がん薬物療法総論
- 1. がん薬物療法総論 15/02/26 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 2. 本日のトピック • がん薬物療法に対する専門性 • がん薬物療法の種類 • がん薬物療法の適応 15/02/26 Department of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 3. 第二節 がん医療の均てん化の促進等 （平成十八年六月二十三日 法律第九十八号） 専門的な知識及び技能を有する医師その他の 医療従事者の育成 o 第十四条 国及び地方公共団体は、手術、放射線療法、 化学療法に携わる専門的な知識及び技能を有する医師そ の他の医療従事者の育成を図るために必要な施策を講ず るものとする。 http://law.e-gov.go.jp/announce/H18HO098.html がん対策基本法 （平成十八年六月二十三日 法律第九十八号） 2006年
- 11. 抗がん剤の種類と副作用 ホルモン療法� • 副作用は少ない • 適応は、乳がん、子宮体がん、前 立腺がんなどに限られる 化学療法� • いわゆる抗がん剤、殺細胞効果をもつ • 副作用が強い 分子標的治療� • がん細胞の浸潤，増殖，転移に関わ る標的分子に作用 • 小分子化学物質阻害剤、抗体治療な ど 15/02/26 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 12. 抗がん剤の歴史 1970年代� 1980年代� 1990年代� 2000年代� 1960年代� 化学療法� ナイトロジェンマスタード シクロホスファミド、イホマイド ビンカアルカロイド アドリアマイシン、5-FU シスプラチン、カルボプラチン エトポシド イリノテカン パクリタキセル ドセタキセル オキザリプラチン 分子標的治療� ハーセプチン、リツキサン グリーベック、イレッサ、アバスチン ホルモン療法� タモキシフェン プロゲステロン アロマターゼ阻害剤 15/02/26 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 13. がん化学療法の目的 • 固形がんの補助化学療法 • 化学療法高感受性がんの初回化学療法 • 進行がんの化学療法 • 再発がんの化学療法 15/02/26 Department of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital →できるだけDose intensity (治療強度）を保つため、む やみに、減量・延期をしない →患者さんのQOL（生活の質）を保つため、毒性に応じ て投与規準変更を行う
- 14. 抗がん剤投与量（減量）と生命予後 0 5 10 15 20 20 40 60 80 100 0 乳がん患者における術後補助療法（CMF療法）の抗がん剤投与量と生命予後との関連 推奨用量に対する割合 Control ＜65% 65–84% ≧85% 全 生 存 率 （ ％ ） 乳房切除後の期間 （年） 0 5 10 15 20 20 40 60 80 100 0 無 再 発 生 存 率 （ ％ ） (n=179) (n=71) (n=94) (n=42) 乳房切除後の期間 （年） Bonadonna G et al. N Engl J Med, 332 : 901-‐906, 1995 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 15. Average dose intensity (DI) v MST for ovarian chemotherapy regimens. JCO 5:756-767, 1987 10 20 30 40 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 P PP C C CC C C C C C C CC C C C C C ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ □ □ □ □ □ □ □ ■ ■ ◇ ○ ○ △ △ △ average DI MST (mos.) ▲ CHAP ● CAP ■ CHA ◇ CH □ CA ○ CP △ AP r=0.44 (p 0.01)
- 16. 化学療法の入院実施率（日本の現状） （1回以上の入院をカウント） 平成22年度「DPC導入の影響評価に関する調査結果及び評価」厚生労働省資料より 疾患 レジメン 全施設 数 入院実施率 平均在院日 数 卵巣がん TC(カルボプラチン+パクリタキセル） 795 89％ 9.7日 卵巣がん ドキシル 795 56％ 8.4日 乳がん FEC 1214 41％ 7日 乳がん ハーセプチン 1214 50％ 5日 乳がん パクリタキセル 1214 39％ 7日 膵臓がん ゲムシタビン 1264 91％ 26日 大腸がん FOLFOX 1394 77％ 8.1日 胃がん CDDP+S1 1399 75％ 5.6日 肺がん TC 818 65％ 23.6日
- 17. がん薬物療療法の種類
- 18. 化学療法剤の分類 分 類 アルキル化剤 代謝拮抗薬 抗腫瘍性抗菌薬 微小管阻害薬 トポイソメ ラーゼ阻 害薬 薬 剤 シクロフォスファミド(CPA) イフォスファミド(IFM) メルファラン(L-PAM) ブスルファン(BU) ダカルバジン(DTIC) テモゾロマイド(TMZ) シスプラチン(CDDP) カルボプラチン(CBDCA) オキサリプラチン(L-OHP) メソトレキセート(MTX) ペメトレキセド(Alimta) フルオロウラシル(5-FU) ティーエスワン(TS-1) カペシタビン シタラビン(Ara-C) ゲムシタビン(GEM) クラドリビン トリフルリジン・チピラ シル（TAS102) アドリアマイシン(ADM) エピルビシン(EPI) イダルビシン(IDR) アクチノマイシン(ACT-D) ブレオマイシン(BLM) ビンクリスチン (VCR) ビンデシン(VDS) ビンブラスチン (VLB) ビノレルビン(VNB) パクリタキセル (PTX) ドセタキセル(DTX) エリブリン イリノテカン (CPT-11) エトポシド (VP-16)
