Antibiograma.pdf

Lectura interpretada del antibiograma
Leticia Martínez Camposa, Ana Porras Gonzálezb.
a Infectología Pediátrica , Hospital Torrecárdenas (Almería)
b Pediatra, CS Marchena (Sevilla)
Fecha de actualización: 20/06/2021
Cita sugerida: Martínez Campos L, Porras González A. Lectura interpretada del antibiograma. Guía-ABE. Infecciones en Pediatría. Lectura interpretada
del antibiograma[en línea] .Consultado el dd-mm-aaaa. Disponible en http://www.guia-abe.es
Introducción / puntos clave
• El objetivo de un antibiograma es evaluar in vitro a respuesta de un microorganismo a uno o varios antimicrobianos,
sirviendo en una primera aproximación como factor predictivo de su eficacia clínica.
• La CMI de un microorganismo ante un determinado antibiótico es la concentración mínima de ese antibiótico necesaria
para inhibir su crecimiento en condiciones normalizadas. No se trata de un valor absoluto y no es comparable entre
distintos antibióticos y/o microorganismos; por tanto, su mayor o menor valor con respecto a la CMI de otro
antimicrobiano carece de valor como dato para guiarnos en la elección del tratamiento antibiótico dirigido.
• La interpretación de un antibiograma es la categorización clínica del microorganismo en SENSIBLE, INTERMEDIO (SENSIBLE
CUANDO SE INCREMENTA LA EXPOSICIÓN) o RESISTENTE. Ésta nos va a informar de las posibilidades de éxito terapéutico
con el antimicrobiano utilizado en su dosis habitual o incrementada.1
• La lectura interpretada del antibiograma consiste en el análisis del patrón de sensibilidades para así intentar predecir los
mecanismos de resistencia que pudieran estar presentes. Conocer éstos nos permitirá por un lado deducir la sensibilidad a
algunos antibióticos no probados, así como en su caso la recategorización clínica de algunos otros2.
• Para realizar la lectura interpretada del antibiograma es necesario conocer el espectro de los antimicrobianos, ciertas
características farmacocinéticas y farmacodinámicas y su relación, así como los principales mecanismos de resistencia a los
antimicrobianos.
• Clásicamente su finalidad ha sido tanto clínica como epidemiológica. En la práctica clínica, guiándonos en la elección del
antimicrobiano más acertado, permitiéndonos bien una optimización del uso de antimicrobianos con respecto a la elección
empírica (realizando una terapia dirigida con un antibiótico activo frente a ese microorganismo pero de menor espectro y/o
toxicidad) bien una terapia secuencial (completando vía oral un tratamiento iniciado de forma parenteral). En el ámbito
epidemiológico, en el control de infecciones por bacterias resistentes y el establecimiento de políticas de antimicrobianos,
si bien en la actualidad los métodos de estudio genómico están comenzando a reemplazar a la interpretación fenotípica en
este último campo.
• Conocer los principales fenotipos de resistencia de las bacterias más comunes en la práctica clínica nos va a resultar de
utilidad a la hora de elegir de forma empírica el antimicrobiano así como su dosis más adecuada, resultando en unas
mayores probabilidades de éxito terapéutico y una disminución en la selección de resistencias.
• Ante las dudas en la interpretación del antibiograma, se debe consultar con el infectólogo o el microbiólogo para optimizar
el tratamiento antimicrobiano.
* Puntos a considerar ante un antibiograma

TABLAS
MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE RESISTENCIA (fenotípicos: determinación de CMI)
MÉTODOS DE DIFUSIÓN
Antibiograma disco-placa Discos de papel secante impregnados con el
antibiótico colocados sobre la superficie del
agar en una placa de Petri en la que
previamente se ha inoculado el
microorganismo.
El antibiótico difunde hacia el agar y se crean
gradientes de concentración.
El crecimiento bacteriano quedará inhibido
con una determinada concentración de
antimicrobiano, es decir, a una determinada
distancia del disco.
Según la longitud de este diámetro de
inhición (datos estandarizados mediante
estudios comparativos de este método
con otros que determinan CMI) se
categoriza al microorganismo como
sensible, sensible aumentando la dosis o
resistente al antibiótico probado.
VENTAJAS: versátil, sencillo y
económico.
DESVENTAJAS: no permite una lectura
directa de la CMI.
Tira de gradiente de CMI
(Épsilon o E-test
Tira de plástico no poroso o papel con un
gradiente predefinido del antibiótico.
El antibiótico difunde hacia el agar creándose
a lo largo de la tira un gradiente exponencial
de concentraciones.
El crecimiento bacteriano quedará inhibido
con una determinada concentración de
antimicrobiano, es decir, a una determinada
altura de la tira.
El valor de la CMI quedará determinado
a la altura del halo de inhibición.
VENTAJAS: método sencillo de medición
directa, bien correlacionado con el gold
standard (dilución en agar).
DESVENTAJAS: caro.
MÉTODOS DE DILUCIÓN
Dilución en agar
(gold standard)
Serie de placas con agar y concentraciones
crecientes de un determinado antimicrobiano,
diluido en el propio medio, a las que se añade
el inóculo bacteriano estandarizado.3
El valor de la CMI lo marca la
concentración mínima de
antimicrobiano a la cual no se observa
crecimiento bacteriano.
VENTAJAS: método de referencia para la
determinación de la CMI.
DESVENTAJAS: engorroso
Dilución en caldo Medio líquido de cultivo (generalmente
Müller-Hilton) con concentraciones crecientes
del antimicrobiano al que se añade el inóculo
bacteriano estandarizado.
El valor de la CMI lo marca la
concentración mínima de
antimicrobiano a la cual no se observa
crecimiento bacteriano.
VENTAJAS: las mismas de la dilución en
agar junto con la existencia de métodos
semiautomatizados para su medición
OTROS MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE RESISTENCIA
Biología molecular PCR para detección de genes asociados a determinadas resistencias bacterianas.

