06 anticolinergicos
- 1. SECCION II: CAPITULO 8 DROGAS PARASIMPATICOLITICAS O ANTICOLINERGICAS. Malgor - Valsecia INTRODUCCION Las drogas anticolinérgicas pueden ser divididas de acuerdo con el tipo de receptor que bloquean, en dos grandes grupos: I.Bloqueadores muscarínicos: anticolinérgicos postaganglionares o verdaderos parasimpaticolíti- cos. II.Bloqueadores nicotínicos: que a su vez pue- den ser clasificados en dos subgrupos: a)Anticolinérgicos ganglionares o ganglioplé- jicos. b)Anticolinérgicos neuromusculares o blo- queadores neuromusculares. Las acciones específicas del parasimpático (PS) son aquellas que surgen de la estimulación de los receptores muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar neuroefectora. Por eso los agentes antimuscarínicos, bloqueadores postganglionares, son los verdaderos agentes parasimpaticolíticos. El prototipo es la atropina, droga antagonista competitiva de la acetilcolina que es capaz de desencadenar todas las acciones parasimpaticolí- ticas, a través del bloqueo de los receptores mus- carínicos del parasimpático. Los agentes antimuscarínicos tienen poca acción sobre los receptores nicotínicos del ganglio autó- nomo y de la placa neuromuscular. Se requieren dosis más grandes que las terapéuticas, de atropi- na, para producir algún bloqueo de estos recepto- res nicotínicos. Efectos un poco más evidentes sobre estos receptores se obtienen con análogos cuaternarios de la atropina. A los efectos prácti- cos, debe considerarse que los recept 84
- 2. influencia parasimpática sobre la secreción de -con dosis aún más altas, gran intoxicación, de- ácido clorhídrico y pepsinógeno. La pirenzepina en presión del SNC, colapso circulatorio, depresión las dosis clínicas usadas, no bloquea o lo hace en respiratoria, coma. forma insignificante, los otros receptores colinér- Muchos de los derivados sintéticos carecen de las gicos. El campo de los anticolinérgicos selectivos acciones centrales porque no pasan la barrera he- tiene una importante proyección terapéutica futura, matoencefálica. en tal sentido son numerosas las investigaciones que se llevan a cabo en la actualidad, tratando de ORIGEN Y QUIMICA DE LOS ANTICOLINERGI- encontrar nuevos agentes anticolinérgicos selec- COS tivos útiles en la terapéutica, como ya se mencio- nara. Se ha podido determinar la existencia de re- Los anticolinérgicos pueden tener un origen natu- ceptores muscarínicos selectivos en el corazón, ral (atropina, scopolamina) sintético ó semisin- en el músculo liso gastrointestinal, en glándulas tética. lagrimales y en el SNC. La metoctramina, por ejemplo, es un antagonista selectivo de los recep- -Origen natural: Los principales anticolinérgicos tores M2 cardíacos, que aunque aún esté a nivel son alcaloides obtenidos de algunas especies experimental tiene interesantes posibilidades tera- solanáceas, ampliamente distribuidas, la atropina péuticas futuras. proviene de la “Atropa belladona” o de la “Datura stramonium” . La scopolamina es un alcaloide que Se tomará a la atropina para la descripción de las se extrae del “Hyocinus niger” o de la “Scopola acciones de los agentes parasimpaticolíticos. carnícola”. Ambos principios activos son ésteres del ácido “trópico con una base orgánica com- No todos los receptores muscarínicos tienen la pleja: misma sensibilidad a la atropina: -Atropina: ácido trópico + tropanol o tropina. Dosis bajas de atropina inhiben: -la secreción salival -Scopolamina: ácido trópico + scopolamina. -la secreción bronquial -la secreción sudorípara -Homatropina: ácido mandélico + tropina (semisin- tético). Dosis medianas de atropina producen además: -midriasis La formación del éster es esencial para la activi- -inhibición de la acomodación dad antimuscarínica. Ni la base, ni el ácido