Antimicoticos rage
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El documento describe diferentes tipos de antimicóticos y sus usos. Se clasifican las micosis en superficiales y profundas, y se detallan ejemplos de hongos y patologías asociadas. También se clasifican y describen varios antimicóticos comunes como anfotericina B, nistatina, azoles e imidazoles. El documento explica sus mecanismos de acción, espectros, indicaciones y efectos adversos.
Antimicoticos rage
- 1. Antimicoticos Yasmin Blancas Perez UDLAP 134948 Lic. Medico Cirujano 11 de Marzo 2009
- 2. Antimicoticos • Termino: infecciones causadas por hongos microscopicos • Algunas micosis de hongos saprofitos que se encuentran en piel y mucosas se vuelven patogenos cuando la resistencia del huesped o cuando existen condiciones locales o generales para su desarollo
- 4. Antimicoticos • Morfologicamente • Filamentosos (Hifas, 1-2 semanas) • Levaduriforme (cel. Individuales, 1-4 dias)
- 5. Clasificaciones • Se pueden clasificar en: • Superficiales (cutaneas y subcutaneas) • Profundas: – Viscerales – Diseminadas
- 6. Micosis: Clasificacion LOCALIZACION TIPO DE HONGO PATOLOGIA Superficial Malassezia Furfur Pitriasis Versicolor Cutanea Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida albicans Dermatofitosis (tiña piel, cuero cabelludo y uñas) Candidiasis cutánea, y de membranas mucosas Subcutanea Sporothrix schenkii Esporotricosis Profunda Blastomyces dermatitides, Coccidiodes inmitis Hystoplasma capsulatum Paracoccidiodes brasilensis Blastomicosis Coccidiodimicosis Histoplasmosis Paracoccidiodomicosis Profunda Oportunista Crypotococcus neoformans Especies de Mucor y Rhisopus Criptococosis Cigomicosis
- 7. Micosis
- 8. Micosis
- 9. Micosis
- 10. Antimicoticos • Los fármacos son clasificados como: – Antimicóticos locales o tópicos y – Antimicóticos sistémicos • Algunos: imidazoles, triazoles, polienos • pueden utilizarse en forma local o sistémica • Algunas micosis superficiales pueden tratarse por vía • sistémica, con griseofulvina o ketoconazol • (concentran en capa córnea o en los lípidos cutáneos)
- 11. Clasificacion de Antimicoticos • 1) Antibioticos: • Estructura Polienica: – V. Sistemica Topica: Anfotericina – V. Topica: Nistatina, Natamicina • Estructura no Polienica: – Griseofulvina (v. Oral) • 2) Azoles: • Imidazoles: Miconazol, Ketoconazol • Triazoles: Itraconazol, Fluconazol, saperconazol, posaconazol, ravuconazol y voriconazol • Uso TOPICO unicamente: bifonazol, butoconazol, crolmidazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, sulconazol, tioconazol y terconazol • 3) Alilaminas: Terbinafina y naftifina • 4) Pirimidinas Flouradas: Flucitosina
- 12. Clasificacion de Antimicoticos • 5) Equinocandinas y Pneumocandinas • Caspofungina • Micafungina • Anidulafungina • 6) Otros: • Topicos: – Clioquinol – Tolnaftato – Acido Undecilenico (micocilen) – Ciclopirox – Haloprogina • Sistemicos: – Yoduro Potasico • 7) En investigacion: • Inhibidores de la quitin sintetasa: Polioxinas, nicomicinas • Pradimicinas y benanomicinas • Sordarina • Peptidos Cationicos
- 13. Micosis • Tratamiento más complicado que en infecciones bacterianas – Las micosis superficiales se encuentran en piel y faneras con escasa o nula vascularización – Las micosis profundas producen respuestas granulomatosas que impiden una buena penetración del fármaco. – Los antimicóticos son poco solubles y los hongos son de crecimiento lento, con pared celular con quitina, poliósidos, fosfolípidos y esteroles, ausentes generalmente en bacterias.
