SlideShare a Scribd company logo

Association mapping using local genealogies

M
mailund

This document summarizes the process of association mapping through local genealogies to locate disease-affecting polymorphisms. It discusses how markers that are locally correlated within cases and controls can be used to search for indirect signals and perform multi-marker indirect association mapping. The ancestral recombination graph is used to determine a local tree for each point on the chromosome, showing how local phylogenies can connect genetic variations to disease phenotypes through ancestral relationships.

Health & Medicine
1 of 37
Downloaded 97 times
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Association Mapping Through local genealogies Thomas Mailund Bioinformatics Research Center http://www.birc.au.dk/
Gunshot wounds Car accidents Smoking induced lung cancer “Genetic” Diseases Cardiovascular disease Obesity Diabetes 2 Alzheimer Schizophrenia BRCA1 breast cancer Cystic fibrosis Haemophilia
Disease Mapping... Locate disease-affecting polymorphism Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Disease Mapping... Markers are locally correlated Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Disease Mapping... Search for indirect signals Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Indirect Association “Tag” markers Unobserved marker Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
Indirect Multi-Marker Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
The Ancestral Recombination Graph Hudson 1990, Griffith and Marjoram 1996
Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
Clustering on a Tree Disease affecting mutation
Clustering on a Tree Complete penetrance Incomplete penetrance Spurious disease
Clustering on a Tree 25% Case/control clustering is not random on the tree... 75% 40% 60%
Using “Perfect Phylogenies” Use the four-gamete test to find regions that can be explained by a tree with no recurrent mutations Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
Using “Perfect Phylogenies” Build trees for each such region Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
Scoring the Clustering Red=cases Green=controls Are the case chromosomes significantly over-represented in some clusters?
Association mapping using local genealogies
Wild-types Mutation Mutants We can place “mutations” on the tree edges and partition chromosomes into “mutants” and “wild-types” and test for different distributions of cases and controls
Wild-types Mutation Mutants Use average or maximum to score the tree Average is kosher Bayesian stats; maximum needs to be corrected for over-fitting.
Association mapping using local genealogies
Association mapping using local genealogies
Whole genome breast cancer
Localisation Accuracy A single causal mutation Max BF / min p-value used as point estimate
Localisation Accuracy Two causal mutations Max BF / min p-value used as point estimate
Power to detect association power 100 80 Percentage 60 40 20 QBlossoc Student's t−test 0 0.05 0.10 0.15 Susceptibility allelle frequency
Blossoc (BLOck aSSOCiation) Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Command line and graphical user interface (with limited functionality)
Blossoc (BLOck aSSOCiation) Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Fast enough to analyse tens of thousands of individuals in hundred of thousands of markers in a few days on a desktop computer...
Thank you! More information at http://www.birc.au.dk/~mailund/association-mapping/

More Related Content

PDF
Epidemiologisk FredagsmøDe 15 2 2008
mailund
 
PDF
Time table
Debarun Sengupta
 
PPT
Measures of Linkage Disequilibrium
Awais Khan
 
PDF
Creating a Kinship Matrix Using MSA
heathermerk
 
PDF
GEE & GLMM in GWAS
Jinseob Kim
 
PDF
Accelerating GWAS epistatic interaction analysis methods
Priscill Orue Esquivel
 
PDF
Probability And Stats Intro
mailund
 
PPTX
linkage
DUSHYANT DUBE
 
Epidemiologisk FredagsmøDe 15 2 2008
mailund
 
Time table
Debarun Sengupta
 
Measures of Linkage Disequilibrium
Awais Khan
 
Creating a Kinship Matrix Using MSA
heathermerk
 
GEE & GLMM in GWAS
Jinseob Kim
 
Accelerating GWAS epistatic interaction analysis methods
Priscill Orue Esquivel
 
Probability And Stats Intro
mailund
 
linkage
DUSHYANT DUBE
 

Viewers also liked (16)