libres, -taquicardia (palpitaciones) poseen acción bloqueadora. La atropina y la sco- -broncodilatación polamina poseen un grupo amino terciario y en una ubicación especial, similar a la acetilcolina, Dosis grandes de atropina producen además: poseen también un carbono asimétrico. -inhibición del tono y la motilidad gastrointestinal y del árbol urinario. ACETILCOLINA Dosis aún mayores de atropina producen aparte de las consignadas: -inhibición de las secreción gástrica (solo la fase ATROPINA primaria, no se inhibe la secreción hormono-de- pendiente). Sobre el SNC la atropina produce: La atropina es la d-l-hiosciamina, forma racémi- -con dosis bajas: ligera estimulación medular y ca, pero la actividad antimuscarínica se debe prin- de centros cerebrales superiores. cipalmente a la forma levógira natural (l- hiosciamina) que es 50-100 veces más potente -con dosis altas, tóxicas, gran excitación central, que el d-isómero. inquietud, desorientación, alucinaciones o delirio. La scopolamina es la l-hioscina. 85
- 3. La sustitución del ácido trópico por otros ácidos Tanato de atropina (Atatranica) aromáticos, para la preparación de compuestos Metilbromuro de Scopolamina sintéticos o semisintéticos modifican pero no anu- Butilscopolamina (Buscapina) lan, la actividad antimuscarínica. Metilbromuro de Homatropina (Paratropina) Difenamil (Prantal) La presencia del grupo OH libre en la porción áci- Propinoxato (Sertal) da de la molécula es necesaria para la acción Octatropina (Espasmo-dioxadol) antimuscarínica. El anillo bencénico de la atropina Clidinio (Librax) o scopolamina determina la pérdida de la actividad Metescopolamina (Mescopil) específica o eficacia de la molécula, conservando Metantelina (Banthine) la afinidad, base de su acción antagonista compe- Propantelina (Probanthine) titiva. Mepenzolato (Cantril) Trimebutina (Miopran) MECANISMO DE ACCION Pipoxolan (Espasmolit) Adifenina (Espasmo-Cibalena) La atropina ejerce su acción a través de un anta- Isopropamida (Plidex) gonismo competitivo con la acetilcolina y otros an- Valetamato (Epidosan) tagonistas colinérgicos, por los receptores musca- rínicos. Con dosis terapéuticas (1 mg de atropina) b. de uso oftalmológico y aún mayores, se bloquean todos los receptores Eucatropina (Euftalmina) muscarínicos. Los receptores nicotínicos del gan- Ciclopentolato (Cyclogil Ciclopental) glio autónomo y de la placa neuromuscular son Tropicamida (Alconmydril Midriaticum) respetados con dicha dosis. La estructura no polar de la atropina permite su paso a través de la barre- c.Antisecretores gástricos ra hematoencefálica, desencadenando algunas (antiulcerosos) acciones a ese nivel. Pirenzepina (Bisvanil, Vecosan) Telenzepina El antagonismo como es de tipo competitivo, pue- de ser superado si se incrementa la concentración d.Antiasmático (broncodilatador) de acetilcolina en los sitios receptores (inhibición Ipratropio, bromuro (Atrovent) de la acetilcolinesterasa por ejemplo). +Fenoterol(Berodual) La atropina no distingue los receptores muscaríni- e.Espasmolíticos urinarios cos selectivos M1, M2 o M3, los bloquea a todos Prifinio (Riabal) por igual. En cambio la pirenzepina, a dosis tera- Flavoxato (Bladuril) péuticas, antagoniza selectivamente los recepto- res M1 y la metroctamina los M2. Se aspira en el f.Anticolinérgicos antiparkinsonianos centra- futuro, contar con otros antagonistas muscaríni- les: cos selectivos de aplicaciones terapéuticas defini- Triexifenidilo (Artane) das. Biperideno (Akineton) Orfenadrina (Distalene) CLASIFICACION DE AGENTES ANTICOLINER- GICOS O PARASIMPATICOLITICOS. USOS TERAPEUTICOS DE LOS ANTICOLINER- I-NATURALES GICOS Atropina (d-l-hiosciamina) Scopolamina(hioscina) 1-SNC: Enfermedad de Parkinson (Triexifenidilo, Biperideno), cinetosis (Scopolamina). II-SINTETICOS O SEMISINTETICOS 2-Aparato cardiovascular: -Crisis vaso-vagales -Hipertonía vagal por dolor intenso (infarto de mio- a.Anticolinérgicos generales cardio) -Hipotensión y bradicardia por sobredosis de éste- Metilnitrato de atropina res de la colina o anticolinesterasa. 86
