhar CM. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic
endometriosis following surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD005072.
67. Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa E Silva JC, Podgaec S, et al. Randomized clinical
trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment
of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod. 2005;20(7):1993-8. Epub 2005 Mar 24.
68. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Aimi G, Zaina B, Crosignani PG. Comparison of a levonorgestrel-r
eleasing intrauterine device versus expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis:
a pilot study. Fertil Steril. 2003;80(2):305-9.
69. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Portuese A, Raffaelli R. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the
treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril. 2001;75(3):485-8.
70. Kamencic H, Thiel JA. Pentoxifylline after conservative surgery for endometriosis: a randomized, controlled trial. J Minim
Invasive Gynecol. 2008;15(1):62-6.
71. Lv D, Song H, Li Y, Clarke J, Shi G. Pentoxifylline versus medical therapies for subfertile women
with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD007677.
72. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Aso T, Fukunaga M, Hagino H, et al. Dienogest is as effective
as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind,
multicenter, controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675-81.
73. Cosson M, Querleu D, Donnez J, Madelenat P, Konincks P, Audebert A, et al. Dienogest is as

264

Endometriose

effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: results of a
prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684-92.
74. Soysal S, Soysal ME, Ozer S, Gul N, Gezgin T. The effects of post-surgical administration of
goserelin plus anastrozole compared to goserelin alone in patients with severe endometriosis: a
prospective randomized trial. Hum Reprod. 2004;19(1):160-7.
75. Regidor PA, Regidor M, Schmidt M, Ruwe B, Lübben G, Förtig P, et al. Prospective randomized
study comparing the GnRH-agonist leuprorelin acetate and the gestagen lynestrenol in the
treatment of severe endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2001;15(3):202-9.
76. Flower A, Liu JP, Chen S, Lewith G, Little P. Chinese herbal medicine for endometriosis. Cochrane
Database Syst Rev. 2009;(3):CD006568.
77. Yang DX, Ma WG, Qu F, Ma BZ. Comparative study on the efficacy of Yiweining and Gestrinone for
post-operational treatment of stage III endometriosis. Chin J Integr Med. 2006;12(3):218-20.
78. Koninckx PR, Craessaerts M, Timmerman D, Cornillie F, Kennedy S. Anti-TNF-alpha treatment
for deep endometriosis-associated pain: a randomized placebo-controlled trial. Hum Reprod.
2008;23(9):2017-23. Epub 2008 Jun 12.
79. Walch K, Unfried G, Huber J, Kurz C, van Trotsenburg M, Pernicka E, et al. Implanon versus
medroxyprogesterone acetate: effects on pain scores in patients with symptomatic endometriosis
– a pilot study. Contraception. 2009;79(1):29-34. Epub 2008 Sep 25.
80. Stratton P, Sinaii N, Segars J, Koziol D, Wesley R, Zimmer C, et al. Return of chronic pelvic pain from
endometriosis after raloxifene treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol.
2008;111(1):88-96.
81. Jacobson TZ, Barlow DH, Garry R, Koninckx P. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated
with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD001300.
82. Sutton CJ, Pooley AS, Ewen SP, Haines P. Follow-up report on a randomized controlled trial of
laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal to moderate endometriosis.
Fertil Steril. 1997;68(6):1070-4.
83. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a
randomized trial. Gruppo Italiano per lo Studio dell‘Endometriosi. Hum Reprod. 1999;14(5):1332-4.
84. Morgante G, Ditto A, La Marca A, De Leo V. Low-dose danazol after combined surgical and medical
therapy reduces the incidence of pelvic pain in women with moderate and severe endometriosis. Hum
Reprod. 1999;14(9):2371-4.
85. Bianchi S, Busacca M, Agnoli B, Candiani M, Calia C, Vignali M. Effects of 3 month therapy with danazol after
laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod.
1999;14(5):1335-7.
86. Muzii L, Marana R, Caruana P, Catalano GF, Margutti F, Panici PB. Postoperative administration of
monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a
prospective, randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2000;183(3):588-92.
87. Hornstein MD, Hemmings R, Yuzpe AA, Heinrichs WL. Use of nafarelin versus placebo after reductive
laparoscopic surgery for endometriosis. Fertil Steril. 1997;68(5):860-4.
88. Yap C, Furness S, Farquhar C. Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery.
Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD003678.
Endometriose
89. Henzl MR, Kwei L. Efficacy and safety of nafarelin in the treatment of endometriosis. Am J Obstet Gynecol.
1990;162(2):570-4.
90. Shaw RW. Nafarelin in the treatment of pelvic pain caused by endometriosis. Am J Obstet Gynecol.
1990;162(2):574-6

265


Danazol, Gosserrelina, Leuprorrelina e Triptorrelina

Eu, ______________________________________________________ (nome da paciente), declaro ter
sido informada claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados
ao uso de danazol, gosserrelina, leuprorrelina e triptorrelina, indicados para o tratamento de endometriose.
Assim, declaro que fui claramente informada de que o medicamento que passo a receber pode trazer as
seguintes melhoras:
• diminuição da dor;
• redução dos nódulos endometrióticos.
Fui também claramente informada a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos
e riscos do uso dos medicamentos:
• contraindicados para gestantes ou para mulheres que planejam engravidar;
• contraindicados para mulheres que estão amamentando;
• efeitos adversos do danazol – frequentes: distúrbios da menstruação, ganho de peso, calorões; menos
frequentes: inchaço, escurecimento da urina, cansaço, sonolência, acne, aumento da oleosidade
do cabelo e da pele, queda de cabelo, alteração da voz, crescimento do clitóris; raros: adenoma,
catarata, eosinofilia, disfunção hepática, pancreatite, hipertensão intracraniana manifestada por dor
de cabeça, náuseas e vômitos, leucocitose, pancreatite, rash cutâneo, síndrome de Stevens-Johnson,
trombocitopenia, fotossensibilidade;
• efeitos adversos do gosserrelina – frequentes: calorões, distúrbios menstruais; menos frequentes:
visão borrada, diminuição da libido, cansaço, dor de cabeça, náuseas, vômitos, dificuldade para
dormir, ganho de peso, vaginite; raros: angina ou infarto do miocárdio, tromboflebites;
• efeitos adversos do leuprorrelina – frequentes: calorões, diarreia, distúrbios menstruais; menos
frequentes: arritmias cardíacas, palpitações; raros: boca seca, sede, alterações do apetite, ansiedade,
náuseas, vômitos, desordens de personalidade, desordens da memória, diminuição da libido, ganho
de peso, dificuldade para dormir, delírios, dor no corpo, queda de cabelo e distúrbios oftalmológicos;
• efeitos adversos do triptorrelina – frequentes: calorões, dores nos ossos, dor no local da injeção,
hipertensão, dor de cabeça; menos frequentes: dores nas pernas, fadiga, vômitos, insônia; raros:
tonturas, diarreia, retenção urinária, infecção do trato urinário, anemia, prurido;
• contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia);
• o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
a ser atendida, inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
m
o danazol
o gosserrelina
o leuprorrelina
o triptorrelina

266

Endometriose

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

Endometriose

267


Endometriose
Endometriose

Paciente com suspeita clínica de
endometriose

Comprovação diagnóstica:
✓ laparoscopia/laparotomia
com laudo descritivo Sintomas graves,
seguindo a classificação
revisada da ASRM ou incapacitantes, presença
✓ resultado de de endometriomas,
anatomopatológico Sim Não
suspeita de distorção da
anatomia pélvica e de
endometriose profunda?
Cirurgia Tratamento empírico com
diagnóstico- ACO ou progestágenos
terapêutica por 6 meses

Confirmada a hipótese Exclusão
Não
de endometriose? do PCDT
Danazol
Sim ✓ gestação / lactação ou
✓ sangramento genital de origem desconhecida
ou
Persistência da ✓ disfunção hepática grave ou
✓ hipersensibilidade ao fármaco
Não sintomatologia Sim Análogos do GnRH
após cirurgia? ✓ gestação / lactação ou
✓ hipersensibilidade ao fármaco

Acompanhamento.

Exclusão
Não do PCDT
Houve
Tratamento com ACO ou
recidiva dos Sim
progestágenos por 6 meses Sim
sintomas?

Possui critérios de
Interromper tratamento e exclusão para o
Sim Melhora clínica? Não tratamento com
manter acompanhamento.
danazol ou análogos
do GnRH?
Houve Não
Nas pacientes tratadas com
Sim recidiva dos Não análogos do GnRH considerar
sintomas? o uso de tratamento
combinado com terapia Danazol ou análogos do
hormonal mas com sintomas
de hipoestrogenismo GnRH por 6 meses

Manter Sim Melhora clínica ?
acompanhamento
Interromper tratamento e Não
manter acompanhamento
Monitorização:
Danazol
✓ contagem de plaquetas a cada 4-6 Encaminhamento a
meses Houve recidiva
Análogos do GnRh e Não Sim Serviços
Medroxiprogesterona dos sintomas?
✓ densitometria óssea a cada 2 anos Especializados.

268

Endometriose

Fluxograma de Dispensação de Danazol, Gosserrelina,
Leuprorrelina e Triptorrelina

Fluxograma de Dispensação
Danazol, Gosserrelina, Leuprorrelina e Triptorrelina Endometriose

CID-10: N80.0, N80.1, N80.2, N80.3, N80.4,
N80.5, N80.8
Paciente solicita o Exames (para 1º tratamento):
medicamento. ✓ laparoscopia/laparotomia com laudo
descritivo (classificação revisada da
ASRM) ou resultado de exame
anatomopatológico de biópsia peritoneal
✓ TGO eTGP (para danazol)
Dose:
Possui LME corretamente danazol: 400-800 mg/dia, por VO
preenchido e demais gosserrelina: 3,6 mg a cada mês ou 10,8 mg
a cada 3 meses, por via SC
documentos exigidos? Sim leuprorrelina/triptorrelina: 3,75 mg a cada
Não mês ou 11,25 mg a cada 3 meses, por via IM


Realizar entrevista
Encaminhar o
paciente ao médico
assistente.