- 14. Micosis Profundas • Se han incrementado en forma secundaria a la utilización de antibióticos de amplio espectro, corticoides, citostáticos o inmunosupresores (trasplantes de órganos) o en pacientes comprometidos (SIDA)
- 15. Micosis Profundas • Las micosis generalizadas producen un cuadro clínico poco característico, haciendo muy difícil el diagnóstico. • Existen métodos para la detección del hongo, como por ejemplo examen microscópico directo, cultivos, tinciones especiales, etc. • Estos cuadros se deben tratar en general en el hospital
- 16. Antimicoticos • Los fármacos más efectivos son los que afectan la membrana celular del hongo como los macrólidos poliénicos y los azoles • Otro antifúngicos importantes son los que afectan al ARN (5-fluorocitosina) o los que interactúan con los microtúbulos e impiden la división celular (griseofulvina)
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- 20. Anfotericina B • Después de más de 30 años de uso aún sigue siendo el medicamento de elección para la mayoría de las infecciones fúngicas. • Se obtiene de Streptomyces nodosus, es un macrólido poliénico • (polieno porque tiene muchos enlaces dobles, macrólido porque tiene un anillo lactónico voluminoso de 12 o más átomos).
- 21. Anfotericina B • Uso sistémico (i.v.): • Se utiliza una preparación coloidal • (es un polvo amarillo que contiene 0,8 mg de deoxicolato sódico por cada mg de anfotericina B, se disuelve en solución de glucosa al 5%, no utilizar c/soluciones de electrolitos, ácidas o con conservadores porque pueden causar la precipitación del agente)
- 22. Anfotericina B: Mecanismo de accion • Los ATB poliénicos (Anfotericina B y Nistatina), se unen a esteroles de las membranas del hongo, (ergosterol), produciendo poros o canales,↑ la permeabilidad celular, se pierden cationes intracelulares y daño irreversible. – Mecanismo adicional: daño oxidativo. – Las bacterias no son sensibles porque carecen de ergosterol, (esencial p/unión a la membrana) – La anfotericina puede unirse en grado variable al colesterol de las células de mamíferos, siendo ésta una de las causas de toxicidad de este agente.
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- 24. Anfotericina B: Espectro • Amplio espectro sobre micosis profundas – por patógenos: Histoplasma, Coccidiodes, Paracoccidioides braziliensis, Blastomices, Esporotrichum schenkii – por oportunistas: Cándida albicans y otras cándidas, Aspergillus, Criptococo y mucormicosis – actividad limitada contra protozoarios como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. – No tiene actividad contra dermatofitos, virus o bacterias. • Fungicida o fungistática
- 25. Anfotericina B: Indicaciones • Principales indicaciones: – Esofagitis por cándida(0.15-0.2 mg/k/día) – Mucormicosis de evolución rápida o aspergilosis invasoras 1 a 1.2 mg/k/d) – Meningitis por Coccidioides (intratecal) – Esporotricosis intracutánea – Criptococosis – Tricosporinosis • Muchos azoles son útiles en blastomicosis, histoplasmiçosis, cocidiodo y paracoccidiodomicosis, se prefiere AnfoB cuando estas micosis son de evolución rápida, o en inmunocomprometidos o si afectan SNC Anfo-B 1 vez por semana evita la recaída en histoplasmosis o criptococosis en pacientescon SIDA • Dosis: 0.5-0.6 mg/k, en glucosa al 5% en un lapso de 4 hs
- 26. Anfotericina B: Resistencia • Cepas mutantes s/todo Cándida albicans y Coccidioides inmitis. • Algunas tienen ↓ el ergosterol de las membranas • Otras ↓ de afinidad del ergosterol por la anfotericina.
- 27. Anfotericina B: Resistencia • Farmacocinetica – Vía de elección goteo i.v. lento. Se absorbe mal por vía G.I y la v.i.m. es irritante. – Vía oral: p/↓ colonización intestinal por Cándida. – Vía intratecal (en cisterna magna y ventrículos laterales) en meningitis graves causadas por Coccidioides.
