M.Belfiore-Grassi alimentari e malattie neurodegenerative

Dr. Marcello Belfiore - Centro Nazionale Malattie Rare - Istituto Superiore di Sanità, Roma.
1
Ordine Nazionale dei Biologi
Focus sui Grassi: dai condimenti all’importanza dei lipidi nell’alimentazione.
Grassi alimentari e malattie neurodegenerative
PREMESSA
La popolazione italiana sta invecchiando (fig.1A). Il tasso demografico è in continua discesa e la
struttura per età mostra una piramide invertita con la maggiore fetta di popolazione intorno ai 40-
44 anni. Tutte le malattie connesse all’invecchiamento, incluse quelle neurodegenerative, saranno
un problema sempre più rilevante per il nostro paese, nell’immediato futuro. Nel 2014 ad esempio
il numero di malati di Alzheimer era di 46.8 milioni; le stime per il 2050 sono di 131,5 milioni, in
pratica triplicherà. I costi mondiali correlati sono di 818 miliardi di USD (il fatturato della Apple per
lo stesso anno è di 742 miliardi di USD)[3]. La stratificazione dell’incidenza di queste malattie è
inversamente correlata al livello di benessere economico di un paese (fig.1B).
Figura 1- A: tasso demografico italiano per classi di età. Da rapporto ISTAT 2011; B: incidenza dell’Alzheimer nei paesi
benestanti e in quelli con un livello di benessere economico medio-basso. Da [3]
A B

2
INTRODUZIONE
Che relazione esiste tra i lipidi e le malattie neurodegenerative?
Nel sistema nervoso centrale (SNC), sono presenti tre ordini di cellule: i neuroni, cellule in grado di
generare e trasmette a distanza i potenziali d’azione; gli oligodendrociti, cellule gliali specializzate
nel produrre la guaina mielinica; gli astrociti, altre cellule gliali specializzate nel modulare il
microambiente neuronale e nel mediare lo scambio di sostanze con il circolo sanguigno; la
microglia, macrofagi residenti quiescenti.
A un’analisi grossolana di una sezione cerebrale, è immediatamente chiara un’anisotropia di tipo
anatomico: vi sono zone di colore grigiastro (la sostanza grigia), con un’elevata presenza di corpi
cellulari neuronali e zone di colore biancastro (la sostanza bianca), con prevalenza di fibre assonali
mielinizzate (fig.2C). Com’è noto queste guaine mieliniche isolanti sono fondamentali per
consentire la trasmissione nervosa su lunghe distanze e per mantenere integra la struttura
funzionale degli assoni (fig.2B). La guaina mielinica (fig.2A) è costituita in pratica dalla membrana
cellulare degli oligodendrociti che si avvolgono in diversi strati concentrici intorno agli assoni del
neurone [8]. Considerato il numero enorme di neuroni e di connessioni mieliniche nel SNC tutte
queste membrane fosfolipidiche creano un distretto tissutale lipofilo di enorme estensione che
collabora al corretto funzionamento dei neuroni e su più larga scala delle aree cerebrali coinvolte
nelle funzioni superiori: la percezione dell’ambiente circostante, la memoria, l’intelligenza, la
coscienza, le capacità motorie e la regolazione del metabolismo.
LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
Il SNC è un sistema chiuso rispetto al resto dell’organismo perché la sua struttura si oppone alla
libera circolazione di energia e materia mediante la barriera ematoencefalica (BBB). Di
conseguenza il cervello si comporta da bioaccumulatore. I costituenti organici e gli inquinanti che
diffondono attraverso questa barriera si trovano tendenzialmente intrappolati nella matrice
cerebrale. La barriera ematoencefalica è un “filtro” selettivamente permeabile interposto tra il
circolo sanguigno e il cervello. Regola la composizione ionica del fluido interstiziale del cervello,
Figura 2- I lipidi nel SNC. A: struttura di base del SNC. Da [5] ;B: sezione trasversale di un nervo. Da Dr. Kessel and Kardon; C: sezione
coronale di cervello di Macaco. Da http://brainmaps.org
A B C