- 20. 細胞増殖 化学療療法 治癒 化 Goldie-‐‑‒Coldmanの理理論論 Coldman AJ, Goldie JH.. Drug and hormone resistance in neoplasia. Boca raton, CRC. 1982:55. 化学療療法に感受性の細胞 化学療療法に耐性の細胞 耐 性 細 胞 の 数 がん細胞は時間 の経過とともに、 ⾃自然に耐性とな る！
- 21. Gompertzian KineticsによるNorton-Simon理論 1×1012 8×1011 6×1011 4×1011 2×1011 0 A 1012 1010 108 106 104 102 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 C 1012 1010 108 106 104 102 1 B Norton L. Cytokinetics and breast cancer chemotherapy, Disease of the breast, Lippincott, 751, 1996 腫瘍増殖曲線 腫瘍増殖曲線 (対数グラフ) 化学療法と腫瘍増殖曲線 細 胞 数 時間 Clinical Disease Clinical Disease Clinical Disease
- 22. Goldie-Coldmanの理論の応用 • 多剤併用療法 (Combination therapy) • CODE (SCLC) • MACOP-B (NHL) • VAB-6 (Germ cell tumor) • Dose-intensive therapy • Intensive chemotherapy with G-CSF • High-dose chemotherapy（血液腫瘍） • 交代療法(Alternating therapy) • CAV/PE (SCLC) • ProMACE/CytaBOM (NHL) • MOPP/ABVD (Hodgkin’s disease) • EMA/CO (trophoblastic tumor)
- 23. 102 104 106 108 1010 1012 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Conventional chemotherapy 1012 1010 108 106 104 102 Dose-dense chemotherapy 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Concept of “Dose-density” based on Norton-Simon model Larry Norton, The Oncologist 2001;6(suppl 3):30 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 24. Norton-Simon理論の応用 • Colsolidation therapy（地固め療法） • High dose Ara-C (acute leukemia) • BMT (hematologic malignancy) • Sequential therapy（逐次投与） • ADM→CMF (Breast cancer) • AC→Taxol (Breast cancer) • Dose-dense therapy • Weekly Taxol (Solid tumor)
- 25. Types of dose-dense chemotherapy • Conventional treatment • Dose-dense treatment n Same doses, same agents n Similar doses, different agents n Reduced doses, same agents J Natl Cancer Inst 2010;102:1845
- 26. Dose-Dense Chemotherapy in Nonmetastatic Breast Cancer: AMeta-analysis of Randomized Controlled Trials J Natl Cancer Inst 2010;102:1845 Linden 2007 0.90 (0.76 to 1.07) Untch 2009 0.66 (0.38 to 1.15) Moebus2003 0.65 (0.44 to 0.96) Therasse 2003 0.99 (0.76 to 1.29) Von Minckwitz 2003 0.79 (0.54 to 1.17) Kummel 2006 0.57 (0.30 to 1.10) Subtotal 0.85 (0.75 to 0.96) All trials combined (95% CI) 0.85 (0.77 to 0.93) Baldini 2003 0.87 (0.49 to 1.55) Citron2003 0.81 (0.66 to 1.00) Venturini 2005 0.88 (0.68 to 1.15) Subtotal 0.84 (0.72 to 0.98) Trials with same doses, same agents Favors dose-dense chemotherapy Favors conventional chemotherapy 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Trials with similar doses, different agents
- 27. 交代療法（Goldie-Coldman理論）vs. 逐次療法（Norton-Simon理論） Breast Cancer : 10 yr Disease-Free Survival 28% 42% n=403 p=0.002 Dox : 75 mg/m² CMF : 600/40/600 mg/m² Bonadonna et al: JAMA 1995;273:542-547
