Glucogenosis 2010
- 1. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y GLUCOGENOSIS: ASPECTOS BIOQUÍMICOS, MOLECULARES Y DE TRATAMIENTO CIRO CÉSAR ALVEAR SEDÁN QF MSc Profesor Titular de Bioquímica Facultad de Medicina-Universidad de Cartagena Director Grupo BYME-Categoría C Colciencias Coinvestigador Grupo Bioquímica y enfermedad-Categoría B Colciencias Coinvestigador Grupo CIB-Categoría B Colciencias XI Congreso Nacional de Estudiantes de Química Farmacéutica Cartagena de Indias, Octubre 20 de 2010
- 2. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y GLUCOGENOSIS: ASPECTOS BIOQUÍMICOS, MOLECULARES Y DE TRATAMIENTO 1.Introducción 2.Metabolismo del glucógeno y su regulación 3.Aspectos generales de las glucogenosis 4.Enfermedad de von Gierke y Enfermedad de Pompe: Aspectos bioquímicos, moleculares y de tratamiento 5.Medicamentos Huérfanos
- 4. GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR FUNCIÓN PRINCIPAL Mantenimiento de la concentración de glucosa en sangre, tras las comidas y en primeras fases de ayuno Combustible de reserva para la contracción muscular OTRAS FUNCIONES Utilizado como combustible por cualquier tejido; el hígado contiene glucosa-6-fosfatasa, que elimina el grupo fosfato de la glucosa-6-fosfato, permitiendo que la glucosa abandone el hígado Ninguna: no puede abandonar el musculo; el musculo carece de glucosa- 6-fosfatasa, por lo que la glucosa-6-fosfato no puede dejarlo. En vez de ello, entra en la glucolisis para generar energía TAMAÑO DE LOS DEPOSITOS Aprox. 5% del peso húmedo del hígado Aprox. 1% del peso húmedo del musculo CONTROL HORMONAL La insulina estimula la síntesis El glucagón y la adrenalina estimulan la rotura de glucógeno. La insulina estimula la síntesis La adrenalina estimula la rotura de glucógeno.
- 5. 2.METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y SU REGULACIÓN Luis Leloir 1906-1987 Nobel 1970 Insulina Glucagón Adrenalina
- 6. 2. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y SU REGULACIÓN Glucógeno sintasa
- 7. 3.GLUCOGENOSIS • Son Errores Innatos del metabolismo (EIM) del glucógeno • Enfermedades por almacenamiento del glucógeno (GSD-EAG)-Glucogenopatías-Tesaurismosis • 18 clases, incluyendo los subtipos • Autosómica recesiva, a excepción de la tipo IX ligada al cromosoma X • 1:20.000-1:25.000 NV • Se consideran enfermedades raras o huérfanas
- 8. Type: Name Enzyme Affected Primary Organ Manifestations GSD0a glycogen synthase-2 liver hypoglycemia, early death, hyperketonia von Gierke GSDIa glucose-6-phosphatase liver hepatomegaly, kidney failure, thrombocyte dysfunction GSDIb microsomal glucose-6- phosphate translocase liver like Ia, also neutropenia, bacterial infections GSDIc microsomal Pitransporter liver like Ia Pompe GSDII lysosomal acid α- glucosidase also called acid maltase skeletal and cardiac muscle infantile form = death by 2 juvenile form = myopathy adult form = muscular dystrophy-like Cori or Forbes GSDIII liver and muscle debranching enzyme liver, skeletal and cardiac muscle infant hepatomegaly, myopathy Andersen GSDIV branching enzyme liver, muscle hepatosplenomegaly, cirrhosis McArdle GSDV muscle phosphorylase skeletal muscle excercise-induced cramps and pain, myoglobinuria Hers GSDVI liver