- 4. pínico y finalmente depresión, coma, colapso car- 3.Tracto gastrointestinal: -Síndrome ulceroso, diovascular y respiratorio. gastritis (pirenzepina). -Cólico intestinal (antiespasmódico) Actividad antitremor: Los anticolinérgicos tienen -Colon irritable con constipación espástica. efectos antiparkinsonianos, produciendo una mejo- ría de los síntomas clásicos del Parkinson: rigidez 4.Aparato respiratorio: -Asma bronquial (Bron- y temblor. Los efectos sobre la bradicinesia son codilatación: Ipratropio). menos marcados. El antagonismo con la acetilco- -Para reducción de secreciones naso-traqueo- lina a nivel de los núcleos de la base y el sistema bronquiales: medicación preanestésica. estriado, produce las mencionadas acciones. La enfermedad de Parkinson tiene como base fisiopa- 5.Uso oftalmológico: tológica una deficiencia nigroestriatal de dopamina -Midriasis y una mayor actividad estimulatoria por parte de la -Estudios de fondo de ojo (retina) acetilcolina. Los agentes anticolinérgicos centra- -Para prevención de sinequias de uveítis ó iridoci- les como el trihexifenidilo o el biperideno, en com- ditis. binación con drogas dopaminérgicas (L-Dopa), -Abscesos de córnea constituyen la base farmacológica actual para el -Hipemas tratamiento de la enfermedad de Parkinson. FARMACOCINETICA Efectos anticinetósicos: los anticolinérgicos, principalmente la scopolamina, son efectivos en el Los alcaloides naturales se absorben por vía oral e tratamiento del mareo por movimiento, sobre todo incluso por la conjuntiva. Disueltos en vehículos usados preventivamente, posiblemente actuando apropiados también pueden absorberse por piel. sobre el aparato vestibular. La scopolamina puede Los anticolinérgicos derivados amónicos cuaterna- administrarse por vía oral o por medio de parches rios, atraviesan con dificultad la barrera hematoen- de absorción transcutánea continua. cefálica (por lo que casi no producen efectos en el SNC) y también se absorben menos en intestino. 2.Aparato cardiovascular: Como se mencionó anteriormente, dosis bajas de atropina, por reflejo Se distribuyen completamente, sobre todo la atro- vagal puede producir una leve disminución de la pina. Los derivados cuaternarios no atraviesan frecuencia cardíaca. Este efecto también p odría fácilmente las membranas celulares. La atropina deberse al bloqueo de los receptores M1 postgan- tiene una vida media de 2 horas y aproximada- -4 glionares inhibiendo parcialmente la acción de la mente el 60% se elimina en forma inalterada por acetilcolina a nivel neuronal. Dosis mayores de orina. El resto sufre hidrólisis y conjugación para atropina bloquean los receptores M2 del nódulo su excreción. Los efectos oculares son de dura- sino-auricular, produciendo una evidente taquicar- ción mucho más prolongada que en otros órganos dia (30-40 latidos más luego de la administración y sistemas. de 2 mg de atropina). ACCIONES FARMACOLOGICAS Estos efectos cardiovasculares pueden ser útiles 1.Sistema nervioso central: La atropina en en el tratamiento de las crisis vasovagales que dosis terapéuticas produce una ligera estimulación cursan con gran bradicardia e hipotensión y para del SNC, de la médula y de algunos centros cere- la terapéutica de la descarga vagal excesiva que brales superiores. Una estimulación vagal puede suele acompañar al intenso dolor del infarto de ser evi dente con pequeñas dosis con producción miocardio y otras patologías muy dolorosas o a la de bradicardia refleja, que