Esteroides

Química orgánica II

Esteroides
Clase Nº 1
30/04/10

Esquema que resume la filiación del conjunto
de los terpenos
Acetil CoA x 3 AMV IPP DMAPP

hemiterpenos

GPP monoterpenos

x2
esteroides triterpenos FPP sesquiterpenos

x3
carotenos GGPP diterpenos

C-25 sesteterpenos
xn

politerpenos

Lipidos

• Una clase heterogénea de compuestos
orgánicos naturales clasificados en forma
conjunta sobre la base de la solubilidad
común
• Insolubles en agua, pero soluble en solventes
orgánicos que incluyen dietil eter,
diclorometane, y acetona

Lípidos
• Lípidos entre otros compuestos incluyen a:
• – acidos grasos, triacilgliceroles,
esfingolipidos etc
• – algunas vitaminas
• – prostaglandinas, leucotrienos
• – esteroides (colesterol, hormonas
esteroidales y ácidos biliares

Esteroides
• Derivados del ciclopentano
perhidrofenantreno
18 R
12
17
11
19 13
1 16

2 9 14 15
10 8
3 7
5
4 6

Reglas de nomenclatura de esteroides
18 R
12
17
11
19 13
1 16
14
2 9 15
10 8
3 5 7 H
14
4 6
H 5

18 R
12
17
11
19 13
1 16
14
2 9 15
10 8
3 5 7 H
14
4 6
H 5

Cis y Trans decalinas
R
R

R

R

R = H, o sustituyente

Reglas de nomenclatura de esteroides
R

11
1
2
10
3 5 H

4
H

R = H Androstano

R = -CH2-CH3 Pregnano

R = -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 Colano

R = -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2- CH(CH3)-CH3 Colestano

18 H 18
12 12
17 17
11 11
19 13 19 13
1 16 1 16
14 14
2 9 15 2 9 15
10 8 10
8
3 5 7 H 14 3 5 7 H 14

4 6 4 6
H 5 H 5
Androstano Pregnano
18 18
12 12
17 17
11 11
19 13 19 13
1 16 1 16
14 14
2 9 15 2 9 15
10 8 10 8
3 5 7 H 14 3 5 7 H 14

4 6 4 6
H 5 H 5
Colano Colestano

5 y/o 14 no se escribe ni se nombra
18 H 18
12 12
17 17
11 11
19 13 19 13
1 16 1 16
14 14
2 9 15 2 9 15
10 8 10
8
3 5 7 3 5 7

4 6 4 6

Androstano Pregnano
18 18
12 12
17 17
11 11
19 13 19 13
1 16 1 16
14 14
2 9 15 2 9 15
10 8 10 8
3 5 7 3 5 7

4 6 4 6

Colano Colestano

5 y/o 14 se escribe y se nombra

18 H 18
12 12
17 17
11 11
19 13 19 13
1 16 1 16
14 14
2 9 15 2 9 15
10 8 10
8
3 5 7 H 3 5 7 H

4 6 4 6
H H
5,14 Androstano 5,14Pregnano

18 18
12 12
17 17
11 11
19 13 19 13
1 16 1 16
14 14
2 9 15 2 9 15
10 8 10 8
3 5 7 H 3 5 7 H

4 6 4 6
H H
5,14Colano 5,14Colestano

Ejemplos

OH

H
OH OH

3-hidroxi-14-pregn-11-eno (nombre incompleto) 3,11-dihidroxi-5,7-colestandieno
3-hidroxi-14-pregn-11-eno

HO HO

O
O

3-ceto-11-hidroxi-17-metil-19Nor-androst-1-eno 3-ceto-11-hidroxi-18Nor-pregn-1-eno

17a
17
C D
16

A B 15

D-homopregnano

C D

A B 15
H

2,3-seco-14-colestano

R
R

H

H trans-trans trans-cis
H H

R
R
H

H H
H

cis-trans cis-cis

Nomenclatura
OH
O

HO
pregnano
17-estradiol O

OH HOH2C OH
O
COOH
O OH

O HO OH
H
testosterona O ac.cólico
cortisona

Pequeños cambios en la estructura pueden cambiar radicalmente la forma de la
molécula así como su actividad fisiológica y farmacológica