phosphorylase liver hepatomegaly, mild hypoglycemia, hyperlipidemia and ketosis, improvement with age Tarui GSDVII muscle PFK-1 muscle, RBC's like V, also hemolytic anemia GSDIXa GSDIXb phosphorylase kinase β-subunit of PK liver, leukocytes, muscle like VI Fanconi-Bickel hepatorenal glycogenosis glucose transporter-2 (GLUT-2) liver failure to thrive, hepatomegaly, rickets, proximal renal tubular dysfunction The Coris in Gerty Cori’s laboratory. Premios Nobel 1947, junto con B. Houssay CLASIFICACIÓN
- 9. 3.GLUCOGENOSIS Enzima ramificante Glucógeno sintasa Pirofosforilasa Fosforilasa Enzima desramificante Glucógeno Glc-1P UDP-Glc Glucógeno amilósico Lisosoma Maltasa ácida Tipo II Pi Glucosa libre Tipo III H2O Tipo V y VI Tipo IV UDP “Primer” UTP PPi2Pi UDP ADPATP Cinasa Mutasa Glc-6p Cinasa Glucosa Glucosa 6-Pasa Tipo Ia Enzima ramificante Glucógeno sintasa Pirofosforilasa Fosforilasa Enzima desramificante Glucógeno Glc-1P UDP-Glc Glucógeno amilósico LisosomaLisosoma Maltasa ácida Tipo II Pi Glucosa libre Tipo III H2O Tipo V y VI Tipo IV UDP “Primer” UTP PPi2Pi UDP ADPATP Cinasa Mutasa Glc-6p Cinasa Glucosa Glucosa 6-Pasa Tipo Ia
- 10. EPIDEMIOLOGÍA Autosómica recesiva 25 % de todas las GDS y al 80% de las GDSI 1:50.000 NV. Igual ocurrencia en ambos sexos; con manifestaciones clínicas desde el nacimiento. G6PC: cromosoma 17q21, al menos 14 variantes alélicas. 12,5 kb y 5 exones. 357 aminoácidos, PM: 40 kDa y 9 segmentos transmembrana. Más de 85 mutaciones : M130X, R83C, R83H, R295C, IVS1DS, 459insTA, 158delC, Q347X 4.GLUCOGENOSIS TIPO Ia (Enfermedad de von Gierke)
- 11. ESTRUCTURA DE LA Glc-6Pasa HUMANA
- 12. SISTEMA ENZIMÁTICO DE LA GLUCOSA-6- FOSFATASA
- 13. 4.GLUCOGENOSIS TIPO Ia (Enfermedad de von Gierke) Glucógeno Glucosa-6-P Glucosa Triosa-P Glicerol-P Piruvato Acetil-CoA Ácidos grasos Triglicéridos Colesterol Tejido Adiposo Acetil-CoA - cetoglutarato Ciclo de Krebs Alanina Músculo Lactato ATP ADP IMP Ácido Úrico PRPP HIPOGLUCEMIA HIPERLIPIDEMIA HIPERALANINEMIA ACIDOSIS LÁCTICA HIPERURICEMIA
- 14. FISIOPATOLOGÍA HIPOGLUCEMIA SEVERA DE AYUNO: Hambre crónica Cefaleas, mareos Apnea, cianosis Apatía, cansancio Letargia Temblores, irritabilidad Hipotonía, hipotermia Convulsiones, coma y muerte Daño cerebral en niños mayores
- 15. FISIOPATOLOGÍA Aumento de adrenalina y glucagón e hipoinsulinemia: Activan LHS e inhibe LPL con incremento en las VLDL y Qm. Presencia de xantomas Hipercolesterolemia-sin aterosclerosis No desarrollo de cetosis significativa Tendencia a las hemorragias nasales: anemia Hepatomegalia –Cáncer hepático Nefromegalia e insuficiencia renal progresiva Disminución de la densidad ósea y raquitismo Retraso en el crecimiento y baja estatura Pubertad retrasada Cara de muñeca Extremidades delgadas
- 16. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS LABORATORIO: HISTOLOGÍA: Glucemia Aumento de glucógeno de estructura Lactato y piruvato normal e infiltración grasa. PAS + Gases arteriales y pH Electrolitos y anión gap Triglicéridos Colesterol ECOGRAFÍA: Ácido úrico Hepatomegalia y nefromegalia Hemograma Creatinina y urea Microalbuminuria Pruebas de función hepática Prueba de glucagón o adrenalina Prueba de tolerancia oral a la glucosa Actividad de Glc-6pasa en hígado fresco y congelado Análisis de mutaciones. Posibilita diagnóstico prenatal y portadores asintomáticos