3
impedisce l’ingresso di sostanze nocive nel parenchima cerebrale, facilita l’ingresso di nutrienti
necessari e l’uscita di scarti metabolici. L’integrità della BBB è di fondamentale importanza per
l’omeostasi del microambiente cerebrale. Alterazioni della BBB sono osservate in vari stati
infiammatori quali la sclerosi multipla, le neoplasie, le infezioni (meningiti, encefaliti), traumi e la
malattia di Alzheimer.
I principali elementi della BBB sono le cellule endoteliali microvascolari (BMEC) che differiscono da
quelle della vascolatura periferica [4] per:
 presenza di giunzioni aderenti che limitano il passaggio di macromolecole lungo la via
paracellulare;
 basso tasso di endocitosi che limita il passaggio di macromolecole lungo la via
transcellulare;
 presenza di specifici trasportatori;
 mancanza di fenestrazione;
 elevata densità di mitocondri.
Pertanto le cellule endoteliali della BBB sono meno permeabili di quelle del circolo periferico.
Oltre le BMEC altri tipi cellulari partecipano alla formazione della BBB: i periciti, gli astrociti e i
neuroni. Tutte insieme costituiscono (fig.3) le unità neurovascolari [4]. Con i loro pedicelli gli
astrociti inglobano il 99% della superficie esterna delle BMEC e ne influenzano il comportamento
al fine di modularne la pervietà trans endoteliale e la captazione di glucosio.
TRASPORTO DEGLI ACIDI GRASSI ATTRAVERSO LA BBB
Gli acidi grassi (FA) sono nutrienti essenziali per la maggior parte delle cellule poiché soddisfano le
richieste energetiche cellulari (ossidazione mitocondriale), producono substrati essenziali per il
rimodellamento dei fosfolipidi di membrana, sono implicati in molte funzioni di signaling cellulare.
Il pool dei lipidi cerebrali (principalmente fosfolipidi e colesterolo) subisce un turn over rapido. Nel
Figura 3- A: Unità neurovascolare. Da [4]; B: pedicello astrocitario contatta un microvaso cerebrale. Da [5]
A B
Astrocyte
Pericyte
BMEC

4
ratto, più del 5% dell’acido arachidonico e dell’8% dell’acido docohexanoico (DHA) vengono
rinnovati ogni giorno.
In generale le cellule possono ottenere gli FA mediante: sintesi de novo, idrolisi di trigliceridi e
uptake da fonti esogene. Gli FA assunti con la dieta sono assorbiti dagli enterociti dell’intestino
tenue e impaccati in chilomicroni sotto forma di trigliceridi (TG). I chilomicroni circolanti e le very
low density lipoproteins (VLDL), prodotte dal fegato, sono idrolizzate da lipoprotein lipasi nel lume
dei capillari tissutali e i FA rilasciati possono essere assorbiti dai tessuti. Nel SNC il meccanismo è
diverso dal momento che le lipoproteine plasmatiche non passano la BBB. Molti lavori dimostrano
che gli FA viaggiano nel torrente circolatorio complessati con l’albumina e vengono assorbiti
rapidamente dal cervello non appena rilasciati da questa. Nel cervello, in un singolo passaggio,
viene assorbito il 5% degli acidi grassi presenti nel circolo sanguigno. Studi di uptake con acido
palmitico radiomarcato hanno dimostrato che, dopo solo 45 secondi, il 30% del tracciante viene
esterificato in fosfolipidi di membrana.
Una volta entrati nelle cellule gli FA sono esterificati e immagazzinati come TG o trasportati ai
mitocondri per la β-ossidazione. Il trasporto dei FA dai vasi sanguigni nei neuroni parenchimali è
più difficile di quello che avviene nel resto dell’organismo a causa delle giunzioni strette della BBB.
I FA devono prima muoversi per la via trans-cellulare attraverso la membrana della cellula
endoteliale, poi attraverso la membrana plasmatica delle cellule neuronali (fig.4). Sembra che gli
FA si possano muovere attraverso le membrane sia per diffusione diretta sia mediante specifici
trasportatori [4].
Grazie all’utilizzo di sonde fluorescenti pH-sensibili si dimostra che in vescicole artificiali questo
trasporto è velocissimo e avviene in meno di un secondo. La tappa lenta è il desorbimento dallo
strato opposto della membrana nel lume vescicolare e la cinetica del fenomeno dipende dalla
lunghezza degli FA e dal grado di insaturazione. Il processo è interamente reversibile. Poiché la
diffusione non è sufficientemente rapida da rifornire le cellule di FA a catena lunga ci sono
particolari proteine trasportatrici di FA le FATPs (es. FATP-1 e CD36) che hanno un’attività acyl-CoA
Figura 4- Trasporto FA attraverso le membrane. Da [4]

