Autoinmunidad y evolucion

NUEVOS ENFOQUES DE LA AUTOINMUNIDAD Y SU SIGNIFICADO BIOLOGICO Biol. Carlos Béjar Lozano [email_address] Departamento de Inmunología Servi-Med Laboratorios Clínicos EL CIENTIFICO HUMILDEMENTE SOLO PUEDE ASPIRAR A ENTENDER LOS MOVIMIENTOS DE LA MANO DE DIOS EN LA CREACION. Albert Einstein

Función del Sistema Inmune: 1.- Reconocimiento de lo “propio” y respetarlo Moléculas propias: Componentes de tejidos y células en general HLA - individual Productos celulares como: Hormonas Receptores celulares Metabolitos Organelos y subestructuras (mitocondrias, núcleo y material genético, membranas, etc) Interleucinas y factores de crecimiento Etc…...

Moléculas no propias: Virus Bacterias Toxinas Tejidos extraños (injertos, transfusiones, parasitosis) Proteínas extrañas Función del Sistema Inmune: 2.- Reconocimiento de lo “no propio” y destruirlo

Moléculas propias modificadas: Células tumorales (expresión de Antígenos tumorales) Células infectadas por virus o bacterias (co-expresión de antígenos virales – HLA 1) Células con mutaciones o expresión de antígenos aberrantes Función del Sistema Inmune: 3.- Reconocimiento de lo “propio modificado” y destruirlo

Origen del Sistema Inmuno-hematopoyético El sistema Inmunológico nace al originarse el sistema hematopoyético, hacia la semana 7 a 8 de gestación. Todos los antígenos a los que está expuesta cada célula del sistema inmune naciente, son del propio embrión en desarrollo. ¿Y la autoinmunidad… cuando nace?

Teoría de la Deleción Clonal  Hacia el final de la gestación, el proceso de deleción clonal disminuye, dando lugar a la tolerancia de antígenos a los que se exponen las células del sistema inmune.  Todos los auto-antígenos que están en contacto con las células del sistema inmune, en lugar de inducir una respuesta inmune, inducen la muerte de las células inmunocompetentes activadas, por apoptosis.

Teoría de la Deleción Clonal La deleción de clonas de células T autorreactivas ocurre inicialmente en el timo al ser expuesta las células T inmaduras a antígenos propios por CPA´s o por Ag´s presentes en el mismo timo. Pero otros Ag´s nunca alcanzan el interior del timo, escapando de la activación de la apoptosis y madurando como células autorreactivas o reactivas a Ag´s no-propios.

Cepa de Ratón Nudo , que se caracteriza por no tener pelo ni timo . Al no producir linfocitos T , no pueden efectuarse las funciones de rechazo de injerto ni funciones de autoreactividad. Se inocularon células tumorales de colon con gen supresor del tumor, por lo que el efecto anti tumoral del gen introducido pudieron ser estudiados. En algunos padecimientos autoinmunes se ha aplicado la timectomía como alternativa terapéutica (como miastenia gravis) Participación de los Linfocitos T en la Respuesta Autoinmune

Características del Sistema inmune: Anticuerpos y Receptores Innatos Repertorio Inmunológico: Conjunto de receptores inmunológicos que son detectables en un individuo. En el hombre, es tan amplio como 10 12 a 10 16 (uno a mil billones!) y cada receptor es capaz de detectar un antígeno diferente. Anticuerpos Naturales : Repertorio de anticuerpos de un individuo que no ha sido expuesto a ningún estímulo antigénico, pero cuyas concentraciones séricas son detectables en el laboratorio. Se le llama también Repertorio innato , y son muy homogéneos entre los individuos de una misma especie. En el recién nacido existen anticuerpos auto-reactivos , a pesar de no haber sido expuesto a ningún estímulo antigénico. Este se debe a la persistencia de clonas auto-reactivas a pesar del proceso de la deleción clonal; son cepas altamente conservadas en las distintas especies. Muchos de estos anticuerpos reaccionan con baja afinidad con antigenos propios del individuo

Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune En 1898 Paul Ehrlich postuló la teoría del Horror Autotoxicus al descubrir la autohemólisis de eritrocitos mediada por autoanticuerpos. Históricamente se consideró que la presencia de autoanticuerpos era patológica, por lo que los términos de autoinmunidad y enfermedad autoinmune se usaron indistintamente. A partir del uso de tecnologías altamente sensibles , se ha encontrado que la autoinmunidad está normalmente presente en individuos sanos , y que juegan un papel importante en la regulación de varios procesos biológicos, evitando enfermedades degenerativas. Autoanticuerpo: Inmunoglobulinas presentes en el suero o tejidos, que reaccionan contra antígenos propios. Paul Ehrlich Agosto 14, 1854 Agosto 20, 1915 Nobel Medicina 1908

Límite de corte de Auto-Anticuerpos entre niveles patológicos y normales 1 : 4 Anti-Páncreas, Anti-Endomisio 1 : 100 Anti-Fosfolípidos, Anti-Sm, RNP, Jo-1, Scl-70, SSA(Ro), SSB(La), < 15.0 UI/mL < 5.0 UI/mL < 40 UI/mL < 35 UI/mL Factor Reumatoide Ac. Péptido Cíclico Citrulinado Anti-Tiroglobulina Anti Microsomales (perox. Tiroidea) 1 : 80 A.A.N. 1 : 20 Anti-Mitocondria Anti-Musculo Liso ANCA, 1:10 Anti-DNAn Título inicial investigado Auto-Anticuerpo

Prevalencia de AAN en sujetos sanos - Eng M. Tan et al. “International Cooperative Studies in ANA Standarization”. Simposio Internacional sobre Enfermedades Reumáticas. Soc. Mex. Reumatol. Guadalajara, Jal. Julio 1997.

Prevalencia de AAN en sujetos sanos En estudio multicéntrico en el que participaron expertos de 15 laboratorios de referencia en todo el mundo, encontraron: No difiere la prevalencia de AAN en las cuadro décadas de edad de los 20´s a 60´s. Pacientes con S. Sjögren, Lupus y Esclerodermia, se encontraron pacientes positivos desde diluciones 1:40, considerándola una línea de corte de alta sensibilidad pero baja especificidad. Sugieren trabajar a partir de dilución 1:80 - Eng M. Tan et al. “International Cooperative Studies in ANA Standarization”. Simposio Internacional sobre Enfermedades Reumáticas de la Soc. Mex. Reumatol. Guadalajara, Jal. Julio 1997.

Es la Autoinmunidad un Proceso Fisiológico Natural o un Proceso Patológico…? Porque la naturaleza habría de conservar en nuestros genes , la semilla de la enfermedad y la destrucción..??? Oncogenes Genes para autoanticuerpos A menos de que… estos genes confieran una ventaja adaptativa, conserven una función y sean parte de la homeostasis DE TODO ORGANISMO VIVO..!

Evolución de caracteres genéticos y su conservación en una población: Concepto de variabilidad genética y evolución Una población natural se caracteriza por la variabilidad y diversidad en la expresión de cada carácter propio de esa especie. Caracteres variables : físicos, bioquímicos, fisiológicos, anatómicos, conductuales, etc. Variabilidad esta relacionada a la diferente capacidad adaptativa a distintos medios ecológicos , sociales, culturales, etc. de los individuos de una especie.

Concepto de variabilidad genética y evolución Esta variabilidad suele estar definida por las presiones de selección del medio ambiente; si el medio es estable, disminuye la variabilidad , y viceversa. Distribución de frecuencia en la expresión de un carácter

Concepto de variabilidad genética y evolución La variabilidad esta influenciada por las presiones del medio ambiente que induce y permite la aparición de variantes de un carácter ( mutaciones ) sin ser eliminados los individuos generados con diferencias con respecto los individuos originales… Una mayor variabilidad permite a una especie, colonizar mas exitosamente, ambientes mas variados. Considerar distribución de: un panda y el hombre

Concepto de variabilidad genética y evolución Al cambiar el medio ambiente (evolución del medio ambiente) un grupo de individuos es eliminado mientras que otro se ve mejor favorecido por la ventaja que le confieren ciertas variaciones genéticas, que inicialmente no eran especialmente importantes. Finalmente, los genes que hoy poseemos, han sido seleccionados en el proceso evolutivo como aquellos que nos confieren mejores condiciones adaptativas al medio ambiente al que estamos hoy sujetos.

