gebelik-ve-laktasyonda-ilaç-kullanımı (fazlası için www.tipfakultesi.org )
Download as PPT, PDF2 likes4,756 views
gebelik-ve-laktasyonda-ilaç-kullanımı (fazlası için www.tipfakultesi.org )
- 1. Gebelik ve Laktasyonda İlaç Kullanımı 1
- 2. Gelişimsel toksik etkenler (teratojenler): -gebelik öncesinde, embriyonik, fetal,neonatal dönemde etkili olan, -yeni oluşan bireyin ölümüne, büyüme ve gelişme geriliğine neden olan ya da -yeni oluşan bireyin morfolojisini, gelişimini ve fonksiyonunu değiştiren -ilaçlar,çevresel,fiziksel ve kimyasal maddeler,virus, bakteri gibi enfeksiyon ajanları ve metabolik eksikliklerdir. 2
- 3. Gelişimsel toksikoloji(teratoloji); Gelişimsel toksik etkenler sonucunda oluşan, yapısal yada fonksiyonel özellikteki gelişimsel sapmaların nedenleri, oluşum mekanizmaları, belirtileri ve bu etkilerden korunma yollarının araştırılması ve ortaya koyulması ile ilgilenen bilim dalıdır. 3
- 4. *Yenidoğanların % 3-4’ünde doğumsal anomaliler görülmektedir. *İnsanlarda görülen malformasyonların yaklaşık %10’nu çevresel etkilerin sonucunda oluşur. *Bu malformasyonların % 1’inden azı ilaç kullanımı, kimyasal madde ve fiziksel etkilere maruz kalma ile ilğili olduğu bilinmektedir. *İnsanlarda görülen malformasyonların % 65-75’inin nedeni tam bilinmemektedir. 4
- 5. Konjenital defeklerde terminoloji Konjenital defekt: Doğum sırasında var olan eksternal veya internal, ailesel veya sporadik, kalıtsal olan veya olmayan,tek veya mültipl morfolojik,yapısal,fonksiyonel veya moleküler gelişimdeki anomalidir. Malformasyon: Bir organ,organın bir bölümü veya vücudun bir kısmındaki morfogenezdeki intrinsik bir lokal hatadan gelişen primer yapısal defektir, yani yapısal defekt konsepsiyondan veya erken embriyogenezden itibaren mevcuttur. 5
- 6. Konjenital defeklerde etkenler Genetik özelliklerin intirinsik ve çevresel etkenlerle düzenlenmesi ya da değiştirilmesi ile doğumsal anomaliler oluşur. Plasental kan akımı özellikleri Plasental madde geçirgenliği Maternal metabolik hastalıklar Çevresel kimyasal etkiler Gebelikte alınan ilaçlar Gebelik sırasında olan spontan olaylar 6
- 7. Çevresel maddelerin etkileri * maddenin uygulandığı embriyonik dönem * etki süresi * dozu * eşik değeri * farmakokinetiği * plasental geçişi 7
- 8. Yenidoğanlarda sakatlıkların nedenleri Doğum öncesi I-Etyolojisi bilinenler 1-genetik nedenler a-otozomal ve gonozamal genetik nedenler b-yeni mutasyonlar c-sitogenetik(kormazomal anomaliler)nedenler 2-Çevre faktörleri a-mikroorganizmalar b-ilaçlar c-radyasyon d-Alkol,sigara,bağımlılık yapan maddeler e-Fiziksel ve kimyasal etkiler(sanayi maddeleri) f-Annedeki metabolik olaylar g-Paternal nedenler II-Etyolojisi bilinmeyenler 1-poligenik 2-mültifaktoriyel(gen-çevre etkileşimi) 3-Spontan gelişim hataları 4-Teratojenlerin sinerjistik etkileşimi Doğum sonrası 1-normal doğuma bağlı 2-müdahaleli doğuma bağlı 8
- 9. Teratogenezis mekanizmaları 1-mutasyonlar 2-kromozomal değişiklikler 3-mitozun bozulması 4-nükleik asit sentezi ve fonksiyonun değişmesi Substrat,koenzim ve prekürsör maddelerin eksikliği Hücre yapı ve membranlarındaki değişiklikler Hücrelerdeki sıvı basıncı,vizkozite ve osmotik basınçdaki değişiklikler. Embriyo yada fetusun onarım mekanizmasını aşan nitelikte hücre ölümü Diferansiasyonun gecikmesi,durması Fiziksel baskı yada vasküler yetmezlik Hücre azalması,nekroz,kalsifikasyon veya skarlaşma ile histogenezis bozulması Hücre iletişimi ve migrasyonun inhibisyonu. 9