Processo
Não Sim
deferido?

Não dispensar e
Orientar o
justificar ao
Exame necessário para dispensação/ paciente.
monitorização: paciente.
✓ para danazol: contagem de plaquetas
Periodicidade: a cada 4-6 meses

Dispensação a cada mês de
tratamento ou cada 3 meses
Entrevista
monitorização
Endometriose

Sim Não

assistente.

269


Endometriose

1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Quais os tratamentos já realizados para endometriose? Quando?
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o não
o sim g Quais? _________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
* Uso concomitante de danazol e carbamazepina pode ocasionar toxicidade da carbamazepina.

o não

Exames Laboratoriais para Uso de Danazol
Inicial 6o mês 12o mês
Data prevista
Data
Plaquetas

3.1 Apresentou contagem de plaquetas fora da normalidade?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar a paciente ao médico assistente

270

Endometriose

Adversos)
não g Dispensar

não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar a paciente ao médico assistente


Data da Evento adverso *Intensidade q Conduta
entrevista

Principais reações adversas já relatadas:
Danazol: distúrbios da menstruação, ganho de peso, calorões, inchaço, escurecimento da urina, fadiga,
sonolência, acne, aumento da oleosidade do cabelo e da pele, alopecia, alteração da voz, crescimento
do clitóris, cefaleia, náuseas e vômitos, rash cutâneo, fotossensibilidade
Gosserrelina: calorões, distúrbios menstruais, visão borrada, diminuição da libido, fadiga, cefaleia,
náuseas, vômitos, insônia, ganho de peso, vaginite, dor no peito, dor nas pernas
Endometriose
Leuprorrelina: calorões, diarreia, distúrbios menstruais, arritmias cardíacas, palpitações, boca seca,
sede, alterações do apetite, ansiedade, náuseas, vômitos, desordens de personalidade, desordens
da memória, diminuição da libido, ganho de peso, insônia, delírios, mialgias, alopecia e distúrbios
oftalmológicos
Triptorrelina: calorões, dores nos ossos, dor no local da injeção, hipertensão, cefaleia, dores nas
pernas, fadiga, vômitos, insônia, tonturas, diarreia, retenção urinária, infecção do trato urinário, anemia,
prurido
(descrever)

271



Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

* A dispensação dos análogos de GnRH pode ser feita a cada 3 meses (para as apresentações
trimestrais dos medicamentos).

272

Endometriose

Endometriose

273


Danazol, Gosserrelina, Leuprorrelina e Triptorrelina



o medicamento é utilizado no tratamento de endometriose.

1 Doença
• A camada de tecido que recobre o útero internamente e que sangra durante a menstruação é o endométrio.
Endometriose é uma doença na qual este tecido se desenvolve fora do útero causando inflamação. O
sintoma mais comum é dor no baixo ventre.

2 Medicamento
• Este medicamento não cura a doença, mas melhora a dor e proporciona às mulheres a chance de engravidar.

Danazol:
(cozinha e banheiro). Conserve as cápsulas na embalagem original.

Gosserrelina, leuprorrelina, triptorrelina:
• Guarde estes medicamentos em locais com temperatura inferior a 25°C.

4 Administração dos medicamentos
Danazol:
• Tome as cápsulas (sem mastigar ou abrir) com um copo de água. Procure tomar o medicamento sempre
no mesmo horário estabelecido no início do tratamento.

• Os medicamentos deverão ser administrados por injeção subcutânea ou intramuscular.
• Procure saber com clareza todos os passos para a aplicação do medicamento que você está recebendo
com o médico ou profissional de enfermagem, bem como sua forma de preparo. Não prepare ou aplique
o medicamento até que esteja bem treinada.
• Procure orientação com o farmacêutico sobre como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
após o uso.

Danazol:
desagradáveis, tais como náuseas, vômitos, diarreia, dor de cabeça, nervosismo, desorientação, fraqueza,
convulsões, ganho de peso, inchaço, alterações do paladar, aumento da pressão arterial, aparecimento
de espinhas, crescimento de pelos, engrossamento da voz.

desagradáveis, tais como dor ou inchaço no local de aplicação da injeção, ondas de calor, dores nos
ossos, alergias na pele, dor de cabeça, náuseas, vômitos, queda de cabelo.

274

Endometriose



• Gosserrelina, leuprorrelina e triptorrelina podem ser usados 1 vez por mês ou a cada 3 meses.
Portanto, verifique a apresentação recebida para não correr o risco de usar o medicamento em
intervalos diferentes do recomendado. Em caso de dúvida, procure orientação com o profissional
de saúde (médico, enfermeiro ou farmacêutico do SUS).


− Exame para danazol: contagem de plaquetas a cada 4-6 meses


_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________


Endometriose

275


276


Esclerose Lateral Amiotrófica
Portaria SAS/MS no 496, de 23 de dezembro de 2009.

ara a análise de eficácia dos tratamentos específicos para a síndrome de esclerose lateral amiotrófica
P
atualmente registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e, portanto, disponíveis para
utilização e comercialização no Brasil, foram realizadas buscas nas bases descritas abaixo.
a base Medline/PubMed: “Riluzole”[Substance Name] AND “Amyotrophic Lateral Sclerosis”[Mesh];
N
“Riluzole”[Substance Name] AND “motor neuron disease”[Mesh];
a base Ovid MEDLINE:Riluzole AND Amyotrophic Lateral Sclerosis AND Clinical Trial [Publication
N
Type]; Riluzole AND motor neuron disease AND Clinical Trial [Publication Type] limitadas a: “Humans, Meta-
Analysis, Randomized Controlled Trial”.
Na base Cochrane: “Riluzole”; “Amyotrophic Lateral Sclerosis”; “Motor neuron disease”.
Avaliados todos os estudos disponíveis, foram selecionados metanálises e ensaios clínicos
randomizados, controlados e duplos-cegos publicados até 30/09/2009.

2 INTRODUÇÃO
sclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma das principais doenças neurodegenerativas, ao lado das
E
doenças de Parkinson e de Alzheimer. Sua incidência na população varia de 0,6- 2,6 por 100.000 habitantes1,2.
Idade é o fator preditor mais importante para sua ocorrência, sendo mais prevalente nos pacientes com idade
entre 55 e 75 anos3. Trata-se de um distúrbio progressivo que envolve a degeneração do sistema motor em
vários níveis: bulbar, cervical, torácico e lombar4.
credita-se que, por ocasião do primeiro sintoma, mais de 80% dos neurônios motores já foram
A
perdidos5. Mais de 90% dos casos são esporádicos, e o restante tem padrão de herança autossômica
dominante, às vezes relacionado à mutação do gene SOD16. A sobrevida média dos pacientes com ELA é de
3-5 anos. Na ausência de ventilação mecânica prolongada, a porcentagem de sobreviventes em 10 anos é de
8%-16%7, podendo chegar a 15 anos ou mais com a ajuda de suporte ventilatório8.
quadro clínico de ELA reflete a perda de neurônios do sistema motor – do córtex ao corno anterior da
O
medula. Sinais físicos deste distúrbio envolvem achados nos neurônios motores superior e inferior. Disfunção
sensitiva é incompatível com o diagnóstico de ELA, a não ser que faça parte de um distúrbio subjacente. Os
achados físicos correlacionam-se com as diferentes topografias da degeneração dos núcleos motores: bulbar,
cervical ou lombar.
acientes com ELA de início bulbar apresentam disartria, disfagia ou ambas. Exclusão de outras
P
causas potenciais é importante, tais como carcinoma esofágico e miastenia gravis. O envolvimento bulbar pode
ser devido à degeneração do neurônio motor inferior (paralisia bulbar), do superior (paralisia pseudobulbar)
ou de ambos. Paralisia bulbar é associada com paralisia facial inferior e superior e dificuldade de movimento
palatal com atrofia, fraqueza e fasciculação da língua. A paralisia pseudobulbar é caracterizada por labilidade
emocional (também conhecida como risada ou choro patológicos), aumento do reflexo mandibular e
disartria5.
acientes com ELA de início cervical apresentam sintomas nos membros superiores, uni ou
P
bilateralmente. Fraqueza proximal pode-se apresentar com dificuldade nas tarefas associadas à abdução do
ombro, tais como lavar ou pentear o cabelo; fraqueza distal pode se manifestar em atividades que requeiram

Consultores: Pedro Schestatsky, Márcia Fagundes Lorena Chaves, Bárbara Corrêa Krug e

277


habilidade de pinçamento. Sinais físicos nos membros superiores podem também ser devidos à disfunção do
neurônio motor superior, do inferior ou de ambos. O braço pode apresentar atrofia intensa com fasciculação
profusa, mas com reflexos hiperativos.
acientes com ELA de início lombar apresentam degeneração de neurônios motores lombares que pode
P
manifestar-se com pé caído e dificuldade de subir escadas (fraqueza proximal).
s principais sinais e sintomas de ELA podem ser reunidos em dois grupos4,9:
O
• sinais e sintomas resultantes diretos da degeneração motoneuronal − fraqueza e atrofia, fasciculações
e cãibras musculares, espasticidade, disartria, disfagia, dispneia e labilidade emocional;
• sinais e sintomas resultantes indiretos dos sintomas primários − distúrbios psicológicos, distúrbios
de sono, constipação, sialorreia, espessamento de secreções mucosas, sintomas de hipoventilação
crônica e dor.

saúde (CID-10)
• G12.2 Doença do neurônio motor

4 DIAGNÓSTICO

.1 CLÍNICO
4
diagnóstico de ELA é evidente nos pacientes com longa evolução da doença e sinais e sintomas
O
generalizados. O diagnóstico precoce da doença, quando o paciente tem apenas sintomas focais em uma
ou duas regiões (bulbar, membros superiores, tronco ou membros inferiores), pode ser difícil e dependerá da
presença de sinais em outras regiões afetadas e de várias investigações seriadas10,11. O tempo médio do início
dos sintomas até a confirmação diagnóstica é de aproximadamente 10-13 meses12. O diagnóstico de ELA é feito
com base na presença de sinais de comprometimento do neurônio motor superior e inferior concomitantes em
diferentes regiões. Os critérios de El Escorial classificam os diagnósticos em vários subtipos13.