5
sintetasica necessaria all’attivazione degli FA e al loro intrappolamento nella cellula. Riducendo
l’espressione di FATP-1 e CD36 si ha una riduzione del trasporto di FA.
Per quanto riguarda il colesterolo invece, poiché quello alimentare non passa la BBB, quello
presente nel SNC deriva da neosintesi negli oligodendrociti durante le prime fasi dello sviluppo, e
nell’astrocita nell’adulto.
Abbiamo visto che gli FA possono diffondere liberamente attraverso la BBB, pertanto il tipo di FA
introdotto con la dieta è rilevante. Alcuni possono avere anche effetti deleteri sul SNC. Ad esempio
è stato dimostrato che l’infusione di acido arachidonico (AA) aumenta la pervietà della BBB
inducendo effetti neurotossici e neuroinfiammatori mediati dalla prostaglandina PGE2 e dal suo
recettore EP2. L’AA è, infatti, un precursore di varie molecole proinfiammatorie: prostaglandine,
leucotrieni e trombossani, generate nel pathway delle ciclossigenasi (COX) e delle lipossigenasi
(LOX). Questi precursori favoriscono la produzione di radicali liberi e il danno ossidativo [9].
APPORTO NUTRIZIONALE DI ACIDI GRASSI E ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE NEURONALE
Come già detto il cervello necessita di FA, soprattutto quelli essenziali che l’organismo non sa
produrre e che quindi devono essere introdotti con la dieta. Tra questi i principali sono: l'acido
linoleico, l'acido α-linolenico e l'acido arachidonico. Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) essenziali
sono classificati in: ω3 (DHA /EPA) e ω6 (acido arachinico). I primi possono essere sintetizzati a
partire dall’acido α-linolenico; i secondi sono sintetizzati a partire dall’acido linoleico. Entrambi
competono per gli stessi complessi enzimatici (desaturasi, elongasi). Mentre gli ω6 sono fattori
pro-infiammatori, gli ω3 sono anti-infiammatori. Il rapporto ω6 : ω3 nell’alimentazione dell’uomo
primitivo era di 1 : 2 mentre nella dieta di quello moderno è di 16/17 : 1 quindi il potere anti-
infiammatorio della dieta moderna è minore [10]. Questi PUFA sono preziosi componenti dei
fosfolipidi di membrana. Il DHA è incorporato nelle molecole fosfolipidiche (fosfatidiletanolamina
e fosfatidilserina; più del 73% della fosfatidilserina contiene DHA) e in piccole quantità nella
mielina. È legato esclusivamente in posizione 2 del glicerolo. Poiché questi fosfolipidi si trovano
clusterizzati ad alta concentrazione nelle vescicole sinaptiche e nel sistema endo-esosomiale in
zone chiamate rafts lipidici (che colocalizzano con recettori, canali ionici, apparati di signaling),
appare intuitivo come alterazioni dell’equilibrio lipidico possano risultare in un’alterata
funzionalità del SNC. Nel 1991 è stato riportato che in quattro aree cerebrali di pazienti di
Alzheimer deceduti, i livelli di DHA e di AA erano diminuiti rispetto al controllo in varie frazioni
fosfolipidiche indicando una chiara relazione tra deficit di FA e demenza.

