Autoinmunidady hla
- 1. AUTOINMUNIDAD Y HLA Dr. Miguel Gutiérrez T Depto. Inmunología Clínica y Reumatología
- 2. Hipersensibilidad y autoinmunidad • La respuesta inmune es capaz de producir daño tisular y enfermedad. – Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada contra antígeno externo: Enfermedades por hipersensibilidad. – Puede resultar por falla de autotolerancia y respuesta inmune contra antígenos propios o autólogos: Enfermedades autoinmunes.
- 3. Autoinmunidad • Insuficiencia o pérdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio: – selección anormal de linfocitos autoreactivos o anormalidades en la forma como los autoantígenos son presentados al sistema Inmune. • Contribuyen múltiples factores que interactúan.
- 4. Autoinmunidad • Las enfermedades autoinmunes pueden ser: – sistémicas – órgano específicas. • Varios mecanismos efectores son responsables del daño tisular en diferentes enfermedades.
- 5. Mecanismos de autoinmunidad • Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. • Factores genéticos • Papel de las infecciones • Hormonales
- 6. Mecanismos de autoinmunidad • Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. – Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos Falla de la tolerancia central: – Falla la selección y deleción de linfocitos inmaduros autoreactivos con receptores de alta afinidad para antígenos propios.
- 7. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia periférica de células T: – Tolerancia es mantenida por anergia funcional, deleción por apoptosis y supresión por células regulatorias. – Expresión aberrante de coestimuladores en tejidos puede romper la anergia de células T y producir autoinmunidad tejido específica – Activación de células presentadoras de antígenos por infección o inflamación local.
- 8. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia periférica de células T – Defecto en moléculas que normalmente inactivan células T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antígenos propios. – Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos maduros. – Ratones lpr/lpr (linfoproliferación y manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en receptor Fas que induce apoptosis.
- 9. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia periférica de células T – Defecto de supresión mediada por linfocitos T. – Algunos autoantígenos pueden inducir linfocitos T reguladores que producen citoquinas inmunosupresoras.
- 10. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia de células B – Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran número de linfocitos B incluyendo algunos específicos contra antígenos propios. – Son anticuerpos de baja afinidad, no patogénicos. Se requiere cooperación de linfocitos T Helper.
- 11. Mecanismos de autoinmunidad • Factores genéticos – La mayoría de enfermedades autoinmunes tiene fuerte componente genético. – Las asociaciones más fuerte son con genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) principalmente HLA clase II. – Moléculas HLA II involucradas en selección y activación de células T CD4+ (presentación de antígenos).
- 12. EJEMPLOS DE DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ASOCIADAS A HLA Enfermedad Alelo HLA Riesgo relativo Espondiloartritis B27 90-100 anquilosante Artritis Reumatoídea DR4 4 LES DR2/DR3 5 DM insulino DR3, DR4 5, 6 dependiente Heterozigo DR3/DR4 25 Pénfigo vulgar DR4 14 Esclerosis múltiple DR2 4
- 13. Mecanismos de autoinmunidad • Factores genéticos Genes distintos a los HLA asociados con autoinmunidad: – Deficiencias congénitas de proteínas del complemento (C2, C4): LES – Gen de CTLA-4: DMID. – Gen de IL-2. – Gen de Fas y su ligando.
- 14. Mecanismos de autoinmunidad • Papel de las infecciones – No debido al agente infeccioso mismo sino que a la respuesta inmune gatillada o disregulada. – Pueden producir inflamación local y expresión de coestimuladores en CPA y romper anergia de células T. – Pueden alterar antígenos propios y crear neo antígenos. – Agente infeccioso puede tener antígenos con reacción cruzada con antígenos propios: mimetismo molecular (Fiebre reumática).
- 15. Mecanismos de autoinmunidad • Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres: LES es 10 veces más frecuente en mujeres. • Otros: alteraciones anatómicas en tejidos, debido a inflamación, isquemia o trauma puede exponer autoantígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).
- 16. Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) • Genes polimórficos que codifican proteínas especializadas en presentación de antígenos a los linfocitos T. • También llamadas proteínas HLA (human leukocyte antigens). • Descubiertos inicialmente por ser responsables del rechazo de transplantes.
- 18. Complejo Receptor linfocito T-péptido-MHC
- 19. Complejo mayor de histocompatibildad (MHC) • Dos tipos: – Moléculas MHC clase I ⇒ Linfocitos T CD8+ – Moléculas MHC clase II ⇒ Linfocitos T CD4+ • Moléculas clase I están expresadas en todas las células nucleadas. • Moléculas clase II se expresan en células especializadas presentadoras de antígeno: células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células endoteliales y tímicas.
- 20. Moléculas HLA
- 21. Vías de procesamiento y presentación de antígeno
- 22. Complejo mayor de histocompatibildad (MHC) • MHC I presentan péptidos intracelulares citosólicos (virales) • MHC II presentan péptidos extracelulares que han sufrido endocitosis. • La expresión de MHC es aumentada por citokinas producidas durante respuesta inmune innata y adaptativa.
- 23. Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos a diferentes subgrupos de linfocitos T
- 24. Propiedades de los antígenos reconocidos por linfocitos T – Linfocitos T reconocen solo péptidos; linfocitos B reconocen además proteínas, ácidos nucleicos, polisacáridos, lípidos, químicos. – Linfocitos T son específicos para secuencias de aminoácidos de los péptidos. – En cada individuo los linfocitos T reconocen péptidos extraños solo cuando éstos están unidos y presentados por moléculas MHC de ese individuo: restricción por MHC propia.
- 25. Función de las células accesorias • Presentación de antígenos – Procesamiento del antígeno, convirtiendo la proteína nativa en péptidos asociados a moléculas MHC • Coestimuladores – Estímulos distintos a la interacción entre péptido- MHC y receptor de célula T, necesario para la respuesta completa de la célula T.
- 26. Receptor de linfocito T y moléculas accesorias
- 27. Moléculas accesorias de linfocitos T