- 10. Teratojenik etkenlere bağlı gelişen sonuçlar Gelişimin olmaması (agenezi) Büyüme geriliği ve inhibisyon (hipoplazi) Fazla büyüme (hiperplazi) İskeletin anormal gelişimi İnvolusyonun gerçekleşmemesi (örnek PDA) Bölünme ve kanal oluşmaması (Örnek sindaktili ve özofagus atrezisi) Füzyonun gerçekleşmemesi (örnek sipina bifida, yarık damak-dudak) Atipik farklılaşma (renal teratom) Aksesuar veya ektopik gelişim. 10
- 11. Doğumsal defektlerin organlara göre dağılımı SSS % 35 (anencephali,sipina bifida,hidrosefali) Kardiyovasküler malformasyonlar % 20 (PDA,VSD,vs) Genitoüriner malformasyonlar % 6 (polikistik böbrek) Gastrointestinal malformasyonlar % 3 (diafragma,trakea- özafagus fistülü) Multipl malformasyonlar % 20 Kas iskelet malformasyonları % 25 (yarık dudak, polidaktili, clubfoot) 11
- 12. Gelişimsel toksik etkenlere bağlı oluşan embriyotoksisite ve fetotoksite bazı kuralları izleyerek gelişir. 1-Gelişimin evresi 2-etki altında kalma süresi ve şiddeti 3-eşik doz fenomeni 4-farmakokinetik ve metabolizma 5-maternal hastalıklar 6-plasental transport 7-genotip 12
- 13. 1-Gelişimin evresi intrauterin ölüm yada değişik morfolojik anomalilere kadar değişen geniş bir spektrumda anomaliler ortaya çıkar. a- Preimplantasyon dönemi (fertilizasyondan implantasyona kadar olan 2 hf.) fertilizasyondan itibaren erken postimplantasyon dönemde devam eden embriyonik gelişim süresince, embriyo ilaçlar ve kimyasal maddelerin letal etkilerine son derece duyarlıdır. -bu dönem anomali oluşumunda risk taşıyan organ ve sistemleri belirler. -bir etki oluştuğunda embriyo ya tümüyle etkilenir yada bir parçası etkilenmişse bile multipotent olduğu için gelişim etkilenmeyebilir.(ya hep ya hiç etkisi) 13
- 14. b- embriyonik evre (Organogenezis dönemi) 2.hf dan 8.hf ya kadar olan ve embriyonun etkilere en duyarlı olduğu dönemdir -çevresel etkiler sonucu oluşan major makformasyonlar insanlarda postkonsepsiyonel 36. gün öncesinde oluşur. -KVS 3.5-6 hf da oluşur ve 8. haftada tamamen şekillenir.kardiyak molformasyon yapacak bir ilacı bu haftadan sonra kesmenin faydası yoktur.Ör:lityum 14
- 15. c-fetal dönem ( 9hf-terme kadar)hücre büyümesi, differansiasyonu ve hücre göçü ile belirlenen histogenezisle karekterizedir. -maturasyon ve fonksiyonel gelişim devam eder. -hücre azalması,vasküler yapının bozulması,nekroz,özgül doku ve organ hasarı,fizyolojik dekompanzasyon ve şiddetli büyüme geriliğine sebeb olan etkenler gebelik boyunca anomaliye neden olabilir. -fetus mental retardasyona ve mikrosefaliye neden olan etkenlere birinci trimester sonu ve 2.trimester başında en fazla duyarlıdır. -kalıcı nöronal hasarlar 2. ve 3. trimesterde oluşabilir. 15
- 16. Embriyonık dönemde organogenezisin haftaları 16
- 17. 17
- 18. 2-Etki altında kalma süresi ve şiddeti Kullanılan ilacın dokudaki reseptörlerinin varlığı İki veya daha fazla ilacın etkileşerek etkilerini artırmaları Aktif metabolitleri,kendisinden ziyade metaboliti teratojen olabilir. Aynı ilaca uzun dönem ve kısa dönem maruz kalma teratojenik riski değiştirir. Yağda eriyen bir madde kullanımı kullanım bitmesine rağmen uzun süre etki meydana getirerek malformasyonlara sebeb olabilir. 18
- 19. 3-Farmakokinetik ve metabolizma Bileşiklerin biyokonversiyonu,plasental fonksiyon ve gebeliğin ilerlemesi ile anne ve fetusda oluşan fizyolojik değişikler ilaçların ve kimyasal maddelerin gelişimsel toksisite etkisini belirler. (Ör;böbrekten eliminasyon artar, gastrik motilte düşer, plazma hacmi artar, uterus kan akımı değişir, fetusda yağ oranı değişir, proteinler bağlanamayan ilaçlar fetusa daha fazla geçer vb.) 19