6
MALATTIA DI ALZHEIMER
La malattia di Alzheimer (AD) è la maggiore causa di demenza (alterazione delle funzioni
intellettive) nel mondo. Si tratta di una malattia neurodegenerativa progressiva altamente
invalidante che porta all’atrofizzazione del tessuto cerebrale (fig.5), alla perdita di memoria, a
disturbi comportamentali. A poco a poco le capacità mentali basilari sono perse, infine sono
intaccate tutte le funzioni motorie e vegetative. Il decorso varia dai 3 ai 9 anni. Nonostante
numerosi anni di ricerca non è stato compreso a fondo il meccanismo patogenetico. In sintesi, al
momento, non esistono cure efficaci o in grado di modulare la progressione dei casi conclamati,
ma si è scoperto che la stimolazione mentale, l’esercizio fisico e una dieta equilibrata sono fattori
protettivi sull’insorgenza della malattia. La malattia è caratterizzata dall’accumulo di grovigli
neurofibrillari intracellulari (fig.6), matasse di proteine microtubulari (chiamate tau) e placche
extracellulari di proteina β-Amiloide (Aβ) ma non è nota la causa prima che innesca il processo. La
malattia presenta una complessa eziologia che include sia fattori di rischio genetici sia ambientali.
Il pathway del colesterolo è stato ripetutamente implicato nella patogenesi della AD.
Già nel 1906 Alois Alzheimer descrisse dei depositi lipidici nel tessuto dei pazienti e nel 1993 è
stato scoperto che l’allele APOE-ε4 predispone geneticamente alla malattia [11]. Quindi APOE, il
principale carrier di colesterolo nel cervello, resta il principale fattore di rischio [1]. Questo spiega
perché il metabolismo dei lipidi rimane il principale indagato nella malattia. Due studi
epidemiologici hanno mostrato che una terapia a base di statine, che abbassano il colesterolo,
riduce la deposizione della proteina Aβ e anche il rischio di sviluppare l’AD. Molto di recente è
stato ipotizzato che questa e altre malattie neurodegenerative possano essere legate a un difetto
del complesso endosomiale [2] che tramite vescicole distribuisce/elimina sostanze da un comparto
subcellulare all’altro favorendo il riciclo in membrana di alcune molecole o la degradazione nei
lisosomi di altre. È stato dimostrato che gli esosomi possono trasportare all’esterno di cellule
malate fattori patogeni come prioni, microRNA e la Aβ, inducendo una risposta infiammatoria che
alla lunga induce la neurodegenerazione [12].
Figura 5- A: cervello di persona non affetta da demenza. B: cervello di persona affetta da Alzheimer. Da Wikipedia
A B

7
SCLEROSI MULTIPLA (MS)
La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante che produce una
progressiva neurodegenerazione assonale. Spesso esordisce intorno ai 40 anni con un rapporto di
3 donne : 1 uomo. Insorge con aree focali di demielinizzazione nella sostanza bianca dette placche
(l’fMRI mostra le lesioni corticali come buchi neri a livello della sostanza bianca - fig.7A). La
localizzazione della placca determina l’effetto neurologico. Spesso queste lesioni sono dovute
all’invasione di cellule immunitarie che attraversano la barriera ematoencefalica. Questo processo
porta a una continua attivazione della microglia. Tuttavia non è ben compresa la relazione tra
lesioni infiammatorie, demielinizzazione e neurodegenerazione. In molti pazienti la MS ha un
andamento altalenante tra ricaduta e remissione (Relapse Remitting Multiple Sclerosis - RRMS),
con manifestazioni acute di tipo neurologico che insorgono durante un periodo apparentemente
normale. Dopo 15-25 anni dall’esordio le ricadute si trasformano in una fase di
neurodegenerazione progressiva detta SPMS (secondary progressive multiple sclerosis). Il 10-15%
dei pazienti entra in questa fase già all’inizio della malattia, una condizione nota come primary
progressive multiple sclerosis (PPMS). L’attuale ipotesi è che la MS abbia inizio con una fase
infiammatoria seguita da una neurodegenerativa; più recentemente è emerso che la
neurodegenerazione avviene già nella fase iniziale della malattia sotto forma di danno assonale e
che solo a un certo punto, superando la capacità compensatoria dell’organismo, inizi la
neurodegenerazione progressiva. Il danno assonale induce un processo d’infiammazione diffusa
del SNC legato a un’intensa infiltrazione di cellule microgliali e immunitarie. Le cellule immunitarie
secernono prodotti neurotossici tra cui specie reattive dell’ossigeno (ROS), glutammato, citochine
e chemochine che alterano il funzionamento mitocondriale e inducono eccitotossicità (fig.7B).
Questi effetti, a lungo termine sono alla base della patogenesi [7].
Figura 6- Caratteristiche molecolari dell’Alzheimer. A: matasse neurofibrillari e placche amiloidi; B: possibile patogenesi della
malattia correlata alla presenza dell’APOE. Da [1, 2]
A B

