Artritis reactiva final

ARTRITIS REACTIVA POR
CHLAMYDIA
28 DE NOVIEMBRE DEL 2014
TRUJILLO-PERÚ

1 | P á g i n a
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos en primer lugar, al ser Supremo, único dueño de todo saber y
verdad, por iluminarnos durante este trabajo y por permitirnos finalizarlo con éxito.
En segundo lugar, pero no menos importante, a nuestros queridos padres,
por su apoyo incondicional y el esfuerzo diario que realizan por brindarnos una
buena educación.
En ésta oportunidad, nuestro reconocimiento y agradecimiento a nuestro
profesor Urquiza Zavaleta Javier; por su oportuna, precisa e instruida orientación
para el logro del presente trabajo.

2 | P á g i n a
INTRODUCCIÓN
Nosotros alumnosdel 2do Ciclode MedicinaHumana,desarrollando el curso
de Bioquímica, hemos escogido el tema ARTRITIS REACTIVA POR CHLAMYDIA,
la cual es una forma dolorosa de artritis inflamatoria que se desarrolla en reacción
a una infección provocada por la bacteria Chlamydia.
En esta monografía, se desarrollarán todos los procesos bioquímicos desde
el ingreso de la bacteria al organismo, las respuestas inmunológicas, hasta la
relación de esta con la artritis. También abarcaremos el tratamiento de la
enfermedad enfocándonos en el mecanismo de acción de los fármacos.
Esperamos que esta monografía que tienen en sus manos sea de su agrado,
al igual que lo es para nosotros.

3 | P á g i n a
CHLAMYDIA
La Chlamydia es una bacteria Gram negativa, no móvil, de vida parasitaria
intracelular obligada porque carece de habilidad para sintetizar ATP, son parásitos
energéticos, no tienen vida libre y colonizan el citoplasma de las células
susceptibles. (Ilustración 1)
Presentan una morfología esférica u ovalada y se observan como cocos Gram
negativos o Gram variables, son inmóviles no ciliadas, poseen una membrana
interna y otra externa, la cual se asemeja a la pared celular de las Gram negativas.
Al parecer su pared carece del ácido n-acetilmurámico. Se dividen por fisión binaria
y contienen ribosomas similares a los de otras bacterias. Los principales antígenos
de las clamidias están presentes en la membrana celular. La cual contiene el
lipopolisacárido (LPS), la proteína principal de la membrana externa (MOMP, del
inglés "Major Outter Membrane Protein") y otras dos proteínas ricas en cisteína:
una proteína de envoltura (62Kd) y una lipoproteína (12Kd).
Tanto la MOMP como el LPS, son los componentes antigénicos más importantes.
Estas bacterias expresan un epitope lipopolisacárido específico de familia.
ARTRITIS REACTIVA
La artritis reactiva es considerada una enfermedad reumática, del grupo de
las espondiloartropatías seronegativas.
Se cree que es el resultado de la interacción de diversos factores genéticos (como
el antígeno HLA-B273 ) y ambientales, que causan una reactividad inmunitaria
anormal ante ciertos patógenos bacterianos, por lo que también es
llamada artritis reactiva o postinfecciosa.
Aun cuando los términos "síndrome de Reiter" y "artritis reactiva" suelen usarse
indistintamente, originalmente la descripción de Hans Reiter fue la de un cuadro
secundario a una infección venérea . Al existir artritis reactivas a otros patógenos,
la mayoría de los expertos concuerdan en describir como artritis reactivas sólo

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aquellas artropatías inflamatorias secundarias a procesos infecciosos cuyas
características clínicas se asemejan al grupo de las espondiloartropatías.
SÍNTOMAS
Frecuentemente comienza con una infección genitourinaria o gastrointestinal.
Algunos de los patógenos reconocidos
son: Chlamydiae, Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter.
Su manifestación inicial es la uretritis no gonocócica, que prepara el escenario para
el síndrome de Reiter; el resto de las características se desarrollan de
1 a 5 semanas después del comienzo de la uretritis. Del mismo modo, puede ocurrir
luego de un cuadro de gastroenteritis infecciosa.
La tríada clásica de sus manifestaciones clínicas son inflamación de
la uretra, conjuntivitis y artritis, pero también puede
presentar entesitis, sacroileitis, uveítis, y diversas lesiones mucocutáneas.
Asimismo, existen afectaciones dermatológicas en forma de pápulas serosas con
centro amarillo en plantas, palmas y en menor frecuencia en uñas, escroto, cuero
cabelludo y tronco.
PRUEBAS HEMATOLÓGICAS Y RADIOLÓGICAS ASOCIADAS
 Positividad para antígeno HLA-B27: no tiene valor diagnóstico, pero sí valor
pronóstico.
 Leucograma: leucocitosis y neutrofilia en fase aguda.
 Radiografía, tomografía axial computarizada y resonancia magnética
nuclear: en cuadros agudos, aumento de partes blandas y osteopenia
yuxtaarticular
 Asociado a infección presente: cultivo bacteriológico, ultrasonografía,
sedimento urinario con posible hematuria y leucocituria.
COMPLICACIONES
 Pulmonares: neumonía, derrame pleural.
 Sistema nervioso: neuropatía, cambios en el comportamiento.
 Cardíacos: insuficiencia aórtica, pericarditis, arritmias, enfermedad valvular
mitral y necrosis aórtica, esta última secundaria al tratamiento.