Microarrays Detección simultánea de varios genes de resistencia mediante hibridación específica con
sondas marcadas.
Inmunocromatografía Para detección de, por ejemplo, mutaciones en la diana del antibiótico o enzimas
microbianas que hidrolizan el antibiótico.
Métodos colorimétricos Un cambio en el pH del medio ante la hidrólisis del antibiótico por una enzima bacteriana
produce un cambio de color en el indicador.
Hibridación in situ fluorescente (FISH) utiliza sondas fluorescentes para detectar secuencias de ácidos nucleicos
específicas de un microorganismo. Sirve tanto para identificar microorganismos como
mecanismos de resistencia
Espectrometría de masas MALDI-TOF Detección de resistencia , a través de la medida en la actividad enzimática (detección de
productos resultantes de la hidrólisis enzimática en caso de poseer el microorganismo este
mecanismo), del análisis del perfil proteico (picos de masas asociados a ciertos
mecanismos de resistencia) o de los efectos antibióticos sobre el crecimiento bacteriano
(cuantificando el crecimiento en presencia de un antibiótico)
Otros Citometría de flujo, nefelometría, quimioluminiscencia.
OTROS CONCEPTOS PARA INTERPRETAR EL RESULTADO DE UN CULTIVO
Microbiota normal o
habitual4
Microorganismos (bacterias, hongos,
virus y protozoos) colonizadores
habituales de la zona corporal de la cual
se ha tomado la muestra
- S. epidermidis, S. aureus, Corynebacterium spp.o
Cutibacterium acnes,en piel.
- Lactobacillus spp.y Candida spp.en vagina.
- E. coli, E. faecalis o C. perfringens en intestino
grueso.
Microbiota
contaminante
Microorganismos detectados en el
cultivo de la muestra y que no proceden
de la zona corporal de la cual se ha
tomado la ésta
- Cutibacteriumacnes, en LCR (inadecuada
limpieza cutánea en la toma de muestra).
- Staphylococcus epidermidis4 en hemocultivo
tomado en paciente sin factores de riesgo por
inadecuada asepsia cutánea.
PARÁMETROS PK/PD
CMI
Concentración mínima inhibitoria
Es la mínima concentración de ATB que
inhibe el crecimiento del microorganismo
testado tras incubación
Se mide con exposición del MO a
concentraciones con diluciones seriadas.
Es una medida in vitro que refleja la capacidad
del antimicrobiano para inhibir el crecimiento
de las bacterias
El valor numérico NO es absoluto: depende
del microorganismo y el antimicrobiano y del
sitio de la infección en algunos casos.
CMB
Concentración mínima
bactericida
Concentración mínima de antimicrobiano
capaz de matar un 99.9% de la población
bacteriana inicial .
Refleja la posible actividad bactericida del
antimicrobiano 5.
EPA
Efecto post antibiótico
Supresión del crecimiento bacteriano
posterior a la exposición a un antibiótico in
vitro 6
Continuación del efecto bactericida del ATB
por periodos prolongados, cuando la
El efecto post-antibiótico (EPA) es
microorganismo y antimicrobiano-
dependiente.7
Se puede modificar la dosificación de los
antimicrobianos para aprovechar el EPA. En

concentración del fármaco es mas baja que la
CMI.
aquellos fármacos con EPA largo se podría
aumentar el intervalo de la dosis. Para los
antimicrobianos sin EPA sería más conveniente
usar infusión continua en su administración.
CPM
Concentración preventiva de
mutantes
Concentración de antibiótico que restringe la
amplificación de mutantes resistentes de
primer paso dentro de una población
sensible.
Por encima de esta concentración el
crecimiento bacteriano solo se espera que
ocurra con dos o más mutaciones
concomitantes.
VSM
Ventana de selección de
mutantes
Rango de concentraciones entre la CMI y la
CPM .
CMAX/CMI
Cociente inhibitorio
Relación entre el pico sérico de
antimicrobiano y la CMI.
Antibióticos dependientes de concentración.
T >CMI
Tiempo sobre CMI
Tiempo en que las concentraciones del
antimicrobiano están por encima de la CMI
del microorganismo.
Antibióticos dependientes del tiempo.
AUC/CMI
Tasa área bajo la curva
Relación entre el área bajo la curva de
concentración frente al tiempo de 24 horas y
la CMI.
El AUC es el área bajo una línea trazada en un
gráfico de la concentración plasmática de un
fármaco en función del tiempo (área rosa y
naranja del gráfico).
EL AUC/CMI refleja el tiempo en que el
antimicrobiano se encuentra en su efecto
terapéutico (por encima de la CMI) (área
naranja del gráfico)
.
CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA DE LOS ANTIBIÓTICOS
Desde el punto de vista de la actividad PD, los antibióticos se clasifican en función del tipo de actividad antibacteriana y de la
presencia de efecto post-antibiótico (EPA). Así, la actividad antibacteriana puede ser:
• dependiente de la concentración, si al aumentar la concentración del agente se produce una mayor eliminación del
microorganismo
• dependiente del tiempo, si la actividad antimicrobiana depende de la duración de la exposición del microorganismo al
antibiótico.
Con esto, los antibióticos se pueden clasificar en tres grandes grupos:

Antibióticos con actividad
concentración dependiente (CD)
y prolongado EPA8
Para estos antibióticos, los parámetros
relacionados con la eficacia son Cmax/CMI
y/o el AUC24h/CMI.
Estos antibióticos se utilizan a altas dosis, y el
prolongado EPA permite utilizar intervalos de
dosificación amplios (por ejemplo, una dosis
diaria)
tiempo dependiente y efecto
post-antibiótico mínimo o
moderado.9
Para estos antibióticos, el tiempo durante el
cual las concentraciones permanecen por
encima de la CMI (t>CMI) es el parámetro
relacionado con la erradicación bacteriana y
la respuesta microbiológica. Este parámetro
se denomina tiempo de eficacia.
Cuanto menor es la semivida de eliminación,
mayor es la frecuencia con la que hay que
administrar estos antibióticos. Si la semivida es
inferior a dos horas es difícil mantener un
T>CMI por encima del 100% del intervalo de
dosificación10.
concentración- independiente y
prolongado EPA11
Al aumentar la concentración de estos
antibióticos, la erradicación bacteriana
aumenta solo ligeramente, pero se consigue
una prolongada inhibición del crecimiento.
El objetivo en estos casos es optimizar la dosis
y el AUC24h/CMI es el parámetro relacionado
con la eficacia
PUNTOS DE CORTE CLÍNICOS
Valores específicos de parámetros, tales como valores de CMI, según los cuales las
bacterias se pueden asignar a las categorías clínicas de sensible (S), intermedio (I)
y resistente (R)12
Clásicamente, un antibiótico se considera
adecuado para tratar una infección causada
por una bacteria cuando, administrado en
dosis terapéuticas (es decir, no tóxicas),
alcanza en el foco de infección
concentración
Tiempo
CMI
EPA
T > CMI
concentración
Tiempo
CMI
EPA
AUC24/CMI