Concepto de adaptación genética y evolución Hubo especies exitosas, con estrategias genéticas basadas en tamaño, agresividad, velocidad, etc, que al cambiar el medio ambiente, fueron menos exitosos (y eliminados… extintos!) que especies mas pequeñas y “débiles”, muchas de las cuales hoy comparten el planeta con nosotros.  Cada carácter que nos dio una ventaja adaptativa ante cambios en la naturaleza, esta escrito en nuestros genes.

Autoinmunidad como Proceso Fisiológico Natural: evidencias Así, en las Teorías Evolutivas , los caracteres/genes que confieren ventajas adaptativas , son conservados, mientras que aquellos que confieren desventajas son eliminados. Los genes que codifican para los auto-anticuerpos, son de los mas conservados en diversas especies superiores. La conservación de los genes que codifican para los auto-anticuerpos a lo largo de la evolución de las especies superiores, es una evidencia contundente de que estos son útiles e inclusive vitales.

Heredabilidad genética y evolución Las poblaciones que tienen sus células sexuales diferenciadas desde etapas organogénicas (animales superiores), no incorporan una mutación a la pila genética a menos de que esta sea sistemática (varios individuos). Tasa de evolución lenta . Las poblaciones sin diferenciación de células sexuales en etapas inmaduras, sino que diferencian sus células sexuales cada época reproductiva mas fácilmente incorporan las mutaciones a la siguiente filial. Tasa de evolución muy alta: resistencia a insecticidas y herbicidas . Las poblaciones que no generan células sexuales incorporan el 100 % de las mutaciones a la siguiente filial. Tasa de evolución muy rápida: resistencia bacteriana y viral. Las mutaciones aportan variabilidad en la expresión de caracteres. Las mutaciones, por ser aleatorias en los locus que ocurren y en los genes de cualquier carácter, difícilmente aportan una ventaja adaptativa inmediata (el azar no puede ser mas preciso que la evolución selectiva)

De la Autoinmunidad a la Enfermedad Auto-inmune: … herencia o destino? Funciones hoy conocidas del sistema HLA: - Histocompatibilidad ? - Autoinmunidad ? (HLA y enf. Autoinmunes) Los Genes del HLA se heredan en complotipo junto otros genes que se asocian a autoinmunidad y otras funciones no relacionadas.

De la Autoinmunidad a la Enfermedad Auto-inmune Existen genes que predisponen a diversas enfermedades autoinmunes, aunque su presencia no predice al 100 % el desarrollo de autoinmunidad. Se asume que la concurrencia de genes de susceptibilidad junto a algunos antígenos HLA y la exposición a algunos factores ambientales es lo que induce una alta producción de anticuerpos auto-reactivos. … para que los HLA??

Del Amor, el olor y otros demonios: HLA… E HISTOCOMPATIBILIDAD?  Recientemente, en la revista Nature Genetics se dio a conocer un extraordinario experimento en el que, a varias mujeres con HLA conocido se les pidió calificar como “ agradable o desagradable”, “familiar o intenso ” un determinado olor emanado de camisetas usadas por hombres con HLA también conocido. Sorprendentemente los olores preferidos (agradables, familiares que, incluso podrían oler todo el día) pertenecían a camisetas usadas por individuos que presentaron HLA muy semejantes a los que ellas heredaron de la rama paterna, pero NO de la materna. Es importante hacer notar que las mujeres no conocieron en ningún momento a los dueños de las camisetas, ni siquiera conocieron el origen del olor y sorprendentemente, nunca escogieron genes HLA que ellas heredaron de su madre. Analizando el proceso del enamoramiento , se sabe que ocurre basado en la sexualidad, dando como resultado la liberación de hormonas y neurotransmisores, entre los que están la adrenalina, epinefrina y serotonina, pero... ¿Cómo relacionar esto con el estudio referido si, salvo sus olores, no existió contacto físico ni visual entre los individuos participantes? - Julio Granados (Investigador titular del Depto de Inmunología y Reumatología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán). “Del amor (el olor) y otros demonios: lo extraordinario de la Inmunogénetica.” Editorial de la Revista de Invest Clin Vol 54 No 6 Nov-Dic 2002, pp 490-491 Boletin Servi-Med No 75, Mayo de 2003. p 298