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 Riñón: dentro de la amiloidosis renal, la glomerulonefritis (segmentaria).
 Oftalmología: uveítis, iritis, conjuntivitis, cataratas.
 Articulares: artritis recurrentes, artritis crónica, sacroileitis, espondilitis
anquilosante o anquilopoyética. Si el factor reumatoide es bajo se consideran
artritis seronegativas.
REACCIÓN ANTIBACTERIANA
REACCIÓN DE LOS MACROFAGOS
Los macrófagos son células de vida larga y propiedades fagocíticas que contienen
lisosomas y, al contario de los neutrófilos, también mitocondrias. Los macrófagos
tienen funciones básicas siguientes:
a) Fagocitosis
b) Secreción de citocinas para activar y facilitar la aparición de
respuestas innatas e inmunológicas
c) Presentación del antígeno a las células T para iniciar respuestas
inmunológicas específicas.
Los macrófagos expresan receptores de superficie celular para porción Fc de la
Inmunoglobulina G así como el producto C3b de la cascada del complemento (CRI,
CR3).Estos receptores facilitan la fagocitosis de los antígenos, las bacterias
recubiertas por estas proteínas. Asimismo, poseen unos receptores”toll-like” o de
otro tipo que son capaces de reconocer los patrones moleculares asociados a
microorganismos patógenos (PAMP) y de activar la aparición de respuestas
protectoras. Los macrófagos también expresan el antígeno el antígeno MHC de
clase II, que les permite presentar el antígeno a las células T helper o colaboradores
CD4 y poder iniciar así la respuesta inmunológica. En respuesta a la interacción
con las bacterias, los macrófagos secretan interleucina-1, interleucina-6, factor de
necrosis tumoral (TNF) e interleucina-12, que estimulan las respuestas
inmunológicas e inflamatorias. Una linfocina derivada de las células T (el llamado
activan gamma) activa los macrófagos. Los macrófagos activados presentan un
aumento de sus propiedades de fagocitosis, destrucción y presentación de
antígeno.

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ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS
La protección se inicia mediante la activación a nivel local de las respuestas
innatas, para proseguir luego a nivel sistémico con la aparición de respuestas de
fase aguda y respuestas antígenas específicas
Los componentes de las bacterianas constituyen unos excelentes activadores de
las respuestas protectoras innatas o respuestas antigénicas no específicas. La
capa de peptidoglicano de la pared celular de las bacterias así como el
Lipopolisacárido (LPS) de la pared celular de las bacterias gramnegativas, va a
activar a los Receptores Toll-Like (TLR)
FAGOCITOSIS
La fagocitosis de las bacterias por los macrófagos implica los siguientes:
fijación, internalización y digestión. La unión de las bacterias al macrófago esta
mediada por receptores de hidratos de carbono bacterianos, receptores de
opsonina, receptores de fibronectina y receptores Fc para los anticuerpos. Una vez
acabado el paso de fijación, la partícula se encuentra rodeada por una porción de
la membrana plasmática que forma una vacuola fagocítica alrededor del
microorganismo. Esta vacuola se fusiona con lisosomas primarios para permitir así
la inactivación y digestión de su contenido. Según las sustancias químicas
antimicrobianas producidas por los gránulos, la destrucción por fagocitosis puede
depender o no de la presencia de oxígeno. La activación de los macrófagos se
encuentra facilitada por el interferón –gamma, el factor estimulador de las colonias
de granulocitos –macrófagos, el TNF-alfa y la linfotoxina (TNF-beta), que o bien son
producidos en fases precoces de la infección por las células NK o bien en fase más
tardías por las células T CD4. Para que los macrófagos puedan destruir los
microorganismos “internalización” es necesario que estas células estén activadas.
La destrucción dependiente de la presencia de oxigeno esta activada por un potente
“estallido” de tipo oxidativo que culmina en la formación de peróxidos de hidrógenos
y otras sustancias antimicrobianas. La fusión de gránulos lisosomales específicos
con los fagosomas permite que el citocromo b pueda interaccionar con el NADPH.
Con la ayuda de quinona, esta combinación reduce el oxígeno a anión superóxido
que es convertido en peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador. El
óxido nítrico producido durante esta respuesta posee también actividad

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antimicrobiana y, por lo tanto, constituye una importante molécula tipo segundo
mensajero, que mediante la activación de la guanilato-ciclasa potencia la respuesta
inflamatoria.(Ilustración 2)
RECEPTOR DE TIPO TOLL
Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de
proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores son
transmembranosos y los reconocen patrones moleculares expresados por un
amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas
inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLRs en las células
presentadoras de antígeno (CPAs) representa una parte importante en el vínculo
entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Existen 11 TLRs en el ser humano,
cada TLRs está codificado por un gen diferente. (Ilustración 1)
ESTRUCTURA
Todos los receptores de esta familia son glicoproteínas transmembranas de
tipo I. Comparten un dominio en el citoplasma llamado dominio TIR (Toll/IL-1
Receptor) que inicia la vía de señalización por la cual los receptores afectan la
actividad celular en la presencia de sus ligandos. Este dominio se une a otros
dominios TIR en proteínas adaptoras como MyD88, permitiendo que la señal siga
transmitiéndose. Sus dominios N-terminales extracelulares (compuestos de 550 a
980 aminoácidos) contienen una secuencia repetida rica en leucina (LRRs) y una
secuencia flanqueadora rica en cisteína. A pesar de esta homología, los dominios
extracelulares son más variables que los citoplásmicos entre distintos TLRs,
reflejando las diferencias entre sus ligandos. Sin embargo, estos receptores no
tienen tanta diversidad como los receptores de linfocitos T ni como los anticuerpos,
porque se codifican en genes somáticos no recombinados. Después de unirse a
sus ligandos, los TLRs forman heterodímeros o homodímeros, un paso esencial en
su activación.
FUNCIÓN
Los TLRs reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMPs) que son grupos de características químicas comunes a ciertos
tipos de patógenos. Patrones detectados por TLRs incluyen lipopolisacárido, un
compuesto encontrado en las superficies de bacterias Gram negativas. Estos
PAMPs generalmente son importantes para la supervivencia del patógeno, así que
se conservan bien. La activación de estos receptores induce respuestas
inflamatorias en leucocitos de linaje mieloide, señalando por la vía NF-κB. TLRs
activados también aumentan la producción de moléculas co-estimuladoras, como
la CD80, CD86 y CD40. Estas proteínas, expresadas en la superficie de células
presentadoras de antígeno, son necesarias para la activación de linfocitos T por
macrófagos ya mostrando antígenos en sus moléculas MHC tipo II.

