1. Osmotic Controlled drug delivery systems 제목 : Osmotic Controlled drug delivery systems 교재 : Design of controlled release drug delivery system (203 ~ 229 P) 제제공학실 박사 3 학기 임창백 학번 : 200960296
5. 삼투압 현상 II : 게장의 원리 ? 간장의 염분으로 인해 게의 수분이 간장으로 빠져나가고 .. 대신 게 안으로 맛있는 간장국물이 침투하면서 간이 배어가는 거랍니다 일명 삼투압 현상 ~~
6. 삼투압 이란 , 용매 ( 물 ) 는 통과시키나 용질 ( 염분 요산등 기타물질 ) 은 통과시키지 않는 반투막을 고정시키고 , 그 양쪽에 용액 ( 오줌 ) 과 순용매 ( 물 ) 를 따로 넣으면 , 용매 ( 물 ) 의 일정량이 용액 ( 오줌 ) 속으로 침투하여 농도가 같아지는 평형에 이르게 됩니다 . 이 때 반투막의 양쪽에서 온도가 같지만 , 압력에 차이가 생기는 압력차를 말합니다 멤브레인이라는 막을 사용하여 농도가 진한 쪽 ( 오줌 ) 에 쪽에 삼투압 이상의 압력을 가하면 저농도용액 ( 물 ) 쪽으로 물이 이동하는 현상을 역삼투압 현상 이라고 합니다 삼투압 현상 III : 역삼투압 (RO) 정수기
7. 자연중의 식물이 갖는 삼투현상을 고압펌프를 사용하여 역으로 물을 채수하는 방법으로서 특정 설계된 막 (Membrane) 을 이용 막이 갖는 공극이 극히 미세하므로 미생물이나 냄새 및 이온성물질등 그 크기를 가지는 모든 입자는 여기서 제거가 가능하며 , 막이 갖는 특성에 따라 채수 하고자 하는 수질을 선택 장치의 구성은 크게 멤브레인막과 고압펌프 그리고 전 . 후처리 필터로 구분할 수 있으며 , 최종 사용용수 수질에 맞춰 다른 장치와 병합하여 사용 가능 삼투압 현상 III : 역삼투압 (RO) 정수기
9. 수처리 공정에 사용되는 막분리 법 역삼투 (Reverse Osmosis), NF(Nanofiltration), 한외여과 (Ultrafiltration) 정밀여과 (Microfiltration) RO 와 NF 는 THMFP(Trihalomethane Formation Potential) 혹은 DOC (Dissolved Organic Carbon) 물질 및 경수의 연수화 등에 사용 한외여과막 (Ultrafiltration Membrane) 은 NF 나 RO 의 운전압력에 비하여 낮은 수압에서 운전이 가능 하며 , 높은 생산수량을 가지는 장점 역삼투 분리막은 가장 작은 미세 기공을 가지고 있어서 운전압력이 높고 생산수량이 작은 단점 But , 거의 모든 오염물질에 대한 우수한 분리 특성을 나타냄으로 높은 정수 성능을 위하여 적용범위가 급속히 확대 삼투압 현상 III : 역삼투압 (RO) 정수기
11. 역삼투막 (Reverse Osmosis Membrane) 이란 서로 다른 농도의 용액이 반투막을 사이에 두고 분리되어 있다면 , 물은 농도의 평형을 유지하기 위하여 반투막을 통과하게 됩니다 . 즉 저농도의 물이 고농도 쪽으로 이동하고 이때 상대적으로 고농도에 많은 물량이 생성되어 압력이 발생하는데 이를 삼투압이라 합니다 . Vs 역삼투란 이러한 삼투현상을 인위적인 압력을 가하여 역으로 진행시켜 고농도의 물분자를 도리어 저농도의 지역으로 이동시킴으로 순수한 물만을 생성하게 되는 것입니다 . 이때 발생하는 역삼투 압력 이상의 압력을 가압 하여야지 물이 생성됨으로 상업용 역삼투막은 주로 150 - 1200psi 의 고압에서 운전되며 , 정수기에 적용되는 소형 막의 경우도 65psi( 약 5 ㎏ / ㎠ ) 로 운전이 되어야 최적의 정수성능을 발휘할 수 있습니다 . 삼투압 현상 III : 역삼투압 (RO) 정수기
15. Introduction 삼투압 (osmotic pressure) 용매는 통과시키지만 용질은 통과시키지 않는 반투막을 고정시키고 그 양쪽에 용액과 순 용매를 따로 넣으면 용매의 일정량이 용액속으로 침투하여 평행이 이르는데 , 이때 반투막의 양쪽에서 온도는 같지만 차이가 생기는 압력차 삼투현상은 1867 년 독일의 화학자 M. 트라우베가 발견하였고 1877 년 페퍼가 처음으로 측정 Oros system Oral somotic 의 약자로 1872 년 영국에서 처음 개발되었다 . 제제를 복용하고 제제내의 삼투압 물질이 삼투압을 유발시키면 체내의 물이 반투막을 통과하여 제제 내부로 침투한다 이 물이 시스템 내부에 있던 삼투 물질과 섞여 삼투압을 발생시키고 이를 통해 시스템 내부에 있는 약물이 orifice 를 통해 일정속도로 방출
16. History Adobe Nollet (1748) : Osmotic process Pfeffer (1877) : 설탕용액과 반투막을 이용하여 삼투압 측정 Hugo de Vries (1884) : Osmotic concept Van’t Hoff ( 1886) Identifying an proportionality between osmotic preesure, conc. and Temp., ☞ Van’t Hoff equation : π = icRT
19. 경구투여형 DDS Osmotic pressure, a colligative property, depends on the conc. of solute (neutral molecular or ionic species) that contributes to the osmotic pressure. Solutions of different conc. having the same solute and solvent system exhibit an osmotic pressure proportional to their conc.. ☞ A constant osmotic pressure and thereby a constant influx of water, can be achieved by an osmotic delivery system that results in a constant release rate of drug. ∴ Zero-order release, which is important for a controlled release delivery system , is possible to achieve using the platforms. History Theeuwes & Higuch (1974) Applying the principles of osmotic pressure to a new generation of controlled drug delivery devices with many advantages over other existing controlled drug delivery system
20. Rationale for design of osmotic controlled Drug delivery system Ideal situation in drug therapies Maintenance of a uniform conc. of drug at the site of action , since the pharmacological action is proportional to its conc. at the site of action Many forms of controlled drug delivery systems have been designed but , all these controlled drug delivery system suffer from one or more disadvantages ☞ pH , gastric motility , food effect Theeuwes & Higuchi : Oros drug delivery system (1974) ☞ New generation of controlled drug delivery devices ☞ Systems that provide a sustained delivery rate , preventing the sudden increases in plasma conc. that may produce side effects, as well as sharp decrease in plasma conc. that may lower the effectiveness of the drug.