concentraciones al menos cuatro o veces
superiores a la CMI
S: Sensible Un MO es definido como (S) por un nivel de
actividad antimicrobiana asociado con una
alta probabilidad de éxito terapéutico
Un MO es categorizado como (S) aplicando el
punto de corte apropiado en un test fenotípico
definido
I: (antes intermedio) sensible
Incrementando exposición
Un MO se categoriza como Sensible, cuando
se incrementa la exposición*, cuando hay una
alta probabilidad de éxito terapéutico porque
la exposición al agente está incrementada por
ajuste del régimen de dosificación o por su
concentración en el lugar de la infección. 13,14
Un MO es categorizado como (I) aplicando el
definido
R: Resistente Un MO es definido como (R) por un nivel de
actividad antimicrobiana asociado con una
alta probabilidad de fracaso terapéutico
Un MO es categorizado como (R) aplicando el
definido
ECOFF: PUNTOS DE CORTE EPIDEMIOLÓGICOS
Separa las poblaciones que no presentan/expresan mecanismos de resistencias de
aquellas que sí lo hacen
Mayor utilidad para la lectura interpretada del antibiograma
No coinciden necesariamente con los puntos de corte clínicos
Desde el punto de vista microbiológico la distribución de valores de concentración
mínima inhibitoria (CMI) o de diámetros de halo de inhibición (obtenidos
mediante métodos estandarizados de antibiograma) permite, idealmente, separar
para cada especie la subpoblación que carece de mecanismos de resistencia
adquiridos (fenotipo salvaje) de la que sí tiene dichos mecanismos.
Estos puntos de corte epidemiológicos
(ECOFF) pueden estimarse empleando
procedimientos estadísticos, son
conceptualmente invariables, no dependen de
las dosis de antimicrobiano que puedan
utilizarse y no necesariamente tienen que
coincidir con los puntos de corte para
definición de categorías clínicas15
Interpretación de los ECOFF : clasificación de los fenotipos de resistencia adquirida de los MO
Fenotipo salvaje (WT) Un MO es definido como fenotipo salvaje
(WT) para especies en ausencia de
mecanismos de resistencia adquiridos y
mutaciones para el fármaco en cuestión
Un MO es categorizado como (WT) para una
especie aplicando punto de corte (ECOFF)
apropiado en un test fenotípico definido 16, 17

Resistencia microbiológica
(Fenotipo no salvaje (NWT)
Un MO es definido como NWT para una
especie por la presencia de un MR adquirido
o mutacional para el fármaco en cuestión
Un MO es categorizado como NWT aplicando
el punto de corte apropiado en un test
fenotípico definido 16,17
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
RESISTENCIA NATURAL O
INTRÍNSECA
Aquella expresada por los fenotipos salvajes.
La resistencia natural es propia de cada
familia, especie o grupo bacteriano.
Es necesario conocerla antes de iniciar la
antibioterapia empírica18.
RESISTENCIA ADQUIRIDA Variable, adquirida por una cepa de un
microorganismo que en principio era sensible
a un antimicrobiano mediante mutación o
transferencia horizontal de material genético
Es necesario conocer la epidemiología de las
resistencias adquiridas en nuestra comunidad
antes y durante el tratamiento antibiótico19.
FENOTIPOS DE RESISTENCIA
Tipo Definición Ejemplo
Fenotipos de resistencia
habituales
En el medio epidemiológico del área de
estudio
Producción de beta-lactamasas tipo TEM en E.
coli; S. aureus meticilin resistente (MRSA).
Fenotipos raros Son consecuencia de la expresión de
mecanismos de resistencia poco habituales,
recientemente caracterizados o cuya
dimensión epidemiológica es por el momento
poco relevante en el área geográfica de
estudio.
S. aureus resistente a vancomicina; P.
aeruginosa resistente a colistina.
Fenotipos imposibles No responden a mecanismos de resistencia
conocidos 20,21 .
Estreptococos grupo A, B, C resistente a
penicilina.

