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Farmacología clínica, U de Chile
Prof. Marcela Jirón 1
FASES CLINICAS DEL DESARROLLO
DE MEDICAMENTOS
Marcela Jirón A., PhD, MSc
UNIVERSIDAD DE CHILE
PD Dr. med G. Wensing, Head PH-GDD-GCP Pharmacodynamics
Bayer HealthCare AG, Wuppertal
En 1978 el costo total de desarrollo era de $54 millones de dólares; en 1990 era de $231 millones y en 1997 llegó a los US$ 500 millones
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Desarrollo de medicamentos
EL PROCESO DE DESCUBRIMIENTO, DESARROLLO Y
APROBACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
Fuente : Medicines in Development - PhRMA
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ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
MEDICAMENTO
Tipo y número de individuos expuestos
Fase I: Sujetos, 20 a 100
Fase II: Pacientes, 100 a 500
Fase III: Pacientes, 1000 a 3000 o más
Etapas del desarrollo de
nuevos fármacos
Marovac J., Rev. Méd. Chile v.129 n.1 2001
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Algunas agencias reguladoras
 FDA de EEUU,
 EMA de la Comunidad Económica Europea
 el Ministerio de Salud en Japón,
 ANVISA en Brasil
 ANMAT en Argentina
 ISP en Chile.
Estudios Pre-clínicos
 Se realizan en animales y modelos fisiológicos en el laboratorio,
 Se analizan las propiedades físico-químicas y el comportamiento
del compuesto in vivo e in vitro, con el fin de evaluar la actividad
biológica
 Las moléculas se ensayan en dos o más especies de animales,
debido a que el fármaco puede afectarlas en forma diferente.
 Evalúan un gran rango de parámetros de la molécula a través de:
– Estudios de seguridad y toxicidad
– Estudios Farmacodinámicos
– Estudios Farmacocinéticos
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Estudios de seguridad
 Toxicidad: Aguda, sub-aguda y crónica
 Toxicidad reproductiva: Efectos sobre la fertilidad,
desarrollo del embrión y feto, y desarrollo post-natal.
 Mutagenicidad: Efectos dañinos sobre ADN y
genes.
 Carcinogenicidad: Capacidad de llevar a desarrollo
de cáncer.
Ensayos en animales
 Permiten advertir sobre algunos efectos adversos y tóxicos.
 Si esos efectos son muy severos puede que la investigación se
detenga en esta etapa.
 En otros casos, si se estima que es seguro para ser usado en
humanos, puede que el hallazgo sea introducido como
advertencia.
 Advertencia de efectos muta y teratogénicos en animales
exigidos por FDA.
 Sin embargo, que el fármaco no presente estos problemas en la
etapa pre-clínica no asegura que no se presente en humanos.
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Estudios Pre-clínicos
 Basado en los resultados de esta etapa, se evalúa
el desarrollo de formulaciones para estudios clínicos
y se proponen evaluaciones farmacológicas más
extensas.
 Sólo 1 de 1.000 compuestos avanza a la siguiente
etapa, que comprende a los estudios clínicos en
seres humanos.
Desafíos en el desarrollo de un
medicamento para uso humano
 Pobre solubilidad en medio acuoso
 Pobre estabilidad fisicoquímica o solo a muy bajas
temperaturas
 Baja permeabilidad
 Metabolismo de primer paso
 Pobre biodisponibilidad
 Vida media corta o breve duración del efecto
 Dosis inapropiada o invasiva
 Corta duración por inactivación
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Principios Bioéticos
 Todas las investigaciones en humanos
deben cumplir con estos principios
(GCP/ICH)
– Beneficencia
– No maleficencia
– Autonomía
– Justicia
Estudios clínicos fase I
(FIM=First In Man)
 Corresponde a la primera administración del producto en
investigación en el ser humano, permiten decidir si se
justifica seguir con las siguientes etapas.
 Participan voluntarios sanos, generalmente hombres, a
través de estudios controlados de farmacocinética y
farmacodinamia que utilizan dosis únicas progresivas o
dosis múltiples, en un corto plazo.
 Excepcionalmente se pueden realizar en pacientes.
 El número de voluntarios en esta etapa varía de 20 a 100
y depende del fármaco en estudio.