24. Mechanism of Osmotic Controlled Release Quantitative aspects of osmosis Van’t Hoff equation : V π = n RT π : osmotic pressure in the atmosphere V : Volume of the solution in liters n : number of the moles of solutes R : gas constant (0.082 L · atm / Mol · K ) T : absolute temperatures in K π = [ n / V ] RT π = c RT ( for dilute solutions non electrolytes ) Ex. : sucrose , urea C : conc. Of solutes in mole per liter π = icRT ( for solution of electrolytes ) i : number of ions 서방성제제
25. Mechanism of Osmotic Controlled Release Schematic diagram of elementary osmotic delivery system Drug + Osmogen Water Orifice Drug release Semipermeable membrane(SPM ) Drug + Osmogen Water Thickness : h Surfacearea : A 서방성제제
26. Mechanism of Osmotic Controlled Release dV / dt = [A / h ] Lp( σΔπ – Δ P) : Volume flux
27. Mechanism of Osmotic Controlled Release Release kinetics in elementary osmotic pumps dV / dt = [A / h ] Lp( σΔπ – Δ P) : Volume flux Δ P : osmotic pressure difference L p : mechanical permeability σ : reflection coefficient , which accounts for leakage of solute through the membrane A : surface area of the membrane h : membrane thickness dm / dt = [A / h] Lp( σΔπ – Δ P)C : Solute delivery rate C : solute conc. in the delivered fluid 서방성제제
28. Mechanism of Osmotic Controlled Release dm / dt = [A / h ] (Lp σπ )C ☞ dm / dt = [A / h ] k π C As size (diameter) of the delivery orifice increase, the pressure of the system decrease ☞ ( Δπ – Δ P) => Δπ Zero-order release rate of the elementary osmotic pump form t = 0 to time t x , when all solids dissolve and the solute conc. begin to fall down bellow saturation dm / dt = [A / h ] k π sS S : solubility at saturation π s : osmotic pressure at saturation 서방성제제
29. Mechanism of Osmotic Controlled Release Release kinetics in Oros push-Pull system Push-Pull system Push compartment 서방성제제
30. Mechanism of Osmotic Controlled Release dm / dt = (dV / dt) Cs dV / dt : total volumetric delivery rate form dosage form Cs : conc. of drug in the dispensed liquid or suspension Q = [ dV / dt ] 0 Q : Osmotic volumetric flow into the osmotic compartment F = [ dV / dt ] D F : Volumetric flow into drug compartment Release kinetics in Oros push-Pull system 서방성제제
31. Mechanism of Osmotic Controlled Release Cs = F D C 0 ( Cs : Conc. of drug released from the formulation) *C 0 : conc. of solids dispersed from system *F D : fraction of drug formulated in the drug compartment ☞ ( dV / dt ) = ( Q + F) ∴ dm /dt = (dV / dt ) * Cs = ( Q + F) F D C 0 [ Q = k/h Ap(H) π p(H) , F = k/h [A - Ap(H)] π D (H) ] k : membrane permeability coefficient h : thickness of the membrane A p : surface area of the push compartment π p : inhibition pressure of push compartment A : total surface area of dosage form π D : inhibition pressure of drug compartment 서방성제제
32. Mechanism of Osmotic Controlled Release dm /dt = ( Q + F) F D C 0 [ Q = k/h Ap(H) π p(H) / F = k/h [A - Ap(H)] π D (H) ] 위 식은 water-soluble 약물에 적용이 됨 이 경우는 약물과 osmotic agent 가 모두 삼투압을 유발 시키는 역할을 한다 . But, water-insoluble 약물인 경우에는 , 시스템은 수화도 (degree of hydration) 에 의해 삼투압을 유발하는 polymer 로 설계된다 . H = W H / W P [ W H : weight of water imbibed per weight of dry polymer W P ] * Degree of hydration : ratio of initial polymer weight to water uptake 서방성제제
33. Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system Zero-order release 방출을 실현하기 위한 orifice 직경 orifice 를 통하여 확산에 의한 약물 방출을 최소화 하기 위해 maximum size (S max ) 보다 작아야 한다 . 시스템 내부에서 삼투압의 발생을 최소화 하기 위해서 minimum size( S min ) 보다 충분히 커야 한다 . [ 작을 경우 , 삼투압에 의해 membrane 이 변성이 되고 , zero-order release 에 영향을 낮춘다 ] ☞ S min < D o < S max 예 ) 수용성약물 : 10 mg/hr 유지위해 thickness 0.2 mm => orifice 직경 : 0.2mm Orifice size Cross-sectional area of orifice S 0 should be maintained between the minimum and maximum values
34. Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system S min = 5 [(L/P max ) μ (dV/dt)] ½ dV / dt : volume flux thrtough orifice L : length of orifice [ usually the same as the thickness of membrane μ : viscosity of drug solution flowing through orifice Pmax : maximum tolerated pressure difference across membrane before the occurrence of deformation of the housing Estimation of minimum cross-sectional area Orifice size
35. Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system S max = M tz f L / DsCs M tz : amount of drug delivered in zero-order release Ds : drug diffusion coefficient in the permeating solvent f : zero-order pumping rate [ In practice , a fraction smaller than 0.025 generally is necessary to minimize diffusion contributions ] Estimation of maximum cross-sectional area Orifice size
36. Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system 경구투여형 DDS Release rate depends on the solubility of the solute inside drug delivery system ☞ drugs should have sufficient solubility to be deivered by osmotic pressure Solubility 용해도가 낮은 약물은 ? 용해도들 증가시켜 release rate 를 증가시키기 위한 다양한 약제학적 방법 Swellable polymer 을 시스템에 첨가하여 , 현탁액 형태로 난용성 약물을 delivery 약물의 용해도 개선 가용화제 혼합 ( 예 : cyclodextrine) 약물의 salt form 제조
37. Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system 경구투여형 DDS zero-order release 를 달성하기 위해 , 포화용액에서의 삼투압 ( π ) 를 일정하게 유지하는 것이 필수적임 대부분의 경우에 , 포화 약물 용액에서 생성된 , 삼투압은 약물 전달을 가능하게 하기에는 충분하지는 않다 . ☞ 삼투압을 중가 하기 위해서 osmotic agent 를 첨가 예 ) bicarbonate 첨가 : 필요한 osmotic gradient 를 공급해주고 , 산성매질 조건에서 발포작용을 유발하여 , 침전된 약물에 의한 orifice clogging 방지 Osmotic pressure Semipermeable membrane semipermeable membrane 은 물은 통과시키지만 , 이온을 통과하지 못하므로 방출속도는 외부의 pH 환경에는 무관하다 역물의 용출은 약물 내부에서만 일어나므로 , 외부 환경에는 영향을 받지 않는다 .