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SEÑALIZACIÓN
Vías de señalización de los TLRs.
Hay dos vías distintas de señalización asociadas con los TLRs: la que
requiere la proteína adaptora MyD88, y la MyD88-independiente. Todos los TLRs
menos TLR-3 señalan por la vía dependiente de MyD88. MyD88 activa NF-κB,
induciendo la producción de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-8, TNF-alfa, e IL-
12.1 MyD88 tiene un dominio TIF que se une al dominio TIF en el receptor activado.
Al unirse al TLR, MyD88 recluta cinasas de la familia IRAK a través de su dominio
muerte (death domain (DD)).Las proteínas IRAK interactúan con TRAF-6,
permitiéndo que TRAF-6 active al MAPKKK TAK1. TAK1 fosforila el complejo IKK,
activándolo. El complejo IKK activado destruye el inhibidor de NF-κB (IκB) dejando
NF-κB libre que puede entrar el núcleo y aumentar la transcripción de ciertos genes.
También, TAK1 puede estimular la vía AP-1 mediante activación de la vía de
cinasas MAP.MyD88 unido al TLR-7 o TLR-9 también puede asociarse con IRF-7
e inducir la producción de interferón (IFN) de tipo I.
RECEPTORES TIPO TOLL 2
El TLR-2 (receptor tipo Toll 2) es una molécula transmembrana de la familia de las
proteínas Toll en mamíferos.
Los TLR tienen una expresión celular diferencial y se comportan como PRR
(Receptores de Patrones de Reconocimiento), que reconocen estructuras
moleculares compartidas por grupos de microorganismos, llamadas PAMP
(Patrones Moleculares Asociados a Patógenos).
El TLR-2 se expresa principalmente en monocitos y reconoce diferentes glicolípidos
y lipoproteínas. Este reconocimiento lleva a la producción de citoquinas, al control
de la bacteria e inclusive a la apoptosis de los fagocitos. (Ilustración 4)
CMH DE CLASE II
Las moléculas CMH de clase II son unas de las dos clases primarias
de complejos mayores de histocompatibilidad. Esta familia de moléculas
normalmente se encuentra sólo en células presentadoras de antígenos, tales como
las células dendríticas, fagocitos mononucleares, algunas células
endoteliales, células epiteliales del timo, y linfocitos B.
Los antígenos presentados por el CMH clase II derivan de proteínas extracelulares,
por este motivo la vía de presentación de antígenos dependiente de CMH II se
denomina endocítica o exógena.
La carga de las moléculas CMH II se produce por fagocitosis, las proteínas
extracelulares son endocitadas, digeridas en los lisosomas, y los
fragmentos epitópicos resultantes del péptido son finalmente cargados en las
moléculas CMH II antes de su migración a la superficie celular.

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ESTRUCTURA
Al igual que las moléculas CMH I, las moléculas de clase II son
también heterodímeros, pero en este caso se encuentran formados por dos
péptidos homogéneos, una cadena α y una β, las cuales se encuentran ambas
codificadas en el gen MHC. La subdesignación α1, α2, etc. refiere a los dominios
separados que existen dentro del gen HLA; cada dominio, por lo general, se
encuentra codificado por un exón diferente dentro del gen, y algunos poseen
dominios adicionales que codifican secuencias señalizadoras, secuencias
transmembrana, etc.
Debido a que la ranura de unión al antígeno en las moléculas CMH II se encuentra
abierta en ambos extremos, los antígenos presentados por las moléculas CMH II
tienen una mayor longitud, generalmente entre 15 y 24 aminoácidos. (Ilustración 5)
EXPRESIÓN
Estas moléculas se expresan en forma constitutiva en las células
presentadoras de antígenos profesionales, pero también puede inducirse su
expresión en otras células ante la acción del interferón gama. El CMH II también se
expresa en el grupo 3 de las células linfoides innatas.
REACCIÓN FRENTE A LAS BACTERIAS
Debido a que el CMH II se carga con proteínas extracelulares, se encuentra
principalmente involucrado en la presentación de patógenos extracelulares. Las
moléculas de clase II interactúan principalmente con células del sistema inmune,
tales como los linfocitos T colaboradores (TCD4+) y los linfocitos T
citotóxicos (TCD8+). Estos linfocitos T colaboradores pueden luego desencadenar
una respuesta inmune apropiada, la cual puede incluir una inflamación localizada e
hinchazón debida al reclutamiento de fagocitos, o puede conducir a una respuesta
de anticuerpos total, debido a la activación de los linfocitos B.
SÍNTESIS
Durante la síntesis de las moléculas de CMH II en el retículo
endoplasmático (RE), las cadenas α y β se producen y acomplejan con un péptido
especial conocido como cadena invariante. La cadena naciente de CMH II en el RE
rugoso tiene su ranura de fijación al antígeno bloqueada por la cadena invariante,
para prevenir que una a péptidos celulares o a péptidos de la vía endógena (como
los que sí pueden ser cargados en las moléculas del CMH I)
La cadena invariante, además facilita la exportación de las moléculas CMH II desde
el RE al aparato de Golgi, seguida a continuación por la fusión de los endosomas
tardíos que contienen las proteínas endocitadas y degradadas. La cadena
invariante luego es degradada en etapas por unas proteínas llamadas catepsinas,
dejando sólo un pequeño fragmento conocido como CLIP el cual mantiene el
bloqueo de la ranura de unión al antígeno. Luego, una molécula con una estructura
similar a un CMH II, la HLA-DM; facilita la remoción del péptido CLIP permitiendo
la unión del péptidos con altas afinidades. La molécula CMH II estable finalmente
es presentada en la superficie de la célula. (Ilustración 6)