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Estudios clínicos fase I
 El objetivo es determinar el perfil de:
– Seguridad
– Tolerancia
– Datos farmacocinéticos y farmacodinámicos
– Rango de dosis potencialmente eficaz.
 Se establece la dosis máxima tolerada y se empieza a formar
un perfil de reacciones adversas comunes.
 También se definen las rutas de administración (ev, po, im, etc.).
Eventualmente, estudios de bioequivalencia
 Sólo 1 de cada 3 compuestos pasa a la siguiente etapa.
 Generalmente son realizados en hospitales o unidades de
investigación especializadas y tienen una duración de 1-2 años.
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Rango terapéutico
Duración de efecto
t1/2= vida media = tiempo en disminuir a la mitad la concentración
Parámetros Farmacocinéticos
Farmacocinética
 Liberación:
– variaciones de pH, formas farmacéuticas, propiedades fisicoquímicas de la molécula (ácidos
o bases), medicamentos de liberación prolongada
 Absorción:
– Sitio de absorción, velocidad de disolución, biodisponibilidad del producto, velocidad y
superficie de absorción, interacciones de formas farmacéuticas.
 Distribución:
– Vd de medicamentos polares y lipofílicos, fracción libre de medicamentos, unión a proteínas,
acumulación en dosis múltiples, interacciones por desplazamiento fármaco libre, fijación y
afinidad a tejidos
 Metabolismo:
– Degradación o modificación de la estructura (hepática, renal, biliar, pulmonar), influenciado
por factores ambientales (nutricionales, tabaquismo, entre otros), interacciones por
inducción o inhibición enzimática de citocromo
 Excreción:
– clearance (renal, fecal u otro), vida media
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Estudios clínicos fase II
 Son los primeros estudios que se llevan a cabo en
poblaciones homogéneas y restringidas de
pacientes.
 Requieren entre 100 a 500 sujetos.
 Los pacientes son monitorizados, muy
estrechamente, a través de varios parámetros de
seguridad.
 Pueden ser multicéntricos
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Estudios clínicos fase II
 El objetivo de esta etapa es:
– Establecer la eficacia, a través de la relación dosis-respuesta,
– Definir la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada y
determinar los efectos adversos.
 Los ensayos son controlados con placebo o con el
medicamento comparador de referencia, cuando no es ético
usar placebo;
 Son randomizados y doble ciego.
 Esta fase transcurre en 2 a 5 años y un tercio de las
moléculas no la supera, deteniendo su desarrollo.
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Estudios clínicos fase III
 Son de acceso expandido, multicéntricos y emplean
investigadores menos especializados una población más
general y son de más larga duración.
 Están diseñados para recolectar evidencia adicional sobre
efectividad en indicaciones específicas y con una definición
más precisa de los efectos adversos relacionados a la droga.
 Se hacen estudios comparativos con un medicamento
estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad
(placebo cuando no hay)
 Implican la medición de múltiples variables y resultados.
Estudios clínicos fase III
 Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes de
elección más heterogénea, para tratar de semejar la población
real que utilizará el fármaco.
 Duran 2 a 4 años.
 Con estos ensayos la compañía podrá disponer de la base
para la información regulatoria (etiquetas, indicaciones,
efectos adversos, etc.) que requiere la preparación de la NDA.
 Sólo 2 de cada 3 moléculas aprueban esta fase final.
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Estudios clínicos fase IV
 Son ensayos con fármacos aprobados que incluyen
estudios de calidad de vida y farmacoeconomía que
verifiquen una relación costo-beneficio adecuada.
 Son usados para:
– Extensión de líneas,
– Acceder a poblaciones más amplias,
– Cambiar una formulación existente o cambiar la dosis.
– Demostrar bioequivalencia post-marketing
Estudios clínicos fase IV
 Se usan para apoyar una aprobación condicional,
cuando los organismos regulatorias dan la aprobación
de comercialización, pero quieren que la compañía
recolecte más datos para comprobar su efectividad o
seguridad
 También pueden ser usados para evaluar interacciones
medicamentosas.
 Esta etapa, en que el medicamento está en uso
generalizado en varios países permite que realmente se
puedan apreciar los eventos adversos raros, los
derivados de uso prolongado y los factores de riesgo
adicionales no conocidos.
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