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- 2. 内 容 ◆ 耐药种类 ◆耐药结核病现状 ◆ 耐药机制 ◆耐药结核病产生原因 ◆ 耐药结核病如何解决？ ◆ 耐药结核病的治疗原则 ◆ 耐药结核病的综合治疗
- 3. 危害最大，预后最差二种情况、 ◆ HIV/AIDS 与结核菌双重感染↑->致命性的结合引发较高的死亡率 ◆ 耐药、耐多药结核病的广泛分布和迅速传播 ->结核防治困难
- 4. 耐药的种类 原发耐药 获得（继发）性耐药 自然耐药 交叉耐药 初始耐药 耐多药
- 5. 抗结核药物的耐药界限 25 50 5 50 50 250 10 100 1.0 , 10 耐药测定浓度 ug/ml 25 5 50 10 1.0 耐药界限 ug/ml TH E R, L S,K,CPM, H, P 药物
- 6. 液体培基快速测定结果 耐药测定浓度 ug/ml 耐药界限 ug/ml 药物 2.0 4.0 2.0 CPM 1.0 4.0 1.0 AM 0.125 1.0 0.125 CLA 1.0 4.0 1.0 OFLX
- 7. 94-97 WHO/IUATLD 耐药监测 原发耐药 2-41% MDR-TB 1.4% 获得性耐药 5-100.0% MDR-TB 13%
- 8. 耐药结核病的现状 第 3 次流调 初始： 28.1% 耐 HR 0.5% 获得： 41.1% 耐 HR 0.8% 第 4 次流调 初始： 18.6% 耐 HR 7.6% 获得 46.5% 耐 HR 17.1%
- 9. 第 3 ， 4 次流调耐药情况 第 3 次 (%) 初始 获得 H 9.6 23.5 R 2.7 10.9 S 11.8 20.0 E 4.4 4.5 第 4 次 (%) 初始 获得 H 13.7 38.8 R 10.6 28.7 S 13.7 31.0 E 1.9 3.9
- 10. 耐药结核病产生的原因 ◆ 化疗方案不合理 ◆ 对患者的治疗缺乏管理或管理不善 ◆ 抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳 ◆ 经济困难 ◆ 药物研制、开发更新周期缓慢
- 11. 化疗方案不合理 ① 药物联合不合理、不恰当 ② 用药剂量不足，服药方法不当 ③ 疗程不足，间断用药
- 12. 耐药机制 耐药 ------ 结核菌基因突变 总体 ------ 染色体靶基因核苷酸突变-> 形成氨基酸错位排列、影响 药物与靶位酶的结合
- 13. RFP 抗结核作用与耐药 DNA 指导 RNA 聚合酶（ α β β ’ δ ） │ ┏ R+ ━━ ┫┗ rPOB 基因 ┃ ┇ ↓ ┇ ┃ ↓ R+┅┅┻ 突变 ┃ 稳定化合物 ┃ ↓ ↓← 干扰 ━ ×->↓ DNA┅┅┄->RNA 前体物┅-> RNA
- 14. 利福平耐药机制 R+RNA 聚合酶┄┄┄->杀菌 ┇ ┏━─┛ 组成-> ┗ αββ’δ 单链复合体 ↓ rPoB 基因编码
- 15. INH 抗结核作用与耐药 （ KatG 基因） 过氧化氢酶 ↓ 过氧化物酶 突变 ┅┅┅┅┓ ↓活化 INH ->H 2 O 2 -> 杀菌 ↓ 影响 （ inhA 基因） 分支菌酸->细胞壁 ┗ 突变 ┅┅┛┅┅┅┅┅┛