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CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS:
Citotoxicidad mediada por linfocitos T citotóxicos (TC): El reconocimiento específico
del antígeno por parte de los linfocitos T requiere la unión de dicho Ag al receptor
de células T (TCR)
Estructura del receptor de células T: TCR
El TCR de los linfocitos T (Figura 1), está
formado por 2 cadenas peptídicas que pueden
ser de dos tipos: α/β (mayoritaria en mamíferos,
excepto rumiantes) y δ/γ.
Cada cadena se divide en 4 dominios:
1.- Dominio citoplasmático.
2.- Dominio transmembrana.
3.- Dominio constante.
4.- Dominio variable: Contiene una región hipervariable o región determinante de
complementariedad (CDR), que constituye el sitio de unión al Ag.
Vinculados al TCR existen otras glucoproteínas asociadas:
• CD3 y cadenas ζ: Forman el Complejo del TCR: CD3 (conjunto de proteínas: δ, ε,
γ) y las dos cadenas ζ se encargan de transferir la señal de la molécula de TCR a
la célula.
• CD4: Glucoproteína de una sola cadena presente sólo en linfocitos cooperadores
(Th)
• CD8: Glucoproteína de dos cadenas peptídicas presente sólo en linfocitos
citotóxicos (Tc).
Tanto CD4 como CD8 son co-receptores: sirven para el reconocimiento del
antígeno ligado a las moléculas del CMH.
Para que un linfocito T (sean los Th o Tc), reconozca un antígeno a través de su
TCR se requiere que el Ag sea procesado en péptidos que se unen con moléculas
del CMH:
- CMH de clase II para los linfocitos Th o CD4+
- CMH de clase I para los linfocitos Tc o CD8+
Cuando un linfocito T cd4+ de tipo Th0 se encuentra con una célula B o un
macrófago estas van a interactuar y el linfocito pasa de ser Th0 a Th1, este tipo de
linfocitos tiene diferentes funciones entre las cuales esta:
 Proliferación de T CD4+
 Proliferación de T CD8+
 Proliferación de Linfocitos B

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 Además permite un aumento en la IL-2
Ahora esto se logra cuando el linfocito Th1 sintetiza IL-2, además de sintetizar
receptores de IL-2(IL-R2), al liberar esta interleucina este regresa al mismo linfocito
Th1 y se une a los receptores ya sintetizados por esta célula. Ahora antes de
continuar hablando de los procesos tenemos que hablar del IL-2, del IL-R2 y cómo
se va a dar esta unión entre esta IL-2 y su receptor.
IL-2
La IL-2 (interleucina-2) es una proteína componente de las citocina del sistema
inmune, compuesta por 1531 aminoácidos y de peso 15,4 kDa. Actúa como factor
de crecimiento de los linfocitos T, induce todos los tipos de subpoblaciones de
linfocitos y activa la proliferación de linfocitos B. Su gen se localiza en el cromosoma
4 (4q26-28).
La IL-2 también regula la respuesta inmunitaria, interviene en la reacción
inflamatoria estimulando la síntesis de interferón, induce la liberación de IL-1, TNF-
alfa y TNF-Beta. IL-2 es necesario para el establecimiento de la memoria
inmunitaria celular, así como para el reconocimiento de auto antígenos y antígenos
foráneos. Factor de crecimiento, supervivencia y proliferación de los linfocitos T
(LsT). Tiene una importante función en la regulación de las respuestas de los
linfocitos T mediante su acción sobre los linfocitos T reguladores (ej. CD4+,
CD25+). Esta citoquina actúa sobre las mismas células que la producen o sobre
células adyacentes lo que hace referencia a su función como factor de crecimiento
y supervivencia autocrino y paracrino respectivamente.
IL-R2
El receptor de interleucina 2 (IL-2R) es una proteína heterotrimero expresada en
la superficie de ciertas células inmunes, tales como linfocitos, que se une y
responde a una citoquina denominada IL-2.
IL-2 se une al receptor IL-2, que tiene tres formas, generada por diferentes
combinaciones de tres proteínas diferentes, que se refiere a menudo como
"cadenas": α (alfa) (también llamado IL-2Ra, CD25, o Tac antígeno) , β (beta)
(también llamado IL-2Rβ o CD122) y γ (gamma) (también llamado IL-2Rγ, γ c,
cadena gamma común , o CD132); estas subunidades son también partes de
receptores para otras citoquinas. 713 Los β y γ cadenas de la IL-2R son miembros
de la tipo I receptores de citocinas de la familia, además también se mencionar que
actúan una independiente de otra
UNIÓN DEL IL-2 AL IL-R2
Al momento que la IL-2 se une a su recetor es decir el IL-R2 van a verse activadas
la proteínas janus quinasas, para ser más específico la JAK1 y JAK3, estas están
unidas a CD122 Y CD132 respectivamente. Ahora cuando se une estas JAK1 y
JAK3 se activan con lo cual inician su actividad. Pero en si como se dio esta
activación se da porque los receptores, unidos a IL-2, se acercan uno con otro y se
fosforilan mutuamente, haciendo que las JAK se activen, al activarse inician
diferentes vías: JAK-STAT, MAPK-ERK.