FENOTIPOS ESPECÍFICOS
Gram positivos
MO Infecciones
Fenotipos de Resistencia
Streptococcus pyogenes
(SGA)
Principal bacteria causal de
faringoamigdalitis.
Infecciones de piel y partes blandas
(erisipela, impétigo, ectima).
Neumonía.
Infecciones músculoesqueléticas.
Infecciones del área ORL
No existen descritas resistencias a penicilina
/amoxicilina (FENOTIPO IMPOSIBLE)22. Sensible por
tanto al resto de grupo de ß-lactámicos activos
frente al mismo,
Frecuente resistencia a macrólidos (15-20%),
distinguiéndose dos fenotipos 23 ,24:
• Bajo nivel o fenotipo M(bombas de expulsión):
resistencia limitada a macrólidos 14C y 15C
(sensibles a 16C: espiramicina y josamicina).
• Alto nivel o MLSB(mutaciones en sitio de unión
ribosómico): puede incluir, además de la
resistencia a macrólidos de 14C y 15C, a
aquéllos de 16C, lincosamidas (clindamicina) y
estreptograminas del grupo B.
Resistencia a quinolonas, generalmente de bajo
nivel: mutaciones acumulativas en las enzimas
intracelulares diana del antibiótico: ADN girasa y
topoisomerasa IV.
Streptococcuspneumoniae25
(Neumococo)
Principal bacteria causal de neumonía
adquirida en la comunidad (NAC).
Infecciones del área ORL (OMA,
rInosinusitis, mastoiditis).
Sepsis / meningitis.
Disminución de la sensibilidad a amoxicilina debido
a mutaciones en las PBPs (penicillin-binding
proteins), excepcionalmente resistentes (TABLA 1).
→Disminución de sensibilidad superable con
aumento de dosis salvo en caso de infecciones en
lugares que no permiten un aumento de
concentración del antibiótico (SNC).
→La resistencia a amoxicilina no es dependiente de
enzimas hidrolizantes (por tanto, NO se benefician
de asociar inhibidores de beta-lactamasas como el
ácido clavulánico).
Frecuente resistencia a macrólidos (10-40% con
diferencias regionales), distinguiéndose dos
fenotipos 23,24:
• Fenotipo M, de bajo nivel (bombas de
expulsión): resistencia limitada a macrólidos
14C y 15C (sensibles a 16C: espiramicina y
josamicina).
• MLSB, generalmente de alto nivel (mutaciones
en sitio de unión ribosómico): puede incluir,
además de la resistencia a macrólidos de 14C y
15C, a aquéllos de 16C, lincosamidas
(clindamicina) y estreptograminas B.

Resistencia a quinolonas, generalmente de bajo
nivel: mutaciones acumulativas en las enzimas
intracelulares diana del antibiótico: ADN girasa y
topoisomerasa IV).
.
MO y tipo de infección Fenotipos de Resistencia
Staphylococcus aureus
Infecciones cutáneas y de partes
blandas
Infecciones osteoarticulares
Bacteriemia
Endocarditis
Neumonía
Resistencia casi universal (>90%) a penicilina/amoxicilina, conferida por la existencia de
penicinilasas (ß-lactamasa de clase molecular A de Ambler (subtipos A, B, C y D) que no
hidroliza penicilinas semisintéticas como la oxacilina ni cefalosporinas, siendo además sensible
a la acción de inhibidores de ß-lactamasa como el ácido clavulánico).
→ Beta-lactámicos con especial actividad antiestafilocócica (SASM):
-Vía IV: oxacilina26, cefalosporinas de primera27 y segunda generación, carbapenemas. La
asociación con daptomicina, fosfomicina o aminoglucósidos puede resultar sinérgica28. La
asociación con rifampicina no es recomendable al inicio del tratamiento pues puede resultar
antagónica, además de no haber demostrado mejorar los resultados en caso de bacteriemia.
-Vía oral: cloxacilina, cefalosporinas de primera (cefadroxilo, cefalexina) y segunda
(cefuroxima-axetilo), amoxicilina-clavulánico 29.
Resistencia de bajo nivel (BORSA: borderlineoxacillin-resistantS.aureus): cepas con CMIs en los
límites de los puntos de corte (CMI 4-8)30
Resistencia a beta-lactámicos (PBP2a con baja afinidad a betalactámicos codificadas por los
genes mecA o mecC):
- La resistencia a meticilina u oxacilina se utiliza como marcador de una resistencia a
todos los demás ß-lactámicos: penicilinas, cefalosporinas (con la posible excepción de
ceftarolina y ceftobiprole, de 5a generación), carbapenemas (con la posible excepción
de razupenem).
- Se detecta mediante dilución en caldo o agar, disco de cefoxitina, medios
cromogénicos, aglutinación de látex o PCR.
Dentro de los S.aureus resistentes a oxacilina podemos distinguir dos subgrupos:
Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)

ORIGEN /PATOLOGÍA
ASOCIADA
CASETTE CROMOSÓMICO RESISTENCIAS ASOCIADAS
SARM-H
Asociado a cuidados de salud
Infecciones cutáneas y de
partes blandas, infecciones
osteoarticulares, bacteriemia,
endocarditis, neumonía.
SCC mec de tipo I, II y III Multirresistencia;
generalmente asocia
resistencias a múltiples grupos
antibióticos
Suele requerir tratamiento con
glucopéptidos, daptomicina o
linezolid
SARM-C
Generalmente comunitario
Infecciones cutáneas y de
partes blandas, neumonía.
SCC mec de tipo IV y V Generalmente limitada a los
beta-lactámicos, si bien hay
clones que pueden asociar
otras resistencias.
ENTEROBACTERIAS
El principal mecanismo de resistencia31 a betalactámicos en enterobacterias es el enzimático, por producción de las betalactamasas.
Las betalactamasas son enzimas que degradan el anillo betalactámico y actúan como mecanismos de resistencia natural de algunas
bacterias.32, 33,34
Las betalactamasas pueden clasificarse según su estructura de aminoácidos en cuatro clases moleculares, de la A a D , como sugirió
por primera vez Ambler. 35
Por otra parte, el sistema de clasificación de Bush-Jacoby-Medeiros divide las enzimas en varios grupos funcionales de acuerdo con el
perfil de su sustrato y sensibilidad a los inhibidores de ß-lactamasa, como el ácido clavulánico (tabla 2)
FENOTIPOS DE RESISTENCIA
NATURAL36
Las enterobacterias de interés
clínico, con la única excepción
de Salmonella y Proteus
mirabilis, son portadoras de
una betalactamasa
cromosómica natural propia
de cada especie, y se pueden
dividir en 4 grupos:
Grupo1: E. coli, Shigella, Salmonella enterica y P. mirabilis. Fenotipo sensible a todos los
betalactámicos. 37
Grupo 2: Klebsiella spp, Citrobacter koseri y Citrobacter amalonaticus, y otras. Resistencia de bajo
nivel a aminopenicilinas (ampicilina) y carboxipenicilinas (ticarcilina) y sensibilidad disminuida o
intermedia a ureidopenicilinas (piperacilina), sensibles a cefalosporinas, monobactámicos
(aztreonam), carbapenémicos (imipenem) y a las asociaciones con inhibidores de betalactamasa
(amoxicilina-ác. clavulánico).
Grupo 3: Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Providencia spp., Morganella
morganii, Serratia spp., Hafnia alvei, Proteus vulgaris, y P. penneri. Betalactamasa cromosómica
inducible con actividad cefalosporinasa. Fenotipo resistente a aminopenicilinas y cefalosporinas