- 16. 耐药与结核菌基因突变有关 H-----KatG 基因突变有关 (60%) ， 20% 与 ,inhA 基因 Z----- 吡嗪酰胺酶 pcnA 基因
- 17. 耐药和耐多药危害性极大 ★ 死亡率高， ★ 难以治愈 ★ 社会经济损失巨大 波及地域，人群广泛，危害严重 直接影响我国经济和社会持续、稳定 发展。
- 18. 解决耐多药结核病的治疗 ? ● 耐多药结核病治疗的难点 : ★ 缺乏新药 ★ 缺乏综合治疗模式 ★ 对细菌变异缺乏细致研究？
- 19. 解决治疗问题的方法 ◆ 寻找可能有效的药物 ◆ 制定科学，合理化疗方案。并在此基础上采用 综合治疗 措施 ◆ 制订耐多药结核病的治疗规划 -----DOTS-Plus
- 20. 有效药物 ⑴ ● 利福霉素类： 共同特点：抗菌谱广（包括非结核分支杆菌），抗分支杆菌作用强，细胞内杀菌活性好。利福类之间有交叉耐药性。在吸收，分布，排泄上都具有优秀药代动力学，毒副作用大体相同等特征。
- 21. 有效药物 ⑵ ⑴ 利福布汀： 达峰浓度低于利福平（ EBA 较 RFP 差） 与利福平间有不完全交叉耐药，对约 1/3 耐利福平 菌株敏感。
- 22. 有效药物⑶ ⑵ KRM—1648 （苯恶嗪利福霉素 -----Rifalazil) ： 抗 TBB 活性最强 MIC 和 MBC 低于利福平，利福布汀。 对巨噬细胞内的结核菌抗菌活性很强，因此它是最强的利福类药物 。
- 23. 体外抗结核活性 2 0.007~0.25 0.007~0.125 KRM 4 0.125 0.03~0.06 RFB 2.38 0.195~0.78 0.195~0.39 RFT 2.46 0.78~0.25 0.39~1.56 RFP MIC / MBC MBC(ug/ml) MIC(ug/ml)
- 24. 有效药物 ⑷ ● 氟喹诺酮类： ⑴ 氧氟沙星 ⑵左氧氟沙星 ⑶ 司帕沙星 ⑷莫西沙星 ◆ 加替沙星（ gatifloxacin) ◆ 加伦诺沙星 garenoxacin(BMS-284756)
- 25. 氟喹诺酮 共同特点： 抗菌谱广，对结核菌活性强。组织渗透性强，分布广泛。杀菌，抑菌作用维持时间长。与其他抗结核药物无交叉耐药。不良反应多样化
- 26. 氟喹诺酮抗结核活性的比较 0.25 0.125~0.5 MXFX 0.25 0.5 0.25 0.125~0.5 SPFX 1.0 1.0 0.25~0.5 0.25~0.5 LVFX 1~2 0.5~4 0.5~1.3 0.5~2.4 OFLX 1~2 0.5~4 0.5~2 0.5~0.2 CFLX MBC (ug/ml) MIC 90 (ug/ml) MIC 50 (ug/ml) MIC (ug/ml) 药 物
- 27. 新 氟喹诺酮 莫西沙星 --MIC 90 0.25ug/ml ◆ 加替沙星 -- --MIC 90 0.25ug/ml ◆ 加伦诺沙星 ----
- 28. 可能有效的药物 羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂 结核菌->（产生） β 内酰胺酶 ↓ （削减） 羟氨苄青霉素->抗结核活性↓ │ ┗ + 克拉维酸->抗结核活性↑