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VÍA DE SEÑALIZACIÓN JAK-STAT
La vía de señalización JAK-STAT transmite información de señales químicas fuera
de la célula, a través de la membrana celular, y en los promotores de genes en el
ADN en el núcleo celular, lo que provoca la transcripción y actividad de ADN en la
célula. El sistema JAK-STAT es una alternativa importante de señalización al
sistema de segundo mensajero.
El sistema JAK-STAT consta de tres componentes principales: (1) un receptor (2)
Janus quinasa (JAK) y (3) la señal del transductor y activador de la transcripción
(STAT). Muchas vías de JAK-STAT se expresan en las células blancas de la
sangre, y por lo tanto están implicados en la regulación del sistema inmune. El
receptor es activado por una señal de interferón, interleucina, factores de
crecimiento, u otros mensajeros químicos. Esto activa la función quinasa de JAK,
que sí (grupos fosfato actúan como "on" y "off" interruptores de proteínas) la
proteína STAT a continuación, se une al receptor fosforilada, donde STAT es
fosforilada por JAK. La proteína STAT fosforilada se une a otra proteína STAT
fosforilada (dimeriza) y se transloca en el núcleo de la célula.
En el núcleo, se une al ADN y promueve la transcripción de genes de respuesta a
STAT. En los mamíferos, hay siete genes STAT, y cada uno se une a una secuencia
de ADN diferente. STAT se une a una secuencia de ADN denominada promotor,
que controla la expresión de otras secuencias de ADN. Esto afecta a las funciones
celulares básicas, como el crecimiento celular, la diferenciación y la muerte. La vía
de JAK-STAT está conservado evolutivamente, a partir de moldes de limo y
gusanos a los mamíferos (pero no los hongos o plantas). Su funcionalidad no
regulada JAK-STAT (que suele ser por defectos genéticos heredados o adquiridos)
puede dar lugar a síndromes de inmunodeficiencia y cáncer.
Los pasos clave de la vía JAK-STAT: Las JAKs tienen actividad tirosina quinasa,
algunos se unen a la superficie celular receptores de citoquinas otros mediante la
unión del ligando al receptor, esto desencadena la activación de JAK. Con el
aumento de la actividad de quinasa, que fosforilan residuos de tirosina en el
receptor, crean sitios para la interacción con proteínas que contienen fosfotirosina
unido a dominios SH2. STATs poseen dominios SH2 capaces de unirse a estos
residuos fosfotirosina se reclutan a los receptores, y son ellos mismos tirosina
fosforilados por los JAKs.
Estos fosfotirosina entonces actúan como sitios de unión para los dominios SH2 de
otras STATs, mediando su dimerización. Diferentes STATs forman hetero u
homodímeros. Dímeros de STAT activadas se acumulan en el núcleo celular y
activan la transcripción de sus genes diana. STAT también pueden ser tirosina
fosforilada directamente por tirosina quinasas receptoras, tales como el receptor del
factor de crecimiento epidérmico, así como por no receptor de tirosina quinasas
tales como c-src.
La vía está regulada negativamente en múltiples niveles, proteína tirosina
fosfatasas elimina los fosfatos de los receptores de citoquinas y STAT activados.
Más recientemente han sido identificados supresores de señalización de citoquinas
(SOCS) inhiben la fosforilación de STAT uniéndose e inhibiendo JAKs o competir

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con estas para sitios de unión fosfotirosina sobre los receptores de citoquinas.
STAT también están regulados negativamente por inhibidores de la proteína de
STAT activado (PIAS), que actúan en el núcleo a través de varios mecanismos. Por
ejemplo, PIAS1 y PIAS3 inhiben la activación transcripcional por STAT1 y STAT3,
respectivamente, por la unión y bloqueando el acceso a las secuencias de ADN que
reconocen.
VÍA MAPK / ERK
Los componentes clave de la vía MAPK / ERK. Es el fosfato representado por "P”
que comunica la señal con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une al
receptor de EGF (EGFR) en la membrana celular, a partir de la cascada de señales.
Más abajo, la señal de fosfato activa MAPK (también conocido como ERK). En
pocas palabras, la señal entra en el núcleo de la célula y causa la transcripción de
ADN, que se expresa entonces como proteína.
La vía MAPK / ERK (también conocido como la vía de ERK-Ras-Raf-MEK) es una
cadena de proteínas en la célula que se comunica una señal de un receptor en la
superficie de la célula al ADN en el núcleo de la célula. La señal se inicia cuando
una molécula de señalización se une al receptor en la superficie celular y termina
cuando el ADN en el núcleo expresa una proteína y produce algún cambio en la
célula, tales como la división celular. El itinerario incluye muchas proteínas,
incluyendo MAPK ( proteína quinasas activadas por mitógenos , originalmente
llamados ERK, quinasas reguladas por señales extracelulares ), que se comunican
mediante la adición de grupos fosfato a una proteína de la vecina, que actúa como
un "on" o el interruptor "off". Cuando una de las proteínas de la vía está mutada,
puede atorarse en el "on" u "off", que es un paso necesario en el desarrollo de
muchos tipos de cáncer. Componentes de la vía MAPK / ERK se descubrieron
cuando se encuentran en las células cancerosas. Las drogas que revierten el "on"
o interruptor "off" están siendo investigados como tratamientos contra el cáncer.
En general, el mitógeno extracelular se une al receptor de membrana. Esto permite
a Ras (una GTPasa) intercambiar su GDP para un GTP. Ahora puede activar
MAP3K (por ejemplo, Raf), que activa MAP2K, que activa MAPK. MAPK ahora
puede activar un factor de transcripción, tales como myc. De los receptores
vinculados a tirosina quinasas tales como el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) son activados por extracelulares ligandos . La unión del factor
de crecimiento epidérmico (EGF) para el EGFR activa la actividad de la tirosina
quinasa del dominio citoplásmico del receptor. El EGFR se convierte en fosforilada
en restos de tirosina. Proteínas de ensamblaje tales como GRB2 contienen un
dominio SH2 que se une a los residuos de fosfotirosina del receptor activado. [2]
GRB2 se une al factor de intercambio de nucleótidos de guanina SOS a través de
los dos dominios SH3 de GRB2. Cuando los muelles complejos GRB2-SOS a
EGFR fosforilado, SOS se activa. [3] Activado SOS entonces promueve la
eliminación de GDP de un miembro de la subfamilia Ras (más notablemente H-Ras
o K-Ras ). Ras entonces se puede unir GTP y convertirse en activo.
Aparte de EGFR, otros receptores de la superficie celular que pueden activar esta
vía a través de GRB2 incluyen Trk A / B , el factor de crecimiento de fibroblastos
receptor (FGFR) y PDGFR . Activado Ras activa la actividad de la quinasa de

