044934Dip.pdf
- 1. Rev. Méd. Rosario 83: 26-35, 2016 REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 26 PACIENTE JOVEN CON CUADRO SUBAGUDO DE ALTERACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS Dip, P* (2) ; L’heureux, L* (1) ; Atum, Y (2) ; Daniele, J* (1) , Ghelfi, A (1,4) ; Greca, A (2) ; Kilstein, J (1,4) ; Consiglio, F (2,3,4) Meroi, C (3,4) ; Parodi, R (2,3,4) *Contribución por igual. 1 Presentación del caso: Servicio de Clínica Médica. Hospital Escuela Eva Perón. 2 Discusión del caso: Servicio de Clínica Médica. Hospital Provincial Centenario. 3 Comité de ateneos anátomo clínicos.(4) Asociación de Medicina Interna de Rosario. Presentación del caso clínico: Varón de 19 años de edad, proveniente de zona rural de la provincia de Santa Fe, con cuadro de inicio subagudo de tres semanas de evolución, caracterizado por trastornos de conducta, episodios de hetero-agre- sividad, mutismo, rigidez generalizada y episodio de pérdida de control de esfínter urinario. Evoluciona con deterioro del sensorio en forma progresiva. Es internado en otra institución donde se le realiza TAC de cráneo que es informada como normal y punción lumbar (as- pecto cristal de roca, proteínas 0.21 g/l glucosa 0.63 g/l reacción de Pandy negativa). Posteriormente es derivada a la unidad de cuida- dos intensivos de nuestro hospital, donde cursa 72 horas de internación y se le realiza RMN de encéfalo, sin le- siones significativas (dificultades técnicas por estado de movilización del paciente) y electroencefalograma con ritmo basal de 8-9 Hz alfa, sin evidencia de asimetrías ni patentes epileptógenas. Evoluciona estable, sin reque- rimiento de ARM ni medicación vasoactiva, pasa a sala general de internación. El paciente presenta como único antecedente significativo, una internación en centro neuro-psiquiá- trico a los 7 años por cuadro de dos meses de fiebre y alteraciones de la conducta, sin contar con otros datos de este episodio. Familiares niegan tabaquismo y adic- ciones. Examen físico: Signos vitales: TA: 110/80 mmHg. Fc: 100 lpm. Fr: 17 rpm. T°: 35º. SaO2: 97% (FIO: 0.21). Regular estado general. Examen de piel: Mucosas rosadas. Humedad mu- cocutánea conservada. Cabeza y Cuello: Conjuntivas rosadas. Escleras anictéricas. Pupilas reactivas, isocóricas y simétricas. Motilidad ocular externa impresiona conservada. Labios móviles con movimientos rotatorios y lateralización, predominantemente hacia la derecha. Oro faringe no congestiva, sin lesiones mucosas. Ingurgitación yugular 2/6 con colapso inspiratorio. Pulsos carotídeos simétri- cos, sin soplos. No se palpan adenopatías. Ap. Respiratorio: Buena entrada bilateral de aire, murmullo vesicular conservado, sin ruidos agregados. Ap. Cardiovascular: R1 y R2 normofonéticos. Rit- mo regular. Sin R3, R4, clics ni chasquidos. Abdomen: Ruidos hidroaéreos positivos. Blan- do, depresible, indoloro. No se palpa hepatomegalia ni esplenomegalia. Timpánico, sin matidez desplazable. Puño percusión renal bilateral negativa. Ap. Locomotor: Miembros alineados y simétricos. Sin edemas periféricos. Trofismo, fuerza, pulsos y tem- peratura distal conservada en los cuatro miembros. Neurológico: Glasgow 12/15. Somnoliento, res- ponde parcialmente a órdenes simples. Fija la mirada de forma intermitente. Mutismo, con aislados sonidos incomprensibles. Pupilas reactivas, isocóricas y simétri- cas. Motilidad ocular externa conservada. Movimientos involuntarios de los labios, de succión, con lateraliza- ción de la comisura hacia la derecha. Contracciones in- voluntarias intermitentes de los músculos abdominales. Moviliza los 4 miembros, con movimientos clónicos de
- 2. Dip: Paciente Joven con Cuadro Subagudo de Alteraciones Neuropsiquiátricas REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 27 miembros superiores, a predominio de miembro supe- rior derecho. Sin rigidez de nuca. Reflejos osteo-tendi- nosos conservados y simétricos. Reflejo cutáneo-plantar indiferente bilateral. Exámenes complementarios: Electrocardiograma: Ritmo regular, sinusal. FC: 120 lpm. Eje: +40°. Ondas T negativas de ramas asimé- tricas en aVf y V1. Radiografía de Tórax (Frente): Índice cardiotoráci- co aumentado. Sin infiltrados pulmonares patológicos. Fondos de saco cardio-frénicos y costo-frénicos libres. Fondo de ojo: Sin alteraciones. EVOLUCIÓN: Por episodios de excitación psicomotriz, inició haloperidol 5 mg cada 12 horas endovenoso. El tercer día de internación el paciente presenta episodio súbito de rigidez generalizada y desconexión con el medio, de 5 minutos de duración, asociado a dificultad respiratoria, taquicardia, taquipnea, dismi- nución de la saturación de oxígeno capilar y sudo- ración, que cede