Infliximab Hepatitis case report 06-05-2009
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Un paziente maschio di 33 anni si presenta con sintomi di astenia e ittero, con test di laboratorio che indicano un'epatite autoimmune presumibilmente indotta da infliximab, un farmaco immunosoppressore. Nonostante il rifiuto della biopsia, la diagnosi è supportata da elevati titoli di autoanticorpi e score diagnostico. Dopo terapia con corticosteroidi, il paziente mostra miglioramenti e normalizzazione dei test epatici in un mese.
Infliximab Hepatitis case report 06-05-2009
- 1. Fegato e Autoimmunità: a case report Stefano Mancini Scuola di Specializzazione in Medicina Interna Università di Modena e Reggio Emilia
- 2. RILIEVI ANAMNESTICI 1/2 P.C., pz maschio di 33 anni Si presenta in PS per forte astenia, nausea e inappetenza, peggiorate negli ultimi 5 gg Sposato, vive con la moglie Lavora come dirigente aziendale Non recenti viaggi Non modificazioni delle abitudini alimentari (salvo inappetenza) e/o delle fz fisiologiche Ha osservato urine “più scure” Nega recenti episodi influenzali/febbrili
- 3. RILIEVI ANAMNESTICI 2/2 Molto attivo, incolpa lo stress; non riesce però a “tenere i ritmi di lavoro” da circa 2 settimane Fuma un pacchetto di sigarette al dì Beve circa mezzo bicchiere di vino ai pasti e qualche birra raramente in occasioni sociali Anamnesi familiare: negativa per diabete, cardiopatia ischemica e patologie neoplastiche; positiva per ipertensione Anamnesi patologica: psoriasi in remissione in trattamento con Infliximab (Remicade) da circa 6 mesi
- 4. RILIEVI OBIETTIVI Vigile, orientato e collaborante Apiretico, SaO2 97% in a.a. Apparato CV nella norma, PA 130/80 mmHg Addome trattabile, lievemente dolorabile alla palpazione profonda in ipocondrio dx. Murphy negativo Murmure vescicolare presente su tutto l’ambito; qualche ronco alle basi Presenza di ittero sclerale
- 5. LABORATORIO RBC 4.54 mil/ul WBC 5.85 migl/ul Hb 14.5 g/dl PLT 251 migl./ul VES 16 PT 88% INR 1.10 PTT 1.39 P-CHE 7707 Ammoniemia 103 umol/L Alb 4.02 g/dl Tot Chol 176 mg/dl Glyc 75 mg/dl Creat 0.95 mg/dl Urea 18 mg/dl Na 140 mEq/l K 4.11 mEq/L AST 1340 U/L ALT 2132 U/L Tot Bil 3.69 mg/dl Dir Bil 3.22 mg/dl ALP 594 U/L GGT 819 U/L Amilase 79 U/L
- 6. ECODIAGNOSTICA Fegato di regolari dimensioni e morfologia Ecostruttura omogenea, indenne da lesioni focali Sovraepatiche di cal. regolare, pervie Vena porta di cal. regolare, pervia, con flusso epatopeto e vel. di picco di circa 20 cm/sec Colecisti regolare, vie biliari non dilatate Milza con diametro bipolare di 12 cm, ad ecostruttura omogenea Non liquido libero in addome Pancreas e retroperitoneo malvalutabili per meteorismo intestinale sovrapposto
- 7. Malattia virale? Epatite tossica? Abuso etilico? Malattia genetica? (Wilson, Emocromatosi) Patologia autoimmune? Altro?
- 10. DAL LABORATORIO… Virologici Genetico-metabolici HAV IgM neg HBsAg, HBV-DNA neg Anti-HCV, HCV-RNA neg Anti-EBV neg Anti-CMV neg Ceruloplasmina 31 mg/dl Rame plasmatico e urinario (24h) nella norma α1-antitripsina 107 mg/dl Sideremia, ferritina e transferrina nella norma Sat Immunologici transferrina 32,89% IgG 1187 mg/dl; IgA 150 mg/dl; IgM 242 mg/dl ANA-IFA su Hep-2: POS, Titolo 1:320, Pattern Omogeneo DNA-IFA su C. luciliae: POS ENA-Elisa: Anti-dsDNA POS, 61.70 IU/ml
- 14. CRITICITA’ Score in base ai criteri semplificati: 4 Il nostro paziente non acconsente alla biopsia epatica Assenza di ipergammaglobulinemia … ?