- 29. 羟氨苄 + 克拉维酸复合剂 特点： ⑴ 抗结核活性仅有抑菌作用。 ⑵ 与 EMB,OFLX 联合应用时，能增强它们的杀菌作用 ⑶ 多以静脉滴注方式用药，价格昂贵。
- 30. 大环内酯类 特点： 有良好的药代动力学特征，达峰时间 ~2~3 小时， 表观分布容积 ~226L （口服 250mg ） 256L （口服 500mg ） 不能透过血脑屏障，肾脏排泄， 毒性低
- 31. 抗分支杆菌活性克拉霉素最强 与 E,B,AK,CFLX 有协同作用 联合应用获较好疗效 （使 INH,RFP,EMB 的 MIC 下降 4~32 倍）
- 32. 可能的新药 甲硝唑 ----- 硫利达嗪 ---- 巨噬细胞内浓度高（试管） 辛烷磺乙酸胺 --- 抑制分枝菌酸合成。
- 33. 耐药结核病的治疗原则 ◆ 个体化给药 ◆ 执行 DOTS-Plus 规划 ：耐药结核病的治疗需 ① 依据药物敏感试验选药，制定方案 ② 监测药物敏感趋势 ③ 有经济支持，足够费用
- 34. 耐药结核病的治疗原则 ◆ 制定正确、合理化疗方案 ---- ⑴ 药敏试验结果为指导 ⑵ 既往用药历史和本 地区耐药情况 ⑶ 采用未曾用过的二线药和可能敏感药。 ⑷ 疗程需 21 月以上，强化期长，品种多。
- 35. 耐药结核病的治疗原则 ◆ 及时处理药物毒副反应，以保证新方案的顺利实施。 ◆ 必须在完全督导下进行
- 36. 耐药结核病的治疗原则 耐多药结核病的综合治疗 ◆ 有手术条件者、可切除耐药病灶以提高治愈率 ◆ 介入治疗 ◆ 采用合理化疗方案治疗而疗效不佳时 ----①TDM ② 免疫调节剂 ◆ 免疫治疗
- 37. 免疫调节剂辅助治疗 ● 肺结核病人外周血 CD 3 ↓CD 4 ↓CD 8 ↑ CD 4 /CD 8 ↓ 构成肺结核 T 淋巴细胞亚群特征， 提示肺结核患者细胞免疫水平低下。
- 38. 免疫调节剂辅助治疗 ● 肺结核患者常常不能（缺乏）协助药物消除持留菌的免疫反应 免疫治疗是提高细胞免疫水平，提高巨噬细胞的吞噬能力对消灭持留菌有重要意义。
- 39. 辅助 T 细胞 包括 Th 1 和 Th 2 ， 细胞， 细胞生物学特性->能分泌多种不同 的细胞因子 免疫学特性->介导细胞免疫和 体液免疫
- 40. 辅助 T 细胞 Th 1 细胞 ->分泌干扰素 -γ(IFNα) 、 IL-2 ， ----- 主要作用介导细胞免疫激活巨噬细胞杀灭细胞内病原体，提高机体防御功能。 Th 2 细胞 ->分泌 IL-5 、 IL-4 、 IL-10~ 介导体液免疫，抑制巨噬细胞激活促进感染发展或慢性化。
- 41. 机体免疫调节的基本方式 Th 1 和 Th 2 及 细胞因子，它们之间相互调控、彼此抑制（细胞因子间可相互诱生）->达到平衡。 随不同条件的变化发生反应类型的漂移或优势改变
- 42. TBB 是 Th 1 反应诱导物 TBB ┏━━━━━╋━━━━━┓ Th 1 优势 Th 0 Th 2 优势 ↓ ↓ 单核巨噬细胞 ↑ 单核巨噬细胞 ↓ ┗━━↑ 保护性细胞因子 ↓━┛
- 43. 轻型结核病 TBB ↓ 机体-> Th 1 功能↑->分泌多种细胞因子 ↓ 免疫应答 + 有效化疗 ↓ 阻止组织坏死，破坏->痊愈
- 44. 重型结核病 Th 2 功能↑━->巨噬细胞功能↓->杀菌↓ ┗━━┓ IL-4 ， IL-5↑ （保护性细胞因子分泌↓） ↓ 免疫应答↓ + 有效化疗 ↓ 很难阻止组织坏死，破坏