39. Components of osmotic system Semipermeable membrane-forming polymer membrane polymer 선정이 osmotic delivery formulation 의 key factor membrane polymer 특성 impermeability to the passage of drug and other ingredients present in the compartment inert and maintain its dimension integrity to provide a constant osmotic driving force during drug delivery
40. Components of osmotic system Semipermeable membrane-forming polymer Cellulosic polymer Cellulose polymer 는 anhydroglucose unit 에 대한 DS ( degree of substitution) 0 ~ 3 값을 가져야 함 Cellulose ether , Cellulose ester , Cellulose ester-ether Cellulose acrylate , Cellulose diacylate , Cellulose tiacylate Cellulose acetate ,Cellulose diacetate , mono-, di- tri-cellulose alkanylate * Cellulose acetate 가 가장 일반적으로 사용되지만 , 특정 DS 값의 가지는 CA polymer 만 사용 Mixtures of cellulose acetate , alkanylate , acrylate with different degree of substitution Cross-linked polystylene polymer cross-linked poly(sodium stylene sulfonate) poly (vinylbenzenetrimethyl ammonium chloride)
41. Components of osmotic system Emulsifying agents osmotic delivery system 에서 liquid 를 release 하기 위한 surfactant 사용 제형 특허와 연관 Cremophore / Tween series / Span series 통상적으로 oil 상의 surfactant 사용 => 난용성 약물 용해
42. Components of osmotic system Flux-regulating agent 방출 속도 조정을 위해 첨가하는 물질 수용성고분자 : 방출속도 증가 PEG(300 ~ 6000 Da) , Polyhydric alcohol , polyalkylene glycol 불용성고분자 : 방출속도 감소 Phthalate with alkyl or alkoxy ( 예 :diethyl phthalate , dimethoxy ethylphtalate) insoluble salts or insoluble oxide Plasticizers semipermeable membrane 의 flexibility 증대 ☞ 원하는 방출속도 조절 Phthalate (dibenzyl , dihexyl , butyl octyl ) Tricatin / Epoxidized taltalate / Tri-isooctyl trimellitate
43. Components of osmotic system Barrier layer former Purpose To restrict water entry into certain part of the delivery system To separate the drug layer from the osmotic layer In a multilayered reservoirs , water-impermeable coat consists of hydrophilic polymers. In contrast, water impermeable layers are formed from latex materials such as polymethacrylate 목적에 따라 , high-density polyethylene , wax , rubber 등과 같은 fluid-impermeable 물질로 이루어진 barrier 를 drug layer 과 osmotic composition 사이에 둘수 도 있다
44. Components of osmotic system Barrier layer former Stylene butadiene , Calcium phosphate Polysilicone / Nylon / Tefron Barrier layer Kollicoat SR latex Eudragit R / S / NE Water-impermeable layer Polysaccharide HPMC / HEC Poly(vinylalcohol-co-ethylene glycol) Hydrophilic layer (water permeable) Example Component
46. Rose-Nelson model (1965) 호주의 생리학자 / 양과 소의 장에 약물 전달 연구 3 개의 저장소로 이루어진 pump 약물 저장소 / 과량의 염으로 이루어진 저장소 / 물로 이루어진 저장소 약물과 물 저장소는 딱딱한 반투막으로 분리 ☞ 삼투압의 차이로 물 저장소의 물이 염 저장소로 이동 ☞ 물의 흐름으로 인하여 염 저장소의 부피증가 ☞ 염과 약을 분리하는 저장소사이의 막이 팽창하면서 약물을 삼투정 외부로 밀어 방출 문제점 반투막에 물이 스며들어 오자마자 삼투작용이 유발 ☞ 펌프를 물이 없는 상태로 보관하다가 사용하기 직전 물을 넣어야 함 ☞ 실제로 적용화 하기에는 어려운 조작 ☞ 이론적인 아이디어 Evolution of Oros [ I ]
47. Rose-Nelson model (1965) 약물 방출 방정식 (dM/dt) = (dv/dt) X C =[(A ΘΔπ C)] / l dM/dt : 약물 방출 속도 dv/dt : 염저장소로 물이 흘러 들어간 양 C : 약물 저장소 내의 약물 농도 A : / Θ : / Δπ : /l : Evolution of Oros [ I ]
48. Higuchi-Leeper Pump (1970) Alza 에서 1970 년 Rose-Nelson 펌프를 단순화 한 펌프 물저장소가 없는 것이 특징이며 , 주변 환경으로부터 물을 흡수하여 작동 약물을 봉입 한 후 사용하기 몇 주전 또는 몇 달 동안 보관 가능한 장점 견고한 도포막을 가지며 , 반투막은 다공성 재료로 만든 골격 지지체로 지지를 받고 있슴 과량의 고형상태 염과 액체를 포함한 저장소로 구성 Evolution of Oros [ II ]
49. Higuchi-Theeuwes Pump (1970) Rose-Nelson 펌프를 단순화 시킨 펌프 Rose –Nelson 펌프와 같이 삼투압현상을 만들기 위해 주위환경에서 물을 얻음 고정 지지체가 반투막으로 이루어져 있으며 펌프 주위를 둘러싸고 있다 . 이 반투막은 기계적 경도가 매우 강해 펌프내 에서 발생하는 압력을 견디어냄 약물이 봉입된 삼투정이 수용액 중에 놓이면 , 염저장소 내에 있는 염과 고정 지지체의 반투막 투과도에 따라 약물의 방출량을 원하는 시간에 따라 일정하게 방출 실제 사용시 염 때문에 반투막을 통하여 주변에서 물을 끌어 들인다 . ☞ 물이 염 저장소의 부필르 증가시키고 이에 따라 약물 저장소에 압력이 가해지므로 조금만 구멍을 통해 약물이 방출 Evolution of Oros [ II ]
50. 미국특허 : 3,995,63 Higuchi-Theeuwes Pump (1970) Evolution of Oros [ II ]
51. EOP Higuchi-Theeuwes 펌프를 개선한 제형 최초의 상업적인 제형 특징 염 저장소가 없슴 [ 약물 자체를 삼투제로 사용 ] 삼투압을 가지는 약물을 타정후 반투막 ( CA ) 로 코팅 후 레이저로 orifice 만듬 Rose-Nelson model 을 최대한 단순화 시킨 제형 시판제품 Acutrim (phenylpropanolamine) Evolution of Oros [ III ]