- 20. 4-Maternal hastalıklar Bazen hastalığın kendisinin veya hastalık için kullanılan ilacın malformasyona neden olup olmadığını belirlemek zor olabilir. Ör;Epilepsi gelişimine neden olan genetik yada çevresel ortam difenilhidantoine bağlı gelişen malformasyonlara (hidantoin sendromu: kraniofasial anomaliler yarık damak – dudak, ekstremite defektleri,mental gerilik) katkısı olabilir. 20
- 21. 5-Plasental transport Bir çok ilaç ve kimyasal madde plasentayı kolayca geçer. Plasentadan geçişi belirleyen faktörler; maddenin molekül ağırlığı, yağ afinitesi, solubilitesi, iyonizasyon derecesi, proteinlere bağlanması ve reseptör etkinliğidir. Ör:etil alkol plasentayı kolayca geçer ve anneden daha yüksek dozlara çıkar (fetal alkol sendromu; gelişme geriliği, davranış bozuklukları, sss defektleri,kardiyak defektler,fasial anomaliler= mikrognati,mikroftalmi,kısa burun…) Molekül ağırlığı bin daltonun üzerindeki maddeler plasentayı geçemez. Plasental kan akımı,maddenin plasental metabolizmasıda önemlidir. 21
- 22. 22
- 23. 23
- 24. 24
- 25. 6-Genotip Maternal ve fetal genetik yapı biyokonversiyon yollarını ve oranını belirler. Biyokonversiyondaki genetik değişiklik türler arasındaki teratojenik etki farklılıklarını belirler. 25
- 26. İnsanlarda teratojenite riskinin belirlenmesi 1-insanlarda yapılan epidemiyolojik çalışma verileri 2-insanlarda yapılmış bilimsel çalışma verileri 3-hayvanlarda yapılmış gelişimsel toksisite sonuçları 4-gelişimsel toksisite için doz-yanıt ilişkileri yada hayvan çalışmalarında belirlenen dozların farmakokinetik insan eşdeğer dozları 5-biyolojik değişkenlik olasılıkları kullanılmalıdır. 26
- 27. Kimyasal maddeler ve teratojen etkileri Benzen ve toluenin reprodüktif etkileri Organik çözücü kullanan laboratuvar çalışanlarında spontan gebelik kayıpları sık görülmektedir. Bazı organik hidrokarbonlar fetal alkol sendromu benzeri değişiklere yol açabilir. 27
- 28. İlaçlar ve teratojen etkileri Gebelerin ortalama % 60-75’i gebelik boyunca 3-10 ilaç kullanmaktadır. En sık kullanılan ilaçlar analjezik ve antipretiklerdir.Bu grubu antimikrobiyal ve antiemetikler izlemektedir Pensilinler, aminoglikozidler, aspirin, betametazon, digoksin, endometazin, mgSO4, progesteron, prostoglandin E2, terbutalin sık kullanılan ilaçlar arasında tespit edilmiştir. 28
- 29. Terojenlerle ilgili danışma en çok; -X ışını, -benzodiyazepinler, -kodein, -hidrokarbonlar ve çözücüler, -böcek ilaçları, -amfetaminler -diyet ilaçları -boyalara maruz kalma nedeniyle başvurmaktadır. 29
- 30. 1979 da Amerika’da FDA ilaçların gebelikte kullanımı ile ilişkili bir kategorileme sistemi getirmiştir. Risk saptanmasının tam olarak yapılması genellikle olanak dışıdır. Gebelikte ilaç kullanımı ile yayınların çoğu olgu sunumu veya küçük gruplarla yapılan çalışmalardan oluşmaktadır. 30
- 31. 31
- 32. 32
- 33. 33
- 34. 34
- 35. 35
- 36. Fiziksel etkenler ve teratojenik etkileri Elektromanyetik radyasyon,özellikle yüksek frekans ve kısa dalga boyundaki X ve gamma ışınları yüksek enerji taşırlar elektronların atomik yörüngelerini değiştirerek iyonizan radyasyon olarak adlandırılırlar. İyonizan radyasyonun klasik etkileri,hücre ölümü ve mitotik geçikmedir. Bu etkilerle hücre kromatini zararlanır ve gelişen embriyoda gross malformasyonlar, intrauterin gelişme geriliği,intrauterin ölüme neden olabilir. En sık görülenler mikrosefali ve göz defekleridir. İyonizan radrasyon için eşik deger 5 rad’dır.Bu dozun altında risk artışı yoktur. 36