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proteína de la RAF cinasa. La quinasa Raf fosforila activa MEK (MEK1 y MEK2).
MEK fosforila y activa una proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). RAF, y
MAPK son ambos serina / treonina-selectiva de proteínas quinasas . MEK (también
conocido como MAPKK) es una tirosina / treonina quinasa. En el sentido técnico,
RAF, MEK y MAPK son mitógenos quinasas –activas, como es MNK (ver más
abajo). MAPK se llamaba originalmente " quinasas reguladas por señales
extracelulares "( ERK ) y "asociada a los micro túbulos de la proteína quinasa"
(MAPK). Una de las primeras proteínas conocidas para ser fosforilados por ERK
fue una proteína asociada a micro túbulos (MAP). Como veremos más adelante,
muchas de las metas adicionales para la fosforilación por MAPK fueron
encontrados más tarde, y la proteína se renombró "activada por mitógenos proteína
quinasa" (MAPK). La serie de quinasas de RAF a MEK a MAPK es un ejemplo de
una cascada de proteína quinasa. Tales series de quinasas proporcionan
oportunidades para la retroalimentación regulación y amplificación de la señal.
Tres de las muchas proteínas que son fosforilados por MAPK se muestran en la
Figura. Uno de los efectos de la activación de MAPK es alterar la traducción del
mRNA a proteínas. MAPKfosforila 40S ribosomal proteína S6 quinasa ( RSK ). Esto
activa RSK, que, a su vez, fosforila la proteína ribosómica S6. [5] las proteínas
quinasas activadas por mitógeno que fosforilan la proteína ribosomal S6 fueron los
primeros en ser aislado. [4]
MAPK regula las actividades de varios factores de transcripción . MAPK puede
fosforilar C-myc . MAPK fosforila y activa MNK, que, a su vez, fosforila CREB .
MAPK también regula la transcripción de la C-Fos gen. Mediante la alteración de
los niveles y actividades de factores de transcripción, MAPK conduce a la
transcripción alterada de genes que son importantes para el ciclo celular . Los
22q11, 1q42 y 19p13 genes están asociados con la esquizofrenia , bipolar , y las
migrañas al afectar la vía ERK.
FOSFOINOSITIDA 3-QUINASA
Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa (también llamados phosphatidylinositide 3-
quinasas, fosfatidilinositol-3-quinasas, PI 3-quinasas, PI (3) Ks, PI-3K o por el
nombre HUGO raíz símbolo oficial de la familia de genes, PI3K (s)) son una familia
de enzimas que participan en las funciones celulares tales como el crecimiento
celular, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico
intracelular, que a su vez están involucrados en el cáncer.
PI3Ks son una familia de intracelulares relacionados transductor de señal enzimas
capaces de fosforilar la posición 3 hidroxilo grupo de la inositol anillo de
fosfatidilinositol (PtdIns). La vía, con oncogén PIK3CA y supresor de tumores PTEN
, está implicado en la insensibilidad de los tumores de cáncer de insulina y IGF1 ,
en la restricción calórica .
CLASES
La familia-fosfoinositol 3-quinasa se divide en tres de nuestras diferentes clases:
Clase I , Clase II , Clase III y Clase IV. Las clasificaciones se basan en la
estructura primaria, la regulación y en la especificidad de sustrato lipídico vitro. [8]