espontáneamente. Se realiza nueva tomografía de cráneo que es informada como normal. Se repite punción lumbar: líquido cefalorraquídeo: cristal de roca, pproteínas totales: 0.7 g/l, glucosa: 0.7 g/l, elementos: 10/mm3 . Se suspende haloperidol e inicia levetiracetam 3 gramos cada 12 horas por sonda nasoyeyunal y tra- tamiento endovenoso con aciclovir 800 mg cada 8 horas. Se realiza nuevo electroencefalograma: trazado de vigilia que evidencia foco de espigas centro – tem- poral izquierdo de alta recurrencia que por momen- tos descarga de forma bilateral asimétrica, patente epileptógena focal. Se repite RMI Encéfalo: Alteración en el bri- llo del hipocampo izquierdo en toda su extensión, hiperintenso en la secuencia con efecto Flair y T2. Sistemas ventrículo-cisternal de morfología normal. Relación sustancia gris-blanca normal. No se obser- van otras alteraciones significativas. Luego de 8 días de internación, el paciente per- manece obnubilado, con score de Glasgow 11/15, con desconexión con el medio, automatismos orofa- ciales, movimientos involuntarios del miembro supe- rior derecho y sonidos incomprensibles. Se realiza procedimiento diagnóstico. Hematocrito (%) 38 Hemoglobina (g/d) 12,7 Glóbulos blancos (cél/mm3 ) 11200 Fórmula leucocitaria (%) (N:79/E1/B:0/L:11:M9) Plaquetas (cél/mm3 ) 160000 VES (mm 1a hora) 30 PCR (mg/L) 0.5 Glicemia (mg/dL) 69 Uremia (mg/dL) 17 Creatinina (mg/dL) 0.7 Sodio (meq/L) 138 Potasio (meq/L) 3.6 Cloro (meq/L) 97 Calcio (mg/dL) 9.9 Fósforo (mg/dL) 4,5 Magnesio (mg/dL) 2 Albúmina (g/dL) 3.3 pH 7,35 pO2 (mmHg) 99 pCO2 (mmHg) 46 HCO3 R (mmol/L) 24.4 EB (mmol/L) -1.4 Sat Hb (%) 97.6 TGO (UI/L) 20 TGP (UI/L) 75 FAL (UI/L) 72 GGT (UI/L) 94 Bilirrubina Total 1,1 TP (seg) 13.2 KPPT (seg) 25 EXÁMENES COMPLEMENTARIOS Laboratorio de Ingreso: Examen toxicológico de orina: - Cocaína: No detectable. - Marihuana: No detectable. Serologías: - VIH- VHB- VHC: No reactivas. - VDRL: No reactiva. - IgM anti CMV: No reactiva. - Acs. IgM Anti VHS I y II: Negativos. - Acs. IgG anti VHS I y II: Reactivos.
- 3. Rev. Méd. Rosario 83: 26-35, 2016 REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 28 Anticuerpos Anti-tiroideos: - Acs. Anti-Tiroperoxidasa: 16.61 UI/ml (0 – 34). - Acs. Anti- R-TSH: 3.5 U/l (0 – 1.75). Perfil hormonal Tiroideo: - TSH: 0.85 UI/ml. - T4 Libre: 5.6 ug/dl. Screening Enfermedad celíaca: - Acs. Anti-endomisio IgG e IgA: Negativos. - Acs. Anti-Transglutaminasa: 2 U/ml (Valores menores de 4: Negativo) - Acs. IgG e IgA Anti-Gliadina: Negativos. Laboratorio Inmunológico: - Factor Reumatoideo: 0 UI/ml. - C3: 177 mg% (90/180). - C4: 50 mg% (10/40). - FAN: Negativo. - Proteinograma por Electroforesis: Valores y frac- cionamiento normal. - IgA: 216 mg% (60/490) Microbiología: - LCR: Cultivo Negativo. PCR virales: VHS tipo I y II, CMV, VEB, Enterovirus: No detectables. VDRL: Negativa. - Hemocultivos (2): Negativos. - Aspirado traqueal: Flora habitual. - Urocultivo: > 10.5 colonias de Klebsiella pneu- moniae. Solo resistente a aminoglucócidos. Discusión del caso clínico Como primera aproximación, basándome en los datos proporcionados por la enfermedad actual y el examen físico, considero que se trata de un cuadro neuropsiquiátrico subagudo en un paciente joven, ca- racterizado principalmente por alteración del nivel de la conciencia, trastornos conductuales y de la personalidad y la presencia de focalidad neurológica (mutismo, mo- vimientos anormales orofaciales y de miembros supe- riores, episodios de rigidez generalizada e incontinencia urinaria), signos y síntomas que expresan la afectación del parénquima cerebral, es decir, la presencia de una encefalopatía, por lo que utilizaré a este síndrome como dato guía en mi discusión. Es fundamental defi- nir la presencia o ausencia de inflamación. Dentro de las causas de encefalopatías no inflamatorias se debe con- siderar la anoxia, las alteraciones hepáticas o renales, los trastornos metabólicos, las intoxicaciones (alcohol, dro- gas ilícitas, tóxicos ambientales), déficits vitamínicos y la presencia de tumores cerebrales primarios o metastá- sicos. Resulta muy útil la aplicación de un protocolo de estudio a fin de poder pesquisar las distintas etiologías mencionadas. En nuestro paciente con los antecedentes y estudios complementarios realizados se han descarta- do la mayoría de estas causas. Ahora bien, existen dos es- tudios que permiten definir la presencia de inflamación, es decir de una de encefalitis, la cual es una emergencia médica de elevada morbimortalidad; potencialmente re- versible si se instaura un tratamiento dirigido en forma temprana, ellos son la punción lumbar y la RMI de crá- neo. De existir encefalitis encontraremos