- 28. Anfotericina B: Farmacocinetica • 90-95% ligada a lipoproteínas. Se desconoce la vía metabólica. Se excreta por riñón. Se elimina sin cambios en pacientes anéfricos o con hemodiálisis. • Concentración en líq. pleural, peritoneo, sinovial y humor acuoso son ≅ 2/3 de la plasmática • Atraviesa la placenta. Escasa cantidad en humor vítreo, LCR o líquido amniótico normal. • Por su extensa unión a los tejidos la anfotericina B tiene una fase terminal de eliminación de ≅ 15 días.
- 29. Anfotericina B: Efectos Adversos • Irritación del endotelio venoso, dolor y tromboflebitis en el sitio de la inyección. • Puede producir fiebre y escalofríos que son frecuentes al comienzo del tratamiento por liberación de interleukina 1 (pirógeno endógeno) y factor de necrosis tumoral de monocitos humanos. Con frecuencia la reacción comienza 1-2 hs. después de la infusión y se prolonga por 3-4 hs, puede ser precedida por disnea y taquicardia • Puede producir nefrotoxicidad, que es dosis dependiente y se potencia con otros nefrotóxicos como aminoglucósidos o ciclosporina
- 30. Nistatina • Macrólido tetraénico producido por Streptomiyces noursei • No se absorbe en vías GI, piel o vagina. • Útil solo en candidiasis. En preparados para aplicación cutánea, vaginal o para ingestión (pomadas, cremas y polvos, tabletas vaginales, suspensión oral con 100.000U/g- 2 veces/día) • Lesiones de uñas o cutáneas hiperqueratinizadas o con costras no mejoran. • Efectos adversos: Nauseas, vómitos, diarrea, sabor amargo. Vaginitis, irritación de piel, dermatitis de contacto.
- 31. Azoles: Imidazoles/ Triazoles • Algunos pueden ser utilizados por vía tópica y otros por vía sistémica (oral o i.v.) • Los imidazoles y los triazoles se consideran juntos porque comparten el mismo espectro antimicótico y el mismo mecanismo de acción, aunque los triazoles sistémicos se metabolizan más lentamente y tienen menores efectos sobre la síntesis de esteroides endógenos que los imidazoles
- 32. Azoles: Clasificacion • IMIDAZOLES • *Ketoconazol oral tópico • Econazol tópico • Butoconazol • Isoconazol tópico • Sulconazol • Bifonasol tópico • Miconazol tópico, i.v. • Clotrimazol tópico • TRIAZOLES • *Fluconazol oral,i.v. • Terconazol • Itraconazol oral • Voriconazol
- 33. Azoles: Espectro • amplio espectro, hongos patógenos para el hombre y animales. • Infecciones superficiales: formas mucocutáneas de candidiasis, tinea pedis, capitis, cruris y versicolor • Infecciones sistémicas: coccidiodomicosis, criptococosis, blastomicosis, histoplasmosis y paracoccidiodomicosis (Blastomicosis Sudamericana). • Los triazoles (Itraconazol, Fluconazol) son clínica y microbiológicamente más activos que ketoconazol contra Aspergillus, Cándida albicans, Blastomyces dermatitides, Coccidiodes inmitis, Crytococos neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, Paracoccidiodes inmitis, Sporotrix schenkii y especies de Tricophyton. • No tienen actividad antibacteriana o antiparasitaria, excepto contra el protozoo Leishmania major.
- 34. Azoles • M. Acción inhibición de la enzima microsomal esterol 14- alfadesmetilasa, dificultando la biosíntesis de ergosterol ocasionando membranas osmóticamente inestables con acumulación de 14 a metilesteroles, éstos alteran el empacamiento de las cadenas de acil fosfolípidos de la membrana con la consiguiente disfunción de enzimas como la ATPasa y las del transporte electrónico, inhibiendo la proliferación • Otros azoles como clotrimazol ↑ directamente la permeabilidad de la membrana (solo se observa con uso local) • Activo frente a Cándidas (albicans , tropicalis, glabrata), Cryptococcus neoformans, Histoplasma, Blastomyces y dermatofitos. • Indicaciones- Fluconazol y ketoconazol pueden considerarse • equiparables, aunque el primero presentaría un perfil de efectos • adversos más favorable.