con dosis ligeramente estimulación del seno carotídeo, con presión de mayores, a medida que se produce el bloqueo de los globos oculares o inyección de sustancias de los receptores colinérgicos en el nódulo S-A, se contraste en la cateterización cardíaca. transforma en taquicardia. La atropina no posee efectos directos sobre las ar- La scopolamina produce efectos sedativos amne- teriolas de la periferia (posiblemente porque care- sia y depresión del SNC. Con dosis tóxicas, tanto cen de inervación periférica) pero contrarresta efi- atropina como scopolamina producen gran excita- cientemente la vasodilatación y la hipotensión ción central, agitación, alucinaciones, delirio atro- arterial que pueden producir altas dosis de esteres 87
- 5. de la colina. Ello ocurre porque el capilar y las nérgica y receptores muscarínicos. El bloqueo de arteriolas poseen receptores muscarínicos. En la los mismos con dosis apropiadas de atropina intoxicación atropínica puede observarse sin em- produce broncodilatación e inhibición de las secre- bargo una vasodilatación en zonas específicas ciones. Esta última acción es particularmente que produce el típico rubor atropínico de cara y evidente si se encuentran excesivamente incre- tronco. mentadas. La atropina produce sin embargo una disminución de la actividad de las células del epi- La metoctramina, la himbacina, el compuesto telio bronquial y del clearance mucociliar, en p a- AFDX-116 y la gallamina bloquean selectivamente cientes con inflamación de la mucosa respiratoria. los receptores M2 cardíacos. De ellos la metoctra- mina posee potenciales usos terapéuticos. El bromuro de ipratropio es un agente antimus- carínico que administrado localmente en ae- 3.Aparato gastrointestinal: La motilidad y el rosolterapia se absorbe muy escasamente y por tono G-I son inhibidos por atropina y los agentes eso carece prácticamente de efectos sistémicos. antimuscarínicos. El músculo liso se relaja y los Además no atraviesa la barrera hematoencefálica. movimientos propulsivos disminuyen o se anulan. Desarrolla de esta manera acciones broncodilata- El tiempo de vaciamiento gástrico se prolonga y el doras y de inhibición de las secreciones respirato- tránsito intestinal disminuye. Con dosis tóxicas la rias. En pacientes asmáticos, el efecto broncodi- atropina produce una parálisis del músculo liso latador es menor que el de los agonistas adrenér- gastrointestinal que puede durar 2-3 días. Los gicos beta-2. La respuesta broncodilatadora del efectos antiespasmódicos convenientes en la ipratropio depende en realidad, de la cuantía del terapéutica de los dolores cólico abdominales, se componente parasimpático en la génesis de la basan en las denominadas acciones antimuscarí- broncoconstricción. Por eso en algunos pacientes nicas. la respuesta al ipratropio es muy buena y en otros es mucho menor. Sin embargo en la enfermedad Las secreciones digestivas son también inhibi- pulmonar obstructiva crónica (EPOC) el bromuro das o anuladas por la atropina. Con altas dosis, la de ipratropio produce un efecto similar o más po- secreción (ácido clorhídrico, pepsina y mucina) es tente que los agonistas beta-2. eficientemente reducida, principalmente la secre- ción basal y menos la secreción inducida por el Además el ipratropio no produce una disminución estímulo alimenticio, alcohol o la nicotina. Sin em- del clearance mucociliar, efecto que se observa bargo las dosis de atropina dan inevitablemente con la atropina y como dijimos carece de efectos una serie importante de efectos adversos: seque- antimuscarínicos sistémicos. dad de boca, taquicardia, palpitaciones y ciclople- jía. La pirenzepina, por el contrario y por su selec- 5.Tracto urinario: La atropina produce una relaja- tividad por los receptores M1 