52. EOP( 작용기전 ) 정제를 수용액 중에 방치하면 , 정제내의 용해성 약물의 삼투압으로 인해 코팅된 반투막을 통해 물이 흡수되어 , 정제내부에 포화 수용액을 만든다 반투막은 비팽창형 이므로 흡수된 물 때문에 증가한 부피는 삼투압을 증가 발생한 압력으로 orifice 를 통하여 약물용액이 방출됨 이러한 일련의 과정은 정제 내부의 약물이 모두 용해 될때 까지 일정한 속도로 계속되며 24 시간 후에는 반투막과 막의 빈 껍질만 남게 된다 . 즉 , 정제 안팎의 삼투압이 평행이 될 때 까지 용해된 약물이 orifice 를 통해 방출됨 삼투압 현상에 의하여 삼투 정내에 물이 흡수되는 힘은 정제 내부의 약물의 포화 용액과 외부 환경 사이의 삼투압 차이 약물의 용해도가 5 ~ 10 wt % 이상 이면 적용이 가능함 Evolution of Oros [ III ]
54. Osmotic delivery system 비교 2 4 5 6 구성성분의 수 약물 저장소 삼투막 염 저장소 약물 저장소 탄성 가변막 삼투막 전체 약물 캡슐 염 저장소 약물 저장소 삼투막 전체약물 물 저장소 염 저장소 약물 저장소 삼투막 구성 성분 < 1 3 35 80 체적 (cm 3 ) Theeuwes EOP Higuchi-Theeuwes pump Higuchi-Leeper pump Rose-Nelson Pump 항목
55. 기존 EOP 제제의 약물의 한계성 극복한 신제형 (∵ EOP 시스템은 약물의 용도가 2 ~ 5 WT % 이상의 약물에만 적용 가능 ) 문제 해결 위해 저장소 삼투정 개발 최초의 blockbuster 인 Procardia XL (Nifedipine) 적용 ☞ 많은 제품이 상품화 되어 상업적 성공 Push-Pull 삼투정 (1980 년 초 ) Evolution of Oros [ IV ]
56. Water / GI fluid Push-Pull system Evolution of Oros [ IV ]
61. 작용 기전 물이 2 개의 저장소 ( 약물층 / 삼투층 ) 내의 삼투압의 차에 따라 스며들어 저장소의 부피가 팽창 => 약물이 orifice 를 통하여 방출 됨 약물의 저장소로 반투막을 통하여 물이 충분히 들어와 충분한 삼투압을 갖도록 , 매트릭스 내의 약물을 현탁화함 매트릭스 또한 물이 흡수 되었 을때 액체와같은 상태가 되어 , 탄성 삼투막에 의한 조그만 압력에도 orifice 를 통해 약물이 방출되도록 설계할 필요가 있슴 ☞ 미세한 약물을 고분자 겔 내에 분산시킴 ☞ 난용성 약물을 삼투압을 이용하여 전달 가능 하게함 2 층정은 2 중정 타정기로 제조 First layer => Second layer => 코팅 => 레이저 drilling (orifice 제조 ) Push-Pull 삼투정 (1980 년 초 ) Evolution of Oros [ IV ]
63. Evolution of Oros : L-Oros liquid active drug 을 전달하기 위한 Oros 제형 L-Oros : Hardcap 기존 hard capsule 을 이용한 Oros 제형 hard cap 은 기존 cap / body 로 이루어진 double capsule 과 thermoplastic polymer 로 이루어진 single capsule 이용 L-Oros : Softcap 기존 hard capsule 을 이용한 Oros 제형
69. drug layer 가 delivery system 내부의 water-impermeable coat 에 의해 특정 부분 ( inert layer or placebo layer) 에 의해 막혀 , 약물의 방출이 일정시간 동안 지연되어 (controlled onset) 지게 제제 설계한 Oros 제형 inert layer 의 number 및 arrangement 에 의해 pulsatile delivery 를 수행하도록 제형 설계 drug layer 는 신속한 방출을 위해 porous particle 에 분산되도록 제형 설계하거나 혹은 flow-promoting layer 를 두어 drug release 가 용이하도록 제형 설계 함 Evolution of Oros : Modified Oros
70. Evolution of Oros : Modified Oros Modifided Oros
71. Desirable Properties of Porous Particles Evolution of Oros : Modified Oros 25 ~ 45 ° Not applicable Angle of repose Not applicable >50 Lean pore size ( Å) 0 ~ 10 0.4 ~ 0.6 Specific gravity (mL/g) 1.3 ~ 3.4 0.7 Oil absorption capacity (mL/g) 2.1~12 >1.5 Specific Volume (mL / g) 100~300 20~60 Specific surface area (m 2 / g) 1~2 50~150 Mean particle size ( μ m) Magnesium Aluminometasilicate Calcium Hydrogenphosphate Property
72. Ingredients used to prepare carrier particles Carriers plays an important role in controlling the release rate of the porous particles Hydrophilic polymer : HPMC / PVP Bioerodible polymer : PLA / PLGA Surfactant : HLB : 10 ~ 25 Materials for flow-promoting layer HPC / HEC / HPMC / PVP / PEGs or their mixtures Evolution of Oros : Modified Oros Starch , Cross-linked starch , Cellulose , alginate Disintegrants PEG 400 monostearate , Tween series , Sodium oleate Surfactant Poly(alkylen oxide) , PEO , PMO PolyCMC and its sodium or potassium slats Core ingredient Examples Ingredient
73. 경구투여형 DDS (CA) Drug overcoat Concerta [methylphenidate] Evolution of Oros : Three-layered Oros
74. Three layered OROS : concerta Evolution of Oros : Three-layered Oros
76. Classification of osmotic pumps Osmotic delivery system for solids Type I (single compartment ) 약물과 osmotic agent 가 같은 compartment 에 존재하고 , SPM (semipermeable membrane) 에 의해 둘러 싸인 시스템 단점 osmotic solution 에 의해 약물이 희석됨 ☞ 약물 방출속도 영향 water-imcomatible, water-insoluble 약물은 효과적으로 전달 되지 못함 새로운 시스템 ? Type II (multiple compartment ) 약물이 osmotic compartment 과 optional flexible film 에 의해 분리됨 Type I 시스템 보다 개선된 시스템으로 약물의 물에 용해도와 상관없이 원하는 만큼 약물 방출이 가능함 osmotic agent 나 시스템에서 사용되는 electrolyte 과 incompatible 한 약물도 사용
77. Classification of osmotic pumps Osmotic delivery system for liquids 액상을 OROS 시스템을 전달하기는 매우어렵다 (∵ 약물의 leaking 문제 ) 액상물질을 연질캅셀에 봉입하고 , 코팅으로 osmotic layer 를 코팅한 후 최종적으로 코팅하여 SPM 을 만든다 ☞ 시스템이 물을 흡수할 경우 , 삼투층이 내부 drug reservoir 를 squeezing ☞ 증가된 내부압력이 연질캅셀을 파열시켜 시스템으로 부터 액상을 쫓아낸다 .