Química Orgánica II

Graciela Y. Moltrasio
Mayo 2010

Semisíntesis de esteroides
Materias primas por excelencia:
•Colesterol
•Sapogeninas
•Ac. biliares

Grupos protectores
• El rol de los grupos protectores en Síntesis Orgánica. T. W. Greene

• Cuando en una molécula polifuncional una dada reacción química
es llevada a cabo sobre un grupo reactivo, los otros grupos
reactivos deben ser temporalmente bloqueados.

• Muchos grupos protectores han sido y siguen siendo
desarrollados para este propósito.

• Un grupo protector debe cumplir una serie de requisitos:

Grupos protectores
• Un buen grupo protector debe cumplir al menos con estos dos
requisitos :

• Debe reaccionar selectivamente para dar, con buen
rendimiento un sustrato protegido que es estable en las
condiciones de la reacción que se ha proyectado realizar

• El grupo protector debe ser selectivamente removido, con
buen rendimiento, por un reactivo disponible fácilmente, que
no ataque al grupo funcional regenerado.

Grupos protectores
• Protección de un alcohol como éter

O
ROH RO O
hexano

HOAc/THF/H2O

• Protección de un alcohol como éster

MeOH/HCl ó
ROH ROCOR´
CH3COCl ó
PhCOCl

Protección grupo carbonilo
Formación de acetales

MeOH/NH4Cl
RCHO RCH(OMe)2

TsOH/acetona

Formación de iminas

O + RNH2 N-R

ác.oxalico aq.
THF

Protección de -COOH
Como éster

HCl
RCOOH + R´OH RCOOR´

NaOH+calor

Como amida

SOCl2
RCOOH + MeNH2 RCONH2

KOH alcohólico
+calor

Semisíntesis de esteroides
Degradación del colesterol

COOH
ox. cond. cont.

PO PO
P*
P*

SOCl2

MeOH/HCl
-H2O

COOMe COCl

MeOH

PO PO
P* P*

Ph

C
COOMe
Ph OH
1) PhMgCl (exc)

2) H+
PO
PO P*
P*
-H2O

COOH
Ph Ph

ox.
PO
P*
PO
P*

COOH

COOH

repetición

PO PO
P* P*

repetición
O

PO
P*

O

PO
P*

rep
e ti
ció
Lieben

n
COOH
O

PO PO
P* P*

Apertura de la cadena lateral de
los espirostanos
• Esta reacción fue desarrollada por Marker.
• En la actualidad es la ruta preferida para la
síntesis de hormonas
• Los espirostanos son abundantes en las plantas
del género Dios corea, abundante en Méjico,
donde se la conoce vulgarmente como “cabeza de
negro”
• Se las encuentra como saponinas esteroidales
• Estas saponinas son glicósidos donde el esteroide
es la aglicona.
• La hidrólisis de estas saponinas libera el esteroide
(sapogenina)

Apertura de los espirostanos

O O
F OAc F
E E E
O Ac2O/calor HCl O
D O
D D
HCl AcO2/calor

Sapogenina seudosapogenina isosapogenina

+
OC-CH3
H
OAc
O
F
E
E O
D
O
D

: OH
OAc OAc
O
O

[Ox] H -
-OH
O O

O O

H2 (cat)
O OH
+ + AcO-

O-

NH2OH
O
C
O N-OH
NH NH3+ O

H+

enamida enamina

Reordenamiento de
Beckmann

OH HO
N N

CH3 CH3

Br Br

Isómeros geometricos

• Es un reordenamiento catalizado por
ácidos de una oxima a una amida
•

• Oxima de cadena abierta da una amida
de cadena abierta
• Oxima ciclica da una lactama