15 | P á g i n a
CLASE I
Las PI3K de clase I son responsables de la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato
(PI (3) P), fosfatidilinositol (3,4)-bisphosphate (PI (3,4) P 2), y fosfatidilinositol (3,4,5)
- trifosfato (PI (3,4,5) P 3). La PI3K se activa mediante receptores acoplados a
proteína G y receptores de tirosina quinasa .
Clase I PI3K son heterodímeros moléculas compuestas de un regulador y una
subunidad catalítica; que se dividen entre IA y IB subconjuntos de similitud de
secuencias. Clase IA PI3K se compone de un heterodímero entre una subunidad
catalítica p110 y una subunidad reguladora p85.Hay cinco variantes de la
subunidad reguladora p85, p85 designado, p55α, p50α, p85β, y p55γ. También hay
tres variantes de la subunidad catalítica p110 p110α designado, β, o subunidad
catalítica δ. Los primeros tres subunidades reguladoras son todas las variantes de
empalme del mismo gen (PIK3R1), los otros dos se expresaron por otros genes
(Pik3r2 y PIK3R3, p85β y p55γ, respectivamente). La subunidad reguladora más
altamente expresado es p85; las tres subunidades catalíticas son expresados por
genes separados (PIK3CA, Pik3cb, y PIK3CD para p110α , p110β , y p110δ ,
respectivamente). Los primeros dos isomorfas de p110 (α y β) se expresan en todas
las células, pero p110δ se expresa principalmente en leucocitos , y se ha sugerido
que se desarrolló en paralelo con el sistema inmune adaptativo. Los p101
reguladores y catalíticos p110γ subunidades comprenden la clase IB PI3K y se
codifican por un solo gen cada uno.
CLASES II Y III
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la
apoptosis .
Clase II y III PI3K se diferencian de la Clase I por su estructura y función. La
característica distintiva de las PI3K de clase II es el dominio C2 C-terminal. Este
dominio carece de críticos Asp residuos para coordinar la unión de Ca2 +, lo que
sugiere la clase II PI3K unen lípidos de una manera -independiente Ca 2+.
Clase II comprende tres isoformas catalíticas (C2α, C2β y C2γ), pero, a diferencia
de las clases I y III, no hay proteínas reguladoras. Clase II catalizar la producción
de PI (3) P de PI y PI (3,4) P 2 de PIP; Sin embargo, poco se sabe acerca de su
papel en las células inmunes. C2α y C2β se expresan a través del cuerpo, pero la
expresión de C2γ se limita a los hepatocitos .
Clase III sólo produce PI (3) P de PI pero son más similares a la clase I en la
estructura, tal como existen como heterodímeros de una catalítico ( Vps34 ) y un
regulador (Vps15 / p150) subunidades. Clase III parece estar implicado
principalmente en el tráfico de proteínas y vesículas. Hay, sin embargo, la evidencia
para demostrar que son capaces de contribuir a la eficacia de varios proceso
importante a las células inmunes, no menos fagocitosis .
CLASE IV
Un grupo de enzimas más alejadas se refiere a veces como clase IV PI 3-quinasas.
Se compone de la ataxia telangiectasia mutada (ATM), la ataxia telangiectasia y

16 | P á g i n a
Rad3 relacionados (ATR), dependiente de ADN de la proteína quinasa (DNA-PK) y
mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR). Ellos son serina / treonina proteína
quinasas.
LOS GENES HUMANOS
grupo gene proteína alias
Número
CE
clase 2
PIK3C2A PI3K, clase 2, polipéptido alfa
PI3K-
C2α
2.7.1.154PIK3C2B PI3K, clase 2, polipéptido beta
PI3K-
C2β
PIK3C2G
PI3K, clase 2, polipéptido
gamma
PI3K-
C2γ
clase 3 PIK3C3 PI3K, clase 3 Vps34 2.7.1.137
clase 1
catalítica
PIK3CA PI3K, polipéptido catalítica, alfa p110-α
2.7.1.153
PIK3CB
PI3K, catalítica, polipéptido
beta
p110-β
PIK3CG
PI3K, polipéptido catalítico,
gamma
p110-γ
PIK3CD
PI3K,, polipéptido delta
catalítica
p110-δ
clase 1
regulador
PIK3R1
PI3K, subunidad reguladora 1
(alfa)
p85-α
N / A
PIK3R2
(beta)
p85-β
PIK3R3
(gamma)
p55-γ
PIK3R4 PI3K, subunidad reguladora 4 p150
FUNCIÓN
PI 3-quinasas se han unido a un grupo extraordinariamente diverso de funciones
celulares, incluyendo el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, la
motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular. Muchas de estas funciones se
refieren a la capacidad de la clase I PI 3-quinasas para activar la proteína quinasa
B (PKB, también conocido como Akt) como en la vía PI3K / Akt / mTOR . Los p110δ
y p110γ isoformas regulan diferentes aspectos de las respuestas inmunes. PI 3-
quinasas son también un componente clave de la vía de señalización de la insulina
. Por lo tanto existe un gran interés en el papel de la señalización de PI 3-quinasa
en la diabetes mellitus .