ELA definitiva
Sinais de neurônio motor superior (NMS) e inferior (NMI) em três regiões (bulbar, cervical, torácica ou
lombossacra).

LA provável
E
Sinais de NMS e NMI em duas regiões (bulbar, cervical, torácica ou lombossacra) com algum sinal de
NMS rostral aos sinais de NMI.

ELA provável com suporte laboratorial
Sinais de NMS e NMI em uma região ou sinais de NMS em uma ou mais regiões associados à evidência
de denervação aguda à eletroneuromiografia em dois ou mais segmentos.

ELA possível
Sinais de NMS e NMI em uma região somente.

ELA suspeita
Sinais de NMS em uma ou mais regiões (bulbar, cervical, torácica ou lombossacra).
Sinais de NMI em uma ou mais regiões (bulbar, cervical, torácica ou lombossacra).

Em todas as modalidades, deve haver evidência de progressão da doença e ausência de sinais sensitivos.

4.2 EXAMES COMPLEMENTARES
Pacientes com suspeita de ELA devem realizar uma série de exames, com os respectivos resultados
compatíveis com a doença:
• ressonância magnética (RM) de encéfalo e junção craniocervical com ausência de lesão estrutural
que explique os sintomas;

278


• eletroneuromiografia (ENMG) dos 4 membros com presença de denervação em mais de um
segmento e neurocondução motora e sensitiva normais;
• hemograma completo dentro da normalidade;
• função renal (ureia e creatinina) dentro da normalidade;
• função hepática (ALT/TGP, AST/TGO) e protrombina dentro da normalidade.

.3 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
4
os estágios iniciais da doença, em que pode haver sinais mínimos de disfunção dos NMS
N
e NMI, a ELA pode ser confundida com uma série de outras condições clínicas, com os respectivos
diagnósticos diferenciais14:
• outras doenças do neurônio motor − esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva,
atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinobulbar;
• doenças estruturais − mielopatia espondilótica, malformação de Arnold-Chiari, siringomielia
ou bulbia, irradiação do sistema nervoso central (SNC), acidente vascular cerebral, tumor;
• doenças tóxicas/metabólicas − hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, intoxicação por
metais pesados, latirismo;
• doenças inflamatórias autoimunes − neuropatia motora multifocal com bloqueio de condução,
polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, esclerose múltipla, miastenia gravis,
miosite por corpos de inclusão, polimiosite, síndrome paraneoplásica;
• doenças hereditárias − deficiência de hexosaminidase A, paresia espástica com amiotrofia,
ataxia espinocerebelar, distrofia muscular orofaríngea, adrenomieloneuropatia, deficiência de
maltase ácida;
• doenças infecciosas − HIV, HTLV-1, doença de Creutzfeldt-Jakob, sífilis;
• outras doenças degenerativas do SNC − degeneração corticobasal, demência por corpos
de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, doença de
Parkinson;
• fasciculações benignas;
• amiotrofia monomélica − doença de Hirayama.

Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem os critérios
diagnósticos para ELA definitiva ou ELA provável com suporte laboratorial, avaliados por médico
especialista em Neurologia através de laudo detalhado.


Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das
condições abaixo:
• insuficiência renal ou hepática;
• outra doença grave ou incapacitante, incurável ou potencialmente fatal;
• outras formas de doenças do corno anterior medular;
• eletroneuromiografia sem demonstração de bloqueio da condução motora ou sensitiva;
• demência e distúrbios visuais, autonômicos e esfincterianos;
• ventilação assistida;
• hipersensibilidade ao medicamento.

7 TRATAMENTO
árias estratégias modificadoras da doença têm sido testadas em ensaios clínicos15-32, mas
V
apenas um medicamento (riluzol) foi aprovado até agora. Bensimon e cols.33 publicaram o primeiro estudo
duplo-cego, randomizado, avaliando o papel do riluzol na ELA. Foram estratificados 155 pacientes de
acordo com a topografia de início da doença e submetidos ao tratamento com riluzol na dose de 100
mg/dia. Após 573 dias, 58% dos pacientes do grupo placebo estavam vivos, em contraste com 74%

279


do grupo riluzol. O subgrupo mais beneficiado apresentava doença em nível bulbar na fase inicial, com aumento
de sobrevida de aproximadamente 2-3 meses. Além disso, a perda de força muscular foi significativamente mais
lenta no grupo tratado. Um estudo publicado 2 anos mais tarde, envolvendo centros americanos e um número
maior de pacientes, confirmou estes achados34.
epois da publicação de uma revisão sistemática do grupo Cochrane15 e uma avaliação pelo Institute for
D
Clinical Excellence (NICE) do Reino Unido35, foram recomendados estudos adicionais para investigar os aspectos
do potencial de efetividade do riluzol na ELA. O uso deste medicamento tem resultado em uma sobrevida maior
do que a reportada nos ensaios clínicos randomizados controlados, achado que necessita de confirmação36.

.1 FÁRMACO
7
iluzol: comprimidos de 50 mg
R

.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO
7
tratamento com riluzol deve ser iniciado na dose de 50 mg, por via oral, a cada 12 horas, administrados
O
1 hora antes ou 2 horas após as refeições.

.3 TEMPO DE TRATAMENTO
7
tempo de tratamento é indeterminado e dependerá da tolerabilidade do paciente.
O

.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS
7
• Aumento do tempo de sobrevida

8 MONITORIZAÇÃO
acompanhamento a longo prazo deverá ser realizado por neurologista clínico37. Recomenda-se a
O
realização dos seguintes exames: hemograma, plaquetas e enzimas hepáticas antes de iniciar o tratamento, no
primeiro, no segundo, no terceiro, no sexto, no nono e no décimo segundo mês e, após, quando clinicamente
necessário.
ritérios para suspensão do tratamento
C
• Quando ALT/TGP ou AST/TGO estiver 5 vezes acima do limite superior da normalidade
• Quando ocorrer citopenia: leucócitos totais < 3.000/mm3 ou neutrófilos < 1.500/mm3 ou plaquetas
< 100.000/mm3 ou hemoglobina < 10 g/dl
• Evolução para ventilação assistida

Os pacientes devem ter nova consulta agendada após 1 mês de tratamento para avaliação dos efeitos
adversos e após 1 ano para avaliação da efetividade do riluzol.

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração
e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas, da
adequação do uso do medicamento e do acompanhamento pós-tratamento.

11 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE − TER
obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal sobre potenciais riscos, benefícios e
É

280


1. Chancellor AM, Warlow CP. Adult onset motor neuron disease: worldwide mortality, incidence and distribution
since 1950. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(12):1106-15.
2. Cronin S, Hardiman O, Traynor BJ. Ethnic variation in the incidence of ALS: a systematic review. Neurology.
2007;68(13):1002-7.
3. Phukan J, Hardiman O. The management of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol. 2009;256(2):176-86.
4. Mitchell JD, Borasio GD. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2007;369(9578):2031-41.
5. Mitsumoto H, Rabkin JG. Palliative care for patients with amyotrophic lateral sclerosis: “prepare for the worst
and hope for the best”. JAMA. 2007;298(2):207-16.
6. Andersen PM. Amyotrophic lateral sclerosis associated with mutations in the CuZn superoxide dismutase
gene. Curr Neurol Neurosci Rep. 2006;6(1):37-46.
7. Riviere M, Meininger V, Zeisser P, Munsat T. An analysis of extended survival in patients with amyotrophic
lateral sclerosis treated with riluzole. Arch Neurol. 1998;55(4):526-8.
8. Hayashi H, Oppenheimer EA. ALS patients on TPPV: totally locked-in state, neurologic findings and ethical
implications. Neurology. 2003;61(1):135-7.
9. Li TM, Day SJ, Alberman E, Swash M. Differential diagnosis of motoneurone disease from other neurological
conditions. Lancet. 1986;2(8509):731-3.
10. Wilbourn AJ. Clinical neurophysiology in the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: the Lambert and the
El Escorial criteria. J Neurol Sci. 1998;160(Suppl 1):S25-9.
11. Meininger V. Getting the diagnosis right: beyond El Escorial. J Neurol. 1999;246(Suppl 3):III10-2.
12. Chiò A. ISIS Survey: an international study on the diagnostic process and its implications in amyotrophic
lateral sclerosis. J Neurol. 1999;246(Suppl 3):III1-5.
13. Brooks BR, Miller RG, Awash M, Munsat TL; World Federation of Neurology Research Group on Motor
Diseases. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph
Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;1(5):293-9.
14. Baek WS, Desai NP. ALS: pitfalls in the diagnosis. Pract Neurol. 2007;7(2):74-81.
15. Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron
disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD001447.
16. Mitchell JD, Wokke JH, Borasio GD. Recombinant human insulin-like growth factor I (rhIGF-I) for amyotrophic
lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD002064.
17. Bongioanni P, Reali C, Sogos V. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) for amyotrophic lateral sclerosis/motor
neuron disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD004302.
18. A controlled trial of recombinant methionyl human BDNF in ALS: The BDNF Study Group (Phase III).
Neurology. 1999;52(7):1427-33.
19. Ochs G, Penn RD, York M, Giess R, Beck M, Tonn J, et al. A phase I/II trial of recombinant methionyl human

brain derived neurotrophic factor administered by intrathecal infusion to patients with amyotrophic lateral
sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;1(3):201-6.
20. Meininger V, Bensimon G, Bradley WR, Brooks B, Douillet P, Eisen AA, et al. Efficacy and safety of xaliproden
in amyotrophic lateral sclerosis: results of two phase III trials. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron
Disord. 2004;5(2):107-17.
21. de Paulis T. ONO-2506. Ono. Curr Opin Investig Drugs. 2003;4(7):863-7.
22. Gordon PH, Moore DH, Gelinas DF, Qualls C, Meister ME, Werner J, et al. Placebo-controlled phase I/II
studies of minocycline in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2004;62(10):1845-7.
23. Pontieri FE, Ricci A, Pellicano C, Benincasa D, Buttarelli FR. Minocycline in amyotrophic lateral sclerosis: a
pilot study. Neurol Sci. 2005;26(4):285-7.
24. Ryberg H, Askmark H, Persson LI. A double-blind randomized clinical trial in amyotrophic lateral sclerosis using
lamotrigine: effects on CSF glutamate, aspartate, branched-chain amino acid levels and clinical parameters.
Acta Neurol Scand. 2003;108(1):1-8.
25. Gordon PH, Doorish C, Montes J, Mosley RL, Diamond B, Macarthur RB, et al. Randomized controlled phase
II trial of glatiramer acetate in ALS. Neurology. 2006;66(7):1117-9.
26. Orrell RW. AEOL-10150 (Aeolus). Curr Opin Investig Drugs. 2006;7(1):70-80.