R1 R2 H2SO4 O
C SOCl2
R2 C NHR1
N P2O5
OH BF3
PPA
R1 R2
R2
C R1 R2
H HO R2
H2O
N
N
OH N
OH2 R1 N
R1

O

R2 C NHR1

N
OH N
OH2
H
N

Cyclohexanone Oxime

O

 NH
[ NH(CH2)5CO]n
Base
Nylon 6
Caprolactam

El grupo que migra siempre es el anti. Independientemente de la
aptitud migratoria del grupo

Modificaciones sobre el C-17
O OH

LiALH4

Ac. p-Toluensulfónico HC CH
+K-O HO CH
KNH2 C C-K+ C
NH3 Liq
H+
(AcO)2O

OAc
OAc O
O
PhCOOOH H3O+
OH

OH
LiALH4

Al3Cl OH

Hidrólisis del epóxido en medio ácido

+
OAc OAc :OAc OAc
O O H +
H+ OH OH

O

-AcH
-H+
OH

Reducción con LiAlH4 + AlCl3

3LiAlH4 + AlCl3 3ClLi + 4AlH3

OAc OAc OAc OAc
+ -
O O AlCl3 + H
+ - 1/3AlH3 + -
AlCl3 OAlCl3 OAlCl3

OH
a)LiAlH4 H
b)H+
OH

Hidrogenación del doble enlace del
colesterol

HO H2/cat
HO

5

Oxidación del -OH

H
H2/cat H
H+ ó HO-
HO
O O
5
O

Oxidación de Oppenauer
i-Pr-O
O
i-Pr-O
Al

O
HO Al (isoPrO)3/Ciclohexanona

-isoPrOH
H

O-Al (i-PrO)2

-

H+ ó OH-

O
O

Corrimiento del doble enlace en medio ácido

H+

+
O
HO ¨
HO

H H

O

Corrimiento del doble enlace en medio alcalino

B-
HB

O BH
O B- O
-

Introducción de un –OH  en C-17

OH OCOCH3
O
(CH3CO)2O
SO3H

COOOH
CH3
Cl
OH
OCOCH3
O OH
OH -H2O OH H3O+ O

Síntesis de hormonas corticales
Obtención del grupo cetol: por Arndt-Eistert

Reacción de Arndt-Eistert

O O
Cl2SO
-HCl
R OH -SO2 R Cl

O + O
CH2=N=N- CH3COO-
+ -
R Cl R N N -N2

O O

O OH
R R

O

Obtención del grupo cetol
O OH

OH

BrH2C
O O
OH-
OH OH
Br2
-
CH3CO2
OCOCH3
O

OH

Reacción de Barton
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
d, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido

NO

d CH3 O .
CH3 O mecanismo CH2 OH
h

g  cíclico
 -NOH

NO N-OH H
O

CH2 OH CH OH C OH
-NO H3O+

Nitroso derivado

Acetato de
desoxicorticosterona
O

O

HO
AcOH2C

O

O

O
O
1) Br2
O 2) Ac 2O/ calor
3) [Ox]
4) HO- suave
5) H2/PtO2

HO AcO
Br I
Br

O
Zn

II
AcO

O COOH

degradación C-21

AcO AcO
Br I Br
Br N2H2C Br N2H2C
O O

a) Zn a) HO-
b)SOCl2 b) Oppen
c)CH2N2 AcOH
c) HO-

AcO O

AcOH 2C
O

Acetato de desoxicorticosterona

O

El intermediario I puede emplearse en la
síntesis de hormonas estrogènicas
I

OH O

Opp/HO-

estradiol estrona
HO HO

OH OH
C CH

OH

estriol estradiol
HO HO

O
O
a) Br2
O b) (AcO)2O/calor
c){ox}
d) hidrólisis alcalina en condiciones
suaves
e) H2/ catalizador I
HO AcO
Br
Br