8
APPROCCI DIETETICI IN RELAZIONE ALLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE
Integrazione con PUFA n-3
Sono stati fatti numerosi studi epidemiologici per capire se l’apporto di certi FA (principalmente
PUFA) derivanti da una dieta a base di pesce, possa modulare l’incidenza di malattie
neurodegenerative come la demenza. I risultati sono stati variabili, probabilmente a causa della
disomogeneità di condizioni sperimentali (età delle coorti scelte, tipi di alimenti e loro
concentrazione in ω3, durata della somministrazione). Diverse metanalisi hanno riportato
tendenzialmente una mancanza di effetti positivi nei pazienti già affetti dalla malattia ma hanno
evidenziato un sensibile aumento delle performance cognitive [13-15] nei pazienti sani e
soprattutto una riduzione dell’incidenza di Alzheimer. Il Rotterdam study è stato il primo a
produrre risultati positivi valutando l’effetto di un apporto di pesce >19 g/die per 2 anni su un
gruppo di 500 soggetti sani di età superiore a 55 anni indicando una riduzione maggiore del 50%
dell’incidenza di demenza; tuttavia sulla stessa coorte, 6 anni dopo, il 4% ha sviluppato demenza.
Molti altri studi hanno mostrato una relazione inversamente proporzionale tra intake di pesce e
rischio di AD. Per esempio lo studio francese PAQUID ha osservato una riduzione del 35% del
rischio di AD dopo 7 anni in 1600 partecipanti con età superiore a 68, cui era stato somministrato
almeno un pasto di pesce / settimana.
Figura 7- A: Lesioni focali nella SM. B: Ipotesi patogenetiche della SM Da [7]
B
A

9
Come alternativa al consumo di pesce è stato valutato l’effetto di integratori a base di DHA/EPA
(olio di pesce). Utilizzando questi integratori a base di DHA, si osserva una correlazione analoga a
quella vista tra consumo e declino cognitivo [16] . Inoltre sono state riportate associazioni positive
tra la concentrazione di DHA nelle membrane dei globuli rossi e la memoria visiva, le capacità
astrattive, le funzioni esecutive. [12].
Summary of DHA/EPA dietary intervention trials in patients with mild cognitive impairment (MCI) in the last 10 years.
Reference
Clinical trials
with MCI
patients (n,
mean age)
Dosage of
DHA/EPA per
day
Trial duration and design Measures Outcome
[17]
Patients with
MCI (23, 74
yrs)
0.72 g DHA +
1.08 g EPA or
placebo
6mths randomized double-
blinded placebo-controlled
trials
ADAS-cog.;
CIBIC plus
Significant improvement in
ADAS-cog; in patients with MCI
after omega-3 supplementation
[14]
Patients with
MCI (23, 68
yrs)
240mg DHA +
240mg AA or
placebo
3mths, placebo controlled
trial
Japanese
version of
RBANS (5
cognitive
domains)
Improvement of immediate
memory and attention in
omega-3 supplemented group
[13]
Elderly
persons with
MCI(36, 66
yrs)
1.3 gDHA +
0.45mg of EPA
or placebo
12mths, randomized double-
blinded placebo controlled
trial
RAVLT, MMSE,
CDT,WAIS-R
Significant improvement in
cognitive function in omega-3
supplemented group
[15]
Elderly
patients
suffering
from MCI(11,
85 yrs)
1.4 g DHA + 572
g EPA or
placebo
trial
MMSE
Significant improvement
MMSE, semantic verbal
fluency, and olfactory
sensitivity assessment in
[18]
Older people
with
MCI(100, 74
yrs)
180mg DHA +
120 mg EPA or
placebo
trial
MMSE, AMT
Low prescription dose had no
effect on cognitive function in
AA = arachidonic acid; DHA = docosahexaenoic acid; EPA = eicosapentaenoic acid; MMSE = Minimental State Examination; ADAS-cog. = Cognitive
Portion of the Alzheimer's Disease Assessment Scale; CIBIC plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change Scale; RBANS = Repeatable
Battery for the Assessment of Neuropsychological Status; RAVLT = Reya's Auditory Verbal Learning Test; CDT = Clock Drawing Test; WAIS-R =
Wechsler Adult Intelligence Scale; AMT = Abbreviated Mental Test.
Secondo i LARN, nell’adulto e nell’anziano l’apporto di PUFA n-6 e n-3 è rispettivamente del 4-8% e
dello 0,5-2% del fabbisogno energetico. Quindi ad esempio in una dieta da 1800 kcal si dovrebbero
assumere 8-16 g/die di PUFA n-6 e 1-4 g/die di PUFA n-3 . In considerazione di quanto esposto i
livelli di assunzione di riferimento per i lipidi forniti dai LARN dovrebbero consentire oltre a
un’adeguata prevenzione delle malattie cardiovascolari anche un’adeguata prevenzione delle
malattie neurodegenerative.