- 37. Teratojenik infeksiyon ajanları Viral, bakteriyel ve parazitik etkenler anomalilere yol açabilir. Rubella, CMV,HSV,parvovirus B19, sifiliz, toksoplazmoz, varisella zoster,influenza sayılabilir. Enfeksiyon ajanların yol açtığı malformasyon veya letal etki mitotik inhibisyon,direkt sitotoksisite ve nekroza bağlı gelişir. Rubella ilk 12 haftada fetusa % 90 oranında geçer, % 20’si abortusla sonuçlanır abortus olmayanların %75-80’ninde kongenital rubella sendromu olur. Sağırlık, kalp defekleri, katarakt, mikrosefali ve mental retardasyon ile karakterizedir. 37
- 38. CMV fetusu primer hastalık sırasında % 20-40 oranında etkiler. Enfekte olan fetusların % 15-20 oranında sitomegalik inkluzyon hastalığı mikrosefali, koriretinit, sağırlık ve mental redardasyon görülebilir. HSV fetus annenin doğum kanalında geçerken enfeksiyonu alır. Yenidoğanda generalize herpes enfeksiyonu ve buna bağlı olarak ensefalit ve ölüme neden olabilir. Transplasentar geçiş nadirdir ve olursa mikrosefali, mikroftalmi, retina hasarı olabilir. 38
- 39. Sifiliz enfeksiyon plasental yolla ve enfekte maternal sekresyonlarla direkt temas ile bulaşır. Yenidoganda rinit ,hepatosplenomegali, osteokondrit anemi, asit, hidrops, myokardit, nefrit ve deri döküntüleri olur. Geç dönemde nörolojik belirtiler ortaya çıkar. Toksoplazmozis maternal enfeksiyonu olduğu gebelik haftasına bağlı olarak fetusun enfeksiyon şiddeti değişir. Konjenital toxo enfeksiyonunda abortus,intrauterin ölüm,hidrosefali korioretinit,serebral kalsifikasyon,hepatit,pnomoni,miyokardit,myozit ve mental retardasyon izlenebilir. 39
- 40. Gebelik ve aşılar Canlı attenue viral aşılar gebelikte kullanılmamalıdır (kızamık,kızamıkçık,çicek,kabakulak). İnaktif virus aşıları (oral polio,kuduz), bakteri aşıları ve toksoidlerin (difteri, boğmaca, tetanoz) gebelerde ve fetus üzerinde zararlı etkisi bildirilmemiştir. 40
- 41. Laktasyonda ilaç kullanımı Laktasyonda çeşitli hastalıklar nedeniyle ilaç kullanma gerekli olabilir. İlaç tedavisi iki şekilde bebeği etkileyebilir 1-kullanılan ilaç anne sütünü azaltabilir (kombine oral kontraseptifler) 2-anne sütü ile bebeğe geçerek bebekte zararlı etki yapabilir. 41
- 42. İlacın anne sütüne geçişini belirleyen faktörler; -molekül büyüklüğü -su veya yağda eriyebilirliği -proteinlere bağlanma oranı -ph -diffüzyon hızı 42
- 43. Anne sütüne ilaç pasif diffüzyonla geçer Anne sütünün ph’ı kana göre hafif düşüktür (kan 7.4,anne sütü 6.8) Asidik ve bazik ilaçlar kolay geçerler Proteine fazla bağlanan ve büyük molekül ağırlığındaki ilaçlar süte geçemez. 43
- 44. Alınan ilacın bebeğin barsaklarında emilme derecesi ve bebeğin aldığı anne sütü miktarı ilacın bebeğin kanındaki konsantrasyonunu etkiler. Bebeğin doğum haftası önemlidir, erken doğan bebeklerde vücudun su oranı fazla, yağ oranının az olması ilacı elimine eden KC ve böbreğin tam gelişmemesi ilacın bazı organlarda toksik dozlarda toplanmasına neden olabilir. 44
- 45. Gebelikle kullanılan ilaçların laktasyonda, laktasyonda kullanılan ilaçların gebelikte kullanılabileceği düşüncesi doğru değildir. İntrauterin hayatta ilaç eliminasyon ve geçişini plasenta düzenlemekte, anne karaciğer ve böbreği de kulanılmaktadır. 45
- 46. Doğduktan sonra süte geçen ilaç bebeğin barsaklarından alınmakta ve kendi organları ile elimine edilmektedir. Laktasyonda verilen ilaç anne sütünün bir süre kesilmesini gerektiriyorsa, süt pompa ile alınıp tedavi sonrası emzirmeye devam edilmelidir. 46
- 47. Laktasyonda kullanılan ilaçlar,bebeğe etkileri ile ilgili kataloglar yayınlanmaktadır. Bunlar sürekli güncelleştirilir, gebelikte ilaç kullanırken bu kataloglardan faydalanmak gereklidir. Tüm hekimler genç bir kadına tedavi verirken emzirme mutlaka sorulmalı ve tedavi mümkünse emzirmeyi kesmeyecek şekilde planlanmalıdır. 47