78. Oral osmotic delivery system Elementary osmotic pump (EOP) Higuchi –Theeues pump 를 개량하여 , 제품으로 발매 단점 약물을 방출하는 driving force 가 외부와 포화약물 용액과의 삼투압 차이 ☞ 삼투압이 GI 의 삼투압보다 커야 한다 . ☞ 약물의 용해도가 2 ~ 10 WT % 이상인 약물 ( 수용성 ) 에만 적용가능 CORE 의 성상을 유지하기 위해서 thick membrane 이 필요 ☞ 약물 용해도가 moderately soluble 인 약물이거나 삼투압이 낮은 경우에는 water permeation rate 가 극단적으로 낮다 . EOP 단점 개선 위한 modification microporous membrane 과 얇은 SPM 형성 위한 composite formulation Bicarbonate : orifice blocking 방지 Buffer : 약물 용해도 개선 보조 osmotic agent 사용
79. Oral osmotic delivery system Oros push-pull system 기존 EOP 시스템의 한계를 극복하기 위한 새로운 시스템 EOP 시스템에 second chamber 을 도입 약물의 물의 용해도와 관계없이 모두 적용 가능 수용성 고분자를 첨가 [ drug compartment / Polymer compartment ] 시스템으로 물이 흡수되어 , 삼투층 (polymer 함유 ) 이 팽창하여 , 용해한 약물이나 현탁된 약물층을 orifice 를 통하여 일정한 속도로 pushing 한다 . 필요에 따라 일정한 pushing force 를 유지하기 위해 약물과 polymer 사이에 barrier layer 를 도입하기도 한다 Various modifications are possible for improving the capability of the system , including programmed delivery , patterned or pulsatile delivery , and targeted delivery to the colon 예 ) Procardia XL ( nifedipine ) Drug layer : nifedipine / HPMC / PEO Polymer(push layer) : HPMC / PEO / NaCl
80. Oral osmotic delivery system Oros push-pull system 기존 EOP 시스템의 한계를 극복하기 위한 새로운 시스템 EOP 시스템에 second chamber 을 도입 약물의 물의 용해도와 관계없이 모두 적용 가능 수용성 고분자를 첨가 [ drug compartment / Polymer compartment ] 시스템으로 물이 흡수되어 , 삼투층 (polymer 함유 ) 이 팽창하여 , 용해한 약물이나 현탁된 약물층을 orifice 를 통하여 일정한 속도로 pushing 한다 . 필요에 따라 일정한 pushing force 를 유지하기 위해 약물과 polymer 사이에 barrier layer 를 도입하기도 한다 예 ) Procardia XL ( nifedipine ) Drug layer : nifedipine / HPMC / PEO Polymer(push layer) : HPMC / PEO / Nacl
82. High-Shear Granulator Lubricant blending Core Compression Membrane Coating Laser drilling Humidity Drying Drug and/or over coating Printing Diagram for manufacture of EOP
83. Aqueous fluid bed Granulation Lubricant Blending Core compression Membrane Coating Lubricant Blending Laser drilling Aqueous fluid bed Granulation Humidity drying Drug and/or color over coating Printing Drug formulation Push formulation Diagram for manufacture of Push-Pull system
92. To begin the process, tablets are first introduced on to a single line conveyor from a bowl feeder. A color sensor views each tablet to determine which side is facing up. In the specific case of osmotic pumps, tablets typically are colored brown on the push layer side with a pink or yellow drug layer side. The hole thus needs to be drilled only in the yellow (or pink) side. Next, a presence sensor detects the passage of a tablet and then triggers the laser drilling process if the results from the color sensor were that the tablet was facing right side up Tablets then pass through a machine vision inspection system A digital image of each passing tablet is acquired and compared against the four possible outcomes, listed in the table Two of these outcomes constitute a “pass” and two are considered a “reject.” Laser Drilling System Operation
94. Laser Drilling System Operation Rejected tablets are removed from the conveyor by an air activated blow off system Because of the speed at which the conveyor moves and the physical response time of the blow off system, the reject mode is activated as soon as a failed tablet is sensed by the vision system. This typically causes one or two tablets ahead of the rejected unit to be expelled as well Then, the reject state is usually left on until the system sees five tablets in a row that meet either of the two pass criteria . An additional presence sensor downstream from the blow off verifies that no tablets are passing through the system when the reject condition is set to “on.” Despite the fact that some good tablets are rejected by this necessarily rigorous approach, the system still typically operates at 98% efficiency (tablets in/tablets out).