281


27. Meininger V, Asselain B, Guillet P, Leigh PN, Ludolph A, Lacomblez L, et al. Pentoxifylline in ALS: a double-blind,
randomized, multicenter, placebo-controlled trial. Neurology. 2006;66(1):88-92.
28. Groeneveld GJ, Veldink JH, van der Tweel I, Kalmijin S, Beijer C, de Visser M, et al. A randomized sequential trial of
creatine in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2003;53(4):437-45.
29. Desnuelle C, Dib M, Garrel C, Favier A. A double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial of alpha-tocopherol
(vitamin E) in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. ALS riluzole-tocopherol Study Group. Amyotroph Lateral
Scler Other Motor Neuron Disord. 2001;2(1):9-18.
30. Cudkowicz ME, Shefner JM, Schoenfeld DA, Brown RH Jr, Johnson H, Qureshi M, et al. A randomized, placebo-controlled
trial of topiramate in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2003;61(4):456-64.
31. Miller RG, Moore DH 2nd, Gelinas DF, Dronsky V, Mendoza M, Barohn RJ, et al. Phase III randomized trial of gabapentin
in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2001;56:843-8.
32. Beghi E, Chiò A, Inghilleri M, Mazzini L, Micheli A, Mora G, et al. A randomized controlled trial of recombinant interferon
beta-1a in ALS. Italian Amyotrophic Lateral Sclerosis Study Group. Neurology. 2000;54(2):469-74.
33. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study
Group. N Engl J Med. 1994;330(9):585-91.
34. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger V. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral
sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet. 1996;347(9013):1425-31.
35. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Guidance on the use of riluzole (Rilutek) for the treatment of motor neurone
disease [Internet]. London: NICE; [cited 2010 Apr 29]. Available from: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=ta020.
36. Mitchell JD, O’brien MR, Joshi M. Audit of outcomes in motor neuron disease (MND) patients treated with riluzole.
Amyotroph Lateral Scler. 2006;7(2):67-71.
37. Drug Facts and Comparisons 2008. 72 ed.St Louis. FACTS and Comparisons, 2008.

282


Riluzol

adversos relacionados ao uso de riluzol, indicado para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica.
• aumento do tempo de sobrevida.
Fui também claramente informado(a) a respeito de contraindicações, potenciais efeitos
• os efeitos adversos já relatados − fraqueza, sono, náuseas, vômitos, diarreia, dor na barriga,
formigamentos, alteração nas enzimas do fígado, dor de cabeça, aumento dos batimentos
do coração, diminuição das células brancas (diminuição das defesas) e vermelhas (anemia)
do sangue;
• contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao riluzol ou aos componentes da
fórmula e para aqueles com problemas no fígado.
relativas ao meu trata ento, desde que assegurado o anonimato.
m

Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________

283


Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

e neurofisiológico
Paciente com diagnóstico de ELA

✓ ELA definitiva: sinais de neurônio
motor superior (NMS) e inferior
(NMI) em 3 regiões (bulbar,
cervical, torácica ou lombossacra)
Possui critérios de inclusão ✓ ELA provável com suporte
para uso de riluzol? laboratorial: sinais de NMS e NMI
em uma região ou sinais de NMS
Não em uma ou mais regiões associados
Sim à evidência de denervação aguda à
eletroneuromiografia em 2 ou mais
segmentos

Exclusão do
PCDT Possui algum critério
de exclusão?
Sim Não

Exclusão do Tratamento
PCDT com riluzol

Encontram-se as
enzimas hepáticas
5 vezes acima do limite
de normalidade ou
Sim há citopenia? Não

Suspender o tratamento. Manter o tratamento.

✓ insuficiência renal ou hepática
✓ demência
✓ distúrbios visuais, autonômicos
ou esfincterianos
✓ doença do corno anterior medular Houve evolução para
Sim Não
✓ doenças graves ou ventilação assistida?
incapacitantes, incuráveis ou
provavelmente fatais
✓ eletroneuromiografia sem
demonstração de bloqueio da
condução motora ou sensitiva
✓ hipersensibilidade ao Manter o
medicamento
✓ ventilação assistida tratamento.

284


Fluxograma de Dispensação de Riluzol


CID-10: G12.2
Exames obrigatórios para
Paciente solicita o abertura do processo:
medicamento. ✓ ressonância magnética de
encéfalo e junção craniocervical
✓ eletroneuromiografia
✓ tempo de protrombina
✓ ureia, creatinina
Possui LME corretamente ✓ ALT/TGP e AST/TGO
Dose: 100 mg/dia

Orientar o
CID-10, exames e dose estão
paciente.
Não de acordo com o preconizado Sim
pelo PCDT?


Processo
Não Sim
deferido?

Exames necessários para justificar ao paciente. paciente.
monitorização:
✓ Hemograma e plaquetas
✓ ALT/TGP e AST/TGO
Periodicidade: a cada mês nos
primeiros 3 meses de tratamento e,
após, a cada 3 meses. Após o
primeiro ano, a periodicidade fica a
critério médico. Dispensação a cada mês de

tratamento
de monitorização

Sim com o curso do tratamento, Não
evolução da doença ou eventos

Dispensar* e solicitar parecer
Dispensar.
do médico assistente.

* Observação: se ALT/TGP ou AST/TGO > 5x o limite da normalidade ou leucócitos
< 3.000 mm3 ou neutrófilos < 1.500 mm3 ou plaquetas < 100.000 mm3 ou hemoglobina < 10g/dl
ou evolução para ventilação assistida, não dispensar.

285



1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________


2.1 Está grávida ou amamentando? o não o sim g critério de exclusão para uso de riluzol

o não
o sim g Quais? ________________________________________________________________________
(se insuficiência renal, insuficiência hepática, demência, distúrbios visuais, distúrbios autonômicos, distúrbios
esfincterianos, doença do corno anterior medular e doenças graves ou incapacitantes g critério de exclusão
para uso de riluzol: reavaliar solicitação do medicamento)

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

o não

Exames* Inicial 1o mês 2o mês 3o mês 6o mês 9o mês 12o mês
Previsão de data
Data
Hemoglobina
Plaquetas
Leucócitos
Neutrófilos
AST/TGO
ALT/TGP
* Após o primeiro ano de tratamento, a periodicidade dos exames fica a critério médico.

286


3.1 Apresentou valores alterados (ALT ou AST > 5 vezes o limite da normalidade, hemoglobina
< 10 g/dl, leucócitos < 3.000 mm3, neutrófilos < 1.500 mm3, plaquetas < 100.000 mm3)?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (critério para suspensão do
tratamento)

3.2 Evoluiu para ventilação assistida?
não g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (critério para suspensão do
tratamento)

Adversos)
não g Dispensar

não g Dispensar


Data da
entrevista Evento adverso *Intensidade q Conduta


Principais reações adversas já relatadas: náuseas, vômitos, fraqueza, tonturas, formigamentos,
diarreia, perda de apetite, sonolência, dor abdominal, constipação, cefaleia, taquicardia
(descrever)

287



Data
Nome comercial
Lote/Validade
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

Data
Nome comercial
Lote/Validade
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

288


Riluzol



o medicamento é utilizado no tratamento de esclerose lateral amiotrófica.

1 DOENÇA
• Esclerose lateral amiotrófica é uma doença na qual ocorre a perda da junção dos neurônios,
levando a problemas nos músculos, como fraqueza, espasmos, cãibras, dificuldade de executar
tarefas do dia-a-dia, entre outros.

2 MEDICAMENTO
• Este medicamento não cura a doença, mas aumenta o tempo de vida.

• Conserve os comprimidos na embalagem original.

• Tome os comprimidos (sem mastigar ou triturar) 1 hora antes ou 2 horas após as refeições para
garantir melhor ação do medicamento.
• Procure tomar sempre no mesmo horário estabelecido no início do tratamento.
• Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. Se faltar pouco tempo para
a próxima tomada, aguarde e tome somente a quantidade do próximo horário. Não tome a dose
em dobro para compensar a que foi esquecida.

desagradáveis, tais como náuseas, vômitos, fraqueza, tonturas, formigamentos, diarreia, perda

de apetite, sonolência, dor abdominal, prisão de ventre e dor de cabeça.

profissional de saúde. Pode ser perigoso à saúde.



289


• Evite o uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento.
• Evite dirigir ou operar máquinas pelo menos no início do tratamento, pois podem ocorrer problemas de
tonturas e sonolência.
• Em caso de sensação de febre, o médico deve ser informado imediatamente.

- Exames de laboratório: hemograma, plaquetas, ALT/TGP e AST/TGO, a cada mês nos primeiros 3
meses de tratamento e, após, a cada 3 meses. Depois do primeiro ano de tratamento, a periodicidade
fica a critério médico.