un LCR con pleocitosis (> 5 cél/mm3) e hiperproteinorraquia (>45 mg/dl) y una RMI alterada con signos inflamatorios en el parénquima. Analizando la evolución de nuestro pa- ciente en una primer instancia no presenta parámetros inflamatorios, pero hacia el tercer día de internación en sala general, ante la presencia de un episodio autolimi- tado de rigidez generalizada y síntomas disautonómicos, se realiza una nueva punción lumbar que informa un LCR con pleocitosis (10 cél/mm3), aumento leve de proteínas (0.7 g/L) y una RMI de cráneo que presenta hiperintensidad del hipocampo en secuencias FLAIR- T2. Además, se repite un EEG donde se observa una patente epileptógena focal (centro temporal izquier- da) con lo cual podemos interpretar a los movimien- tos anormales presentados como episodios convulsivos. Podemos decir, entonces, que nuestro paciente presenta una encefalitis. De acuerdo a la Guía IDSA cumple un criterio mayor (alteración del estado mental) y cinco de seis menores (convulsiones, signos neurológicos focales, pleocitosis en LCR, RMI y EEG anormales), siendo la fiebre el único síntoma ausente (ver tabla 1).1,2 Las primeras causas a descartar son aquellas de etio- logía infecciosa. Tanto virus (VHS, CMV, VEB, entero- virus, adenovirus, virus del Oeste del Nilo, entre otros) como bacterias (Listeria, Treponema), hongos y parásitos pueden producir afectación del sistema nervioso central (SNC). En este sentido, el primer diagnóstico a descartar es la infección por el virus de herpes simple (VHS) ya que es la principal causa de encefalitis en pacientes jóve- nes inmunocompetentes. Tiene una incidencia del 70% (VHS I). La afectación del SNC puede ser por infección primaria, reinfección o reactivación de una infección la- tente. Recordemos que presenta serología positiva (IgG) para VHS tipo I y II. Clínicamente suele presentarse como un cuadro agudo caracterizado por fiebre, cefalea, alteraciones conductuales y convulsiones. En el LCR cur- sa con pleocitosis linfocítica (<500 cél/mm3), eritrocitos-
- 4. Dip: Paciente Joven con Cuadro Subagudo de Alteraciones Neuropsiquiátricas REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 29 Criterios diagnósticos de encefalitis y encefalopatía de presunta etiología infecciosa o autoinmune Criterio mayor Alteración del estado mental (disminución del nivel de conciencia, letargia o cambios en la personalidad) de más de 24 horas sin causa identificada. Criterios menores (2: posible encefalitis; >3 encefalitis probable o confirmada) Fiebre >38°C (72 horas antes o después de la presentación) Convulsiones parciales o generalizadas no atribuibles a un desorden convulsivo previo Foco neurológico LCR con > 5 cél/mm3 Neuroimagen con alteración del parénquima cerebral compatible con encefalitis Anormalidades en el EEG consistente con encefalitis y no atribuible a otra causa Tabla 1: Fuente modificada: Case Definitions, Diagnostic Algorithms, and Priorities in Encephalitis: Consensus Statement of the International Encephalitis Consortium. xantocromía, hiperproteinorraquia leve a moderada y glucorraquia normal, aunque en un 3% de los casos pue- de ser de características normales. La PCR presenta una elevada sensibilidad (96-98%) y especificidad (94-99%) pero puede tener falsos negativos dentro de las primeras 48 horas, luego de 10-14 días de iniciado el cuadro o cuando existe <10 cél/mm3 o eritrocitos en el LCR. El EEG es anormal en un 75% de los casos, presentando un patrón característico de complejos punta-onda lenta estereotipados y periódicos que aparecen con intervalos regulares de 2 a 3 seg. sobre el lóbulo temporal, o bien enlentecimiento difuso o focalizado. La RMI es el “gold standard” en la que encontramos lesiones hiperintensas en T2-FLAIR que afectan la región inferomedial de los lóbulos temporales, la superficie orbitaria de los lóbulos frontales con extensión frecuente a la corteza insular; de distribución bilateral y asimétrica. Creo que en nuestro paciente es un diagnóstico alejado dado lo subagudo del cuadro, las características del LCR, la negatividad de la PCR y lo atípico de la RMI, sumado a la falta de respues- ta al tratamiento instaurado con aciclovir. 