A vances txdm15
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1) El documento presenta nuevas terapias y hallazgos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, incluyendo insulino mimeticos, potenciadores del receptor de insulina, inhibidores de proteina tirosino fosfatasa 1B, inhibidores de PTEN, derivados de inositol, resveratrol, inhibidores de inhibidor KB kinasa beta, adipokinas, inhibidores de 11b hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, inhibidores de IL-1b, agonistas de GPR40, e inhibidores de MIF. 2
![TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; AAH = antihiperglucemiante; MC = mínimos cuadrados.
Referencia: 1. Green JB y cols. Am Heart J. 2013;166:983-989.e7. 2. Green JB y cols. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi:
10.1056/NEJMoa1501352.
Estudio de Seguridad CV TECOS: Control glucémico
Primeros 4 meses: Estabilidad de la dosis de AAH recomendado1
Posteriormente: Los médicos recomendaron implementar atención habitual
individualizada de acuerdo con las guías locales/regionales, con una disminución
resultante de HbA1c entre los brazos2
8.5
HbA1c%
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
0.0
0 4 8 12 24 36 48
Placebo
Sitagliptina
Mes
Promedio global de la diferencia en MC entre
brazos:
–0.29% (IC de 95%, –0.32, –0.27)
HbA1c inicial: 7.2%
No. en riesgo
Sitagliptina 7,325 6,779 6,485 6,454 6,110 3,524 1,434
Placebo 7,331 6,746 6,422 6,390 5,980 3,443 1,386](https://image.slidesharecdn.com/avancestxdm15-151125033115-lva1-app6891/85/A-vances-txdm15-28-320.jpg)
A vances txdm15
- 1. NUEVAS TERAPIAS Y HALLAZGOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2 Hugo C. Arbañil Huamán Jefe de Servicio de hospitalización – Medicina Especializada. Hospital Nacional Dos de Mayo Encuentro de expertos en Endocrinología – Paracas 20 Nov. 2015
- 2. CONFLICTO DE INTERES • Investigación: Boehringer Ingelheim, Astra Zeneca. • Speaker : Johnson & Johnson, Boehringer Ingelheim, MSD, Lilly
- 3. UN SIGLO EN EL CUIDADO DE LA DM DCCT UKPDS TIpO 1 20001900 19501920 1920 Tipo 2 20001900 1950 Gliptinas FUTURO: INSULINAS INTELIGENTES………… GLIFLOZINAS FUTURO: AC. MONOCLONALES
- 5. Sitios potenciales para intervención
- 6. INSULINO MIMETICOS • DMAQ B1 Demetilasterriquinona o compuesto 1. Hongo pseudomassari activa subunidad beta de R de I. ,fosforil. De IRS y PKB (Akt) Activa mas Akt que la via MAPK que es mitogénica. • Compuesto 2 con nucleo quinona Radicales libres…….//
- 7. • Se desarrolló DMAQ B1 derivado no quinona Acido Ohfuroico, 128 veces menos citotoxico y tan potente como compuesto 2 para activar R de I, además actúa inhibe EGF-R (beneficio vascular !!!!)
- 8. POTENCIADORES DEL RECEPTOR DE INSULINA • PROLONGAN fosforilacion del R de I (beta) favoreciendo activ. De tirosinokinasa (TKA) o antagonisando las vias que inhiben TKA o inhib. Tirosinofosfatasas. • TLK16998 es ácido polisulfónico , se une a R de I (beta) fravorece TKA y activa Akt mejorando traslocación de Glut 4.
- 9. • Sales de VANADIO inhibidores no selectivos de fosfatasa G inhib. Fructosa 2,6 bifosfatasa. • Algunas acciones son indep.de Insulina !!! • En prediabetes se ha usado y no se pudo demostrar que mejore IR. Ann Nutr Metab 2008 53; 195- 198
- 10. INHIBIDORES DE PROTEIN TIROSINO FOSFATASA 1B • Protein tirosino fosfatasa 1B defosforila R de I (beta) por lo que su inhibición va a favorecer y potenciar la acción de insulina……. • Oligonucleotidos antisentido de PTP1B, reducen su expresión …….diabetes 2003 52: 21-28. • Ertiprotafib, compuesto 3c (derivado de TZD) Cancer metastasis Rev 2008 ; 27: 215-230
- 11. Señal post receptor – Inhibidor PKC • Familia multiple, DAG estimula PKC fosforilacion dse IRS y AKt y activ de PI3K. • RUBOXISTAURIN inhib. Selectivo de PKC beta mejoro la fosforilación mediada por insulina en Akt….. Cardiovasc diabetol 2011 ; 10: 48.