- 46. 免疫调节剂 免疫调节剂->促进或激活多种巨噬细胞 ↓ 干扰素 -γ(IFNα) 、 IL-2 、 IL-1 、肿瘤坏死因子（ TNF-α ），抗原 - 特异性转移因子，母牛分支杆菌菌苗（微卡） ↓ 参与 炎症反应和免疫应答。
- 47. 当前免疫治疗的方法： ⑴ 采用免疫调节剂和细胞因子 ⑵ 分支杆菌免疫制剂 ⑶ 其他生物制剂
- 48. 分枝杆菌血清学分类抗原类型 Ⅰ 型 ：分枝杆菌特有的共同抗原，介导共同的保护性免疫。 Ⅱ 型 ：为慢生长分枝杆菌抗原 Ⅲ 型 ：为速生长分枝杆菌抗原
- 49. 分枝杆菌血清学分类抗原类型 Ⅳ 型 ：为生长分枝杆菌特异性抗原，可诱导抗体释放 TNF 、并伴随组织损伤性反应、造成结核病灶的坏死
- 50. 母牛分枝杆菌菌苗（微卡） ◆ 含分枝杆菌共有的Ⅰ型抗原 ---- 与人型分枝杆菌， BCG 具有相似的抗原性和免疫原性， ◆ 无Ⅱ型，Ⅳ型抗原性->无组织病理学反应，切断病理过程中组织破坏性改变
- 51. 母牛分枝杆菌菌苗 具有双向调节作用 低下者->↑，亢进者->↓ 母牛分枝杆菌菌苗->激活巨噬细胞产生 NO, H 2 O 2 -> 杀灭结核菌
- 52. IL-2 的免疫作用 病情轻的患者免疫功能处于代偿的应激性应答状态， TBB-> 激活 T 淋巴细胞（ Th1 ）->并分泌 IL-2 （ IL-2R ）->进入血循环->与巨噬细胞结合->增加了巨噬细胞对结核杆菌的杀伤能力。
- 53. IL-2 的免疫作用 病情重因结核病的影响导致 IL-2 的合成不同程度减少，导致上述细胞免疫功能降低，此时补充适量 IL-2 将有利于诱导 CD 4 T 淋巴细胞增殖，细胞免疫得以恢复和增强
- 54. 免疫调节剂的应用 主张低剂量、间歇应用： 低剂量->引发细胞免疫应答 高剂量->引发混合性免疫应答
- 55. 免疫调节剂的应用 主张间断应用： 由于注射该菌苗为被动免疫范畴，其免疫功能的提高需经过刺激 T 淋巴细胞而获得细胞免疫功能的改善 故需间断应用
- 57. 方案中药物的选择 氟喹诺酮类药物 +TH/Z+AK 为核心，伍以其他二线药。
- 58. 建议方案 采用以下两个方案作为核心方案，并予以加减其他药物治疗：
- 59. 建议方案 3PaLZ(TH)O(V)+X / 18Pa.L.TH.O(V)±X
- 60. 建议方案 3L.TH(Z).V(O).AK+X /18L.TH(Z).V(O) ＋ X
- 61. 模式方案 耐 H,R,S: Pa.L.Z(TH).O(V)+E(AK) 耐 H.R.E: L.Z(TH).O(V).+P.AK
- 62. 模式方案 耐 H.R.P: L(B).Z(TH).O(V)+AK.E 耐 H.R.TH.E: Pa.L.Z.O(V)+AK(CPM). 耐 H.R.O: Pa.L.Z.AK.V.E+X
- 63. 防止耐药结核病产生的措施 ◆ 原发耐药高地区：对新初治患者①多药联合：采用 HRZ+S 或 AK ② 或依药敏组成新方案 ◆ 尽量采用固定剂量复合剂，便于推行 DOTS ◆ 耐药、耐多药患者密切接触者依药敏试验结果选择药物组成新方案。
- 64. 防止耐药结核病产生的措施 ◆ 对失败病例要分析失败原因并给予正确处理。 ◆ 注意不良反应的处理
- 65. 谢谢！ 再见！