- 35. Ketoconazol • Por vía oral amplio espectro incluso dermatofitos: blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis, paracoccidiodom, tiñas, tiña versicolor, candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por cándida, candidiasis bucal y de esófago. • Efectividad escasa en inmunodeficientes en meningitis
- 36. Ketoconazol • El itraconazol lo ha sustituido en todas las indicaciones (es más caro) • Se distribuye en todo el organismo aunque en SNC la cct es mínima o impredecible. 84-90% unido a albúmina. • • Se metaboliza en hígado y se excreta por heces y bilis y orina. • Por vía tópica practicamente no se absorbe (shampoo, v. produce intravaginal) Necesita pH ácido p/absorberse por vía oral. La administración de Bloq H2 disminuye la absorción.
- 37. Ketoconazol • CYP) Irregularidades menstruales, ginecomastia y ↓ líbido, ↓ plasmática de horm.esteroideas (se puede usar como antiesteroideo para el Cushing) puede producir incremento de aminotransferasas y hepatitis. • Controlar función hepática
- 38. Itraconazol • Triazol relacionado con ketoconazol. Se absorbe por vía oral, menos efectos adversos que ketoconazol. Espectro más amplio. Activo contra los mismos hongos que el Ketoconazol y el Fluconazol, pero c/> actividad contra el Aspergillus. Se usó en Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum. • La absorción oral varía entre pacientes. ↓ en ayuno o ph gástrico elevado. 90% unido a proteínas plasmáticas, distribución extensa en tejidos (excepto LCR). • Se metaboliza en hígado. El hidroxiitraconazol, metabolito activo, cct sanguínea casi del doble que droga madre.
- 39. Itraconazol – Muchos hongos son igual de sensibles al fármaco original y al metabolito hidroxilado • Interacciones: rifampicina, fenilhidantoína y carbamazepina, bloq H2 y bloq hidrogeniones ↓ biodisponibilidad. – Aumenta la cct de digoxina, ciciosporina y fenilhidantoína por inhibir CYP3A4. Aumenta cct de terfenadina y aztemizol y puede producir QT prolongado, con arritmias vntriculares fatales.
- 40. Itraconazol: Indicaciones Clinicas • Por v.oral o viv para micosis sistémicas en inmunocompetentes e inmunocomprometidos. Alternativa a anfotericina en aspergilosis invasiva. – Blastomicosis intra o extrapulmonar – Histoplasmosis (Incluyendo la pulmonar crónica y la diseminada no meníngea) – Aspergilosis intra y extrapulmonar que no responde a la Anfotericina – V.oral: Tinea ungueum (onicomicosis) por dermatofitos y en profilaxis de micosis (candidiasis, criptococcosis, histoplasmosis, y coccidioidomicosis) en pacientes con SIDA
- 41. Fluconazol • Se puede administrar por v.oral o v.i.v. con espectro mas amplio que Ketoconazol, Miconazol o Clotrimazol. • Mas resistente al metabolismo de 1er paso, liposolubilidad y unión a proteínas < que Ketoconazol. La absorción no se afecta por la ausencia de ácido gástrico en estómago.
- 42. Fluconazol • Absorción GI casi completa con una biodisponibilidad del 90%. Las ccts pico se alcanzan 1-2 horas después de su administración. • Se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales. Las ccts en saliva, uñas y secreciones vaginales son equivalentes a las plasmáticas y en piel y orina son 10 veces mayores.