de primera generación , sensibles a carboxipenicilinas y ureidopenicilinas, cefalosporinas de
tercera y cuarta generación, monobactámicos y carbapenémicos.38, 39
Grupo 4: Yersinia enterocolitica con producción de cefalosporinasa inducible y
penicilinasa.Fenotipo resistente a aminopenicilinas, carboxipenicilinas, amoxicilina-ácido
clavulánico y cefalospoirinas de primera y segunda generación. 40
Tipos de Betalactamasas
Penicilinasas Son las betalactamas clásicas.(Clase A Amber, 2b Bush-Jacoby). TEM-1, TEM-2, SHV. Resistencia a
aminopenicilinas, carboxpenicilinas.
Mantienen S a cefalosporinas monobactámicos y carbapenemes. 41
Betalactamasas R a
inhibidores (IRT, OXA) 42
Derivan TEM-1 y TEM-2, y algunas de SHV-1. Algunas oxacilinasas grupo D, como la OXA-143,
también confieren un fenotipo similar al de las IRT, con resistencia a inhibidores como el
clavulánico.
La detección es posible en bacterias naturalmente S a clavulánico (E. coli) 44 pero es difícil en
aquéllas que presenta ampC inducible (Enterobacter, Serratia) donde se deben detectar por
mecanismos moleculares. Ante la presencia de enzimas tipo IRT u OXA, deberíamos prescindir de
tratamientos con las asociaciones de antibióticos betalactámicos e inhibidores de betalactamasa
como amoxicilina-ácido clavulánico y ampicilina-sulbactam.
Betalactamasas de espectro
extendido (BLEE)
Las primeras BLEE descritas derivaban de las TEM-1, TEM-2 y SHV-1. Hay otras familias de BLEE
como las CTX-M, cuyo origen se encuentra en las cromosómicas de ciertas especies, con gran
expansión.
En el laboratorio la detección se basa en la capacidad de estas enzimas de hidrolizar las
cefalosporinas de tercera y cuarta generación y los monobactámicos, disminuyendo por tanto la
sensibilidad de la bacteria a estos antibacterianos. 45
Las BLEE se caracterizan por ser capaces de inactivar la práctica totalidad de cefalosporinas a
excepción de las cefamicinas, manteniendo la sensibilidad a los inhibidores y a los
carbapenémicos, siendo inhibidas por el ácido clavulánico46,47
Hiperproducción de
betalactamasa cromosómica
de clase C y AmpC plasmídicas
Fenotipo caracterizado por presentar resistencia a la práctica totalidad de betalactámicos con la
única excepción de los carbapenémicos, aunque las diferentes cefalosporinas serán más o menos
hidrolizadas en función del nivel de hiperproducción. 48
En el caso de una betalactamasa desreprimida, aún siendo sensible in vitro, se deben evitar
cefalosporinas de tercera generación y monobactámicos por la posibilidad de fracaso terapéutico
por la selección de cepas resistentes por desrepresión de la betalactamasa cromosómica. Sin
embargo, la actividad frente a cefalosporinas de cuarta generación y carbapenémicos se
mantiene, siempre que no se combinen otros mecanismos de resistencia.
Carbapenemasas:
Enzimas asociadas a elementos
transferibles que hidrolizan
carbapenémicos
Las metalo-betalactamasas pertenecen a la clase B o grupo 3 de Bush y Jacoby. Las enzimas
principales son las IMP y VIM que tienen un perfil hidrolítico que incluye todos los antibióticos
betalactámicos con la excepción del aztreonam y no se inhiben por el ácido clavulánico, sulbactan
o tazobactam.49
De las carbapenemasas de clase A (grupo 2f),las más importantes son las denominas KPC que
hidrolizan de forma eficiente penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos. 50
No se inhiben por el ácido clavulánico, pero sí por el ácido borónico, inhibidor que se utiliza para
su reconocimiento fenotípico.

Otras carbapenemasas pertenecen al grupo OXA (clase D de Ambler y 2df de Bush y Jacoby) sobre
todo la OXA-48 descrita en enterobacterias en países mediterráneos. En un antibiograma de K.
pneumoniae o E. coli OXA-48, se mostrarían resistentes a las penicilinas y sus asociaciones con los
inhibidores de betalactamasas de clase A, sensibles a las cefalosporinas y con pérdida de
sensibilidad a los carbapenémicos.51
El screening de carbapenemasas se realiza cuando los valores de CMI a carbapenémicos está por
encima del cutoff52,53.
Los microorganismos productores de carbapenemasas suelen tener un perfil multirresistente.
CLASIFICACIONES COMPARADAS DE BETALACTAMASAS
AMBLER BJM 2009 SUSTRATO INHIBIDA POR Representantes
Clav. o TZB EDTA
A 2a Penicilina Si No PC-1
2b Pen. Cef 1ª G Si No TEM-1, TEM-2, SHV-1
2be Cef. espectro extendido y
monobactámicos
No No TEM-3, SHV-2, CTX-M-15,
PER-1, VEB-1
2br Penicilinas No No TEM-30, SHV-10
2ber Cef. espectro extendido y
monobactámicos
No No TEM-50
2c Carbenicilinas Si No PSE-1, CARB-3
2ce Carbenicilina y cefepime Si No RTG-4
2e Cef. espectro extendido (no
monobactámicos)
si No CepA
2f Carbapenemes Variable No KPC-22 IMI-1 SME-1
B 3a Carbapenemes No Si IMP-1, VIM-1, CcrA, IND-1
3b Carbapenemes No Si CAu-1, FEZ-1, GOB-1
C 1 Cefalosporinas, cefamicinas No No E. coliAmpC, CMY-2, FOX-1,
MIR-1, ACT-1
1e Cefalosporinas, (ceftazimdima,
oxymino beta lactámcios)
No No GC1, CMY-37
D 2d Cloxacilina Variable No OXA-1, OXA-10
2de Cef. espectro extendido Variable No OXA-11, OXA-15
2df Carbapenemes Variable No OXA-23, OXA-48
Puntos a considerar ante un antibiograma
• Comprobar nombre del paciente, tipo y fecha de la muestra
• Evaluar si el MO aislado en esa muestra de ese paciente puede tratarse de un
contaminante

