Esclerosis múltiple
- 1. ESCLEROSIS MÚLTIPLE Autora: Lidia Andrea Espinales Casanova Facultad de Ciencia de la Salud, Escuela de Medicina Coautor: Dr. Jorge Cañarte Alcivar Universidad Técnica de Manabí Introducción La esclerosis múltiple (EM) es conocida como una de las enfermedades más incomprensibles en el mundo de la medicina actual, a pesar de que ha sido investigada durante mucho tiempo aún no se han aclarado algunos aspectos, como los factores de riesgo para que se produzca la enfermedad así como la fisiopatología y el tratamiento, por lo cual el presente trabajo tiene el objetivo de ofrecer conocimientos básicos en esos aspectos. El primer caso documentado de esclerosis múltiple fue el de la Santa Lidwina de Schiedam, en Holanda, quien inició a los 16 años con una caída mientras patinaba sobre hielo, posteriormente desarrolló síntomas de ceguera monocular, paresias y dolor caracterizado por milagrosas remisiones atribuidas a un origen divino. En 1868, Jean–Martin Charcot fue quien hizo la primera descripción anatomoclínica correlacionando los signos y síntomas con los cambios neuropatológicos postmorten (la sclerose en plaques), así mismo, propuso una triada constituida por nistagmos, temblor de intención y lenguaje escandido la cual ha sido abandonada. (1) La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica que se desarrolla en el sistema nervioso central (SNC) de causa desconocida y de diferentes fuentes de origen; se piensa que la tendencia genética unida a factores autoinmunes y ambientales puede desencadenar la enfermedad. (2) Generalmente la esclerosis múltiple afecta a la población joven, la edad de aparición más frecuente es entre los 20 y los 40 años, la cual es más común en
- 2. mujeres que en hombres y tanto en climas fríos como cálidos. España se encuentra entre los países con alta incidencia y prevalencia. El cuadro clínico de la esclerosis se caracteriza por una serie de síntomas de déficit neurológico que se instalan en horas o minutos y que continuamente progresan en los días posteriores, los más frecuentes son: déficit visual y oculomotores, parestesias, incoordinación motora, disfunción genito-urinaria o signos de afectación cerebral como ataxia o disartria. El diagnóstico de la esclerosis múltiple es difícil ya que se puede presentar de varias formas y con una sintomatología diferentes en cada caso, es por eso que sigue siendo por tanto, eminentemente clínico, aunque los estudios craneales y espinales mediante resonancia magnética (RM), los potenciales evocados y el examen de líquido cefalorraquídeo son las exploraciones principales para la confirmación de los datos clínicos. (3) El objetivo del presente trabajo es actualizar el conocimiento de los lectores y despertar su interés a conocer más acerca de la esclerosis múltiple, cuales son los factores de riesgo, su inmunopatología, diagnóstico, tratamiento y cómo esta patología influye en la vida de muchas personas. Fundamentación teórica La esclerosis múltiple es una enfermedad que afecta al sistema nervioso central (SNC). Proviene del griego y quiere decir “endurecimiento” y se caracteriza por afectar sobre todo al cerebro, tronco del encéfalo y medula espinal. Es una patología desmielinizante, neurodegenerativa, crónica y no contagiosa. Puede mostrar una serie de síntomas que aparecen en ataques, a los cuales de los denomina “brotes”, o que van progresando lentamente a lo largo del tiempo. (4) Esta patología es característica por afectar a la mielina, la cual es una sustancia que rodea y encierra nervios y permite que la transmisión del impulso del nervio se realice con más rapidez. Lo que sucede es que en el cerebro y en la médula espinal se produce la formación de placas escleróticas o placas de desmielinización que frenan el procedimiento normal de las fibras nerviosas. Si la mielina se elimina, la capacidad de los nervios de transferir los impulsos eléctricos desde el cerebro y al cerebro se interrumpe y genera la formación de los diferentes tipos de síntomas. El deterioro en el nervio es provocado por la inflamación, la cual se manifiesta cuando las propias células inmunitarias del cuerpo atacan al sistema nervioso; es por esta razón que la esclerosis múltiple a menudo se caracteriza por ser una enfermedad autoinmune. Mecanismos inmunopatológicos en la esclerosis múltiple Muchos investigadores han hecho varios estudios acerca de la esclerosis múltiple en los últimos tiempos; sin embargo, su etiología es uno de los temas más discutidos actualmente por la sociedad médica.