- 12. INHIBIDORES PTEN • Fosfatasa y homologo de tensina proteina supresora tumoral que tiene actividad de fosfoinositide 3 fosfatasa. • PTEN antagoniza via PI3K, impide activ, post receptor al favorecer PIP3 PIP2 Akt.
- 13. DERIVADOS DE INOSITOL • Su administración la R a la I. Biochimie 2013; 95: 1811- 1827 • SHIP2 (dominio SH2 tipo II conteniendo inositol 5 fosfatasa via de señal insulínica, inhibe la activacion de Akt inducida por Insulina. Biochem biophys res commun 1999; 260: 265- 272. • Oligonucleotido antisentido contra SHIP2 mejoró la fosforilación sin afectar la fosforilacion de IRS y mejora la R a I en musculo. Am j phys endocrinol metab 2007 ;292: E1871- E1878.
- 14. RESVERATROL • En uva roja , activador potente de SIRTUIN 1 . • En estudio randomizado de 11 hombres obesos 150 mg/dia de resveratrol por 30 dias activó AMPK, de sirtuin 1 y PGC1 alfa (coactivador del receptor gamma activado por la proliferacion de peroxisomas) mejora respiracion mitocondrial, contenido de grasa intramiocelular e intrahepático.
- 15. INHIBIDORES DE INHIBIDOR KB KINASA BETA • Citokinas inflamatorias activan al IKKB defosforilación de Akt al producción de CERAMIDAS. Al inhibir IKKB mejora sensibilidad a Insulina y fosforilación de Akt. • Inhibidores de IKBB adiponectina y efecto inhibitorio de TNFalfa en IRS1. • El inhibidor de IKKB IMD 0354. Biochem biophys res commun 2004; 323: 242- 248.
- 16. ADIPOKINAS • Causan R a I Resistina. • Mejoran R a I Adiponectina, leptina, visfatina, apelina. • Hay experiencia en Tx crónico con leptina para lipodistrofia con DM. J clin invest 2002; 109: 1345- 1350.
- 17. 11b hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 • Controla cortisol a nivel tisular….. • de 11bOHesteroidedeshidrogenasa causa R a Insulina. • Al inhibirlo se mejora la R a I. • BVT2733, KR-67183, INCB- 13739, MK0916, MK 0736. Metabolism 2013 ;62: 21- 33.
- 18. • Falla de celula beta ocurre por activación del sistema gobernado por interleukin (IL)-1b • Gevokizumab es un anticuerpo monoclonal anti IL- Ib. • Esta mas desarrollado para AR, se sigue estudiando su efecto en DM 1 y 2. GEVOKIZUMAB
- 19. • FFR-1 Receptor 1 de ácido graso libre (GPR40 – receptor 40 asociado a proteina G) es vital para estimulación y regulación de la producción de insulina. • Drogas que estimulen este receptor pueden aumentar la secreción de insulina • Burant et al. Estudios con TAK 875 muestran a diferentes dosis mejora de A1c. • Hepatotoxicidad ( estudios fase III) TAK 875- Fasiglifam
- 20. • Factor inhibidor de la migración de macrofagos (MIF). • Ratones sin el gen de MIF no hacen diabetes mellitus. Producen menos IL6 , TNF alfa y RESISTINA. (c. grasa) • Personas con DM2 tienen niveles séricos de MIF > que sanos. • CPSI-1306 INHIBIDOR DE MIF (CPSI-1306)
- 21. HALLAZGOS EN EL TRATAMIENTO
- 22. Ensayos recientes de nuevos Tx para controlar G. han sido neutros en desenlaces primarios CV. 22 SAVOR-TIMI 53 EXAMINE HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) HR: 0.96 (95% CI: UL ≤1.16) TECOS HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) EMPA-REG OUTCOME® ELIXA HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17) Empagliflozin DPP-4 inhibitors* Lixisenatide CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin Adapted from Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:1092-96 2013 2014 2015
- 23. Empagliflozin modula varios factores relacionados a riesgo CV. Adapted from Inzucchi SE,Zinman, B, Wanner, C et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100 23 BP Arterial stiffness Glucose Insulin Albuminuria Uric acid Other ↑LDL-C ↑HDL-C Triglycerides Oxidative stress Sympathetic nervous system activity Weight Visceral adiposity
- 24. Number needed to treat (NNT) to prevent one death across landmark trials in patients with high CV risk 24 1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606- HOPE.htm Simvastatin1 for 5.4 years High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension 1994 2000 2015 Pre-statin era High CV risk 38% diabetes, 46% hypertension Ramipril2 for 5 years Pre-ACEi/ARB era <29% statin Empagliflozin for 3 years T2DM with high CV risk 92% hypertension >80% ACEi/ARB >75% statin
- 25. Key inclusion and exclusion criteria • Key inclusion criteria – Adults with type 2 diabetes – BMI ≤45 kg/m2 – HbA1c 7–10%* – Established cardiovascular disease • Prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease • Key exclusion criteria – eGFR <30 mL/min/1.73m2 (MDRD) 25 BMI, body mass index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *No glucose-lowering therapy for ≥12 weeks prior to randomisation or no change in dose for ≥12 weeks prior to randomisation or, in the case of insulin, unchanged by >10% compared to the dose at randomisation