95. After transiting the first laser drilling station, tablets pass single file through an inverter, and then continue on the conveyor through a second laser drilling station. This second laser drilling station operates in exactly the same way as the first. Its function is to drill any tablets that were wrong side up when they passed through the first drilling station. Alternately, to drill both sides of a tablet, the color sensors in both stations are set to trigger the drilling process regardless of tablet orientation. Also, in that case, the vision inspection system is programmed to reject tablets only when no hole is detected. At the end of the line, processed tablets are fed into a collection drum, ready for final coating and printing. Laser Drilling System Operation
99. Enhanced Bioavailablity By targeting specific areas of the gastrointestinal tract, OROS® technology may provide more efficient drug absorption and enhanced bioavailability L-OROS® technology can also enhance the bioavailability of drugs with low solubility Patterned Delivery For many drugs, zero-order is not the optimal delivery profile OROS® can be tailored to meet patterned delivery profiles to optimize a drug's therapeutic efficacy. Reduced Variability The osmotic driving force of OROS® and protection of the drug until the time of release eliminate the variability of drug absorption and metabolism often caused by gastric pH and motility OROS DDS : 특장점 서방성제제
100. How OROS® technology produced Pfizer's first $1 billion-a-year product, and how OROS® technology produced the first methylphenidate treatment to offer 12-hour ADHD symptom control: A pharmaceutical company's dream scenario : instead of suffering a monumental loss when an important drug goes off patent, the company launches a new, vastly improved version that eclipses both the original drug and its generic competition. That's exactly what Pfizer did when it partnered with ALZA to develop Procardia XL®, which incorporates ALZA's OROS® osmotic technology . ALZA's technology gave Procardia XL® several major advantages over Pfizer's original product, Procardia®, and generic nifedipine As a result, the label indication for Procardia XL® was expanded to include treatment of both angina and hypertension. OROS : 성공 사례 서방성제제
101. The use of OROS® technology can provide the desired plasma profile of the active agent and allows OROS® products-such as Concerta® for the once-daily treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), and Ditropan XL®, the first once-a-day treatment in the U.S . for overactive bladder-to provide either patterned-release of medication or consistent levels of medication throughout the day Until Concerta®, there was no once-daily methylphenidate medication for ADHD that worked effectively throughout the day Concerta® uses an advanced OROS® patterned-release delivery system to achieve the desired improvement in symptoms, eliminating the need for in-school and after-school dosing. OROS : 성공 사례 서방성제제
102. Ditropan XL® (oxybutynin chloride) extended-release tablet for the once-a-day treatment of overactive bladder characterized by symptoms of urge urinary incontinence, urgency and frequency. DynaCirc CR® (isradipine) once-daily, extended-release tablet for the treatment of hypertension. Efidac 24® (chlorpheniramine) over-the-counter, extended-release tablet providing 24- hour relief from allergy symptoms and nasal congestion. Glucotrol XL® (glipizide) extended-release tablet used as an adjunct to diet for the control of hyperglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes. Sudafed® 24 Hour (pseudoephedrine) over-the-counter nasal decongestant for 24- hour relief of colds, sinusitis, hay fever and other respiratory allergies. Procardia XL® (nifedipine) extended-release tablet for the treatment of angina and hypertension. Volmax® (albuterol) extended-release tablet for relief of bronchospasm in patients with reversible obstructive airway disease . OROS : 시판제품 서방성제제
103. 시판 제품의 기술적 분류 Elementary Oros Solubility modulated Oros COER (controlled onset extended rlease) Oros Duros implant 감기 Pseudoephedrine Sudafed 24 콧물 감기 Chlorpheniramine Efidac 식욕 억제 ( 최초의 제품 ) Phenylpropanolamine Accutrim 적응증 약 물 제품명 서방성제제 천식 salbutamol Volmax 적응증 약 물 제품명 고협압 Verapamil Covera 적응증 약 물 제품명 전립선암 Luprolide acetate Viadur 적응증 약 물 제품명
104. Push-pull Oros system 시판 제품의 기술적 분류 Three-Layer Oros system 서방성제제 전립선 비대증 Doxazosin mesylate Cardura XL 고혈압 / 전립선 비대증 Prazosin Alpress LP 고혈압 Isradipine Dynacirc 소아 집중력 장해 Methyphenidate Concerta 요실금 Oxybutynin Ditropha XL 당뇨병 Glipizide Glucotrol XL 고혈압 Nifedipine Procardia XL 적응증 약 물 제품명 정신분열증 Paliperidone Invega AHDH Methylphenidate Concerta 적응증 약 물 제품명
122. Inactive ingredients black ferric oxide, BHT , cellulose acetate , hydroxyethylcellulose hydroxypropyl cellulose , hypromellose , magnesium stearate polyethyleneglycol, polyethylene oxide , polysorbate 80, povidone sodium chloride , titanium dioxide, coloring agents 240 mg—FD&C Blue No. 2 Lake and D&C Yellow No. 10 Lake 180 mg—FD&C Blue No. 2 Lake and D&C Red No. 30 Lake 시판제품 : COVERA-HS
123. The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released As tablet hydration continues, the osmotic layer expands and pushes against 2 the drug layer, releasing drug through precision laser-drilled orifices in the outer membrane at a constant rate This controlled rate of drug delivery in the gastrointestinal lumen is independent of posture, pH, gastrointestinal motility, and fed or fasting conditions The biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell 시판제품 : COVERA-HS