______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________



290


Espasticidade
Portaria SAS/MS no 377, de 10 de novembro de 2009.

a base de dados Medline/Pubmed (acesso em 29 de julho de 2009), utilizando-se as expressões
N
“Botulinum Toxin Type A”[Mesh] AND “Muscle Spasticity”[Mesh] e restringindo-se a ensaios clínicos
randomizados (ECRs), revisões e metanálises publicados nos últimos 5 anos, nas línguas inglesa ou
espanhola, foram identificados 51 artigos. Destes, foram selecionados para elaboração deste protocolo as
revisões sistemáticas e 22 ECRs nos quais os desfechos clínicos foram relevantes. Foram excluídos artigos
não indexados.

2 INTRODUÇÃO
spasticidade é um distúrbio motor caracterizado pelo aumento do tônus muscular, dependente da
E
velocidade, associado à exacerbação do reflexo miotático1. As principais causas de espasticidade são acidente
vascular cerebral, traumatismo cranioencefálico e traumatismo raquimedular em adultos e paralisia cerebral
em crianças. Está associada com redução da capacidade funcional, limitação da amplitude do movimento
articular, desencadeamento de dor, aumento do gasto energético metabólico e prejuízo nas tarefas diárias,
como alimentação, locomoção, transferências (mobilidade) e cuidados de higiene. Pode causar contraturas,
rigidez, luxações e deformidades articulares. Por outro lado, o aumento do tônus muscular pode contribuir
para estabilização articular, melhora postural, facilitação das trocas de decúbito e transferências. Portanto, é
uma situação clínica a ser modulada e não completamente eliminada2,3.
ondição clínica multicausal, parte da síndrome do neurônio motor superior, a espasticidade acomete
C
milhões de pessoas em todo o mundo. Incidência e prevalência apresentam taxas variadas e estão intimamente
relacionadas com as doenças correspondentes. Não há dados epidemiológicos oficiais no Brasil.
a Tabela 1, estão apresentados os dados da literatura internacional1.
N

Tabela 1 - Epidemiologia da Espasticidade

Doença Prevalência Espasticidade na doença (%)
Traumatismo cranioencefálico
1 - 2 : 1.000 habitantes 13 - 20
(moderado a grave)
Acidente vascular cerebral 2 - 3 : 100 habitantes 20 - 30

Traumatismo raquimedular 27 : 100.000 habitantes 60 - 78

Paralisia cerebral 2 : 1.000 nascidos vivos 70 - 80

médico deve conhecer os princípios da reabilitação, pois o manejo da espasticidade é
O
multifatorial. Pode requerer tratamentos medicamentosos (quimiodenervação fenólica, baclofeno
intratecal), não medicamentosos (manobras de manutenção da amplitude do movimento articular, treino
funcional, órteses de posicionamento, afastamento de fatores de exacerbação – vestuário inadequado,
frio, posicionamento corporal inadequado) ou cirúrgicos (alongamentos musculotendinosos, tenotomias,

Consultores: Fábio Coelho Guarany, Antônio Cardoso dos Santos, Bárbara Corrêa Krug

291


neurotomias, rizotomias), dependendo da sua magnitude e do comprometimento clínico-funcional do
paciente. Assim, não são recomendadas medidas isoladas para se alcançarem os objetivos estabelecidos1,4.
á pouco mais de duas décadas foram publicados os primeiros estudos sobre toxina botulínica tipo
H
A (TBA) na redução do tônus muscular. A TBA é uma proteína produzida pelo Clostridium botulinum (bacilo
anaeróbio causador do botulismo – intoxicação alimentar sistêmica que provoca, entre outros sintomas, paralisia
muscular flácida). Os primeiros relatos sobre o micro-organismo datam do século XIX, mas somente na década
de 1920 foram descritas as primeiras tentativas de purificação da TBA. Atualmente, a TBA é parte integrante
do arsenal terapêutico de condições espásticas, distonias, estrabismo, entre outras, podendo ser utilizada com
segurança e eficácia5.

saúde (CID-10)
• G04.1 Paraplegia espástica tropical
• G80.0 Paralisia cerebral espástica
• G80.1 Diplegia espástica
• G80.2 Hemiplegia infantil
• G81.1 Hemiplegia espástica
• G82.1 Paraplegia espástica
• G82.4 Tetraplegia espástica
• I69.0 Sequelas de hemorragia subaracnóidea
• I69.1 Sequelas de hemorragia intracerebral
• I69.2 Sequelas de outras hemorragias intracranianas não traumáticas
• I69.3 Sequelas de infarto cerebral
• I69.4 Sequelas de acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico ou isquêmico
• I69.8 Sequelas de outras doenças cerebrovasculares e das não especificadas
• T90.5 Sequelas de traumatismo intracraniano
• T90.8 Sequelas de outros traumatismos especificados da cabeça

4 DIAGNÓSTICO
diagnóstico é clínico. Ao exame físico, o médico gradua o tônus muscular segundo a Escala de Ashworth
O
Modificada (EAM), instrumento mais utilizado nos desfechos clínicos da literatura. A escala apresenta 5 categorias
que variam do tônus normal à rigidez (Tabela 2), conforme a resistência muscular contra a movimentação passiva
do(s) segmento(s) afetado(s)6-8.
m situações excepcionais, a critério médico, a confirmação dos grupos musculares espásticos pode ser
E
feita através do estudo eletroneuromiográfico dinâmico9.
ão importante quanto o diagnóstico da espasticidade é avaliar seu impacto na função motora global,
T
na dor, no desenvolvimento de contraturas e deformidades osteomusculoarticulares, nos autocuidados ou na
assistência do cuidador. A partir destas informações, o plano terapêutico deve ser estabelecido1,10.

Tabela 2 - Escala de Ashworth Modificada
Grau Descrição
0 Tônus normal
1 Leve aumento do tônus muscular com mínima resistência no fim do movimento
1+ Leve aumento do tônus muscular com mínima resistência em menos da metade do movimento
2 Aumento mais marcado do tônus muscular na maior parte do movimento, mas a mobilização passiva é
efetuada com facilidade
3 Considerável aumento do tônus muscular, mas a movimentação passiva é efetuada com dificuldade
4 Segmento afetado rígido em flexão ou extensão

EAM serve para avaliar a intensidade da hipertonia e a resposta terapêutica. A partir do grau 1, um
A
indicador associado à disfunção, à dor e à necessidades de assistência pode indicar tratamento.

292

Espasticidade

erão incluídos11 neste protocolo de tratamento os portadores de espasticidade que
S
apresentarem as condições abaixo:
• um dos diagnósticos codificados no item 3;
• comprometimento funcional, dor ou risco de estabelecimento de deformidades
osteomusculoarticulares, devidamente informados por laudo médico;
• inserção em programa de reabilitação onde paciente, familiar ou cuidador seja capaz de
assegurar o seguimento do tratamento, monitorização dos efeitos adversos e adesão às
medidas instituídas.

erão excluídos11 deste protocolo de tratamento os pacientes espásticos que apresentarem
S
pelo menos uma das situações abaixo:
• hipersensibilidade a um ou mais componentes da formulação das apresentações de TBA;
• perda definitiva da mobilidade articular por contratura fixa ou anquilose com EAM grau 4;
• doenças da junção neuromuscular (miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert);
• desenvolvimento de anticorpos contra TBA;
• infecção no local de aplicação;
• uso concomitante de aminoglicosídios ou espectiomicina;
• impossibilidade de seguimento do acompanhamento médico e de manutenção dos cuidados
de reabilitação propostos.

7 CASOS ESPECIAIS
onsideram-se casos especiais os que apresentem situações não previstas ou que estejam em
C
desacordo com este protocolo. As divergências mais frequentes estão relacionadas com codificação da
CID-10, frequência de aplicação, dose total preconizada, indicação e falha terapêutica12. Nestes casos,
recomenda-se a avaliação individual e presencial do paciente por um Comitê de Especialistas.

Comitê de Especialistas tem por objetivo assessorar o gestor estadual na avaliação dos casos
O
especiais relacionadas ao tratamento com TBA. Deve ser constituído por, no mínimo, dois médicos
especialistas em Medicina Física e Reabilitação − Fisiatria, Neurologia, Neurocirurgia ou Ortopedia
e estar inserido no Centro de Referência em Espasticidade. Quando não for possível ou a critério
do gestor, deve contar com profissionais vinculados a instituições de excelência no ensino médico,
credenciadas pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

9 CENTRO DE REFERÊNCIA
Centro de Referência em Espasticidade tem por objetivo estabelecer a prática do uso racional
O
da TBA no tratamento da espasticidade através da prescrição da menor dose eficaz, compartilhamento
de frascos nos casos de doses fracionadas, monitorização de eventos adversos e de falhas terapêuticas,
armazenamento e dispensação e prestação de assistência multidisciplinar. Devem ser realizadas as
Espaticidade

etapas de avaliação, planejamento, administração e acompanhamento do tratamento com TBA10.
Sugere-se que o Centro de Referência esteja vinculado a um Serviço de Medicina Física e Reabilitação
− Fisiatria credenciado pelo SUS. Quando não for possível, deve estar vinculado a instituições de
excelência no ensino médico, credenciadas pelo SUS, com equipe multidisciplinar constituída de
médico especialista (Medicina Física e Reabilitação − Fisiatria, Neurologia, Neurocirurgia ou Ortopedia)
com experiência em avaliação clínica e funcional da espasticidade, de terapeuta ocupacional e de
fisioterapeuta11. A escolha das instituições que abrigarão os centros deve ser realizada pelos gestores
estaduais de acordo com critérios técnicos, geográficos e científicos por eles estabelecidos.
experiência com a criação de Centros de Referência em Espasticidade e com a implantação
A
dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde na assistência farmacêutica

293


tem demonstrado redução nos gastos públicos com TBA, além de permitir uma comunicação ativa e informativa
entre a classe médica, contribuindo para o uso racional de medicamentos12.