Genes asociados a expresión de antígenos HLA Genoma humano :  25,000 genes en 23 cromosomas,  Constituido por 3,200 millones de pares de bases , Existen mas de 900 genes para distintos receptores olfatorios distribuidos en varios cromosomas, de los que 50 están dentro del MHC Parece ser que la función más importante del MHC está relacionada con la biología de la reproducción , especialmente en la mujer, ya que el hombre no percibe el olor de los genes de su pareja... “él solo es escogido”.  La asociación con inmunidad es secundaria.  La asociación HLA con fenómenos autoinmunes es secundaria, al concurrir otros factores que rompen cierto equilibrio y desencadenan la enfermedad autoinmune. Escherichia coli:  4,000 genes Drosophila melanogaster:  13,600 genes Caenorhabditis elegans:  20,000 genes

F actores ambientales y enfermedades autoinmunes La concordancia de gemelos homocigóticos para una enfermedad autoinmune no supera en ningún caso el 60%. En consecuencia debe haber factores no controlados genéticamente que intervienen en la expresión de las enfermedades autoinmunes. A dichos factores en general les denominamos factores ambientales: Infecciones virales o bacterianas Mimetismo con otras moléculas Hormonales Exposición a sustancias químicas (metales, antibioticos)

AGENTES INFECCIOSOS: SU ROL EN LA AUTOINMUNIDAD Frecuente una enfermedad autoinmune es precedida de una enfermedad infecciosa . Los agentes infecciosos pueden iniciar una enfermedad autoinmune actuando de diversas maneras: Actuando como superantígenos , pueden mediar la activación policlonal de linfocitos T y/o B y macrófagos y liberar gran cantidad de citocinas que rescatarían células con tolerancia autorreactiva . Modificando un autoantígeno , creándose un neoantígeno capaz de desencadenar una respuesta autoinmune. Virus que infectan las células del sistema inmune pueden destruir o alterar la función de determinadas poblaciones con capacidad reguladora de la respuesta inmunológica. Los anticuerpos generados en una respuesta inmune contra componentes de un agente infeccioso, pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huésped ( mimetismo molecular) o alterar la red – regulación idiotípica.

Mimetismo Molecular y Autoinmunidad … Las Heat Shock Proteins proteínas cuya expresión (síntesis) se incrementa cuando las células son expuestas a elevadas temperaturas Se elevan también por efectos físicos como radiación u.v., hipoxia, exposición a toxinas, metales pesados, déficit de nitrogeno (plantas) etc. Elevación en general por todos los mecanismos desencadenantes de apoptosis por vía negligente. Se han buscado moléculas en agentes infecciosos con epítopos reconocidos por linfocitos B y que se encuentren también en moléculas propias. Epítopes con estas características se han encontrado en moléculas altamente conservadas en la filogénia, como las proteínas de estrés o de choque térmico .

Mimetismo Molecular y Autoinmunidad … Las Heat Shock Proteins Entre las proteínas de estrés equivalentes de distintas especies, existe una alta similitud: HSP 70 de E. coli y del hombre tienen un 50% de homología . De alguna manera, una respuesta inmunológica montada contra epítopes o péptidos de la proteína de estrés del microorganismo podría reaccionar cruzadamente con proteínas de estrés propias y colaborar a que se establezca por un mecanismo d e diseminación contra antígenos propios . Anticuerpos contra varias proteínas de estrés se encuentran en diversas enfermedades autoinmunes como diabetes tipo I (autoinmune), enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso.