- 29. ホルモン療法剤の種類 分類 薬剤（一般名） （商品名） 適応 プレドニゾロン(PSL) タモキシフェン(TAM) メドロキシプロゲステロン(MPA) アナストロゾール レトロゾール エクセメスタン ゴセレリン リュープロライド ビカルタマイド フルタマイド エンザルタミド アビラテロン プレドニン ノルバデックス ヒスロン アリミデックス フェマーラ アロマシン ゾラデックス リュープリン カソデックス オダイン イクスタンジン ザイティガ 悪性リンパ腫 乳がん 乳がん、子宮体がん 乳がん 乳がん 乳がん 乳がん、前立腺がん 乳がん、前立腺がん 前立腺がん 前立腺がん 前立腺がん 前立腺がん
- 31. 主な化学療法剤の作用部位と作用機序 DNA RNA (Transfer Messenger Ribosomal) 蛋白 微小管 酵素 DNAｸﾛｽﾘﾝｸ DNAｲﾝﾀｰｶﾚｰｼｮﾝ RNA合成阻害 ｱｽﾊﾟﾗｷﾞﾝ脱アミノ化 蛋白合成阻害 ﾃﾞｵｷｼﾘﾎﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ ﾘﾎﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ プリン合成 ピリミジン合成 L-Asp ｱﾙｷﾙ化剤 MMC CDDP CBDCA 254S PCZ 微小管機能阻害 ﾋﾞﾝｶｱﾙｶﾛｲﾄﾞ タキサン DNA合成阻害 Ara-C, GEM DNA損傷修復阻害 cTMP合成阻害 5-FU cTMP合成阻害 ﾌﾟﾘﾝ環生合成阻害 ﾌﾟﾘﾝ環生 合成阻害 MTX 6-MP ﾘﾎﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ 還元酵素阻害 HU BLM VP-16 CPT-11 DTIC DNR ADM EPI MIT ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ受容体 TAM EGF受容体 Gefitinib 増殖刺激 エストロゲン Tyrosine kinase Rituximab Trastuzmab 抗体依存性 細胞障害作用 CD20抗原， HER2蛋白 BCR-ABL蛋白 c-kit Tyrosine kinase Imatinib 増殖刺激 がん診療レジデントマニュアル第4版 医学書院
- 32. 分子標的薬剤の分類 標的分子 薬剤（一般名） （商品名） 適応 HER HER HER HER EGFR EGFR EGFR EGFR VEGF Multi target Multi target Multi target Multi target Multi target m-TOR m-TOR ALK ALK PDL1 トラスツズマブ ラパチニブ ペルツズマブ TDM-1 エルロチニブ アファチニブ セツキスマブ パニツズマブ ベバスズマブ ソラフェニブ スニチニブ アキシチニブ パゾパニブ レゴラフェニブ テムシロリムス エベロリムス クリゾチニブ アレクチニブ ニボルマブ ハーセプチン タイケルブ パージェタ カドサイラ タルセバ ジオトリフ アービタックス ベクティビックス アバスチン ネクサバール スーテント インライタ ヴォトリエント スチバーガ トリセル アフィニトール ザーコリ アレセンサ オプチーボ 乳がん、胃がん 乳がん 乳がん 乳がん 肺がん、膵がん 肺がん 大腸がん、頭頸部がん 大腸がん 大腸がん、肺がん、乳がん 腎がん、肝がん、甲状腺がん 腎がん、GIST 腎がん 軟部肉腫、腎がん 大腸がん、GIST 腎がん 腎がん、膵内分泌がん 肺がん 肺がん 悪性黒色腫
- 33. immune-checkpoint inhibitor 抗PD-1（programmed cell death-1）抗体の作用機序 15/02/26 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital Arch Dermatol Res (2014) 306:511–519 Nivolumab：2014悪性黒色腫に承認、非小細胞肺がん、腎臓がんなどで治験中
- 34. がん薬物療療法の適応
- 35. 化学療法の適応 • 疾患（がん腫）側の要因 • 化学療法の適応のあるがん腫なのか？ • 治療効果がどの程度期待できるのか？ • 治癒可能か？延命？QOL改善？ • どれくらいのエビデンス（ランダム化比較試験？第二相試験、症例報告？）が あるのか？ • 患者側の要因 • 患者は、化学療法を受けることのできる状況にあるのか？ • 全身状態は？（副作用に耐えられるのか？） • 合併症の程度は？ • インフォームドコンセントは？
- 36. 化学療法の適応：患者側の要因 • PSが良好であること • 通常はPS 2以下が治療の適応となる • PS 3以上の場合の適応は、がん腫による • 肺がん，大腸がん，胃がんなど（C，D群）：適応になることは極めて少ない • 特定の分子（ドライバー変異：HER2, EGFR, ALKなど）をもつ患者には考慮 • 乳がん，卵巣がん，リンパ腫など（A，B群）：適応になることが多い • 年齢 • 高齢者では、副作用が増強する傾向にあるが、バラツキも多い • 最近では，年齢の上限はつけない方向にある • 年齢よりも、臓器機能やPSの方が重要な判断材料となる
- 37. PSとは？ (PS : performance status) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)の基準 0 無症状で社会活動ができ、制限を受けることなく発病前と同等にふるまえる 1 軽度の症状があり、肉体労働は制限を受けるが、歩行，軽労働や座業は できる。例えば軽い家事，事務など 2 歩行や身の回りのことはできるが、時に少し介助がいることもある。軽労 働はできないが、日中の50%以上は起居している。 3 身の回りのある程度のことはできるが、しばしば介助がいり、日中の50% 以上は就床している。 4 身の回りのこともできず、常に介助がいり、終日就床を必要としている。 PSは癌患者の予後と非常によく相関する：PS不良⇒予後不良 PS0-2が、がん薬物療法の適応の原則！！