3-5 Otro diagnóstico diferencial a tener en cuenta es la neurosífilis. Conocida como “la gran simuladora”, existen reportes de casos de presentación en pacientes jóvenes adultos con síntomas neuropsiquiátricos de evolución subaguda. Dentro de los síndromes clínicos neurológicos se describen formas precoces (asintomáti- ca, meningitis, compromiso meningovascular) y formas tardías (parálisis general progresiva y tabes dorsal). Otras formas de presentación posibles son el goma sifilítico, la afectación ocular, auditiva o amiotrófica. La afectación parenquimatosa de nuestro paciente podría ser com- patible con una parálisis general progresiva (PGP). La misma suele presentarse a los 10-30 años de la infección primaria no tratada (sífilis terciaria). De ser así debería pensar que la forma de contagio fue congénita o durante la infancia. En el primer caso hasta dos tercios de los RN pueden ser asintomáticos presentando generalmente los primeros síntomas hacia el primer año y asociados a malformaciones congénitas (queratitis, hipoacusia, alte- raciones dentarias y óseas) no presentes en este caso. En el examen físico es característica la presencia de la pupila de Argyll-Robertson (miosis sin respuesta a la estimula- ción lumínica con reflejo consensual conservado) y suele haber afectación de reflejos, no descriptos en el examen físico. El diagnóstico de certeza es serológico. En LCR la VDRL posee elevada especificidad, pero baja sensi- bilidad (70%) por lo que su negatividad no descarta el diagnóstico. Una prueba treponémica sérica negativa es de exclusión definitiva. Considero que es un diagnósti- co alejado en nuestro paciente, aunque solicitaría una prueba confirmatoria (prueba de bajo costo) para des- cartar completamente la posibilidad de esta infección. El resto de las etiologías infecciosas las considero ale- jadas por la forma de presentación, los hallazgos en los estudios complementarios y por tratarse de un paciente no inmunodeprimido. Algunas causas virales se han des- cartado por serologías negativas en LCR. 6,7
- 5. Rev. Méd. Rosario 83: 26-35, 2016 REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 30 Dentro de las causas no infecciosas de encefalitis es necesario considerar diversos cuadros, entre ellos: - Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM): enfermedad adquirida desmielinizante del SNC de cau- sa autoinmune, que generalmente suele presentarse ha- cia los 2-30 días luego de un proceso infeccioso (75%) o en relación a vacunas (5%). Se ha propuesto la teoría del mimetismo molecular según la cual se produciría una reacción cruzada Ag-Ac, con la producción de auto anticuerpos contra la proteína básica de la mielina con- duciendo a la desmielinización de la sustancia blanca. En nuestro paciente considero alejado este diagnóstico ya que no disponemos del antecedente de una infección o vacunación reciente y no presenta una RMI compa- tible.8 - Encefalitis asociada a enfermedad celíaca: diagnóstico descartado por la negatividad de los anti- cuerpos específicos solicitados y la ausencia de un cua- dro clínico compatible (síndrome malabsortivo, neuro- patía periférica, desnutrición).9 - Encefalitis asociada a enfermedad tiroidea autoinmune respondedora a corticoides: Si bien los trastornos tiroideos son más frecuentes en las mujeres es un diagnóstico a considerar. Presenta dos formas de presentación, una vasculítica (déficits neurológicos fo- cales) y una difusa progresiva (síntomas psiquiátricos, demencia). Es importante recalcar que el perfil tiroideo puede ser normal hasta en un 60% de los casos, segui- do de hipotiroidismo en un 30% e hipertiroidismo en un 10%. Los anticuerpos antitiroperoxidasa (TPO) se encuentran presentes en un 100% en títulos altos (ele- vada sensibilidad), y los antitiroglobulina en un 70%. En el caso de nuestro paciente, si bien la clínica pue- de ser compatible con una variante difusa progresiva, la negatividad del Ac. Anti TPO y las alteraciones en la RMI alejan este diagnóstico. Respecto al aumento de la concentración de la hormona T4 libre el mismo es muy leve, por encima del límite superior de la normalidad, siendo estos límites arbitrarios, más aún en el contexto de un dosaje de TSH dentro de la normalidad considero que no es un hallazgo de jerarquía.10 - Encefalitis límbica (EL): Es un trastorno infla- matorio de naturaleza autoinmune que produce afecta- ción del sistema límbico (hipocampo, amígdala, región frontobasal e insular). Suele presentarse como un cua- dro subagudo y progresivo caracterizado por alteracio- nes neuropsiquiátricas y convulsiones. En su patogenia están implicados autoanticuerpos dirigidos contra an- tígenos presentes en las células nerviosas (gráfico 1). Se clasifica en dos grandes grupos: la encefalitis límbica pa- raneoplásica y la no paraneoplásica o autoinmune pro- piamente dicha. AMPA R: receptor de amino-hidroxi metil isoxasol propiónico, CASP R2: receptor de proteína 2 asociada a contactina, GABA B: receptor de gamma amino butírico B, GAD: receptor de ácido glutámico decarboxilasa, LGI 1 : proteína-1 inactivada del glioma rica en leucina, MGLU R:receptor metabotrópico de glutamato, NMDA R: receptor de N-metil D-aspartato.