17 | P á g i n a
Mecanismo
El dominio de homología pleckstrin de AKT se une directamente a PtdIns (3,4,5) P3
y PtdIns (3,4) P2 , que se producen por activado PI 3-quinasa. Desde PtdIns (3, 4,
5) P3 y PtdIns (3,4) P2 se limita a la membrana plasmática, esto resulta en la
translocación de AKT a la membrana plasmática. Asimismo, el phosphoinositide-
quinasa dependiente-1 (PDK1 o, en raras ocasiones referido como PDPK1)
también contiene un dominio de homología pleckstrin que se une directamente a
PtdIns (3,4,5) P3 y PtdIns (3,4) P2, haciendo que se también trasladar a la
membrana plasmática tras la activación de PI-3-quinasa. La localización de PDK1
activado y AKT permite AKT fosforilado se convierta por PDK1en treonina 308, que
conduce a la activación parcial de AKT. Plena activación de AKT se produce
después de la fosforilación de la serina 473 por el complejo TORC2 de la mTOR
proteína quinasa.
El "PI3-K / AKT" vía de señalización se ha demostrado que se requiere para una
matriz extremadamente diversa de actividades celulares - proliferación celular y
más notablemente la supervivencia. El fosfatidilinositol 3-quinasa / proteína quinasa
B es estimulada en la protección de los astrocitos de la apoptosis inducida por
ceramida.
Muchas otras proteínas han sido identificados que son regulados por PtdIns (3,4,5)
P3, incluyendo tirosina quinasa de Bruton (BTK), el general del receptor para
Fosfoinosítidos-1 (GRP1), y la N-acetilglucosamina O-ligado (O-GlcNAc )
transferasa .
ACCIÓN DE LAS CITOCINAS
IL-6
La interleucina 6 (IL-6) es producida por una variedad de tipos celulares durante la
infección, el trauma y el desafío inmunológico.
Se han hallado niveles elevados de IL-6 en distintas enfermedades. La IL-6
promueve la inflamación a través de la expansión y la activación de las células T,
la diferenciación de las células B y la inducción de reactantes de fase aguda.
El receptor que media la acción biológica de la IL-6 consta de 2 glicoproteínas
unidas a membrana: una subunidad de 80 kDa (IL-6R) y un elemento de
transducción de señal (gp130). Mientras que este último se expresa en casi todos
los órganos.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE IL-6
La IL-6 señaliza a través de un receptor de tipo I, del subtipo con cadena gp130
común. La unión de la IL-6 a su receptor (IL-6R), se produce a nivel de membrana
celular, activando el reclutamiento de la unidad con capacidad transcripcional,
gp130. A continuación ocurre la homodimerización de gp130 y se da la activación
de las tirosina quinasas de la familia JAK asociadas a las cadenas de gp130, que
fosforilan múltiples residuos de tirosina (Y) altamente conservados localizados en

18 | P á g i n a
los dominios citoplasmáticos de gp130. Esta fosforilación induce el reclutamiento
del factor de transcripción STAT3, que mediante un dominio de homología a
Src (Src 2 homology domain– SH2-) se unirá a los residuos de fosfotirosina de
gp130. STAT3 pertenece a una familia constituida por siete factores de
transcripción denominados STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b y 6. La cadena gp130 fosforilada
puede atraer, además de STAT3 a STAT1, aunque de manera minoritaria. Ambos
factores son fosforilados por las tirosina quinasas JAK, induciendo la disociación
delos STATs de la cadena gp130. Estos STATs fosforilados formarán homo o
heterodímeros que translocarán al núcleo celular, regulando la transcripción génica,
como puede observarse esquemáticamente en la fosforilación de gp130 también
induce la unión de la tirosina fosfatasa SHP-2, aunque el residuo de fosfotirosina
que reconoce es diferente a los de los STATs, dando lugar a la activación de la
cascada de las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK). Mientras que
la activación de la vía JAK-STAT se cree que está relacionada con las acciones
pro-inflamatorias de la IL-6, la vía SHP2-MAPK podría estar implicada en las
funciones sobre el crecimiento celular y supervivencia descritos para esta citoquina,
aunque los dos sistemas no son excluyentes, habiéndose observado regulación
cruzada entre ellos, pudiendo compensar una delas vías un déficit en la otra. Tanto
el papel de STAT3 como el de SHP2 han sido extensamente caracterizados y son
considerados factores fundamentales en la señalización de la IL-6, pero no así
STAT1, que parece tener un papel minoritario y poco relevante
TRATAMIENTO
INFLIXIMAB
El Infliximab es un fármaco, un anticuerpo monoclonal con una potente acción
antiinflamatoria. Fundamentalmente, hace dos cosas. Por una parte, disminuye el
efecto del factor de necrosis tumoral, que es una citocina que producen diversas
células de nuestro cuerpo y que aumenta los síntomas inflamatorios. Por otra,
induce la apoptosis (muerte celular) de linfocitos que se encuentran anormalmente
activados.
MECANISMO DE ACCIÓN
El Infliximab neutraliza la actividad biológica del factor de necrosis tumoral alfa
(TNFa). El Infliximab se fija a las áreas de alta afinidad y transmembrana del TNFa e
inhibe que este pueda unirse a sus receptores. El infliximab no neutraliza el TNFb,
una citocina parecida que utiliza los mismos receptores que l TNFa. Las actividades
biológicas atribuidas al TNFa incluyen la inducción de varias citocinas inflamatorias
como las interleucinas IL-1 e IL-6, el aumento de la migración leucocitaria al
aumentar la permeabilidad de la capa endotelial, la expresión de moléculas de
adhesión por leucocitos y células endotélicas, la activación de neutrófilos y
eosinófilos, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de prostaglandinas. El
Infliximab inhibe la actividad funcional del TNFa en numerosos bioensayos in vitro
utilizando fibroblastos, células endotélicas, neutrófilos y linfocitos B y T. En los

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modelos in vivo, el TNFa reduce la actividad de la colitis y previene el desarrollo de
la poliartritis en ratones transgénicos que expresan el TNFa humano.
En los pacientes con artritis reactiva, el infliximab reduce la infiltración de células
inflamatorias en las articulaciones y reduce la expresión de las moléculas de
adhesión.
TOCILIZUMAB
MECANISMO DE ACCIÓN
El tocilizumab funciona mediante el bloqueo de una citoquina denominada
interleucina 6 (o IL-6); se cree que esta citoquina constituye uno de los factores que
provocan la inflamación en la artritis reactiva. El tocilizumab es un anticuerpo que
bloquea el lugar en el que la IL-6 se adhiere a la superficie de las células. Cuando
la IL-6 no puede adherirse a estas células, no puede activarlas ni accionarlas. En
consecuencia, las células no pueden manejar la inflamación en la artritis reactiva.
El objetivo del tratamiento con tocilizumab es reducir los síntomas de la artritis
reactiva, incluidos el dolor y la hinchazón. Algunos estudios demostraron que
retrasa o previene el daño articular asociado a la enfermedad.

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