10 TRATAMENTO
tratamento da espasticidade1,4,10 é parte do tratamento reabilitador, não estando recomendado o uso
O
da TBA em quadros de espasticidade generalizada. Para o uso de TBA como modalidade terapêutica, o paciente
deve estar inserido em um programa de reabilitação ou, no mínimo, realizando atendimento de fisioterapia. Os
fatores de exacerbação do tônus muscular, como infecções, úlceras de pressão, órteses mal-adaptadas ou
complicações clínicas, devem ser afastados ou manejados concomitantemente.
planejamento do tratamento com TBA suscita os seguintes questionamentos:
O
• seu uso será capaz de reduzir a espasticidade do(s) segmento(s) afetado(s) na magnitude desejada?
• seu uso, através da redução da espasticidade, será capaz de tratar ou prevenir alterações
osteomusculoarticulares ou dor?
• seu uso é seguro, sem risco de perda da funcionalidade preexistente?
e todas as respostas forem afirmativas, o médico será capaz de realizar o correto planejamento
S
terapêutico.

0.1 FÁRMACO
1
BA é uma neurotoxina, produzida pela bactéria Clostridium botulinum, que bloqueia a liberação de
T
acetilcolina, principal neurotransmissor da placa motora, interrompendo a transmissão neuronal e o consequente
bloqueio neuromuscular5.
xistem três apresentações comerciais de TBA aprovadas para espasticidade pela Agência Nacional
E
de Vigilância Sanitária (ANVISA). Serão utilizadas as nomenclaturas toxina botulínica tipo A 1 (TBA-1), toxina
botulínica tipo A 2 (TBA-2) e toxina botulínica tipo A 3 (TBA-3) (Tabela 3). Cabe ao médico prescritor conhecer
as similaridades e as diferenças entre elas, pois são produtos biológicos que apresentam mecanismos de
ação idênticos (efeito de classe), mas que diferem em seu comportamento farmacocinético. As formulações
não possuem a mesma potência, e as unidades das formulação não são unidades-padrão internacionais. Uma
preparação não é diretamente intercambiável com outra, devendo ser realizado ajuste de dose conforme a
apresentação utilizada. Com base na literatura, considerando o efeito de classe, sugere-se a seguinte conversão
aproximada de doses13-15.
• 1 U de TBA-1 = 1 U de TBA-3
• 1 U de TBA-1 ou 1 U de TBA-3 = 3-4 U de TBA-2
revisão da literatura, através de metanálises, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados
A
duplos-cegos controlados, demonstrou, em 7 estudos com adultos, totalizando 2.103 indivíduos, e em 6 com
3.098 indivíduos de 2 a 19 anos de idade, que a TBA é segura e eficaz na redução da espasticidade. Os
eventos adversos mais frequentes são sintomas locais, como dor, hematoma, infecção local, atrofia e fraqueza
muscular e alterações da sudorese. Os relatos de efeitos sistêmicos mais comuns são cansaço, fraqueza
generalizada, prurido e reações alérgicas. Normalmente, os efeitos não são intensos e, na maioria dos casos,
são autolimitados13,16-28.

Tabela 3 - Apresentações da TBA
TBA-1 TBA-2 TBA-3
Forma farmacêutica Pó seco a vácuo Pó liofilizado injetável Pó liofilizado injetável
Número de unidades/frasco 100 U 500 U 100 U
0,5 mg de albumina 0,125 mg de albumina 5 mg de gelatina,
Composição humana e 0,9 mg de humana e 2,5 mg de 25 mg de dextrano e
NaCl lactose 25 mg de sacarose
≤ 5 °C em freezer ou
Armazenagem pré-reconstituição 2 - 8 °C 2 - 8 ºC
2 - 8 °C em geladeira
Armazenagem pós-reconstituição 2 - 8 °C 2 - 8 °C 2 - 8 °C
Tempo de validade pós-reconstituição 24 horas 8 horas 4 horas

294

Espasticidade

10.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
A TBA é injetada por via intramuscular conforme plano terapêutico. A aplicação deve ser
realizada por médico devidamente capacitado, especialista em Medicina Física e Reabilitação −
Fisiatria, Neurologia, Neurocirurgia ou Ortopedia. A dose total por sessão de tratamento deve seguir
as recomendações das bulas oficiais dos medicamentos, dividida entre os músculos selecionados. A
determinação das doses baseia-se na intensidade da espasticidade, no comprometimento funcional,
no peso corporal e no tamanho e número de músculos a serem tratados.
Cada aplicação deve sempre utilizar a menor dose eficaz estimada. Nos casos em que os
objetivos não forem alcançados, novas aplicações podem ser consideradas respeitando o intervalo
mínimo de 3 a 4 meses. Tais medidas são indispensáveis para evitar falha terapêutica pela formação
de anticorpos16 (Tabela 4).
duração do efeito é variável e influenciada por outras medidas antiespásticas, como uso de
A
medicamentos por via oral, órteses e realização de fisioterapia. Recomenda-se reavaliação em 4 a 6
semanas após cada aplicação, sendo as demais realizadas a critério médico.
pós a injeção local, a TBA difunde-se pelo tecido muscular e por outros tecidos. Seu efeito
A
concentra-se próximo ao ponto de aplicação e diminui afastando-se dele. Pode ocorrer difusão para
músculos vizinhos, especialmente quando doses ou volumes elevados são utilizados, além de fraqueza
da musculatura adjacente16.
m relação às técnicas de aplicação4,6,10, são feitas as seguintes recomendações:
E
• utilizar sempre solução salina sem conservantes (soro fisiológico a 0,9%) para a
reconstituição;
• evitar o borbulhamento ou a agitação do conteúdo do frasco durante a reconstituição e
aspiração do medicamento para a seringa de injeção;
• para a localização correta dos músculos, pode ser utilizada eletroestimulação ou
eletromiografia de modo a posicionar com precisão a agulha, especialmente nos casos de
difícil discriminação, como músculos do antebraço, em obesos e crianças por exemplo;
• em músculos grandes ou distais, sugere-se injetar o medicamento em pelo menos 2 pontos;
• pode-se injetar em mais de um músculo no mesmo procedimento, desde que as doses
disponíveis sejam adequadas para cada músculo;
• a critério médico, podem ser realizados os procedimentos sob sedação ou anestesia geral,
principalmente em crianças.

Tabela 4 - Recomendações para Manutenção da Resposta Terapêutica a Longo Prazo
Utilizar a menor dose eficaz estimada em cada aplicação.
Respeitar o intervalo mínimo de 3 a 4 meses entre as aplicações.
Prolongar o máximo possível o intervalo entre as reaplicações.

0.3 TEMPO DE TRATAMENTO
1
tratamento costuma ter duração indeterminada, podendo ser interrompido por qualquer das
O
situações relacionadas no item Critérios de Exclusão. Após um número não previsível de aplicações,
o efeito pode se tornar mais fraco ou ausente, mesmo com aumento da dose. Estes casos levam à
suspeita de formação de anticorpos. Um teste clínico simples e acessível – teste de anticorpos no
Espaticidade

músculo frontal – pode ser realizado. Injetam-se 10 U de TBA-1 ou TBA-3 ou 20 U TBA-2 no músculo
frontal, 3 cm acima do canto lateral de um dos olhos. Após 1-3 semanas em avaliação médica, pede-se
para o paciente elevar as sobrancelhas; caso o músculo injetado apresente movimento similar ao do
lado não injetado (ausência de paralisia ou fraqueza muscular), considera-se falha do efeito da TBA16.

1
s benefícios esperados do tratamento com TBA são os seguintes:
O
• melhora da capacidade funcional (locomoção, transferências, atividades da vida diária);
• prevenção de contraturas e deformidades osteomusculoarticulares;
• diminuição da dor;

295


• facilitação no uso de órteses e realização dos cuidados de higiene do paciente;
• redução da taxa de uso de outros medicamentos;
• redução do número de procedimentos de reabilitação.

11 MONITORIZAÇÃO
monitorização deve ser feita pelo registro de informações relevantes sobre o tratamento, como
A
diagnóstico, grupos musculares abordados, doses utilizadas, avaliação de tônus e registro de efeitos adversos.
Em doses adequadas, respeitando a técnica de aplicação e com profissionais experientes, pode-se dizer que é
um tratamento seguro. O paciente ou seu responsável deve ser orientado a procurar o médico imediatamente se
quaisquer efeitos indesejáveis surgirem.

ecomenda-se aos gestores estaduais que a TBA seja utilizada exclusivamente nos Centros de
R
Referência, considerando as especificidades do medicamento (conservação em refrigeração, intervalo entre
administrações, indicações e cálculo de doses), a necessidade de médicos especialistas e a abordagem
multidisciplinar no manejo da espasticidade.

obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal sobre potenciais riscos, benefícios e
É