- 17. MANEJO-TRATAMIENTO Principal objetivo: Corregir la hipoglucemia y mantener la normoglucemia Niños menores: alimentación fraccionada durante el día y glucosa con sonda nasogástrica durante la noche Niños mayores: alimentación frecuente con alto contenido de carbohidratos complejos durante el día y maicena cruda combinada con leche de soja antes de acostarse 60-70% CHO; 20-25% lípidos; 10-15% proteínas No administrar fructosa, galactosa ni sacarosa Restricción en ingesta de lípidos Actividad física no debe ser restringida, pero evitar juegos violentos y deportes de contacto Administración de hierro, vitaminas y minerales Administración de hipolipemiantes, alopurinol e IECAs Transplante de hígado o de hepatocitos Terapia génica
- 18. PRONÓSTICO Anteriormente sobrevida a etapa adulta era muy rara Actualmente es frecuente Sin embargo a largo plazo es común: •Hepatomegalia (100%) •Hipertrigliceridemia (100%) •Baja estatura (90%) (altura < 3p) •Hiperuricemia (89%) •Anemia (81%) •Hipercolesterolemia (76%) •Adenomas hepáticos (75%) •Proteinuria o microalbuminuria (67%) •Glomeruloesclerosis (65%) •Osteopenia, fracturas o ambas (27%)
- 19. Glycogen storage disease: report of two cases in the city of Cartagena CIRO C. ALVEAR, MSc, MIRIAM BARBOZA, MD, ZEUDY K. RODRÍGUEZ, MD Objective: to report two cases of children with type Ia glycogen storage disease compatible with Von Gierke disease,suspected in the presence of findings such as hepatomegaly, nephromegaly, hypoglycemia, and stunted growth. Method: Presentation of the clinical records of two patients referred to the diagnostic unit of innate errors of metabolism of the Faculty of Medicine in Universidad de Cartagena. Results: The first case reported was a child who debuted with acute cyanosis without widespread neurological deficit when he was eleven months old, followed by hepatomegaly at two years of age. At 4 years of age, symptoms reappeared with similar characteristics: hypoglycemia, growth failure, and persistent hepatomegaly detected on physical examination. With the precedent that an older brother that presented similar symptoms was suspected of glycogen storage disease, a biopsy was performed and confirmed liver glycogen storage with normal structure. The patient’s treatment was modification of dietary habits (small, frequent feedings during the day) and cornstarch. The second event was the older brother who consulted for the first time when he was 18 months old due to prolonged diarrhea. Hepatomegaly was documented by ultrasound study without kidney compromise and no hypoglycemia was found. Colomb Med. 2010; 41: 76-81
- 21. 4.ENFERMEDAD DE POMPE Autosómica recesiva. Deficiencia de Alfa-Glucosidasa Ácida (GAA) lisosomal, también llamada Maltasa ácida. 17q25; > 200 mutaciones Incidencia: 1 en 40.000 nacimientos vivos. Se considera una enfermedad huérfana, una denominación para trastornos raros con una prevalencia de menos de 200.000 personas en los Estados Unidos de Norteamérica y no más de 5 en 10.000 personas en Europa. Igual ocurrencia en ambos sexos. Infantil, juvenil y adulta. La forma infantil conduce a la muerte antes de los 2 años de edad.