- 6. Dip: Paciente Joven con Cuadro Subagudo de Alteraciones Neuropsiquiátricas REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 31 - La encefalitis límbica paraneoplásica es un cuadro clínico poco frecuente que predomina en mu- jeres mayores de 50 años. Se ha asociado a distintos tipos de tumores en donde los anticuerpos están diri- gidos principalmente contra antígenos intracelulares (Ca. de pulmón, Ca. de mama, Ca. testicular, timoma, linfoma). Está implicada una respuesta inmune tipo ci- totóxica con mala respuesta al tratamiento instaurado. Los anticuerpos se pueden dosar en LCR (90%) o en sangre (60%); la negatividad de los mismos no excluye el diagnóstico (30%), mientras que su positividad es un signo predictivo de buen pronóstico. En la tabla 2 se puede observar los distintos anticuerpos identificados, así como también los tumores y síndromes paraneoplá- sicos asociados. Síndromes neurológicos paraneoplásicos Características de los anticuerpos onconeurales Anticuerpo Tumor Sindrome paraneoplásico ANNA-1 (Anti-HU) Carcinoma pulmonar de células pequeñas, neuroblastoma, cáncer de próstata Encefalomielitis paraneoplásica, neuropatía sensitiva, degeneración cerebelar y disfunción autonómica ANNA-2 (Anti- Ri) Mama, pulmón y vejiga Ataxia con o sin opsoclonomioclono CMPRS (Anti CV2) Carcinoma pulmonar de células pequeñas Encefalitis paraneoplásica, degeneración cerebelosa, neuropatía periférica PCA-1 (Anti Yo) Ovario, mama y pulmón Degeneración cerebelar Anti-anfifisina Cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas Sindrome de la persona rígida, encefalomielitis Anti- MA1 Cáncer de pulmón y otros cánceres Encefalitis del tallo cerebral, degeneración cerebelar Anti- MA2 Cáncer testicular Encefalitis límbica Anti-VGKC Timoma, carcinoma pulmonar y de células pequeñas Neuromiotonía Fuente modificada: Damel RB, Posner J, Paraneoplastic Syndromes involving the Nervous System. N Engl J Med 2003;349:1543-54. Tabla 2: - La encefalitis límbica no paraneoplásica es más frecuente en niños, adolescentes y adultos jóvenes, con o sin neoplasia subyacente. Están implicados anticuer- pos contra antígenos presentes en la membrana celular, mediando una respuesta inmune tipo humoral. EL 70- 80% de los casos responde al tratamiento instaurado. Por lo tanto, ante la presencia de un síndrome neuro- lógico siempre es importante tener en cuenta la posibi- lidad de que dicho cuadro sea secundario a un proceso neoplásico subyacente. De acuerdo con la Clasificación de Posner la Encefalitis Límbica es considerada un sín- drome clásico con afectación del SNC. El abordaje se realiza teniendo en cuenta tres etapas: 1) Investigación neurológica: ¿El síndrome que presenta el paciente pue- de o no ser paraneoplásico? 2) Investigación oncológica: búsqueda activa de una neoplasia oculta mediante estu- dios por imágenes y marcadores tumorales. 3) Búsqueda de anticuerpos onconeuronales posiblemente relaciona- dos. Creo que tanto la clínica como las alteraciones en el LCR y en la RMI son compatibles con este diagnóstico. Si bien desconozco datos acerca de si se han realizado estudios por imágenes con el fin de buscar una neoplasia oculta, considero que en este paciente varón joven se debería considerar en primera instancia la posibilidad de una EL no paraneoplásica. Dentro de ella conside- raría a aquella mediada por Ac. anti receptor NMDA, ya que es uno de los más frecuentemente implicados en adolescentes y presenta como forma de presentación