- 26. Pre-specified primary and key secondary outcomes • Primary outcome – 3-point MACE: Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke • Key secondary outcome – 4-point MACE: Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI, non- fatal stroke or hospitalisation for unstable angina 26CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; MACE, Major Adverse Cardiovascular Event
- 27. HbA1c 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 Adjustedmean(SE)HbA1c(%) Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2294 2296 2296 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2272 2272 2280 2188 2218 2212 2133 2150 2152 2113 2155 2150 2063 2108 2115 2008 2072 2080 1967 2058 2044 1741 1805 1842 1456 1520 1540 1241 1297 1327 1109 1164 1190 962 1006 1043 705 749 795 420 488 498 151 170 195 12 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640 27 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) -0.54% CI -0.58 A -0.49 COMPARADO A 10 MG -0.60% CI -0.64 A -0.55 COMPARADO A 25 MG SEM. 204 -0.24% CI -0.40 A -0.08 COMP. A 10 MG -0.36% CI -0.51 A 0.20 COMP. A 25 MG. DIFERENCIA CON PLACEBO SEM.12
- 28. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; AAH = antihiperglucemiante; MC = mínimos cuadrados. Referencia: 1. Green JB y cols. Am Heart J. 2013;166:983-989.e7. 2. Green JB y cols. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1501352. Estudio de Seguridad CV TECOS: Control glucémico Primeros 4 meses: Estabilidad de la dosis de AAH recomendado1 Posteriormente: Los médicos recomendaron implementar atención habitual individualizada de acuerdo con las guías locales/regionales, con una disminución resultante de HbA1c entre los brazos2 8.5 HbA1c% 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 0.0 0 4 8 12 24 36 48 Placebo Sitagliptina Mes Promedio global de la diferencia en MC entre brazos: –0.29% (IC de 95%, –0.32, –0.27) HbA1c inicial: 7.2% No. en riesgo Sitagliptina 7,325 6,779 6,485 6,454 6,110 3,524 1,434 Placebo 7,331 6,746 6,422 6,390 5,980 3,443 1,386
- 29. Weight 80 82 84 86 88 90 Adjustedmean(SE)weight(kg) Week 2285 2290 2283 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 1915 1893 1891 2215 2238 2226 2138 2174 2178 1598 1673 1678 1239 1298 1335 425 483 489 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 29 28 52 1080 164 22012 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat)
- 30. Waist circumference 101 102 103 104 105 106 107 Adjustedmean(SE)waistcircumference(cm) Week 2259 2272 2273 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 1869 1836 1857 2183 2219 2209 2110 2155 2157 1562 1644 1648 1220 1285 1329 418 475 486 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 28 52 1080 164 22012 30 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat)
- 31. Systolic blood pressure 31 125 127 129 131 133 135 137 139 141 143 145 Adjustedmean(SE)systolic bloodpressure(mmHg) Week 2322 2322 2323 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2235 2250 2247 2203 2235 2221 2161 2193 2197 2133 2174 2169 2073 2125 2129 2024 2095 2102 1974 2072 2066 1771 1853 1878 1492 1556 1571 1274 1327 1351 1126 1189 1212 981 1034 1070 735 790 842 450 518 528 171 199 216 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 16 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat)
- 32. Diastolic blood pressure 32 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Adjustedmean(SE)diastolic bloodpressure(mmHg) Week 2322 2322 2323 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2235 2250 2247 2203 2235 2221 2161 2193 2197 2133 2174 2169 2073 2125 2129 2024 2095 2102 1974 2072 2066 1771 1853 1878 1492 1556 1571 1274 1327 1351 1126 1189 1212 981 1034 1070 735 790 842 450 518 528 171 199 216 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) 16 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640
- 33. Primary outcome: 3-point MACE 33 HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)
- 34. 3-point MACE 34 Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865 Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio
- 35. 0.5 1.0 On-treatment analysis** 407/4607 227/2308 0.87 (0.74, 1.02) 0.0839 Per protocol analysis*** 487/4654 278/2316 0.86 (0.75, 1.00) 0.0519 Patients with event/ analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value Intent-to-treat population 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 3-point MACE: sensitivity analyses Favours empagliflozin Favours placebo 35 Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. *95.02% CI. **Excluding events >30 days after last intake of study drug and patients who received study drug for <30 days
- 42. MUCHAS GRACIAS