O O
-
1) OH
2) Opp
Zn 3) OH-

O
AcO
II

Síntesis de estradiol, estrona,
estriol y 17a-etinil estradiol
O
O-CO-Ph

a) degradacion C-20 y C-21
b) Zn
O c)H2/Ni Raney
O O
Br d) Cloruro de benzoilo en Piridina O
Br
Br
O-CO-C6H11
O-CO-C6H11

a) CrO
a)Hidrólisis suave
Br
b) H2/cat
b)AcOH/Br2

Br
HO
O

O-CO-C6H11 O-CO-C6H11

Br
Br
AcOH/HBr
Br

O O

Br OH
O-CO-C6H11

KOH/EtOH
CH3 N CH3

O
O
OH

+ calor
Estradiol

HO

Síntesis de aldosterona

N=O
CO-CH2OAc CO-CH2OAc
HO O

Cl-N = O

N
O O
H
acetato de cortiscosterona N
CO-CH2OAc HO CH2OAc
CH H
HO
CO
O

+
h H 3O

O Aldosterona

Clase teórica Q. Orgánica II – 19 de mayo de 2010

Hormonas sexuales masculinas;
hormonas corticoides, ácidos
biliares
Características estructurales y
semisíntesis

Graciela Moltrasio
Mayo 2010

Hormonas corticales
De la corteza suprarrenal se aislaron varios esteroides, solo 7
tienen actividad hormonal.
Características estructurales:
•Son derivados del 4-pregneno
•Pueden o no tener grupo oxigenado en C-11 (si esta siempre
es ) y C-17
•Todas tienen una cadena lateral en el C-17 de -cetol y un
carbonilo en C-3

•Los corticoides con C-11 influyen en el mecanismo de los
hidratos de carbono, por eso se los llama también
GLUCOCORTICOIDES

•Los corticoides sin oxigeno en el C-11 influyen en el metabolismo
del Agua y de las sales minerales, por eso se los llama también
MINERALOCORTICOIDES

Una excepción es la aldosterona que tiene oxigenada la posición
C-11 y es uno de los mineralocorticoides más activos

OH
O OH OH
O O
HO
O

O
O O
corticosterona desoxicorticosterona 11-deshidrocorticosterona

O OH
OH O OH
O
OH
OH OH
O

O
O O

17 hidroxicorticosterona 17 -hidroxi-11-desoxi-corticosterona 11-deshidro-17 hidroxicorticosterona
(ó cortisol) (ó cortisona)

OH OH
H
O HO
O
CHO
HO O

O O

aldosterona

forma aldehídica forma hemiacetalica

Generalmente se halla en su forma hemiacetálica

Reacción de Barton
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido

NO
H
. CH2 OH
CH2 O mecanismo
Cl-N = O CH3 O h
ROH
Py
cíclico
-NOH

N-OH H
NO O

CH2 OH CH OH C OH
-NO H3O+

Nitroso derivado

Semisíntesis de aldosterona
N=O
CO-CH2OAc CO-CH2OAc
HO O

Cl-N = O

N
O O
H
acetato de cortiscosterona N
CO-CH2OAc HO CH2OAc
CH H
HO
CO
O

+
h H 3O

O Aldosterona

Dada la importancia biológica de estos compuestos y sus
aplicaciones terapéuticas se han sintetizado muchos
esteroides tratando de lograr compuestos más activos y con
menos efectos secundarios. Entre los mas importantes
esteroides corticoides sintéticos, están:
Prednisona
Prednisolona
Dexametasona
Triamcinolona
Lo mas destacable estructuralmente de estos esteroides
sintéticos es la introducción de un segundo doble enlace,
entre C-1 y C-2

Glucocorticoides sintéticos
O O
HO OH O OH
OH OH

O O

Prednisolona (glucocorticoide) Prednisona (glucocorticoide)

O O
HO OH HO OH
OH OH
CH3
F F
O O

Triamcinolona (glucocorticoide) Dexametasona (glucocorticoide)

Ácidos biliares
Como su nombre lo indica se encuentran preferentemente en la bilis,
libres o combinados con la glicina (ácidos glicocólicos) o con la taurina
(ácidos taurocólicos)

Acidos biliares
Como su nombre lo indica se encuentran preferentemente en la
bilis, libres o combinados con la glicina (ácidos glicocólicos) o con
la taurina (ácidos taurocólicos)