• Considerar los antibióticos informados como S e I. No interpretar el valor de la CMI como
un valor numérico absoluto
• Elegir el antibiótico con espectro más selectivo
• Descartar alergia al antibiótico elegido por parte del paciente
• Considerar si ese antibiótico alcanza el foco de la infección según sus características PK/PD
• En antibióticos informados como S o I se debe pautar la dosis dependiendo del paciente, la
gravedad de la infección y del MO
• En caso de que el paciente esté recibiendo tratamiento con un antibiótico de amplio
espectro y en el antibiograma se muestre sensibilidad a otro de espectro más selectivo que
cumpla las condiciones anteriores (alcanza foco de la infección y es tolerado por el paciente),
debe optimizarse el tratamiento previo (desescalar)
• En caso de que el paciente esté recibiendo tratamiento con un antibiótico no informado en
el antibiograma, se debe consultar con el laboratorio o el infectólogo
Abreviaturas: ADN: ácido desoxirribonucleico. ATB: antibiótico. AUC: área bajo la curva (“areaunderthe curve). BLEE/BLEA:
betalactamasas de espectro extendido o ampliado.BORSA: S. aureuscon resistencia límite a la oxacilina (“borderlineoxacillin-
resistantS. aureus).CD: concentración-dependiente. CLSI: “clinical and laboratorystandardsinstitute”.CMB: comcentración mínima
bactericida. CMI: concentración mínima inhibitoria. CPM: concentración preventiva de mutantes. ECOFF: puntos de corte
epidemiológicos (“epidemiologicalcut-off values). EPA: efecto postantibiótico. EUCAST:
“europeancommitteeonantimicrobialsusceptibilitytesting”. FAA: faringoamigdalitis aguda.I: intermedio. LCR: líquido cefalorraquídeo.
MALDI-TOF: desorción-ionización láser asistida por matriz-tiempo de vuelo (“Matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-
flight).MO: microorganismo. MRSA: S. aureusresistente a meticilina (“methicillin-resistantS. aureus). NAC: neumonía adquirida en la
comunidad. NWT: fenotipo no savaje (“non wild type”). OMA: otitis media aguda. PBP: proteínas fijadoras de penicilina (“penicillin-
bindingproteins. PCR: reacción en cadena de la polimerasa (“Polymerasechainreaction”). Pk/Pd: farmacocinética/farmacodinamia. ).
R: resistente. S: sensible. SASM: S. aureussensible a meticilina. SARM: S. aureusresistente a meticilina.SGA: Streptococcusgrupo A.
VSM: ventana de selección de mutantes. WT: fenotipo salvaje (“wild type”).
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Notas aclaratorias
1 Los valores numéricos de CMI no son comparables entre cada tipo de antimicrobiano, pues los puntos de corte que diferencian las
categorías clínicas son distintos en cada uno de ellos.
2Modificaciones cada vez menos necesarias desde el establecimiento de los criterios de Pk/Pd.
3Opcionalmente permite el estudio de la capacidad bactericida mediante subcultivos en medio sin antimicrobiano.
4Microrganismos que componen la flora habitual. En ocasiones, cuando se adquieren cepas con especial virulencia, el huésped se
encuentra inmunocomprometido o cuando se pierde el equilibrio ecológico con el resto de comensales, pasan a ser agentes
patógenos (por ejemplo S. aureus en piel, o Cándida sp en vagina).
5No es una medida usualmente utilizada en la práctica clínica, salvo en infecciones concretas como endocarditis u osteomielitis.
6Se refiere al tiempo que se requiere para que la bacteria recupere el crecimiento normal después de la exposición al agente
antimicrobiano.
7Aquellos fármacos que actúan por concentración pico tienen mayor efecto post antibiótico; por ejemplo, los aminoglucósidos y
ciprofloxacino tienen un EPA en bacilos Gram (-)s de 2 a 6 horas. Los beta-lactámicos no tienen EPA en bacilos Gram (-)s y sólo de 2
horas en Gram (+)s.
8Ejemplos de este grupo son: aminoglucósidos: Cmax/CMI ≥ 10-12; fluoroquinolonas: AUC24h/CMI ≥ 25-30 (infecciones no graves e
infección respiratoria por Streptococcus pneumoniae). AUC24h ≥ 125  (infecciones graves y en
inmunodeprimidos);metronidazol:índice PK/PD no establecido; daptomicina: AUC24h/CMI ≥ 666  
9Ejemplos de este grupo son: betalactámicos: penicilinas T>CMI >50% (el tiempo durante el cual la concentración de fármaco libre
está por encima de la CMI debe ser superior al 50% del intervalo de dosificación); cefalosporinas y aztreonam T>CMI >60-70%;
carbapenemas T>CMI >40%.
10El objetivo de la terapia es conseguir una larga exposición al antibiótico. En algunos casos, la perfusión continua es la forma más
efectiva de administrar estos antibióticos, especialmente si se requiere un valor alto de t>CMI.