130. INVEGA® uses osmotic pressure to deliver paliperidone at a controlled rate In the gastrointestinal tract, the water-dispersible color overcoat erodes quickly Water is then absorbed through the semipermeable membrane at a controlled rate, which then controls the rate of drug delivery The hydrophilic polymers of the core hydrate and swell, creating a gel containing paliperidone that is then pushed out through the tablet orifices 시판제품 : Invega
![Mechanism of Osmotic Controlled Release Quantitative aspects of osmosis Van’t Hoff equation : V π = n RT π : osmotic pressure in the atmosphere V : Volume of the solution in liters n : number of the moles of solutes R : gas constant (0.082 L · atm / Mol · K ) T : absolute temperatures in K π = [ n / V ] RT π = c RT ( for dilute solutions non electrolytes ) Ex. : sucrose , urea C : conc. Of solutes in mole per liter π = icRT ( for solution of electrolytes ) i : number of ions 서방성제제](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-24-320.jpg)
![Mechanism of Osmotic Controlled Release dV / dt = [A / h ] Lp( σΔπ – Δ P) : Volume flux](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-26-320.jpg)
![Mechanism of Osmotic Controlled Release Release kinetics in elementary osmotic pumps dV / dt = [A / h ] Lp( σΔπ – Δ P) : Volume flux Δ P : osmotic pressure difference L p : mechanical permeability σ : reflection coefficient , which accounts for leakage of solute through the membrane A : surface area of the membrane h : membrane thickness dm / dt = [A / h] Lp( σΔπ – Δ P)C : Solute delivery rate C : solute conc. in the delivered fluid 서방성제제](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-27-320.jpg)
![Mechanism of Osmotic Controlled Release dm / dt = [A / h ] (Lp σπ )C ☞ dm / dt = [A / h ] k π C As size (diameter) of the delivery orifice increase, the pressure of the system decrease ☞ ( Δπ – Δ P) => Δπ Zero-order release rate of the elementary osmotic pump form t = 0 to time t x , when all solids dissolve and the solute conc. begin to fall down bellow saturation dm / dt = [A / h ] k π sS S : solubility at saturation π s : osmotic pressure at saturation 서방성제제](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-28-320.jpg)
![Mechanism of Osmotic Controlled Release dm / dt = (dV / dt) Cs dV / dt : total volumetric delivery rate form dosage form Cs : conc. of drug in the dispensed liquid or suspension Q = [ dV / dt ] 0 Q : Osmotic volumetric flow into the osmotic compartment F = [ dV / dt ] D F : Volumetric flow into drug compartment Release kinetics in Oros push-Pull system 서방성제제](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-30-320.jpg)
![Mechanism of Osmotic Controlled Release Cs = F D C 0 ( Cs : Conc. of drug released from the formulation) *C 0 : conc. of solids dispersed from system *F D : fraction of drug formulated in the drug compartment ☞ ( dV / dt ) = ( Q + F) ∴ dm /dt = (dV / dt ) * Cs = ( Q + F) F D C 0 [ Q = k/h Ap(H) π p(H) , F = k/h [A - Ap(H)] π D (H) ] k : membrane permeability coefficient h : thickness of the membrane A p : surface area of the push compartment π p : inhibition pressure of push compartment A : total surface area of dosage form π D : inhibition pressure of drug compartment 서방성제제](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-31-320.jpg)
![Mechanism of Osmotic Controlled Release dm /dt = ( Q + F) F D C 0 [ Q = k/h Ap(H) π p(H) / F = k/h [A - Ap(H)] π D (H) ] 위 식은 water-soluble 약물에 적용이 됨 이 경우는 약물과 osmotic agent 가 모두 삼투압을 유발 시키는 역할을 한다 . But, water-insoluble 약물인 경우에는 , 시스템은 수화도 (degree of hydration) 에 의해 삼투압을 유발하는 polymer 로 설계된다 . H = W H / W P [ W H : weight of water imbibed per weight of dry polymer W P ] * Degree of hydration : ratio of initial polymer weight to water uptake 서방성제제](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-32-320.jpg)
![Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system Zero-order release 방출을 실현하기 위한 orifice 직경 orifice 를 통하여 확산에 의한 약물 방출을 최소화 하기 위해 maximum size (S max ) 보다 작아야 한다 . 시스템 내부에서 삼투압의 발생을 최소화 하기 위해서 minimum size( S min ) 보다 충분히 커야 한다 . [ 작을 경우 , 삼투압에 의해 membrane 이 변성이 되고 , zero-order release 에 영향을 낮춘다 ] ☞ S min < D o < S max 예 ) 수용성약물 : 10 mg/hr 유지위해 thickness 0.2 mm => orifice 직경 : 0.2mm Orifice size Cross-sectional area of orifice S 0 should be maintained between the minimum and maximum values](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-33-320.jpg)
![Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system S min = 5 [(L/P max ) μ (dV/dt)] ½ dV / dt : volume flux thrtough orifice L : length of orifice [ usually the same as the thickness of membrane μ : viscosity of drug solution flowing through orifice Pmax : maximum tolerated pressure difference across membrane before the occurrence of deformation of the housing Estimation of minimum cross-sectional area Orifice size](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-34-320.jpg)
![Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system S max = M tz f L / DsCs M tz : amount of drug delivered in zero-order release Ds : drug diffusion coefficient in the permeating solvent f : zero-order pumping rate [ In practice , a fraction smaller than 0.025 generally is necessary to minimize diffusion contributions ] Estimation of maximum cross-sectional area Orifice size](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-35-320.jpg)