- 7. Rev. Méd. Rosario 83: 26-35, 2016 REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 32 un síndrome neuropsiquiátrico característico con mo- vimientos anormales, convulsiones y desórdenes auto- nómicos, como ha presentado nuestro paciente. Otro anticuerpo a tener en cuenta es el anti VGKC-LGI1, ya que sería característico la presencia de movimientos faciobraquiales involuntarios, aunque estarían ausen- te otros hallazgos típicos como hiponatremia (50%) y trastornos digestivos (tabla 3). Encefalitis autoinmune asociada a anticuerpos de superficie o intracelulares Antígeno Sindrome Cáncer asociado Observaciones rNMDA Sindrome neuropsiquiátrico con movimientos anormales, convulsiones, disfunción autonómica Teratoma ovárico Afecta predominantemente a adultos jóvenes, adolescentes y niños rAMPA Encefalitis límbica, psicosis Pulmón, mama, timo (70% de los casos) Asociada a manifestaciones autoinmunes rGABAB Encefalitis límbicas con convulsiones tempranas y severas Tumor neuroendocrino de pulmón (50% de los casos) Asociada a manifestaciones autoinmunes LGI1 Encefalitis límbica, convulsiones, hiponatremia, mioclonus Timoma (<10% de los casos) Frecuentes convulsiones tónicas que pueden ser mal diagnosticadas como mioclonias Caspr2 Encefalitis límbica y/o hiperexcitabilidad nerviosa periférica Raramente timoma rGABAA Estatus epiléptico o convulsiones refractarias, encefalitis No Asociada a manifestaciones autoinmunes y a anormalidades en la RMI DPPX Encefalopatía, agitación, temblor, rigidez muscular, convulsiones y disfunción gastrointestinal No Síntomas gastrointestinales severos rGlycine Rigidez, hiperreflexia, encefalitis Rara asociación con cáncer pero usualmente no paraneoplásico mGluR1 Ataxia cerebelosa Linfoma Hodgkin mGluR5 Encefalitis límbica Linfoma Hodgkin Conocido como Sindrome de Ofelia rDOPAMINA 2 Encefalitis gangliobasal, Corea de Sydenham No Anfifisina Síndrome del hombre rígido Mama, pulmón GAD Sindrome del hombre rígido, ataxia cerebelosa, convulsiones refractarias Raramente timoma u otros tumores Ha sido reportado en otros síndromes tales como encefalitis límbica y epilepsia, frecuentemente asociado a fenómenos autoinmunes Fuente modificada: Dalmou and Rosenfeld, Autoimmune encephalitis update. Tabla 3: El tratamiento indicado en las EL es, además del tratamiento de la neoplasia asociada, en primer instan- cia pulsos de corticoides, inmunoglobulinas y, de ser necesario, plasmaferesis. En una segunda etapa se puede considerar ciclofosfamida o rituximab (11-16) . Dentro de los diagnósticos diferenciales de la En- cefalitis límbica a tener en cuenta quiero mencionar a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Si bien es una enfermedad de baja prevalencia (1/1.000.000 hab./año), es la principal causa de demencia rápida-
- 8. Dip: Paciente Joven con Cuadro Subagudo de Alteraciones Neuropsiquiátricas REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 33 mente progresiva (60-80%). Se produce por el de- pósito neuronal de proteínas insolubles mal plegadas (priones). Existen tres formas de adquisición: esporá- dica, familiar y adquirida. Suelen ser de presentación tardía (50-70 años). El pronóstico es fatal, con una sobrevivida de 1 año luego del diagnóstico; el cual se basa en el dosaje en LCR de la proteína 14.3.3 (de elevada sensibilidad, pero baja especificidad), hallaz- gos característicos en el EEG (complejos periódicos) y en la RMI (hiperintensidad en núcleo caudado y putamen o al menos dos regiones corticales temporo- parietooccipital en secuencias de difusión o FLAIR). Ésta última presenta elevada sensibilidad y especifi- cidad para el diagnóstico, por lo que considero que ante la ausencia de alteraciones imageneológicas ca- racterísticas es un cuadro alejado. 