10
LARN 2012 - LIPIDI
APPORTI GIORNALIERI DI RIFERIMENTO PER LA POPOLAZIONE ITALIANA:
SDT = Obiettivo nutrizionale per la prevenzione; AI = Livello di assunzione adeguata;
RI = Intervallo di riferimento per l’assunzione di macronutrienti
CLASSE DI INTERESSE SDT AI RI
LATTANTI Lipidi totali 40% En
Acidi grassi saturi <10% En
PUFA totali LC-PUFA 250 mg 5-10 % En
PUFA n-6 4-8 % En
PUFA n-3 DHA 100 mg 0,5-2,0 % En
Acidi grassi trans Il meno possibile
BAMBINI E ADOLESCENTI Lipidi totali 1-3 anni: 35-40% En
≥4 anni: 20-35 %
En1
PUFA n-6 4-8 % En
PUFA n-3
1-3 anni: DHA 100
mg 0,5-2,0 % En
Acidi grassi trans
Il meno
possibile
ADULTI E ANZIANI Lipidi totali 20-35% En1
PUFA n-6 4-8 % En
PUFA n-3 0,5-2,0 % En
Acidi grassi trans Il meno possibile
GRAVIDANZA E
ALLATTAMENTO
Lipidi Totali 20-
35 % En1
PUFA n-6 4-8 % En
PUFA n-3 0,5-2,0 % En
DHA 100-200 mg
Acidi grassi trans
Il meno
possibile
En = energia totale della dieta; PUFA = acidi grassi polinsaturi; PUFA n-3 = acidi grassi polinsaturi della serie n-3; PUFA n-6 = acidi
grassi polinsaturi della serie n-6; LC-PUFA = acidi grassi polinsaturi a lunga catena; DHA = acido docosaesaenoico; acidi grassi
monoinsaturi (MUFA) da assumere con la dieta (viene calcolata per differenza); SDT= suggested dietary target; AI = adeguate intake,
RI= reference intake range for macronutrients.

11
Integrazione con antiossidanti
In passato è stato postulato che il declino del SNC fosse il risultato di un’aumentata vulnerabilità
allo stress ossidativo e infiammatorio che creano un ambiente favorevole al successivo sviluppo di
malattie neurodegenerative. È noto che l’incidenza delle principali malattie neurodegenerative,
esattamente al pari delle malattie cardio vascolari, aumenta in funzione dell’età e di particolari
determinanti nello stile di vita come l’obesità, l’insulinoresistenza e la sindrome metabolica. Ecco
perché è stato proposto di consumare sostanze antiossidanti come forma preventiva per
l’invecchiamento in genere, anche se, come ormai sappiamo lo stato infiammatorio è già
concomitante a quello neurodegenerativo. Tra queste sicuramente interessanti sono i Polifenoli e
le Antocianine presenti nella frutta a bacche (mirtillo, cranberry, fragole, more e uva) e la
Curcumina presente nel curry che è utilizzata soprattutto per preservare i cibi ma che si è
mostrato un potente inibitore della perossidazione lipidica con proprietà antiinfiammatorie e
anticancerogene [19].
Restrizione calorica
Molti studi supportano l’evidenza che la restrizione calorica riduce i deficit da invecchiamento.
Studi epidemiologici dimostrano una relazione inversa tra l’intake calorico e il rischio di AD
(diminuisce la deposizione di Aβ) e di Parkinson. Riducendo l’intake del 20-50% può aumentare la
durata della vita e si può ridurre sia l’incidenza, sia ritardare l’inizio di malattie croniche, aumenta
la protezione dallo stress ossidativo e si mantiene un comportamento giovanile. Tuttavia un tale
regime dietetico soprattutto se progettato per lungo tempo, non ha certo un’elevata compliance.
Ecco perché sono state indagate sostanze che mimino l’effetto della restrizione calorica. La più
nota è il Resveratrolo presente nell’uva nera che attiva il pathway delle Sirtuine (SIRT2 e SIRT1),
delle Istone deacetilasi NAD dipendenti che regolano una varietà di risposte allo stress. Animali KO
per SIRT2 non presentano i vantaggi da restrizione calorica [19].
Dieta chetogenica
Studi recenti hanno mostrato che la dieta chetogenica (KD) può essere utile nel trattamento di
malattie degenerative come la SM, la sclerosi laterale amiotrofica, l’Alzheimer e il Parkinson come
pure di altre patologie legate al malfunzionamento dei mitocondri. Questo tipo di dieta porta a
una condizione di ipometabolismo cerebrale che riduce il danno ossidativo e aumenta la biogenesi
dei mitocondri.
Dopo pochi giorni da una drastica riduzione dei carboidrati nella dieta (sotto 20 g/die) le riserve di
glucosio diventano insufficienti sia per la normale ossidazione dei grassi che utilizza l’ossalacetato
prodotto dal ciclo di Krebs sia per il rifornimento di glucosio al SNC. Così in deprivazione da
carboidrati è necessario fornire nuovo ossalacetato per far funzionare il ciclo di Krebs. Ciò avviene
tramite il ciclo anaplerotico che lo produce attraverso la carbossilazione dell’acido piruvico
catalizzata dalla piruvato carbossilasi (fig.8).