![Rose-Nelson model (1965) Higuchi-Leeper Pump (1970) ( 미국특허 3,760,804) Evolution of Oros [ I ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-45-320.jpg)
![Rose-Nelson model (1965) 호주의 생리학자 / 양과 소의 장에 약물 전달 연구 3 개의 저장소로 이루어진 pump 약물 저장소 / 과량의 염으로 이루어진 저장소 / 물로 이루어진 저장소 약물과 물 저장소는 딱딱한 반투막으로 분리 ☞ 삼투압의 차이로 물 저장소의 물이 염 저장소로 이동 ☞ 물의 흐름으로 인하여 염 저장소의 부피증가 ☞ 염과 약을 분리하는 저장소사이의 막이 팽창하면서 약물을 삼투정 외부로 밀어 방출 문제점 반투막에 물이 스며들어 오자마자 삼투작용이 유발 ☞ 펌프를 물이 없는 상태로 보관하다가 사용하기 직전 물을 넣어야 함 ☞ 실제로 적용화 하기에는 어려운 조작 ☞ 이론적인 아이디어 Evolution of Oros [ I ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-46-320.jpg)
![Rose-Nelson model (1965) 약물 방출 방정식 (dM/dt) = (dv/dt) X C =[(A ΘΔπ C)] / l dM/dt : 약물 방출 속도 dv/dt : 염저장소로 물이 흘러 들어간 양 C : 약물 저장소 내의 약물 농도 A : / Θ : / Δπ : /l : Evolution of Oros [ I ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-47-320.jpg)
![Higuchi-Leeper Pump (1970) Alza 에서 1970 년 Rose-Nelson 펌프를 단순화 한 펌프 물저장소가 없는 것이 특징이며 , 주변 환경으로부터 물을 흡수하여 작동 약물을 봉입 한 후 사용하기 몇 주전 또는 몇 달 동안 보관 가능한 장점 견고한 도포막을 가지며 , 반투막은 다공성 재료로 만든 골격 지지체로 지지를 받고 있슴 과량의 고형상태 염과 액체를 포함한 저장소로 구성 Evolution of Oros [ II ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-48-320.jpg)
![Higuchi-Theeuwes Pump (1970) Rose-Nelson 펌프를 단순화 시킨 펌프 Rose –Nelson 펌프와 같이 삼투압현상을 만들기 위해 주위환경에서 물을 얻음 고정 지지체가 반투막으로 이루어져 있으며 펌프 주위를 둘러싸고 있다 . 이 반투막은 기계적 경도가 매우 강해 펌프내 에서 발생하는 압력을 견디어냄 약물이 봉입된 삼투정이 수용액 중에 놓이면 , 염저장소 내에 있는 염과 고정 지지체의 반투막 투과도에 따라 약물의 방출량을 원하는 시간에 따라 일정하게 방출 실제 사용시 염 때문에 반투막을 통하여 주변에서 물을 끌어 들인다 . ☞ 물이 염 저장소의 부필르 증가시키고 이에 따라 약물 저장소에 압력이 가해지므로 조금만 구멍을 통해 약물이 방출 Evolution of Oros [ II ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-49-320.jpg)
![미국특허 : 3,995,63 Higuchi-Theeuwes Pump (1970) Evolution of Oros [ II ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-50-320.jpg)
![EOP Higuchi-Theeuwes 펌프를 개선한 제형 최초의 상업적인 제형 특징 염 저장소가 없슴 [ 약물 자체를 삼투제로 사용 ] 삼투압을 가지는 약물을 타정후 반투막 ( CA ) 로 코팅 후 레이저로 orifice 만듬 Rose-Nelson model 을 최대한 단순화 시킨 제형 시판제품 Acutrim (phenylpropanolamine) Evolution of Oros [ III ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-51-320.jpg)
![EOP( 작용기전 ) 정제를 수용액 중에 방치하면 , 정제내의 용해성 약물의 삼투압으로 인해 코팅된 반투막을 통해 물이 흡수되어 , 정제내부에 포화 수용액을 만든다 반투막은 비팽창형 이므로 흡수된 물 때문에 증가한 부피는 삼투압을 증가 발생한 압력으로 orifice 를 통하여 약물용액이 방출됨 이러한 일련의 과정은 정제 내부의 약물이 모두 용해 될때 까지 일정한 속도로 계속되며 24 시간 후에는 반투막과 막의 빈 껍질만 남게 된다 . 즉 , 정제 안팎의 삼투압이 평행이 될 때 까지 용해된 약물이 orifice 를 통해 방출됨 삼투압 현상에 의하여 삼투 정내에 물이 흡수되는 힘은 정제 내부의 약물의 포화 용액과 외부 환경 사이의 삼투압 차이 약물의 용해도가 5 ~ 10 wt % 이상 이면 적용이 가능함 Evolution of Oros [ III ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-52-320.jpg)
![EOP(Elementary osmotic pump) 미국 특허 3,845,770 Evolution of Oros [ III ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-53-320.jpg)
![기존 EOP 제제의 약물의 한계성 극복한 신제형 (∵ EOP 시스템은 약물의 용도가 2 ~ 5 WT % 이상의 약물에만 적용 가능 ) 문제 해결 위해 저장소 삼투정 개발 최초의 blockbuster 인 Procardia XL (Nifedipine) 적용 ☞ 많은 제품이 상품화 되어 상업적 성공 Push-Pull 삼투정 (1980 년 초 ) Evolution of Oros [ IV ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-55-320.jpg)
![Water / GI fluid Push-Pull system Evolution of Oros [ IV ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-56-320.jpg)
![Evolution of Oros [ IV ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-57-320.jpg)
![작용 기전 물이 2 개의 저장소 ( 약물층 / 삼투층 ) 내의 삼투압의 차에 따라 스며들어 저장소의 부피가 팽창 => 약물이 orifice 를 통하여 방출 됨 약물의 저장소로 반투막을 통하여 물이 충분히 들어와 충분한 삼투압을 갖도록 , 매트릭스 내의 약물을 현탁화함 매트릭스 또한 물이 흡수 되었 을때 액체와같은 상태가 되어 , 탄성 삼투막에 의한 조그만 압력에도 orifice 를 통해 약물이 방출되도록 설계할 필요가 있슴 ☞ 미세한 약물을 고분자 겔 내에 분산시킴 ☞ 난용성 약물을 삼투압을 이용하여 전달 가능 하게함 2 층정은 2 중정 타정기로 제조 First layer => Second layer => 코팅 => 레이저 drilling (orifice 제조 ) Push-Pull 삼투정 (1980 년 초 ) Evolution of Oros [ IV ]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-61-320.jpg)
![경구투여형 DDS (CA) Drug overcoat Concerta [methylphenidate] Evolution of Oros : Three-layered Oros](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-73-320.jpg)
![Oral osmotic delivery system Oros push-pull system 기존 EOP 시스템의 한계를 극복하기 위한 새로운 시스템 EOP 시스템에 second chamber 을 도입 약물의 물의 용해도와 관계없이 모두 적용 가능 수용성 고분자를 첨가 [ drug compartment / Polymer compartment ] 시스템으로 물이 흡수되어 , 삼투층 (polymer 함유 ) 이 팽창하여 , 용해한 약물이나 현탁된 약물층을 orifice 를 통하여 일정한 속도로 pushing 한다 . 필요에 따라 일정한 pushing force 를 유지하기 위해 약물과 polymer 사이에 barrier layer 를 도입하기도 한다 Various modifications are possible for improving the capability of the system , including programmed delivery , patterned or pulsatile delivery , and targeted delivery to the colon 예 ) Procardia XL ( nifedipine ) Drug layer : nifedipine / HPMC / PEO Polymer(push layer) : HPMC / PEO / NaCl](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-79-320.jpg)
![Oral osmotic delivery system Oros push-pull system 기존 EOP 시스템의 한계를 극복하기 위한 새로운 시스템 EOP 시스템에 second chamber 을 도입 약물의 물의 용해도와 관계없이 모두 적용 가능 수용성 고분자를 첨가 [ drug compartment / Polymer compartment ] 시스템으로 물이 흡수되어 , 삼투층 (polymer 함유 ) 이 팽창하여 , 용해한 약물이나 현탁된 약물층을 orifice 를 통하여 일정한 속도로 pushing 한다 . 필요에 따라 일정한 pushing force 를 유지하기 위해 약물과 polymer 사이에 barrier layer 를 도입하기도 한다 예 ) Procardia XL ( nifedipine ) Drug layer : nifedipine / HPMC / PEO Polymer(push layer) : HPMC / PEO / Nacl](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-80-320.jpg)
![COER(controlled-onset extended release) [enteric coating]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-117-320.jpg)
![COER(controlled-onset extended release) Chronotherapy[bed-time Drug]](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-118-320.jpg)
![(CA) Drug overcoat Concerta [methylphenidate] 시판제품 : Concerta](https://image.slidesharecdn.com/osmoticdeliverysystem-110518204651-phpapp01/85/Osmotic-delivery-system-134-320.jpg)