PPTX
SNPs Presentation Cavalcanti Lab
jsrep91
 
PDF
Intro gwas
Omar Yang
 
PPT
Ch5 linkage
Pratheep Sandrasaigaran
 
PPT
Estimation of Linkage Disequilibrium using GGT2 Software
Awais Khan
 
PPTX
Lecture 3 l dand_haplotypes_full
Lekki Frazier-Wood
 
PPTX
Mapping and Applications of Linkage Disequilibrium and Association Mapping in...
FAO
 
PDF
Epi519 Gwas Talk
joshbis
 
PPTX
Genelinkagemap
sarahhg
 
PPTX
Introduction to association mapping and tutorial using tassel
Awais Khan
 
PDF
GWAS
Cheryl Miner
 
PDF
Application of Genome-Wide Association Study (GWAS) and transcriptomics to st...
CGIAR Research Program on Roots, Tubers and Bananas
 
PPTX
How to solve linkage map problems
martyynyyte
 
PPTX
Genome wide association studies seminar
Varsha Gayatonde
 
PPT
Genetic Linkage
Jolie Yu
 
PPTX
GWAS in a model organism: Arabidopsis thaliana
Golden Helix Inc
 
PPTX
Genome Mapping
ruchibioinfo
 
SNPs Presentation Cavalcanti Lab
jsrep91
 
Intro gwas
Omar Yang
 
Ch5 linkage
Pratheep Sandrasaigaran
 
Estimation of Linkage Disequilibrium using GGT2 Software
Awais Khan
 
Lecture 3 l dand_haplotypes_full
Lekki Frazier-Wood
 
Mapping and Applications of Linkage Disequilibrium and Association Mapping in...
FAO
 
Epi519 Gwas Talk
joshbis
 
Genelinkagemap
sarahhg
 
Introduction to association mapping and tutorial using tassel
Awais Khan
 
GWAS
Cheryl Miner
 
Application of Genome-Wide Association Study (GWAS) and transcriptomics to st...
CGIAR Research Program on Roots, Tubers and Bananas
 
How to solve linkage map problems
martyynyyte
 
Genome wide association studies seminar
Varsha Gayatonde
 
Genetic Linkage
Jolie Yu
 
GWAS in a model organism: Arabidopsis thaliana
Golden Helix Inc
 
Genome Mapping
ruchibioinfo
 
Ad

Similar to Association mapping using local genealogies (8)

PDF
مذكرة انجليزى kg2
أمنية وجدى
 
PDF
Asdff
guest5738fc5
 
PDF
Asdff
guest5738fc5
 
PDF
Asdff
guest5738fc5
 
DOCX
Brighter tab by paramore
Cristian
 
PPTX
What Do Publishers Look For and What Should a Developer Look For | Pattera Ap...
Jessica Tams
 
PDF
Precision Bearing House, Industrial Automation | PBH
Precision Bearing House
 
DOC
At the clothes_shop
Ljubica Ruzinska
 
مذكرة انجليزى kg2
أمنية وجدى
 
Asdff
guest5738fc5
 
Asdff
guest5738fc5
 
Asdff
guest5738fc5
 
Brighter tab by paramore
Cristian
 
What Do Publishers Look For and What Should a Developer Look For | Pattera Ap...
Jessica Tams
 
Precision Bearing House, Industrial Automation | PBH
Precision Bearing House
 
At the clothes_shop
Ljubica Ruzinska
 
Ad

More from mailund (20)