puede producir las ción de los músculos lisos de la pelvis renal, cáli- mismas acciones útiles descriptas sin desarrollar ces, uréteres y vejiga. Estos efectos pueden ser los efectos adversos. La felenzepina es un análo- útiles para el tratamiento del cólico renal por litia- go de la pirenzepina, bloqueador M1, de mayor sis urinaria impactada, o para inhibir las contrac- potencia. ciones vesicales en casos de cistitis. El prifinio y el flavoxato, son agentes antimuscarínicos que Como en el aparato digestivo existen hormonas lo- parecen poseer cierta especificidad anticolinérgica cales, otros mediadores químicos y actividad neu- en el árbol urinario. ronal no colinérgica, que también son importantes en la regulación y modulación de las funciones 6.Otros músculos lisos : la atropina puede produ- gastrointestinales, la acción antimuscarínica aun- cir un moderado efecto relajante sobre el músculo que sea máxima, no puede producir nunca anula- liso de la vesícula biliar y conductos biliares. Los ción de las funciones G-I. agentes antimuscarínicos pueden ser así, un a r- ma terapéutica complementaria para el tratamien- 4.Aparato respiratorio: Los agentes antimusca- to del cólico biliar, sobre todo si se los utiliza en rínicos pueden ser de utilidad en el tratamiento del combinación con otras drogas de mayor efectivi- asma bronquial. Tanto el músculo liso de los bron- dad (nitritos por ejemplo) quios y bronquiolos como las glándulas secreto- rias traqueo-bronquiales poseen inervación coli- 88
- 6. 7.Glándulas exocrinas: La atropina tiene en opiáceos. Los agentes antimuscarínicos inhiben general, un efecto inhibitorio sobre la secreción de las secreciones traqueobronquiales que se incre- todas las glándulas de secreción externa. Algunas mentan por la acción irritante de los anestésicos responden con mucha sensibilidad, por ejemplo la generales inhalantes y producen con frecuencia secreción salival y la secreción sudorípara. Los un laringoespasmo. Su utilización es entonces efectos sobre estas secreciones son menos evi- preventiva de complicaciones respiratorias en el dentes. Por ejemplo el jugo pancreático y las se- acto quirúrgico. La scopolamina desarrolla tam- creciones intestinales son escasamente afectadas bién acciones sedativas que pueden ser conve- por la atropina. nientes en la preanestesia. Los receptores colinérgicos de las glándulas sudo- EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIMUSCARI- ríparas son sensibles a los antimuscarínicos. La NICOS inhibición o anulación de la secreción sudoral afecta la termorregulación, ya que el sudor y la Los efectos adversos dependen básicamente del perspiración insensible son importantes mecanis- desarrollo paralelo de acciones farmacológicas no mos para la pérdida de calor corporal. En casos deseadas. Es habitual la sequedad de boca, la mi- de sobredosis o intoxicación atropínica se produ- driasis, cicloplejía, taquicardia y a veces hiperter- ce por esa razón una hipertermia muy elevada mia por inhibición sudoral. generalmente. El hexahidrosiladifenidol es una droga que a nivel experimental ha demostrado Los fármacos antimuscarínicos están contraindi- bloquear selectivamente los receptores M3 de las cados relativa o absolutamente en pacientes con glándulas exocrinas. glaucoma de ángulo estrecho y en personas a n- cianas de sexo masculino por la posible existen- 8.Ojos: Los agentes antimuscarínicos producen, cia de hipertrofia de próstata y potencial retención instilados en el saco conjuntival, midriasis y paráli- urinaria. El aumento del tiempo de v aciamiento sis de la acomodación (cicloplejía), ambas accio- gástrico que producen los antimuscarínicos puede nes pueden ser necesarias para el tratamiento de ser también origen de algunas contraindicaciones