1. Vivancos-Matellano F, Pascual-Pascual SI, Nardi-Vilardaga J, Miquel-Rodriguez F, de Miguel-Leon I, Martinez-Garre
MC, et al. [Guide to the comprehensive treatment of spasticity]. Rev Neurol. 2007;45(6):365-75. Spanish.
2. Sommerfeld DK, Eek EU, Svensson AK, Holmqvist LW, von Arbin MH. Spasticity after stroke: its occurrence and
association with motor impairments and activity limitations. Stroke. 2004;35(1):134-9.
3. O’Shea TM. Diagnosis, treatment, and prevention of cerebral palsy. Clin Obstet Gynecol. 2008;51(4):816-28.
4. Gracies JM, Hefter H, Simpson DM, Moore P. Spasticity in adults. In: Moore P, Naumann M, editors. Handbook of
botulinum toxin treatment. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science; 2003. p. 219-71.
5. Naumann M, Toyka KV, Moore P. History and current applications of botulinum toxin – from poison to remedy. In: Moore
P, Naumann M, editors. Handbook of botulinum toxin treatment. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science; 2003. p. 3-8.
6. Pathak MS, Nguyen HT, Graham HK, Moore AP. Management of spasticity in adults: practical application of botulinum
toxin. Eur J Neurol. 2006;13(Suppl 1):42-50.
7. Pandyan AD, Johnson GR, Price CI, Curless RH, Barnes MP, Rodgers H. A review of the properties and limitations of the
Ashworth and modified Ashworth Scales as measures of spasticity. Clin Rehabil. 1999;13(5):373-83.
8. Platz T, Eickhof C, Nuyens G, Vuadens P. Clinical scales for the assessment of spasticity, associated phenomena, and
function: a systematic review of the literature. Disabil Rehabil. 2005;27(1-2):7-18.
9. Malhotra S, Cousins E, Ward A, Day C, Jones P, Roffe C, Pandyan A. An investigation into the agreement between
clinical, biomechanical and neurophysiological measures of spasticity. Clin Rehabil. 2008;22(12):1105-15.
10. Ward AB. Spasticity treatment with botulinum toxins. J Neural Transm. 2008;115(4):607-16.
11. Musse CAI, Rieder CRM, Picon PD, Amaral KM. Espasticidade focal disfuncional. In: Picon DP, Beltrame A, editores.
Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas - medicamentos excepcionais. Brasília: Ministério da Saúde; 2002. p. 341-62.
12. Picon PD, Guarany FC, Socal MP, Leal MP, Laporte EA, Schestatsky P, et al. Implementation of Brazilian guidelines
for botulinum toxin: a three-year follow-up of a cost-reduction strategy in the public health system of Rio Grande do
Sul, Brazil. Oral presentation of the 4th Health Technology Assessment International Annual Meeting; 2007 Jun 17-20;
Barcelona, Spain.
13. Rieder CR, Schestatsky P, Socal MP, Monte TL, Fricke D, Costa J, et al. A double-blind, randomized, crossover study of
prosigne versus botox in patients with blepharospasm and hemifacial spasm. Clin Neuropharmacol. 2007;30(1):39-42.
14. Ranoux D, Gury C, Fondarai J, Mas JL, Zuber M. Respective potencies of Botox and Dysport: a double blind, randomised,
crossover study in cervical dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(4):459-62.

296

Espasticidade

15. Rosales RL, Bigalke H, Dressler D. Pharmacology of botulinum toxin: differences between type A preparations.
Eur J Neurol. 2006;13(Suppl 1):2-10.
16. Moore P, Naumann M. General and clinical aspects of treatment with botulinum toxin. In Moore P, Naumann
M, editors. Handbook of botulinum toxin treatment. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science; 2003. p. 28-75.
17. Simpson DM, Gracies JM, Graham HK, Miyasaki JM, Naumann M, Russman B, et al. Assessment: Botulinum
neurotoxin for the treatment of spasticity (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology
Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2008;70(19):1691-8.
18. Cardoso E, Rodrigues B, Lucena R, Oliveira IR, Pedreira G, Melo A. Botulinum toxin type A for the treatment
of the upper limb spasticity after stroke: a meta-analysis. Arq Neuropsiquiatr. 2005;63(1):30-3. Epub 2005 Apr 13.
19. Baker R, Jasinski M, Maciag-Tymecka I, Michalowska-Mrozek J, Bonikowski M, Carr L, et al. Botulinum toxin
treatment of spasticity in diplegic cerebral palsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging
study. Dev Med Child Neurol. 2002;44(10):666-75.
20. Cardoso ES, Rodrigues BM, Barroso M, Menezes CJ, Lucena RS, Nora DB, et al. Botulinum toxin type A for
the treatment of the spastic equinus foot in cerebral palsy. Pediatr Neurol. 2006;34(2):106-9.
21. Albavera-Hernández C, Rodríguez JM, Idrovo AJ. Safety of botulinum toxin type A among children with spasticity
secondary to cerebral palsy: a systematic review of randomized clinical trials. Clin Rehabil. 2009;23(5):394-407.
22. McCrory P, Turner-Stokes L, Baguley IJ, De Graaff S, Katrak P, Sandanam J, et al. Botulinum toxin A for
treatment of upper limb spasticity following stroke: a multi-centre randomized placebo-controlled study of the
effects on quality of life and other person-centred outcomes. J Rehabil Med. 2009;41(7):536-44.
23. Rosales RL, Chua-Yap AS. Evidence-based systematic review on the efficacy and safety of botulinum toxin-A
therapy in post-stroke spasticity. J Neural Transm. 2008;115(4):617-23. Epub 2008 Mar 6.
24. Lukban MB, Rosales RL, Dressler D. Effectiveness of botulinum toxin A for upper and lower limb spasticity in
children with cerebral palsy: a summary of evidence. J Neural Transm. 2009;116(3):319-31. Epub 2009 Jan 14.
25. Kinnett D. Botulinum toxin A injections in children: technique and dosing issues. Am J Phys Med Rehabil.
2004;83(10 Suppl):S59-64.
26. Childers MK, Brashear A, Jozefczyk P, Reding M, Alexander D, Good D, et al. Dose-dependent response
to intramuscular botulinum toxin type A for upper-limb spasticity in patients after a stroke. Arch Phys Med
Rehabil. 2004;85(7):1063-9.
27. Yablon SA, Brashear A, Gordon MF, Elovic EP, Turkel CC, Daggett S, et al. Formation of neutralizing antibodies
in patients receiving botulinum toxin type A for treatment of poststroke spasticity: a pooled-data analysis of
three clinical trials. Clin Ther. 2007;29(4):683-90.
28. Molenaers G, Schörkhuber V, Fagard K, Van Campenhout A, De Cat J, Pauwels P, et al. Long-term use
of botulinum toxin type A in children with cerebral palsy: treatment consistency. Eur J Paediatr Neurol.
2009;13(5):421-9.

Espaticidade

297


Toxina Botulínica Tipo A

adversos relacionados ao uso de toxina botulínica tipo A, indicado para o tratamento de espaticidade.
trazer as seguintes melhoras:
• melhora da atividade funcional (locomoção, atividades diárias);
• prevenção de contratura e deformidades nas articulações (juntas);
diminuição da dor;
• facilitação no uso de órteses e realização dos cuidados de higiene;
• redução do uso de medicamentos antiespásticos;
• redução do número de procedimentos de reabilitação.
• o principal efeito desagradável é dor no local de aplicação da injeção;
• os efeitos adversos são pouco frequentes (estimativa de que a cada 100 pacientes que recebem
o medicamento apenas 3 terão algum tipo de reação). Já foram relatados fraqueza, náuseas,
coceira, dor de cabeça, alergias na pele, mal-estar geral, febre, dor no corpo.
Fui também informado(a) de que este medicamento não tem por objetivo curar a doença que originou
a espasticidade. Conforme a marca comercial utilizada, a dose da toxina botulínica pode ser ajustada e devo
procurar orientação do médico ou farmacêutico em caso de dúvida.
m
Local: Data:
Nome do paciente:

_____________________________________

___________________________
Data:____________________


298

Espasticidade

Espaticidade

299


Espasticidade


espasticidade Critérios de inclusão:
✓ comprometimento funcional, dor ou risco
de estabelecimento de deformidades
osteomusculoarticulares e
✓ inserção em programa de reabilitação

Recomenda-se reavaliação a cada 4-6
Possui critérios de semanas após cada aplicação.
inclusão para tratamento Benefícios esperados:
com TBA? ✓ melhora da capacidade funcional
✓ prevenção de contraturas e deformidades
osteomusculoarticulares
✓ diminuição da dor
Não Sim ✓ facilitação no uso de órteses e realização
dos cuidados de higiene do paciente
✓ redução da taxa de uso de outros
medicamentos
✓ diminuição da frequência e severidade
dos espasmos
Exclusão ✓ redução do número de procedimentos de
do PCDT reabilitação

Possui algum critério de
Sim Não
exclusão?

Tratamento
com TBA

Critérios de exclusão e/ou interrupção: Houve resposta
✓ doenças da junção neuromuscular Sim Não
terapêutica?
(miastenia gravis, síndrome de
Eaton-Lambert) ou
✓ uso concomitante de
potencializadores do bloqueio Manter o esquema de
neuromuscular (aminoglicosídios ou Ajustar a dose. Reaplicar
tratamento. Respeitar o
espectiomicina) ou em 3-4 meses e
✓ desenvolvimento de anticorpos
intervalo de aplicação de,
reavaliar os pontos de
contra TBA ou pelo menos, 3-4 meses.
aplicação.
✓ perda definitiva da mobilidade articular Utilizar a menor dose eficaz
por contratura ou anquilose com EAM estimada em cada aplicação.
grau 4 ou
✓ infecção no local de aplicação ou
✓ hipersensiblidade a TBA ou a um de
seus componentes ou
✓ gravidez ou amamentação ou
✓ impossibilidade de seguimento do Houve resposta
acompanhamento médico e terapêutica e há
manutenção dos cuidados de Sim Não
reabilitação propostos.
ausência dos critérios de
interrupção?

Suspender o uso
de TBA.

300

Espasticidade

Espasticidade

Paciente solicita o
medicamento. CID-10: G04.1, G80.0, G80.1, G80.2,
G81.1, G82.1, G82.4, I69.0, I69.1, I69.2,
I69.3, I69.4, I69.8, T90,5, T90.8
Exame:
ß-HCG (para mulheres em idade fértil)
Dose: de acordo com o músculo, ver
Possui LME corretamente PCDT

Orientar o
paciente. CID-10 e dose estão de acordo
Não Sim
com o preconizado pelo PCDT?


Processo
Não Sim
deferido?

justificar ao paciente. paciente.

Dispensação pelo menos a cada
3 meses de tratamento
de monitorização
Espaticidade

Sim adversos significativos ou Não
falha terapêutica?

Dispensar e solicitar parecer
Dispensar.
do médico assistente.