- 22. 4.ENFERMEDAD DE POMPE • Actualmente en Colombia se han diagnosticado un total de catorce (14) casos, dos de ellos en Atlántico, uno en el Valle, tres en Bolívar, tres en Antioquia, tres en Santander y dos en Bogotá. Cerca de 1.000 colombianos padecerían la enfermedad de Pompe, según la incidencia médica mundial. • Por ello, se calcula que aproximadamente cada año deberían estar naciendo cerca de 35 niños colombianos afectados por esta enfermedad.
- 23. Síntomas como hipotonía, pérdida progresiva de la fuerza muscular, cardiomegalia, macroglosia e insuficiencia respiratoria. FISIOPATOLOGÍA
- 24. MANEJO-TRATAMIENTO • El tratamiento de la Enfermedad de Pompe es específico, y consiste en remplazar exógenamente la enzima (Myozyme®o Maltasa ácida ). • El manejo debe ser integral, complementándolo con terapias física, respiratoria, farmacológica y ocupacional, para que el paciente mejore su tonicidad muscular y calidad de vida.
- 25. CONCLUSIONES • Hemos visto como el metabolismo del glucógeno se relaciona íntimamente con el metabolismo de la glucosa y por ende con todo el metabolismo intermediario. • En las glucogenosis dependiendo de la enzima involucrada, la alteración puede comprometer un solo tejido, a varios o inclusive prácticamente a todo el organismo.
- 26. CONCLUSIONES • Es importante el diagnóstico oportuno y eficaz, con estudios de mutaciones o determinación de actividad enzimática, y el establecimiento de asesoría genética, para mejorar el pronóstico de estas entidades. • A pesar de no existir por ahora una cura definitiva para estas enfermedades, el diagnóstico y tratamiento precoz y el óptimo seguimiento, redundará en el mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes.
- 27. CONCLUSIONES Es necesario seguir educando, mejorando la enseñanza en nuestras facultades de ciencias de la salud, investigando y establecer redes colaborativas con otros grupos o instituciones nacionales e internacionales, para lograr un manejo integral e interdisciplinario de estas enfermedades. “No se diagnostica lo que no se piensa, y no se piensa lo que no se conoce” Ludo Van Bogaert
- 28. 5. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS • Las definiciones oficiales de Medicamentos Huérfanos (MH) relacionan a los mismos con las enfermedades poco frecuentes o raras.
- 29. ENFERMEDADES RARAS • Afectan a menos de 1/2000 personas • Heterogéneas: presentación, síntomas, nivel de deficiencia y discapacidad • Graves, invalidantes, incurables y de alta morbimortalidad • Afectan tanto a niños como adultos, en cualquier parte del mundo • El 80% son de inicio en la infancia
- 30. ENFERMEDADES RARAS • En conjunto cerca 7.000-8.000 enfermedades raras han sido identificadas. • Cinco nuevas patologías son descritas cada semana en el mundo de las cuales el 80% son de origen genético. • El 20% restante se deben a causas infecciosas (bacterianas o virales), alérgicas, degenerativas, proliferativas, autoinmunes o teratogénicas.
- 31. ENFERMEDADES RARAS • Del 6 al 8% de la población mundial, estaría afectada por estas enfermedades, o sea más de 3 millones de españoles, 27 millones de europeos, 25 millones de norteamericanos. LA&C: 50 millones (3.8 millones de colombianos). • Es posible encontrar a alguien que las haya sufrido en alguna generación, en cada familia. Por lo que las enfermedades raras son un tema de todos.
- 32. LA PROBLEMÁTICA • Por ser minorías, existe poca conciencia pública y no representan prioridades de los sistemas de salud pública. • Se realiza poca investigación sobre ellas. • Mercado limitado para cada enfermedad, la industria farmacéutica se resiste a invertir en investigación y a elaborar tratamientos para las enfermedades raras.