11Vancomicina: AUC24h/CMI ≥ 400;linezolid. AUC24h/CMI ≥ 100;tetraciclinas. AUC24h/CMI ≥ 15-25;clindamicina. Índice PK/PD no
establecido ; azitromicina. AUC24h/CMI ≥ 25; tigeciclina: AUC24h≥ 15-20
12 Los puntos de corte son establecidos por agencias oficiales con comités técnicos que van estandarizando y actualizando la
información. Clásicamente era la americana CLSI la que los ha determinado (si bien existen otras). En 1997 se forma el comité
europeo EUCAST, actualmente de referencia en nuestro país. Los puntos de corte para establecer las categorías clínicas (S, I y R) se
realizan utilizando criterios microbiológicos, farmacológicos (PK/PD) y clínicos.
13Por ej, cefalosporinas 1ªG en orina frente a E. coli, o cuando una alta dosis del fármaco pueda ser usada sin efectos adversos (por ej.
Infecciones extrameníngeas por S. pneumoniae tratadas con altas dosis de amoxicilina VO).
14También puede indicar una zona tampón que debe evitar que pequeños factores técnicos no controlados puedan causar una
discrepancia importante en las interpretaciones
15Aún cuando los puntos de corte epidemiológicos no se emplean para atender a pacientes concretos, sí que tienen interés
biomédico claro, pues permiten detectar cambios sutiles en el patrón de sensibilidad de los microorganismos y pueden ser de ayuda
para medir el efecto de intervenciones para la contención de la resistencia
16Este valor NO será alterado por otras circunstancias
17Estos microorganismos pueden o no responder clínicamente a un tratamiento antimicrobiano
18Por ejemplo, todas las bacterias gram negativas son resistentes a la vancomicina, y esta situación no es variable.
19Así, existen cepas de neumococo que han adquirido resistencia a la penicilina o macrólidos, cepas de Escherichia coli resistentes a la
ampicilina, cepas de estafilococos resistentes a la meticilina, producción de beta-lactamasas.
20En la mayoría de los casos no se confirman con un nuevo estudio de sensibilidad y suelen representar problemas técnicos en la
realización de las pruebas de sensibilidad o fallos en la identificación del microorganismo en el que se realiza el estudio.
21Si se confirma la identificación de la cepa y se reproduce la resistencia encontrada, puede suponer un nuevo mecanismo de
resistencia que se debe identificar y remitir la cepa al laboratorio de referencia.
22Sin embargo, existen descritos fallos de tratamiento con penicilina en FAA, no debidos a una falta de sensibilidad a la misma sino a
otros factores (mala penetrancia del antibiótico en amígdalas, protección conferida por ß-lactamasas procedentes de otras bacterias
de la flora orofaríngea, desequilibrios en la flora comensal). La decisión de instaurar tratamiento con cefalosporinas en lugar de
penicilina o amoxicilina no dependerá por tanto del perfil de resistencias como de la situación clínica (por ejemplo, en caso de
infecciones recurrentes).
23En caso de resistencia a macrólidos, especialmente en caso de resistencias de alto nivel o enfermedad grave, debemos evitar el uso
de clindamicina por la posibilidad de resistencia asociada (incluso en casos de sensibilidad “in vitro” sin test de inducción).
24En nuestro medio predominan el fenotipo M en SGA y el fenotipo MLSB en neumococo.
25Disminución de la tasa de resistencias tras la implantación de las vacunas antineumocócicas conjugadas.
26La oxacilina, antibiótico tiempo-dependiente, precisa intervalos cortos de administración (valorándose incluso infusiones
contínuas). En caso de infecciones graves el objetivo es mantener 100% del tiempo concentraciones por encima de la CMI, o incluso 4
veces por encima de la misma para evitar la selección de cepas resistentes.
27En caso de infecciones con “efecto inóculo” (elevada población bacteriana, como por ejemplo en la endocarditis) el efecto de los
beta-lactámicos puede quedar limitado. Esto es debido a que muchas de ellas quedarán en fase estacionaria, limitando así la acción
de este grupo farmacológico, quedando además el antibiótico más sensible a la acción de las beta-lactamasas; la ß-lactamasa subtipo
A posee una mayor capacidad de hidrolizar la cefazolina en estas condiciones, y la C de hacerlo con la cefalexina, siendo además
menos sensible a la acción del ácido clavulánico. Este efecto es menos marcado en el caso de meticilina y cloxacilina.
28Especialmente útil en casos como las infecciones que incluyen formación de biopelículas, graves originadas por cepas productoras
de leucocidina de P-valentine o situadas en áreas poco accesibles al antimicrobiano administrado o de alto inóculo.
29S. aureus presenta una buena sensibilidad in vitro a cloxacilina pero in vivo no queda garantizada la consecución del objetivo
farmacodinámico necesario para tratar enfermedades moderadas o graves, a consecuencia de unos parámetros PK/PD que le
confieren una baja biodisponibilidad (50-75%), como son: una vida media corta baja (es un fármaco tiempo-dependiente) y un alto
porcentaje de fijación a proteínas plasmáticas (94%), que determina la existencia de una menor fracción libre en suero. Por el
contrario, cefadroxilo presenta una biodisponibilidad >90%, con una vida media mayor y un bajo porcentaje de fijación a proteínas
plasmáticas (<20%). Asímismo, presenta la ventaja con respecto a la asociación de penicilinas con inhibidores de ß-lactamasas o
cefalsoporinas de segunda generación de provocar una menor disrupción en la microbiota intestinal.
30Se puede corresponder a poblaciones heterorresistentes (comprende bacterias portadoras y no portadores del gen mecA) o bien a
otro mecanismo, como pueden ser la sobreexpresión las betalactamasas estafilocócicas o la alteración de las PBP 1, 2 ó 4.