12
Il SNC non può usare FA come fonte energetica, generalmente usa glucosio. Dopo 3-4 giorni di
deprivazione deve trovare una fonte alternativa di energia. Questa fonte sono i corpi chetonici
(Aceto Acetato, 3 Idrossi Butirrato e Acetone) che vengono prodotti a seguito dell’iper-produzione
di Acetil-CoA senza contemporanea produzione di ossalacetato. Questo processo chiamato
chetogenesi avviene principalmente nei mitocondri epatici. Il fegato che li produce non li può
usare perché non ha l’enzima necessario (succinilCoA:3CoA transferasi). In condizioni normali, la
concentrazione dei corpi chetonici nel sangue è bassa e può essere metabolizzata dal cuore e dal
muscolo. In condizioni di iper-produzione, quando la concentrazione dei corpi chetonici supera
una data soglia (4mM) inizia a essere usata dal cervello come fonte alternativa di energia.
I corpi chetonici, che rispetto al glucosio riescono a produrre maggiori quantità di ATP, sono usati
per riprodurre ossalacetato da usare nel ciclo di Krebs. Inoltre la glicemia sebbene ridotta durante
la chetosi è mantenuta nei limiti fisiologici.
La KD potenzia l’espressione degli enzimi ossidativi mitocondriali per l’ossidazione reduttiva
(complesso mitocondriale I) e dunque potenzia la produzione di ATP. Questa particolarità rende la
KD particolarmente utile nel trattamento della SM dove la malattia riduce la produzione di ATP da
parte del mitocondrio.
Tradizionalmente i fisiologi sono spaventati dalla chetosi perché temono l’iperchetosi che in
condizioni di mancanza d’insulina porta a una pericolosa acidosi, tuttavia Hans Krebs fu il primo a
usare il termine chetosi fisiologica per distinguere quella lieve (8mM di corpi chetonici ) tipica del
digiuno o della dieta chetogenica dalla chetoacidosi patologica o metabolicamente sbilanciata del
Blood levels during a normal diet, ketogenic diet (i.e., <20 grams of
carbohydrates per day), and diabetic ketoacidosis [10].
Blood levels Normal diet Ketogenic diet
Diabetic
ketoacidosis
Glucose (mg/dL) 80-120 65-80 >300
Insulin (µU/L) 6.0-23 6.6-9.4 0
KBs conc. (mmol/L) 0.1 7.0-10.0 >25
pH 7.4 7.4 <7.3
Figura 8- Produzione di ossalacetato a partire dal piruvato e AcetilCoA. Da [6]

13
diabete. Nessuna altra specie al di fuori dell’uomo ha evoluto un adattamento alla denutrizione
cronica [6].
BIBLIOGRAFIA
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M.Belfiore-Grassi alimentari e malattie neurodegenerative

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