- 15. DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 1/3 Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed
- 16. DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 2/3 Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed
- 17. DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 3/3 Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed
- 18. INFLIXIMAB Anticorpo monoclonale chimerico (uomo-topo) IgG1 κ capace di legame ad alta affinità sia con la forma solubile che transmembrana di TNF-α, inattivandolo Approvato dalla FDA nel 1998; dall’ EMEA nel 1999 Somministrazione in infusione e.v. di 3-10 mg/kg di p.c. Tempi: 0, 2, 6 e poi ogni 8 settimane Emivita 8-10 gg Indicazioni: artrite reumatoide, malattia di Crohn, spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi a placche, colite ulcerosa Precauzioni: escludere infezioni latenti prima di iniziare la terapia (TBC, HIV, virus epatotropi) Effetti avversi: infezioni gravi, reazioni anafilattiche,
- 19. AUTOIMMUNITA’ e INFLIXIMAB Circa la metà dei pazienti ANA negativi trattati con Infliximab nei grandi trial clinici (ATTRACT e ASPIRE per l’AR, ACCENT I e II per il Crohn) hanno sviluppato sieroconversione per gli ANA Un quinto dei pazienti ha sviluppato sieroconversione per gli anticorpi anti DNA nativo (ds-DNA) Nessun paziente ha dovuto sospendere il trattamento per effetti secondari rilevanti sul fegato
- 20. TUTTAVIA…
- 21. TOSSICITA’ DIRETTA o IMMUNOMEDIATA? Da Pubmed ed Embase 15 casi (11 femmine e 4 maschi) ben documentati di epatite verosimilmente correlata all’ Infliximab in pz senza pre-esistente epatopatia In 10 casi (9 femmine e 1 maschio) era riscontrabile una positivizzazione di autoanticorpi ANA, anti-dsDNA e/o SMA (AIH tipo I) Mai riportata positività per AMA, anti-LKM, anti-LC1, anti-SLA/LP Nei 5 casi in cui non vi era evidenza di movimento autoanticorpale la prevalenza era maschile (2 femmine e 3 maschi)
- 23. TORNANDO AL NOSTRO PAZIENTE… In seconda giornata, peggioramento della colestasi (Bil Tot 5.82 mg/dl, Bil Dir 5.60 mg/dl) e ulteriore modesto aumento di ALT e AST Nell’attesa dei risultati dei test virologici, abbiamo contattato il CAV di Pavia, che ci consigliava di iniziare tp con Acetilcisteina e.v. ad alti dosaggi: bolo in 90’ con 150 mg/kg di p.c. e tp di mantenimento con 300 mg/kg di p.c. nelle 24 ore in infusione continua In terza giornata, insorgevano artralgia e mialgia diffusa con rush cutaneo eritematoso Arrivati gli esiti dei virologici, si sospendeva terapia con Acetilcisteina e si iniziava Prednisone 60 mg die per os
- 24. CONCLUDENDO 1/2 Dopo due giorni di terapia steroidea, marcato miglioramento soggettivo Chiedeva di essere dimesso in quinta giornata, con transaminasi ancora attorno a 1200 U/L Normalizzazione dei test bioumorali epatici in circa un mese Negativizzazione dei titoli anticorpali dopo tre mesi A otto mesi dalla dimissione, contattato telefonicamente, dice di sentirsi bene; psoriasi in remissione senza terapia
- 25. CONCLUDENDO 2/2 L’Infliximab sembra in grado di provocare uno squilibrio nella risposta immunitaria e in particolare nella produzione anticorpale Le rare forme di epatite correlate all’infliximab sembrano riprodurre le forme di epatite autoimmune di tipo 1, con prevalenza del sesso femminile Non è noto se sospeso il trattamento con Infliximab e istituita la terapia corticosteroidea si abbia la guarigione completa o se possano esserci delle riacutizzazioni Recentemente, in almeno tre casi riportati in letteratura, il passaggio da infliximab ad etanercept (Ab monoclonale diretto contro TNF-α e -β) non ha mostrato cross-reattività
- 26. Referenze bibliografiche: •Tracey D et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanism of action: a comprehensive review. Pharmacology e Therapeutics 2008; 117:244-279 •Giezen TJ et al. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300:1887-96. •Tilg H et al. How to modulate inflammatory cytokines in liver disease. Liver international 2006; 26:1029-39. •Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, Cançado EL, Mackay IR, Manns MP, Nishioka M, Penner E; International Autoimmune Hepatitis Group. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004 Oct;41(4):677-83.