301


Espasticidade

1 DADOS DO PACIENTE
Nome:___________________________________________________________________________________
Cartão Nacional de Saúde:__________________ RG:_____________________________________________
Endereço:________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Médico assistente:_ _______________________________________________ CRM: ____________________
_
Telefones: ________________________________________________________________________________

2.1 Qual a causa da espasticidade?
o Traumatismo cranioencefálico
o Acidente vascular cerebral
o Traumatismo raquimedular
o Paralisia cerebral

2.2 Já realizou procedimentos cirúrgicos para espasticidade? o não o sim g Qual?_____________________
o Rizotomia
o Neurectomia
o Bloqueio neurolítico com fenol
o Alongamento de tendão
o Outro_______________________________________________________________________________

2.3 Quais os medicamentos utilizados para espasticidade?
Medicamento Dose diária Efetividade* Efeitos adversos Atualmente em uso
o não o sim
o não o sim
o não o sim
* Escala entre +++++ (máxima efetividade) a + (mínima efetividade)

2.4 Está grávida ou amamentando? o não o sim g critério de exclusão para uso da toxina botulínica

o não
o sim g Quais?________________________________________________________________________

o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim

302

Espasticidade

o não
o sim g Quais? A que medicamentos?_______________________________________________

Adversos)
não g Dispensar

não g Dispensar


Data da
entrevista Evento adverso *Intensidade q Conduta

Principais reações adversas já relatadas: fraqueza, cansaço, mal-estar, sonolência, náuseas, dor de
cabeça, alergia na pele, coceiras, febre, dor no corpo
q Conduta do paciente para resolução do evento apresentado
Espaticidade

303


TABELA DE REGISTRO DA DISPENSAÇÃO*

1a dispensação 2a dispensação 3a dispensação 4a dispensação
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita/Músculo
médico: sim/não)
Farmacêutico/CRF
Observações

*As aplicações devem ocorrer em intervalos de pelo menos 3 meses. A dispensação, portanto, deve ser pelo
menos trimestral.

304

Espasticidade

Toxina Botulínica



o medicamento é utilizado no tratamento de espasticidade.

1 DOENÇA
• É uma doença que leva a uma diminuição da amplitude dos movimentos, causando dor,
dificuldade de executar tarefas do dia-a-dia, rigidez e deformidades nas articulações.

2 MEDICAMENTO
• A toxina botulínica tem 3 apresentações comerciais com características diferenciadas, mudando,
inclusive, a dose a ser utilizada.
• Este medicamento não cura a doença, mas melhora a qualidade de vida, com diminuição da
contração dos músculos, do desconforto e da dor que a doença provoca.

• Guarde o medicamento na geladeira, mas não há necessidade de ser congelado.

• Este medicamento deve ser aplicado pelo médico especialista em ambiente hospitalar.

reações desagradáveis, que geralmente não trazem muito desconforto. Entre elas incluem-se
fraqueza, cansaço, mal-estar, sonolência, náuseas, dor de cabeça, alergia na pele, coceiras,
febre, dor no corpo.
• Podem ocorrer dor nos pontos de aplicação e formação de manchas roxas.

profissional de saúde. Pode ser perigoso à saúde.

Espaticidade


• Retorne à farmácia pelo menos a cada 3 meses, com os seguintes documentos:

305



______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________________





306


Fibrose Cística - Insuficiência Pancreática

Para a análise da eficácia das enzimas pancreáticas no tratamento da insuficiência pancreática em
pacientes com fibrose cística foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed e Cochrane.
a base Medline/Pubmed foram localizados 110 estudos conforme os seguintes critérios de busca:
N
(“pancreas”[Mesh Terms] AND “pancreas”[All Fields] AND “pancreatic”[All Fields]) AND “enzymology”[Subheading]
AND “enzymology”[All Fields] AND “enzymes”[All Fields] AND “enzymes”[Mesh Terms]) AND (“cystic
fibrosis”[Mesh Terms]) AND (“cystic”[All Fields] AND “fibrosis”[All Fields]) AND “cystic fibrosis”[All Fields])
a base de dados Cochrane foram usadas as estratégias de busca “cystic fibrosis”, “pancreatic
N
enzymes” e não foram localizadas revisões sistemáticas.
oram selecionados para avaliação ensaios clínicos randomizados publicados até 16/11/2009.
F
Não foram encontradas metanálises nem revisões sistemáticas. Foram excluídos estudos sobre o uso de
enzimas em outras doenças, estudos de adesão ao tratamento e qualidade de vida e estudos de correlação
da insuficiência pancreática com o genótipo.

2 Introdução
ibrose cística, também chamada de mucoviscidose, é uma doença genética autossômica recessiva.
F
Embora predomine na população caucasiana, com incidência de 1:3.000 nascidos vivos, pode estar presente
em todos os grupos étnicos1. No Brasil, a incidência ainda é ignorada, contudo estudos regionais mostram
dados estatísticos variáveis que sugerem uma incidência em torno de 1:7.000 no país como um todo2. A vida
média dos pacientes com fibrose cística tem aumentado nos últimos anos, alcançando a terceira década,
resultado do diagnóstico precoce e do tratamento especializado instituído nas fases iniciais da doença3.
nsuficiência pancreática é a manifestação gastrointestinal mais comum na fibrose cística.
I
Aproximadamente 85% dos pacientes apresentam comprometimento em graus variáveis da função pancreática
no decorrer da vida4. Estima-se que dois terços dos lactentes apresentam insuficiência pancreática ao nascer5.
má-absorção intestinal na fibrose cística é multifatorial. A deficiência de enzimas pancreáticas é o
A
fator predominante e decorre da obstrução dos ductos pancreáticos e da destruição progressiva do pâncreas
por fibrose. Em consequência, ocorre má-absorção dos nutrientes e comprometimento do estado nutricional.
A má-absorção das gorduras leva a esteatorreia (caracterizada por fezes volumosas, frequentes, fétidas e
oleosas), flatulência, distensão abdominal e deficiência de vitaminas lipossolúveis5. As manifestações clínicas
tornam-se aparentes quando há destruição de mais de 90% do pâncreas exócrino.
insuficiência pancreática pode variar de intensidade no decorrer da doença, o que requer reavaliação
A
clínica e nutricional dos pacientes para ajuste da dose das enzimas pancreáticas6.

saúde (CID-10)
• E84.1 Fibrose cística com manifestações intestinais
• E84.8 Fibrose cística com outras manifestações

Consultores: Fernando Antonio de Abreu e Silva, Isabella Scatolin, Elenara da Fonseca Andrade Procianoy,

307


4 Diagnóstico

.1 Diagnóstico clínico
4
osse crônica, esteatorreia e suor salgado são sintomas clássicos de fibrose cística. Entretanto, a
T
gravidade e a frequência dos sintomas são muito variáveis e podem ser diferentes conforme a faixa etária, mas a
maioria dos pacientes apresenta-se sintomática nos primeiros anos de vida. Ao nascer, 10%-18% dos pacientes
podem apresentar íleo meconial5,6.
sintoma respiratório mais frequente é tosse persistente, inicialmente seca e aos poucos produtiva,
O
com eliminação de escarro mucoide a francamente purulento. A radiografia de tórax pode inicialmente apresentar
sinais de hiperinsuflação e espessamento brônquico, mas, com o decorrer do tempo, podem surgir atelectasias
segmentares ou lobares. O achado de bronquiectasias é mais tardio. As exacerbações da doença pulmonar
caracterizam-se por aumento da tosse, taquipneia, dispneia, mal-estar, anorexia e perda de peso. Insuficiência
respiratória e cor pulmonale são eventos finais4.
inusopatia crônica está presente em quase 100% dos pacientes. Polipose nasal recidivante ocorre em
S
cerca de 20% dos casos e pode ser a primeira manifestação da doença4.
istensão abdominal, evacuações com gordura e baixo ganho de peso são sinais e sintomas fortemente
D
sugestivos de má-absorção intestinal que, na maioria dos casos, deve-se à insuficiência pancreática exócrina6.
o sistema reprodutor, observam-se puberdade tardia, azoospermia em até 95% dos homens e
N
infertilidade em 20% das mulheres7.

.2 Diagnóstico Laboratorial
4
diagnóstico de fibrose cística é clínico, podendo ser confirmado pela detecção de níveis elevados de
O
cloreto e sódio no suor ou por estudo genético com a identificação de 2 mutações para a fibrose cística8. O teste
mais fidedigno é a análise iônica quantitativa do suor estimulado por pilocarpina. Consideram-se positivos os
valores de cloreto e sódio no suor > 60 mEq/l em pelo menos 2 aferições9.
diagnóstico de insuficiência pancreática é clínico. Embora não sejam usadas como exames diagnósticos
O
de rotina, dosagens de gordura em coleta de fezes de 72 horas10 e elastase fecal11-13 auxiliam na identificação de
insuficiência pancreática.

erão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico confirmado ou com suspeita
S
de fibrose cística e evidência clínica de insuficiência pancreática (esteatorreia).

erão incluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem hipersensibilidade ou
S
intolerância ao medicamento.

7 Centro de Referência
ecomenda-se que a prescrição das enzimas pancreáticas seja realizada por médicos especialistas
R
vinculados a Centros de Referência de fibrose cística. Os pacientes devem ser avaliados periodicamente em
relação à efetividade do tratamento. A existência de Centro de Referência facilita o tratamento bem como o
manejo das doses conforme o necessário e o controle de efeitos adversos.

8 Tratamento
tratamento com enzimas pancreáticas em pacientes com insuficiência pancreática está associado a
O
aumento do coeficiente de absorção de gordura, redução na frequência de evacuações, melhora na consistência
das fezes e ganho ponderal14-17.

8.1 Fármacos
s enzimas pancreáticas encontram-se disponíveis nas seguintes apresentações conforme a
A
concentração em unidades de lipase:
ancreatina: 10.000 e 25.000 U
P
ancrelipase: 4.500, 12.000, 18.000 e 20.000 U
P

308

Fibrose cística - Insuficiência pancreática

8.2 Esquema de Administração
A dose inicial pode ser estimada com base no peso do paciente e no grau de ingestão de
gordura

Protocolos 1

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados (18)

Semelhante a Protocolos 1 (20)

Protocolos 1