H C OH
R2 O
R1
R
R = R1 = R2 = H ácido colánico
R = OH, R1 = R2 = H ácido litocólico
R = R1 = OH; R2 = H ácido quenodesoxicólico
R = R2 = OH; R1 = H ácido desoxicólico
R = R1 = R2 = OH ácido cólico

Las distintas posiciones de los hidroxilos hace posible
realizar reacciones selectiva en las posiciones 3, 7 y 12

H C OH
R2 O
R1
R
Frente a las reacciones de
Reacciones de oxidación con tritóxido de
esterificación: cromo:
3a (ec)>7a (ax)>>12a (ax) 7a>>12a>3a
En las reacciones de
deshidratación:
7a>12a>>>3a

Ác. Biliar visto desde la cara polar

Hormonas sexuales masculinas
Se producen en los testículos y son las
responsables de los caracteres sexuales
primarios y secundarios. También poseen
actividad anabólica. Se las denomina
andrógenos

El orden de actividad hormonales:
testosterona>deshidroepiandrosterona>androsterona

Son derivados del androstano oxigenados en las posiciones 3
y 17 pudiendo tener además un doble enlace

Esteroides androgénicos
• Síntesis:
• Testículos
• Corteza adrenal
• Actividad Androgénica
• Desarrollo de los órganos sexuales
• masculinos
• Desarrollo de dos caracteres secundarios
• sexuales masculino
• Importante role en la espermatogénesis
• Actividad Anabólica
• Desarrollo de la masa muscular
•

Hormonas sexuales masculinas
O O

HO HO
androsterona Deshidro epiandrosterona

HO CH3 OH

O O

17 a-metiltestosterona testosterona

Esteroides anabólicos

OR OR

H
Esteres de testosterona Nandrolona
(inyectable) (inyectable)
O O

OH OH
CH3 CH3

HO
HN
Oximetalona N Estanozolol
O (oral) (oral)

Hormonas sexuales masculinas sintéticas
La introducción de un halógeno y un oxigeno en C-11 dan
compuestos de elevada acción androgénica y anabólica y así
resulta que la Fluoximesterona es el andrógeno más potente

OH OH
CH3

F

O O

Estanolona Fluoximesterona

Síntesis de testosterona
O
O

-
a) HO a) degr. C-20 y C-21
b) b) Zn
c) Hidrólisis suave
AcO O O
O
Br I
Br Br
Br
O
Ph
C
O
O

a) (AcO)2O
b) H2/Ni Raney
c)Cloruro de benzoilo + piridina

HO
AcO

O
O Ph
Ph
C
C
O
O

a) KOH/EtOH

b)Opp
c) OH-
O
AcO

OH

H 3O +

O

Testosterona

Síntesis de 17 -metil
testosterona
O

HO

a) MeMgBr (exceso)
+
b) H3O

HO HO
CH3 CH3

1) Opp

2) H+
HO O

Síntesis de androstenodiena

O NOH NOAc

NH2OH

HO HO AcO

O
NH O O

H+ H+
i

HO HO O

androstenodiona
i.- a) Hidrólisis; b)ox Oppenauer; c)H+ ó OH-

Transposición de Beckmann

R R
H+
+
N N
OH OH2

OH2 O
OH
N C R N N N R
+ R R

Vitaminas D
• A principio de los años 20 se observo que el raquitismo podia
prevenirse por un factor liposoluble llamado D que se incluia en las
dietas o bien por la exposición del cuerpo al sol.

• En las plantas existe un esteroide que es el ergosterol que se activa
por irradiación a ergocalciferol (Vit D2), que es el compuesto
antirraquítico mas comúnmente usado en suplementos.

• El ergosterol no existe en animales.

• Un esteroide, el 7-dehidrocolesterol, que es un intermediario en la
síntesis de colesterol puede ser irradiado a colecalciferol o Vit D3.

• El 7-dehidrocoleterol no existe en plantas

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