iridociclitis, queratitis y coroiditis. La producción relativas. Finalmente, el uso conjunto de atropina de midriasis y miosis sucesivas y alternadas, y antidepresivos tricíclicos y derivados (imiprami- puede usarse para evitar la aparición de sinequias na) puede potenciar las acciones anticolinérgicas y adherencias por estas patologías. La midriasis de ambos fármacos y desarrollar efectos adversos es también necesaria para el examen de fondo de que por separado no producían. Algunos antihis- ojo y la observación de la retina. La atropina y tamínicos y neurolépticos derivados fenotiazínicos scopolamina son agentes muy potentes y de larga también poseen acciones antimuscarínicas. duración. La midriasis y cicloplejía pueden persis- tir por varios días con estos fármacos. En cambio, INTOXICACION ATROPINICA el ciclopentolato, la eucatropina y tropicamida tienen un efecto de mucho menor duración (6 a 24 Infortunadamente los niños son más susceptibles hs.), incluso estos agentes en soluciones poco a los efectos anticolinérgicos de la atropina y sus concentradas débiles, solo producen midriasis sin derivados. Por eso en ellos es más frecuente la afectar la acomodación. La midriasis produce intoxicación. La atropina es una droga relativamen- frecuentemente elevación de la presión intraocular te segura de acuerdo a su Indice Terapéutico. La porque se interfiere con el drenaje del humor dosis terapéutica de la atropina es de 0.5-1.0 mg. acuoso a través de la región trabecular y los con- ductos de Schlemm. Este efecto en pacientes con Adultos fueron tratados exitosamente luego de la predisposición a padecer un glaucoma de ángulo ingestión de 300-400 mg de atropina. En chicos estrecho puede resultar en un glaucoma agudo de sin embargo 10 mg pueden producir una grave consecuencias graves. Esta complicación puede intoxicación y a veces se informaron casos fatales también desencadenarse con el uso sistémico en en dichas dosis. fármacos antimuscarínicos en dichos pacientes. Los siguientes síntomas y signos que son una ex- 9.Medicación preanestésica: La atropina es utili- tensión de las acciones farmacológicas de la atro- zada usualmente como medicación preanestési- pina, se observan en casos de intoxicación seve- ca, juntamente con ansiolíticos o analgésicos ra. 89
- 7. -Taquicardia, palpitaciones muy evidentes. -Sequedad notable de mucosas y piel. -Hipertermia muy elevada (42-43ºC) -Dificultad para articular palabras por la gran se- quedad bucal. -Parálisis intestinal y vesical. -Midriasis severa. Fotofobia y congestión conjunti- val. Cicloplejía (parálisis de la acomodación). Vi- sión cercana borrosa. -Cefalea, inquietud, fatiga. Incoordinación muscu- lar. -Rubor atropínico: en cara, mejillas y tronco. -Excitación del SNC. Confusión. Alucinaciones vi - suales, sobre todo. Delirio “atropínico”. -En los casos más graves, potencialmente fatales: depresión bulbar, colapso circulatorio, coma y muerte por parálisis del centro respiratorio. BASES FARMACOLOGICAS DEL TRATA- MIENTO DE LA INTOXICACION ATROPINICA En casos de intoxicaciones leves o moderadas solo se debe realizar una estrecha observación, descender la temperatura corporal (baño con agua tibia) y esperar 24-48 horas la eliminación metabó- lica de la droga. En casos más graves es racional la administra- ción de agentes parasimpaticomiméticos antico- linesterasa. Se prefiere la fisostigmina, en inyec- ción i.v. lenta (0.5 a 4 mg), porque atraviesa con mayor facilidad la barrera hematoencefálica y su- prime las alucinaciones, excitación y coma. La fisostigmina debe administrarse cada 2 horas, -3 de acuerdo a una estrecha observación sintomato- lógica, ya que se metaboliza rápidamente. En caso de existencia de convulsiones puede ser conveniente administrar diazepam, i.v. 90