31 Otros mecanismos de resistencia a betalactámicos (por ejemplo disminución de permeabilidad) pueden coexistir junto con la
producción de betalactamasas dificultando la interpretación del antibiograma.
32La emergencia de la resistencia los betalactámicos comenzó desde que se desarrolló la penicilina, y la primera betalactamasa fue
identificada en E. coli antes del uso clínico de la penicilina (Abraham, 1940). Con el uso de la penicilina, emergió rápidamente la
resistencia de S. aureus por una penicinilasa que se propagó rápidamente a otros estafilococos.
33Muchos gram-negativos poseen una resistencia natural mediada por betalactamasas cromosómicas, posiblemente desarrollada por
los organismos productores de betalactámcios en el ambiente.
34La primera betalactamasa identificada en gram-negativos fue la TEM-1 en E. coli (de la paciente griega Temoneira) en los 60’, y fue
diseminada a otras especies mediante plásmidos y trasposones; ahora la encontramos en especies de enterobacterias, P. aeruginosa,
H. influenzae y N. gonhorroeae. Otra betalactamsa común es la SHV-1 (variable sulfihídrca), que está codificada de forma
cromosómica en K. pneumonaie,y mediada por plásmidos en E. coli.
35Las betalactamasasde clase A, C y D hidrolizan el anillo ß-lactámico a través de un residuo serina en su lugar activo, mientras que las
enzimas de clase B son metalo-ß-lactamasas que usan zinc (Zn2+) para romper el enlace amida .
36 Conocer la resistencia natural sirve para valorar si los mecanismos de resistencia son adquiridos, si la antibioterapia empírica es
adecuada y si presentan fenotipos imposibles (por ejemplo Klebisella spp.S a ampicilna)
37Tanto E. coli como Shigella son portadoras de una betalactamasa cromosómica de clase C de Ambler que en su forma natural o
salvaje se expresa a nivel muy bajo, y no confiere resistencia de trascendencia clínica.
38C. freundii, Enterobacter, Providencia, M. morganii, Serratia y H. alvei, presentan una betalactamasa inducible de clase C que les
confiere resistencia a las asociaciones de inhibidores y una sensibilidad variable a cefoxitina.
39P. vulgaris y P. penneri son portadores de una betalactamasa cromosómica de clase A, confiriendo R a cefuroxima (cefuroximinasa)
siendo sensibles a cefoxitina y a las asociaciones con inhibidores de la betalactamasa.
40Este fenotipo es producto de la síntesis de enzimas clase A y clase C.
41 Una hiperproducción conlleva resistencia a cefalosporinas de primera y segunda generación con sensibilidad intermedia a
amoxicilina-clavulánico. La hiperproducción de SHV en e. coli y K. pneumoniaemuestra resistencia a ceftazidima que en la técnica de
sinergia de disco pude simular la presencia de una BLEE.
42La asociación amoxicilina-ácido clavulánico presenta actividad frente a un gran número de enterobacterias incluyendo las
resistentes a la amoxicilina por producción de betalactamasas de amplio espectro como TEM-1, TEM-2 o SHV-1. Estas betalactamasas
hidrolizan penicilinas (aminopenicilinas [ampicilina, amoxicilina], carboxipenicilinas [ticarcilina]) son sensibles a los inhibidores de
betalactamasa. Por mutaciones aparecieron las betalactamasas resistentes a la inhibición por los inhibidores de betalactamasas.
43Una característica de las enzimas de tipo OXA es que generalmente presentan una menor sensibilidad a cefepima. Debido a una
cierta actividad del ácido clavulánico y a la menor sensibilidad de cefepima, es frecuente observar (mediante la técnica de disco-
difusión) sinergia entre el ácido clavulánico y cefepima, siendo este patrón característico de las enzimas tipo OXA-1.
44Generalmente, una cepa que expresa una betalactamasa de tipo IRT presentará resistencia a aminopenicilinas, carboxipenicilinas,
ureidopenicilinas (en mayor o menor medida) y sensibilidad disminuida o resistencia a amoxicilina-ácido clavulánico. generalmente
suele mantenerse o disminuir levemente la sensibilidad a piperacilina-tazobactam, posiblemente por la acción intrínseca de la
piperacilina.
45 Elscreening de producción de BLEE se realiza si la CMI a cefotaxima/ceftazidima es > 1ug/ml. Se realiza, dependiendo del grupo de
enterobacteria, con cefotaxima-cefepime +/- clavulánico, bien por técnicas sinergia disco, dilución caldo, test colorimétricos. También
es posible la confirmación genotípica.
46Desde su descripción inicial, se han identificado más de 300 BLEE diferentes, y la mayoría pertenece a las familias TEM, SHV y CTX-
M.
47El laboratorio debe informar los resultados de CMI de cada antibiótico obtenidos in vitro. El éxito del tratamiento va a depender de
factores como el efecto inóculo y el sitio de infección.
48E. coli y Shigella presenta betalactamasa cromosómica constitutiva de clase C que normalmente se expresa a niveles muy bajos, por
lo que no confiere resistencia clínica peroen hiperprpducción, confiere resistencia a aminopenicilinas, carboxipenicilinas,
ureidopenicilinas, las asociaciones con inhibidores, cefalosporinas de primera generación cefamicinas y en función del grado de
hiperproducción, también puede afectar a cefalosporinas tercera generación monobactámicos, mientras que las C4G y los
carbapenémicos se mantienen activos. Las enterobacterias del grupo 3 (Enterobacter, Serratia, Providencia, M. morganii y C.
freundii ) presentan una AmpC inducible que en infecciones graves, de alto inóculo en tratamiento con cefalosporinas o
monobactámicos se desreprime con selección de mutantes e hiperproducción.
49Las enzimas KPC se han descrito no solo en Enterobacteriaceae sino también en P. aeruginosa y en A. baumannii.
50Con las cefamicinas los valores de CMI suelen estar por encima del punto de corte de sensibilidad.

51La detección fenotípica de OXA-48 es compleja ya que la hidrólisis de los carbapenémicos es poco eficiente y prácticamente
inexistente para las cefalosporinas de tercera y cuarta generación El perfil de sensibilidad que confieren mantiene las características
generales de las OXA al ser poco inhibida por el ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam.
52Meropenem S/I con CMIS ≤2 y Ecoff >0.125 , es el más adecuado. Ertapenem es muy sensible pero poco específico.
53 La confirmación se realiza mediante test fenotípicos, colorimétricos, moleculares (sobre todo para las tipo OXA).
17
Notas: la Guía ABE se actualiza periódicamente (al menos cada 2 años). Los autores y editores recomiendan aplicar estas
recomendaciones con sentido crítico en función de la experiencia del médico, de los condicionantes de cada paciente y del
entorno asistencial concreto; así mismo se aconseja consultar también otras fuentes para minimizar la probabilidad de
errores. Texto dirigido exclusivamente a profesionales.
[] Comentarios y sugerencias en: laguiaabe@gmail.com
Con la colaboración de:
[©] Guía_ABE, 2019. ISSN 2174-3568

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