- 33. • En Colombia no se conoce la prevalencia para prácticamente ninguna de estas enfermedades. • No hay apoyo para investigación, diagnóstico y tratamiento. • Medicamentos huérfanos, terapia de reemplazo enzimático, sustitutos nutricionales, entre otros.
- 34. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS • No son rentables • No se encuentran en el país • Su importación puede demorar mucho • A veces se pueden importar pero con un gran sobrecosto comparado con otros países
- 35. LA ESPERANZA • El 2 de julio del 2010 el gobierno expidió la ley 1392 por medio de la cual reconoce las enfermedades huérfanas como un asunto de interés nacional, establece fuentes de financiación para tratamientos, declarando como riegos catastróficos la ocurrencia de una de éstas enfermedades.
- 36. • Por ser patologías de alto costo la ley especifica que "las personas con enfermedades huérfanas que requieran con necesidad diagnósticos, tratamientos, medicamentos, procedimientos y cualquier otra prestación en salud no incluida en los planes obligatorios de salud, que no tengan capacidad de pago, serán financiadas en el Régimen Subsidiado con cargo a los recursos señalados en la Ley 715 de 2001".
- 37. • La ley acota que si las fuentes de estos recursos no son suficientes se podrá disponer de manera excepcional de los dineros excedentes de la subcuenta de Eventos Catastróficos y Accidentes de Tránsito (Ecat) del Fosyga.
- 38. CONCLUSIONES • Las enfermedades huérfanas o raras afectan a cualquier persona y pueden manifestarse a cualquier edad. Desde el nacimiento, en la infancia o en la etapa adulta. • La obtención del diagnóstico exacto es sólo el inicio de la carrera de obstáculos que deben superar los pacientes y sus padres al sufrir una enfermedad rara. • Existe muy poca información documentada sobre la epidemiología de las enfermedades raras en nuestros países.
- 39. CONCLUSIONES • El desconocimiento de éstas enfermedades dilata su diagnóstico e intervención terapéutica y para su tratamiento, es necesario el concurso de diversos profesionales de la salud. • Debido a las características de rareza de estas enfermedades, los medicamentos normalmente no son de público acceso y/o de precios inaccesibles, denominándose por ello a nivel de la comunidad médica como “Medicamentos Huérfanos”.
- 40. CONCLUSIONES • El conocer que los pacientes de enfermedades huérfanas van a tener especial interés dentro del sistema general de seguridad social en salud de Colombia, genera gran alegría y causa una gran esperanza. • Orphanet: Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos http://www.orpha.net
Notas del editor
- #4: Met glucog se relaciona intim con metab de la glc. Sta constituy la fte más imp de E y por ende para prod d Atp. Nosotr ns proteg de su posibl def almac el exced (al) en form de glucog, el cual es movil en caso de nece(ay)
- #28: Los retrasos en el diagnóstico definitivo serán cada vez menores conforme los profesionales de salud sean más conscientes de los signos y de los síntomas que caracterizan a
- #38: El Estado pasó de tener una deuda con esta población desamparada, a generar un plan para saldarla; plan que a futuro se debe completar con una reglamentación quepermita que lo ordenado por la ley pueda efectivamente cumplirse"
- #41: Asociaciones son fundamentales para brindar apoyo a pac y fliares (ACER) enfatiza la necesidad de que la sociedad en general “asuma un compromiso serio con estos niños, tanto erradicando la discriminación de la que llegan a ser víctimas como respetando su derecho a ser tratados con calidad y calidez. Falta mucho por hacer, pero creo que el trabajo de médicos, academias, industria farmacéutica, estado y sociedad civil organizada ayudará a crear un ambiente más propicio”.
- #42: OMS estableció último día mes de febrero: día mundial de ER. “En Colombia existe abandono social e institucional, frente a los pacientes y las familias que padecen las enfermedades huérfanas, por lo tanto son pacientes huérfanos de tratamiento, de atención, rehabilitación, de investigación y de legislación.”