- 3. Diferentes científicos han planteado un sin número de argumentos en los cuáles se dice que la esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema autoinmunológico—en la cual, el cuerpo, por medio de respuestas inmunológicas, ataca a sus propios tejidos y los destruye. (5) Linfocitos T CD4+ Entre los linfocitos T CD4+ más importantes que se encuentran involucrados en la patología de la esclerosis múltiple se encuentran los linfocitos Th1 y Th17. Los linfocitos Th1 se distinguen en respuesta a la activación en presencia de la interleucina 12 (IL-12), y se especializan en controlar la expresión del factor de transcripción Tbet, que activa un programa de expresión génica que va a tener como obejtivo final la producción del interferón gamma (IFNγ) y otras moléculas efectoras (6). Las células Th17 se diferencian en respuesta a la activación en presencia del factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), IL-6 o IL-21 e IL- 23, y son comunes por expresar el factor de transcripción RORγt, el cual tiene la característica de controlar un programa de expresión génica que da como resultado la formación de IL-17 y otras moléculas efectoras (7). Los linfocitos Th1 y Th17 representan un papel fundamental en la patología de la esclerosis múltiple ya que contribuyen por distintos mecanismos a la misma. El, IFNγ e IL-17, son citosinas que pueden ser formadas por diferentes células del sistema inmune. Estas son útiles para limitar a las células Th1 y Th17 respectivamente, y se caracterizan por tener efectos directos en la patología de la esclerosis múltiple. Panitch y participantes dirigieron IFNγ a 18 pacientes con esclerosis múltiple y se percataron que existió la presencia de brotes en 7 de esos pacientes, llegando a la conclusión de que el IFNγ contribuye en un nivel determinado a la patología de la esclerosis múltiple (8). Un asunto que se debe tener en cuenta es que los linfocitos Th1 y Th17 también van a contribuir a formar la microglia, macrófagos, astrocitos y linfocitos B ya que estas células se destacan por producir citocinas y factores de crecimiento, haciendo funcionar otro tipo de mecanismos neurodegenerativos. Linfocitos T CD8+ Los linfocitos CD8+ son de 3 a 10 veces más numerosos que los linfocitos CD4+ en placas gravemente inflamadas en el sistema nervioso central de enfermos con EM (9). De hecho, los linfocitos T CD8+ suelen localizarse y expandirse mediante expansión clonal tanto en las lesiones perivasculares del sistema nervioso central en la esclerosis múltiple como en el parénquima. Sin embargo, los linfocitos CD4+ están no se encuentran en las regiones perivasculares. Además, los linfocitos T CD8+ van a provocar la muerte neuronal en cultivo. Este tipo de investigaciones apuntan que los linfocitos CD8+ tienen un papel igual de importante que los CD4+ en la patología de la esclerosis múltiple (10). Los linfocitos T CD8+ interactúan con células que forman el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHCI), el cual es formado por todas las células nucleadas, expresando una sinapsis inmunológica estabilizada por las moléculas de adhesión LFA-1 e ICAM-129. Existen diferentes mecanismos que están relacionados con la destrucción de neuronas por linfocitos T CD8+. Se han descubierto varias diferencias entre la relación MHC/TCR, las cuales van a contribuir al uso de un mecanismo más específico de citotoxicidad. Sin
- 4. embargo, es probable que in vivo todos estos mecanismos contribuyan a los efectos patogénicos de las células T CD8+ en neuronas (10) En el caso de la neuroinflamación, es importante tener en cuenta que los linfocitos T CD8+ producen también grandes cantidades de TNFα e IFNγ. El TNFα tiene el papel de alterar directamente la estructura y funcionalidad de la membrana neuronal, interfiriendo con la parte funcional de las neuronas y provocando apoptosis (11). Linfocitos B Como resultado de diferentes observaciones e investigaciones realizadas en los últimos años, se dice que el principal papel que cumplen de los linfocitos B a la patología de la esclerosis múltiple es a través de la formación de citocinas pro- inflamatorias como por ejemplo la linfotoxina y el TNFα, los cuales tienen la capacidad de actuar como células presentadoras de antígeno, ya que con ese proceso van a ser capaces de poder activar células T. Esta hipótesis ha sido comprobada por la existencia de la disminución en la frecuencia de linfocitos Th1 y Th17 que ha sido observada en enfermos tratados con rituximab (12). A pesar que los cambios terapéuticos que proporciona el rituximab no están relacionados con el proceso de eliminación de anticuerpos, autoanticuerpos reactivos con el sistema nervioso central abarcan su participación en la patología de la esclerosis múltiple en diferentes poblaciones de personas enfermas. Existen anticuerpos que son dirigidos contra epítopes de proteínas de mielina, los cuales han sido identificados en pacientes con esclerosis múltiple, incluso en etapas muy tempranas de la enfermedad (11). La patogenicidad de estos diferentes tipos de anticuerpos ha sido demostrada en una gran variedad de experimentos. Las observaciones que fueron mencionadas anteriormente recalcan que los autoanticuerpos producen efectos patogénicos directos, los cuales van a ayudar a la progresión de la esclerosis múltiple. Los anticuerpos también van a ayudar al tratamiento de la enfermedad. Microglia y macrófagos inflamatorios La microglia, los macrófagos