Autoinmunidad inducida por Medicamentos Ciertos medicamentos como hidralazina y procainamida , pueden inducir la aparición de LES y determinados anticuerpos antinucleares. Otros como la alfa metil dopa pueden inducir anemia hemolítica por anticuerpos de la clase IgG. El halotane y ácido tienílico inducen anticuerpos contra el citocromo P450 y hepatopatía. La administración de cloruro de mercurio a animales de experimentación les induce cuadro de LES con neuropatía y anticuerpos antinucleares:  creación de neoantígenos y que estos intervengan en la rotura de la tolerancia para los antígenos propios ?  Frecuentemente la suspensión del medicamento inductor de la autoinmunidad, suele suspender el fenómeno autoinmune.

Factores Hormonales en la Autoinmunidad Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes. Inicio de autoinmunidad en pubertad. Prolactina ↑ en LES, AR, DM-1, etc. Las enfermedades autoinmunes son en general mucho más frecuentes en mujeres que en varones . La relación mujer / hombre va desde 4:1 para la diabetes tipo-1 y para la artritis reumatoide… Hasta 50:1 para la tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clásica.

Factores Hormonales en la Autoinmunidad El embarazo como un fenómeno de inmunosupresión selectiva para evitar el rechazo de injerto. Varios procesos autoinmunes se desencadenan durante el embarazo: Aparición de AAN o Anticuerpos anti-Fosfolipidos ( β -2 glicoproteína y cardiolipina) con consecuente embarazo de alto riesgo, pérdida fetal recurrente o fenómenos trombóticos.

En pacientes embarazadas con LES, los niveles de estradiol, progesterona y DHEAS estuvieron significativamente reducidos comparado con controles de embarazadas sin LES. Probablemente estos cambios se deben a insuficiencia placentaria (?) La consecuencia de estas alteraciones puede ser una disminución de la repuesta inmune humoral , relacionada a un cambio en el balance e strógen o / andrógen o , que puede explicar la disminución y hasta remisión de la actividad del LES observada en el tercer trimestre del embarazo. En LES existe mayor riesgo de recaída durante el embarazo, lo que constituye paciente con embarazos de alto riesgo. HORMONAS ESTEROIDEAS Y LUPUS ERITEMATOSO DURANTE EL EMBARAZO

Autoinmunidad y mascotas LOS PERROS MASCOTAS DE LOS PACIENTES CON LUPUS SE ENCUENTRAN EN MAYOR RIESGO DE DESARROLLAR ESTA ENFERMEDAD AUTOINMUNE. Es mas común que la mascota del paciente AAN + tenga lupus a que su conyugue la presente. - Chiou SH, Lin SL, Chen DY, et al. “Pet Dogs Owned by Lupus Patients are al Higher risk of Developing Lupus.” Lupus 2004. 13;442-449. (cita: Clínica y Laboratorio. Boletín de los Laboratorios Clínicos de Puebla. Vol. 23 No. 6, Junio 2005) Boletin Servi-Med No 89, Sept 2005. P 354 En 59 perros cuyos dueños eran 37 pacientes con LEG (mas de un perro por dueño) 11 animales (18.64 %) fueron AAN positivos y solo 3 (5.08 %) padecían LEG. Por otro lado, entre 187 perros de personas que no padecían LEG, solo 9 (4,81 %) fueron AAN positivos y ninguno tenía LEG canino (p = 0.001 ) De 650 perros de consulta externa de un hospital veterinario, se encontraron 34 animales (5.23 %) AAN positivos y 6 (0.92 %) presentaron LEG canino.