PDF
Chapter 9 divide and conquer handouts with notes
mailund
 
PDF
Chapter 9 divide and conquer handouts
mailund
 
PDF
Chapter 9 divide and conquer
mailund
 
PDF
Chapter 7 recursion handouts with notes
mailund
 
PDF
Chapter 7 recursion handouts
mailund
 
PDF
Chapter 7 recursion
mailund
 
PDF
Chapter 5 searching and sorting handouts with notes
mailund
 
PDF
Chapter 5 searching and sorting handouts
mailund
 
PDF
Chapter 5 searching and sorting
mailund
 
PDF
Chapter 4 algorithmic efficiency handouts (with notes)
mailund
 
PDF
Chapter 4 algorithmic efficiency handouts
mailund
 
PDF
Chapter 4 algorithmic efficiency
mailund
 
PDF
Chapter 3 introduction to algorithms slides
mailund
 
PDF
Chapter 3 introduction to algorithms handouts (with notes)
mailund
 
PDF
Chapter 3 introduction to algorithms handouts
mailund
 
PDF
Ku 05 08 2009
mailund
 
PDF
Neural Networks
mailund
 
PDF
Probability And Stats Intro2
mailund
 
ODP
Linear Regression Ex
mailund
 
ODP
Course Introduction
mailund
 
Chapter 9 divide and conquer handouts with notes
mailund
 
Chapter 9 divide and conquer handouts
mailund
 
Chapter 9 divide and conquer
mailund
 
Chapter 7 recursion handouts with notes
mailund
 
Chapter 7 recursion handouts
mailund
 
Chapter 7 recursion
mailund
 
Chapter 5 searching and sorting handouts with notes
mailund
 
Chapter 5 searching and sorting handouts
mailund
 
Chapter 5 searching and sorting
mailund
 
Chapter 4 algorithmic efficiency handouts (with notes)
mailund
 
Chapter 4 algorithmic efficiency handouts
mailund
 
Chapter 4 algorithmic efficiency
mailund
 
Chapter 3 introduction to algorithms slides
mailund
 
Chapter 3 introduction to algorithms handouts (with notes)
mailund
 
Chapter 3 introduction to algorithms handouts
mailund
 
Ku 05 08 2009
mailund
 
Neural Networks
mailund
 
Probability And Stats Intro2
mailund
 
Linear Regression Ex
mailund
 
Course Introduction
mailund
 

Recently uploaded (20)

PPTX
MANAGEMENT SNAKE BITE IN THE TROPICALS.pptx
judithmuonanu1
 
PPT
1b - INTRODUCTION TO EPIDEMIOLOGY (comm med).ppt
YusuffDamilareAdewol
 
PPTX
Note on Abortion.pptx for the student note
MikeMalou
 
PPTX
ca esophagus molecula biology detailaed molecular biology of tumors of esophagus
akashdeepsohisge
 
PPTX
Clinical approach and Radiotherapy principles.pptx
pierresemeko1989
 
PPTX
History and examination of abdomen, & pelvis .pptx
drmariaalrafi
 
PPT
MENTAL HEALTH - NOTES.ppt for nursing students
iloveonlyfriday
 
PPTX
Neuropathic pain.ppt treatment managment
BaharBazooyar
 
PPT
Obstructive sleep apnea in orthodontics treatment
IOPARGER
 
PPTX
POLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME.pptx by Dr( med) Charles Amoateng
AMOATENGCHARLESNANAA
 
PPTX
CEREBROVASCULAR DISORDER.POWERPOINT PRESENTATIONx
jesselejadefernandez
 
PPTX
Transforming Regulatory Affairs with ChatGPT-5.pptx
Sharan Murugan
 
PPT
Breast Cancer management for medicsl student.ppt
Bedrumohammed2
 
PPTX
ACID BASE management, base deficit correction
bhoomikagowda71
 
PPT
genitourinary-cancers_1.ppt Nursing care of clients with GU cancer
MohammedGazo
 
PDF
Human Health And Disease hggyutgghg .pdf
vaishnavikumarimugha
 
PPT
Management of Acute Kidney Injury at LAUTECH
popooladamilare28
 
PDF
Copy of OB - Exam #2 Study Guide. pdf
mikolwarschaw
 
PPT
Copy-Histopathology Practical by CMDA ESUTH CHAPTER(0) - Copy.ppt
jackophyta10
 
PPTX
anaemia in PGJKKKKKKKKKKKKKKKKHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH...
katuvimule
 
MANAGEMENT SNAKE BITE IN THE TROPICALS.pptx
judithmuonanu1
 
1b - INTRODUCTION TO EPIDEMIOLOGY (comm med).ppt
YusuffDamilareAdewol
 
Note on Abortion.pptx for the student note
MikeMalou
 
ca esophagus molecula biology detailaed molecular biology of tumors of esophagus
akashdeepsohisge
 