- 43. Fluconazol • Se distribuye bien en LCR y en el ojo. • Eliminación renal. t ½ inversamente proporcional a la depuración de creatinina (se prolonga en IR), t ½ en adultos normales ≅ 30 hs, no se afecta por alteraciones hepáticas
- 44. Fluconazol • Candidiasis orofaríngea, esofágica o vulvovaginal. Otras candidiasis sistémicas (tracto urinario, peritonitis, candidemia, candiasis diseminada, meningitis y neumonía por candida). • En el tratamiento de meningitis por Criptococcus neoformans y en blastomicosis, coccidioidomicosis e histoplasmosis. Dermatofitosis y onicomicosis. Profilaxis SIDA • Efectos adversos: Diarrea, nauseas y vómito . Elevación leve de las transaminasas y bilirrubina. Hepatotoxicidad (raro). Puede producir hipocalemia, trombocitopenia y eosinofilia. Al parecer es teratógeno.
- 45. Fluconazol • - Fluconazol: de elección en candidiasis diseminada y mucocutánea. • Reservando la anfotericina, más eficaz pero más tóxica, para candidiasis graves en pacientes inestables o con rápida progresión de la enfermedad.
- 46. Fluconazol • Criptococosis (incluyendo meníngea) es una alternativa a anfotericina B. Se realizan tratamientos combinados de anfotericina B inicialmente hasta negativización del cultivo de LCR, continuando luego con fluconazol.
- 47. Fluconazol • Eficaz en profilaxis de candidiasis orofaríngea en inmunodeprimidos y en recidiva de meningitis criptocócica en sida.
- 48. Fluconazol vs Itraconazol en Coccidioidomicosis no meningea • ECC (198 p) compara fluconazol (400 mg una vez al día) e itraconazol (200 mg dos veces al día) por vía oral en coccidioidomicosis no meníngea. • Ninguno de los dos mostró una superioridad significativa respecto a placebo aunque se observó una tendencia favorable al itraconazol a las dosis empleadas. Ann Intern Med 2000.133: 676-686.
- 49. Voriconazol • Mec. de acción: Inhibe la síntesis de ergosterol dependiente de citocromo P450 (mediada por 14-afaesterol demetilasa) • Triazol de amplio espectro. Activo in vitro contra candida resistente a fluconazol en algunos estudios, en otros no se pudo corroborar.
- 50. Voriconazol • Indicaciones: • aspergillosis invasiva; • infecciones graves por Scedosporium, • Fusarium, • candidiasis esofágica (incluso C. krusei) resistentes a fluconazol, en inmunodeprimidos
- 51. Voriconazol • Efectos indeseables: • Trastornos visuales, • fiebre, • rash, • nausea, • vómitos, • diarrea, • dolor abdominal, • cefalea, • ictericia, • hepatopatías, • queilitis, • gingivitis, • glositis. • Eritema multiforme, • Stevens-Johnson, • necrolisis epidérmica tóxica, • fotosensitibilidad, • hipersensibilidad. • Hipotensión, • astenia, • ansiedad, • depresión. • Trastornos hematológicos, • hipokalemia, • hipoglucemia, • arritmias (prolongación QT), • hipoanestesia, ataxia
- 52. Terbanifina • Efectiva por vía oral y tópica • A diferencia de los azoles que son primariamente fungistáticos, la terbinafina es fungicida contra la mayoría de los hongos patógenos (dermatofitos, hongos dimórficos y filamentosos)
- 53. Terbinafina • KETOCONAZOL y otros azoles producen efectos s/testosterona y cortisol al inhibir enzimas dependientes de Cyp 450. • Como escualene epoxida no es dependiente de Cyp 450, la terbinafina no produciría estos efectos “antiesteroides”
- 54. Terbinafina vs Clotrimazol • Según los resultados de este ensayo clínico comparativo sobre el tratamiento de la tiña de los pies, una semana de tratamiento tópico con terbinafina al 1% es más eficaz que 4 semanas de tratamiento tópico con clotrimazol al 1% • (BMJ 1993,307: 645-647)
- 55. Otros Antimicoticos • AMOROLFINA (topico, onicomicosis) • CICLOPIROX (topico, onicomicosis)