17,18 Para ir finalizando la discusión, estamos frente a un paciente que presenta una encefalitis de causa aún desconocida asociada a convulsiones (con posibilidad de estatus epiléptico dada la evolución hacia el octavo día de internación), donde tanto la clínica como las altera- ciones del LCR y EEG son inespecíficas. Sin embargo, el hallazgo en la RMI de cráneo de la hiperintensidad en FLAIR/T1 a nivel del hipocampo izquierdo es bastan- te característico. Revisando las distintas patologías que pueden producir este patrón se reduce el espectro de diagnósticos diferenciales a considerar. La mayoría de las enfermedades relacionadas ya las he mencionado: ence- falitis herpética, encefalitis límbica, neurosífilis, tumores del SNC (linfoma, astrocitoma), ECJ.19 Existe otro cua- dro descripto: la esclerosis mesial temporal (EMT). Se define como una pérdida neuronal y gliosis en el hipo- campo y estructuras adyacentes. El diagnóstico definiti- vo es anatomopatológico, pero las nuevas técnicas por imágenes han permitido una aproximación diagnóstica muy fiable. Los hallazgos más típicos son además de la hiperintensidades, atrofia del hipocampo con disminu- ción del volumen y pérdida de la estructura interna. Es causa de epilepsia temporal refractaria con indicación de tratamiento quirúrgico (resección completa de la zona epileptógena). En ocasiones asociada con displasia cor- tical o quistes aracnoideos. La patogenia no es clara. Se propone la existencia de una lesión cerebral temprana en las etapas iniciales del desarrollo que provocaría la pérdida neuronal. Diferentes artículos reflejan el desa- rrollo de EMT tras traumatismos craneales, infartos pe- rinatales o infecciones del sistema nervioso central (éstas se han reportado presentes en el 3 al 7% de las EMT en menores de 4-5 años). Recordando los antecedentes del paciente se menciona una internación de 2 meses a los 7 años por un cuadro de encefalitis (diagnosticada en contexto de fiebre y alteraciones conductuales). Me pre- gunto si ésto puede haber tenido que ver con el cuadro actual de encefalitis. ¿Podría ser posible que a esa edad esta infección pudiese haber afectado el desarrollo neu- rológico del SNC a nivel límbico generando, por algún mecanismo desconocido, un proceso inflamatorio que se exprese a los 19 años de edad como encefalitis y estos hallazgos imageneológicos? (20,21) . Consideraciones finales: Conforme a lo expuesto, creo que el diagnóstico más probable en este paciente es el de encefalitis lím- bica autoinmune, para lo cual considero fundamen- tal realizar activamente la búsqueda de un tumor pri- mario asociado; para ello solicitaría una tomografía de cuerpo entero y una ecografía testicular, además de marcadores tumorales y dosaje en LCR y/o plasma de anticuerpos antineuronales asociados (fundamen- talmente anti NMDA y anti receptores de canales de potasio). También, más allá de la sospecha alejada, solicitaría prueba treponémica confirmatoria y dosaje de proteína 14.3.3 en LCR a fin de descartar comple- tamente el neurolúes y la ECJ. Respecto a la terapéu- tica, por la elevada sospecha diagnóstica, iniciaría en una primera etapa empíricamente tratamiento inmu- nosupresor con corticoides, inmunoglobulinas y/o plasmaféresis y, de no haber respuesta satisfactoria, en una segunda etapa rituximab o ciclofosfamida. Como reflexión final quisiera destacar la importancia de un abordaje integral en el paciente joven que se presenta con síntomas neuropsiquiátricos, a fin de poder iden- tificar y tratar causas potencialmente reversibles me- diante un protocolo de estudio completo. Resolución caso clínico. El paciente continuó con tratamiento con leveti- racetam (por presentar status epiléptico no convulsivo). Luego inicia goteo endovenoso continuo con midazo- lam 60 mg por día. El cuadro fue interpretado como encefalitis límbi- ca autoinmune, por lo que inicia pulsos de metilpred- nisolona 500 mg por día endovenosos durante 5 días, luego de lo cual continúa con prednisona 60 mg/día. Se agrega al tratamiento anticonvulsivo, fenitoína 100 mg cada 12 horas.