El laboratorio en apoyo del diagnóstico de las enfermedades autoinmunes: La autoinmunidad queda más solidamente fundada si se cumplen un conjunto de requisitos / criterios para la designación de enfermedad autoinmune: La demostración de un autoanticuerpo a títulos significativos mediante estudios de laboratorio es uno de los criterios mayores Existe un amplio repertorio de pruebas que pueden utilizarse para demostrar esta patología. El papel del laboratorio es el reunir el arsenal de antígenos/sustratos para identificar estos anticuerpos. Tecnicas mas comunes: Citometria de Flujo Nefelometría Inmunofluorescencia Indirecta Inmunoanálisis enzimático

Criterios para la clasificación de las enfermedades autoinmunes Criterios Mayores: 1.- Demostración de la presencia de un auto-anticuerpo en los pacientes, pero no en sujetos sanos. 2.- Ausencia de un agente infeccioso en las lesiones. 3.- Demostración de la participación de la respuesta autoinmune en el proceso patológico por: - Reproducción de la enfermedad en un modelo experimental mediante transferencia pasiva de anticuerpos o linfocitos T autorreactivos. - Mejoría o desaparición de los síntomas después de la remoción selectiva de la autorrespuesta.

Criterios para la clasificación de las enfermedades autoinmunes Criterios Menores: 1.- Mejoría o remisión del proceso patológico mediante el uso de terapia esteroidea y/o inmunosupresora. 2.- Presencia de infiltrado inflamatorio en sitios afectados. 3.- Depósito de anticuerpos o linfocitos T en las lesiones. 4.- Hipergamaglobulinemia definida por electroforesis. 5.- Presencia de otros auto-anticuerpos relacionados o no con el proceso patológico. 6.- Daño renal por depósito de complejos inmunes, con proteinuria. 7.- Fotosensibilidad cutánea.

Demostrar la presencia de un autoanticuerpo: uno de los principales criterios para designan enfermedad autoinmune Apoyo de autoinmunidad por el laboratorio AAN Homogéneo A.A.N Anular Moteado Células Hep-2

Demostrar la presencia de un autoanticuerpo: uno de los principales criterios para designan enfermedad autoinmune Apoyo de autoinmunidad por el laboratorio AAN Centrómero A.A.N Pseudocentrómero Nucleolar Células Hep-2

Demostrar la presencia de un autoanticuerpo: uno de los principales criterios para designan enfermedad autoinmune Apoyo de autoinmunidad por el laboratorio AAN Ap. Golgi Anti-DNAn (Chritidia) Aparato Mitótico Células Hep-2

Demostrar la presencia de un autoanticuerpo: uno de los principales criterios para designan enfermedad autoinmune Apoyo de autoinmunidad por el laboratorio p-ANCA / c-ANCA Anti Islotes de Langerhans Membrana Basal

Demostrar la presencia de un autoanticuerpo: uno de los principales criterios para designan enfermedad autoinmune Apoyo de autoinmunidad por el laboratorio Musc. Liso A.A.N – Hígado Membrana Basal

Demostrar la presencia de un autoanticuerpo: uno de los principales criterios para designan enfermedad autoinmune Apoyo de autoinmunidad por el laboratorio Anti-Mitocondria Cel. Parietales Musc. Liso

Anti-Endomisio: Enfermedad Celiaca Se determinan en secciones del tercio inferior del esófago de mono Se considera la prueba de referencia, con valor confirmatorio equivalente al de la biopsia intestinal en muchos casos Patología intestinal Prevalencia mundial: 1:240 hab.

Citometría de Flujo: Anticuerpos anti-Plaquetas Apoyo de autoinmunidad por el laboratorio

Esquema del antígeno Sm en un complejo de RNP-U1 ELISA: Anticuerpos anti Sm, RNP, Jo-1, Scl-70, SSA(Ro), SSB(La), Cenp-B

Anticuerpos anti -Fosfolípidos Presentes en el 50 % de los pacientes con LES y en el 100 % de los pacientes con Síndrome de anticuerpos anti-Fosfolípidos. Los fosfolípidos son constituyentes de membranas celulares, por lo que inducen disfunciones de plaquetas. Se asocia principalmente a: Trombosis arterial o venosa, abortos recurrentes, trombocitopenia y otras características clínicamente similares a LES. La trombosis es un riesgo asociado de la presencia de anticuerpos anti fosfolípidos.

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