Clinical approach and Radiotherapy principles.pptx
pierresemeko1989
 
History and examination of abdomen, & pelvis .pptx
drmariaalrafi
 
MENTAL HEALTH - NOTES.ppt for nursing students
iloveonlyfriday
 
Neuropathic pain.ppt treatment managment
BaharBazooyar
 
Obstructive sleep apnea in orthodontics treatment
IOPARGER
 
POLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME.pptx by Dr( med) Charles Amoateng
AMOATENGCHARLESNANAA
 
CEREBROVASCULAR DISORDER.POWERPOINT PRESENTATIONx
jesselejadefernandez
 
Transforming Regulatory Affairs with ChatGPT-5.pptx
Sharan Murugan
 
Breast Cancer management for medicsl student.ppt
Bedrumohammed2
 
ACID BASE management, base deficit correction
bhoomikagowda71
 
genitourinary-cancers_1.ppt Nursing care of clients with GU cancer
MohammedGazo
 
Human Health And Disease hggyutgghg .pdf
vaishnavikumarimugha
 
Management of Acute Kidney Injury at LAUTECH
popooladamilare28
 
Copy of OB - Exam #2 Study Guide. pdf
mikolwarschaw
 
Copy-Histopathology Practical by CMDA ESUTH CHAPTER(0) - Copy.ppt
jackophyta10
 
anaemia in PGJKKKKKKKKKKKKKKKKHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH...
katuvimule
 

Association mapping using local genealogies

  • 1. Association Mapping Through local genealogies Thomas Mailund Bioinformatics Research Center http://www.birc.au.dk/
  • 2. Gunshot wounds Car accidents Smoking induced lung cancer “Genetic” Diseases Cardiovascular disease Obesity Diabetes 2 Alzheimer Schizophrenia BRCA1 breast cancer Cystic fibrosis Haemophilia
  • 3. Disease Mapping... Locate disease-affecting polymorphism Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 4. Disease Mapping... Markers are locally correlated Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 5. Disease Mapping... Search for indirect signals Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 6. Indirect Association “Tag” markers Unobserved marker Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 7. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 8. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 9. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 10. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 11. Indirect Multi-Marker Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)
  • 12. The Ancestral Recombination Graph Hudson 1990, Griffith and Marjoram 1996
  • 13. Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
  • 14. Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
  • 15. Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
  • 16. Local Phylogenies For each “point” on the chromosome, the ARG determines a (local) tree:
  • 17. Clustering on a Tree Disease affecting mutation
  • 18. Clustering on a Tree Complete penetrance Incomplete penetrance Spurious disease
  • 19. Clustering on a Tree 25% Case/control clustering is not random on the tree... 75% 40% 60%
  • 20. Using “Perfect Phylogenies” Use the four-gamete test to find regions that can be explained by a tree with no recurrent mutations Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • 21. Using “Perfect Phylogenies” Build trees for each such region Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • 22. Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • 23. Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • 24. Using “Perfect Phylogenies” Each marker splits a sub-tree in two Mailund, Besenbacher & Schierup 2006
  • 25. Scoring the Clustering Red=cases Green=controls Are the case chromosomes significantly over-represented in some clusters?
  • 27. Wild-types Mutation Mutants We can place “mutations” on the tree edges and partition chromosomes into “mutants” and “wild-types” and test for different distributions of cases and controls
  • 28. Wild-types Mutation Mutants Use average or maximum to score the tree Average is kosher Bayesian stats; maximum needs to be corrected for over-fitting.
  • 32. Localisation Accuracy A single causal mutation Max BF / min p-value used as point estimate
  • 33. Localisation Accuracy Two causal mutations Max BF / min p-value used as point estimate
  • 34. Power to detect association power 100 80 Percentage 60 40 20 QBlossoc Student's t−test 0 0.05 0.10 0.15 Susceptibility allelle frequency
  • 35. Blossoc (BLOck aSSOCiation) Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Command line and graphical user interface (with limited functionality)
  • 36. Blossoc (BLOck aSSOCiation) Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc Fast enough to analyse tens of thousands of individuals in hundred of thousands of markers in a few days on a desktop computer...
  • 37. Thank you! More information at http://www.birc.au.dk/~mailund/association-mapping/