- 9. Rev. Méd. Rosario 83: 26-35, 2016 REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 34 Luego de dicho tratamiento, se obtienen los resul- tados del panel de anticuerpos específicos de encefalitis autoinmune: Anti – NMDA-R: Positivos. Anti – AMPAR 1 Y 2: Negativos. Anti – LG1: Negativos. Anti – GABA-R: Negativos. Se realiza screening oncológico; entre ellos ecogra- fía testicular y tomografía de tórax, abdomen y pelvis, que resultan normales. Luego del tratamiento, el paciente presenta mejo- Bibliografía: 1. Venkatesan A, Tunkel AR, Bloch KC, et al. Case Definitions, Diagnostic Algorithms, and Priorities in Encephalitis: Consensus Statement of the International Encephalitis Consortium. Clin Infect Dis. 57:1114- 28, 2013. 2. Glaser, S. Honarmand, Beyond Viruses. Clinical Pro- files and Etiologies Associated with Encephalitis. En- cephalitis: Diagnosis and Management . Clin Infect Dis. 43 :1565-1577,2006. 3. Martínez Héctor R, Cantú-Martínez Leonel. Diag- nóstico y tratamiento de la encefalitis por herpes sim- ple. Conceptos Actuales. Rev Mex Neuroci. 7:611- 616., 2006. 4. Alberto Fica C; Perez, C; Reyes, P; Encefalitis her- pética. Serie clínica de 15 casos confirmados por re- acción de polimerasa en cadena. Rev Chil Infect .22 :38-46, 2005. 5. Quereda, C; Corral, I; Diagnostic Utility of a Mul- tiplex Herpes virus PCR Assay Performed with Ce- rebrospinal Fluid from Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients with Neurological Disorders, Jour Clin Microbiol, .38 : 3061–3067, 2000. 6. Archibaldo Donoso, R; Urzúa, A; Slachevsky, C. Parálisis general sifilítica: presentación de 5 casos. Rev Med Chile 140: 625-628, 2012. 7. Julio Armijo, A; Sepúlveda, R; Bahamondes, et al. Neuropsychiatric manifestations of neurosyphilis: a case of general paresis. Rev Chil Neuro-Psiquiat 51: 191-197,2013. ría progresiva del cuadro clínico, encontrándose vigil, conectado con el medio, iniciando la vocalización con palabras y frases simples y respuesta a órdenes simples, sin movimientos involuntarios ni recurrencia de episo- dios convulsivos. Se realiza nuevo EEG de control que informa me- joría con respecto a los previos, evidenciando actividad basal alfa (9 Hz) con lentificación THETA sólo a la hi- perventilación. Previo al alta hospitalaria, logra la sedestación y la alimentación por vía oral con ayuda de familiares, per- sistiendo con algunas conductas inapropiadas. 8. Domínguez Moreno, R; Gutierrez Morales JL; Olan Triano R, y col. Encefalomielitis diseminada aguda postinfecciosa y postvacunal: casos clinicos y re- vision de la literatura. Revista Mexicana de Neuro- ciencia .14:89-93, 2013. 9. Martínez Bermejo, A; Enfermedad celíaca. Alteracio- nes neurológicas y psiquiátricas. BOL PEDIATR. 49: 146-156, 2009. 10. Grommes C, Griffin, G; Downes, KA. Steroid-Res- ponsive Encephalopathy Associated with Autoimmune Thyroiditis Presenting with Diffusion MR Imaging Changes. AJNR Am J Neuroradiol. 29 :1550-1, 2008. 11. Dalmau, J; Rosenfeld, M. Autoimmune encephalitis update. Neuro-Oncology. 16 : 771–778, 2014. 12. López Hernández, MA. Síndromes neurológicos pa- raneoplásicos. Revisión bibliográfica. Med Int Mex . 28: 269-277, 2012. 13. Zuliani, L; Graus, F. Central nervous system neu- ronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 83: 638 – 645, 2012. 14. David Martínez B., Rodrigo Guerrero T. Encefalitis autoinmune reversible y anticuerpos anti-receptores de N-metil-D-aspartato. Rev Med Chile. 140: 1170- 1173, 2012. 15. Santiesteban-Velázquez, J; Merayo-Llanes, Regla Y; Encefalitis sinápticas autoinmunes. Revista Mexicana de Neurociencia Julio-agosto. 12: 204-209, 2011.
- 10. Dip: Paciente Joven con Cuadro Subagudo de Alteraciones Neuropsiquiátricas REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 35 16. Ramírez-Bermúdez, Trejo-Marquez, Manterola, et al. Encefalitis agudas con presentación neuropsiquiá- trica: un reto diagnóstico. Arch Neurocien (Mex) .15: 8-11, 2010. 17. Geschwind, MD, et al. Rapidly progressive dementia. Diseases prion and other rapid dementias. Neurol Clin Pract. 2: 187–200, 2012. 18. Ross W. Paterson, MRCP; Charles C. Torres-Chae. Differential Diagnosis of Jakob-Creutzfeldt Disease. 2012. 19. Olivares Morello, DC; Fernandez Alfonso, Batz Colvée, C. Diagnóstico diferencial de la hiperinten- sidad mesiotemporal en secuencias T2/FLAIR: más allá de la encefalitis herpética. SERAM Presentación Electrónica Educativa. Disponible on line: http:// dx.doi.org/10.1594/seram2012/S-0918, 2012. 20. Mayor, LC; Burneo, JG; Tobón, A, et al. Esclerosis mesial temporal. Clínica, estudios paraclínicos y ciru- gía. Acta Neurol Colomb. 19: 15-23, 2003. 21. Monge-Galindo, L; Pérez-Delgado, R; López-Pi- són, J. Esclerosis mesial temporal en pediatría: espectro clínico. Rev Neuro. 50: 341- 348, 2010. “Jamás alcanzaremos la verdad si nos contentamos con lo ya encontrado. Los que escribieron antes de nosotros no son nuestros señores sino nuestros guías” Gilbert de Tournai (¿1209?- 1284)