que residen en el sistema nervioso central, componen aproximadamente el 10% de la población de las células del SNC. Las células de la microglia se caracterizan por localizarse aproximadas a la remoción de desechos celulares y al reconocimiento de seres patógenos en el sistema nervioso central. En las fases muy tempranas de la esclerosis múltiple, pequeños conjuntos de células de microglia activada y macrófagos periféricos reclutados al SNC comúnmente pueden encontrarse en las lesiones que son localizadas con daño axonal y neuronal (13). La microglia y los macrófagos son activados por citocinas producidas por los linfocitos T y también por productos de la descomposición de mielina. La activación de células de microglia y macrófagos tiene como resultado final la producción de citocinas, chemoquinas y metabolitos, los cuales controlan de manera directa e indirectamente la neurodegeneración en la esclerosis múltiple. La microglia y los macrófagos M1 activan las citocinas IL-12 e IL-23, las cuales ayudan a poder diferenciar los linfocitos Th1 y Th17 respectivamente. También las células de la microglia y los macrófagos suelen activar a las
- 5. moléculas MHCI y MHCII junto con moléculas co-estimuladoras CD40, CD80, CD86, lo cual les ayuda a activar linfocitos T en el sistema nervioso central, originando a diferenciar los linfocitos Th1 y Th17. La microglia y macrófagos se caracterizan por producir también moléculas con directa actividad neurotóxica. El TNFα provoca apoptosis en neuronas y también actúa en forma autócrina para promover la secreción de glutamato, incrementando la muerte neuronal causada por excitotoxicidad (14). Astrocitos Los astrocitos se caracterizan por ser los más numerosos de todos los tipos celulares de la glía en el sistema nervioso central. Estos están a cargo de importantes funciones metabólicas e inmunológicas (15). Los astrocitos perivasculares provocan lesiones activas en la esclerosis múltiple. Durante el transcurso de la esclerosis múltiple, distintos estímulos como citoquinas y productos de degradación de la mielina van a producir la activación de los astrocitos, resultando en la producción de citoquinas y chemoquinas que promueven la respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central (16). Conclusiones La esclerosis múltiple es una enfermedad que afecta a una gran parte de la población mundial con diferencias étnicas que ha venido aumentado su incidencia, sus efectos son devastadores en quien la padece y los costos de su tratamiento suelen ser elevados y no aseguran la curación sino la disminución del riesgo de nuevos brotes. Se necesita más investigación para determinar con mayor precisión la etiología, factores desencadenantes y agravantes para poder desarrollar mejores tratamientos preventivos, paliativos y tal vez en un futuro curativos. Referencias bibliográficas 1. Murray TJ. Multiple Sclerosis: the history of a disease. J R Soc Med. 2005; 98:289. 2. Esclerosis Múltiple, causas, síntomas y epidemiología. Disponible en http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000737.htm. 3. Esclerosis múltiple, causas, síntomas y diagnóstico. Disponible en http://www.dmedicina.com/enfermedades/neurologicas/esclerosis-multiple. 4. J. Cacho, S. Gamazo, B. Fernández-Calvo & R. Rodríguez-Rodriguez, “Alteraciones cognitivas en la esclerosis múltiple”, en Revista Española de Esclerosis Múltiple, Vol. I, Madrid 2006. 5. Cook SD. Evidence for a viral etiology in multiple sclerosis. In: Cook SD. Handbook of Multiple Sclerosis. 3rd. Ed. New York: Ed. Marcel Dekker, Inc.; 2001, p. 115-38. 6. O'Garra A, Murphy KM. From IL-10 to IL-12: how pathogens and their products stimulate APCs to induce T(H)1 development. Nature Immunol 2009; 10: 929-32.
- 6. 7. Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol 2009; 27: 485-517 8. Fernández Ó, Arnal-García C, Arroyo-González R, et al. Review of the novelties presented at the 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (III). Revista de Neurología 2013; 57: 317-29. 9. Babbe H, Roers A, Waisman A, Lassmann H, et al. Clonal expansions of CD8(+) T cells dominate the T cell infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J Exp Med 2000; 192: 393-404. 10. Melzer N, Meuth SG, Wiendl H. CD8+ T cells and neuronal damage: direct and collateral mechanisms of cytotoxicity and impaired electrical excitability. FASEB J 2009; 23: 3659-73. 11. Venters HD, Dantzer, Kelley KW. Tumor necrosis factor-alpha induces neuronal death by silencing survival signals generated by the type I insulin-like growth factor receptor. Ann New York Acad Sciences 2000; 917: 210-20 12. Bar-Or A, Fawaz L, Fan B, et al. Abnormal B-cell cytokine responses a trigger of T-cell-mediated disease in MS? Ann Neurol 2010; 67, 452-61. 13. Peterson JW, Bo L, Mork S, Chang A, Trapp BD. Transected neurites, apoptotic neurons, and reduced inflammation in cortical multiple sclerosis lesions. Ann Neurology 2001; 50: 389-400. 14. Takeuchi H, Jin S, Wang J, et al. Tumor necrosis factor-alpha induces neurotoxicity via glutamate release from hemichannels of activated microglia in an autocrine manner. J Biol Chem 2006; 281: 21362-8. 15. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol 2010; 119: 7-35. 16. Farez MF, Quintana FJ, Gandhi R, Izquierdo G, Lucas M, Weiner HL. Toll- like receptor 2 and poly(ADP-ribose) polymerase 1 promote central nervous system neuroinflammation in progressive EAE. Nature Immunol 2009; 10: 958- 64.