Hemofilia Adquirida

Hemofilia Adquirida
POR: JOSÉ LEONIS.
MEDICINA INTERNA/HEMATOLOGÍA

Generalidades
Trastorno poco común, autoinmune.
La más frecuente (inhibidores del (FVIII)
 Patrón de hemorragia diferente.
 Ambos sexos afectados.
 Edad media
 Padecimiento médico subyacente.

Epidemiología
 Incidencia: 1,5 casos/millón de habitantes/año
Todo los grupos étnicos.
 Grupo de edades:
1. 20 y los 30 años --- posparto (menos de 15%) --- 3 - 4 meses post parto (mayoría)
2. 64 años - 78 años (Reino Unido)
 50 % idiopáticos.
 Alta mortalidad: 9 -31 %
1. 41% de tasa de mortalidad cuando los pacientes no son tratados.

Epidemiología
MORTALIDAD: 7.5 -22 % Temprana: Hemorragia
Agente “by-pass”
Mortalidad: 7.5 – 9 %
Tardía: E. subyacente/
inmunosupresión.
Diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Distribución por sexo y edad
Journal of trombosis and hemostasia 10. (622-631) 2012.

N 501
Edad al dx 73.9 (61.4 – 80.4)
Sexo 1:1.1
Actividad FVIII (U/dl) (media) 2
Severa 219 (41.5)
Moderada 131 (24.9)
Leve 176 (33.5)
Titulo de Inhibidor (BU/ml) (media) 12.8
0-10 BU/ml 214 (40.7)
11-100 BU/ml 198 (37.6)
101- 1000 BU/ml 114 (21.7)
Hb (g/dl) 9.0
Registro Europeo de Hemofilia adquirida

315
108
35
9 3 2 2
0
50
100
150
200
250
300
350
Número de sangrados
Episodios Hemorrágicos
(EACH2)
1 2 3 4 5 6 7
501 Pacientes
94% sangrado
33.5 % más de un
episodio de sangrado.

GRAVEDAD DEL SANGRADO (EACH 2)
474
GRAVE 333 (70.3)
MODERADO 137 (28.9)
ASINTOMÁTICO 4 (0.9%)
LUGAR DE LOS SANGRADOS
Piel 252 (53.2)
Profundo (retroperitoneal, musculares) 238 (50.2)
Mucosa 150 (31.6)
Hemartros 23 (4.9)
Sistema nervioso Central 5 (1.1)
No específico. 4 (0.8)
Características del Sangrado EACH 2

CAUSAS DEL SANGRADO
Espontáneo 367 (77.4)
Traumático 40 (8.4)
Quirúrgico 39 (8.2)
Pero/post parto 17 (3.6)
Otros 13 (2.7)
Características del Sangrado EACH 2

Etiopatogenia
 Desregulación del sistema inmune. (Poblaciones de linfocitos T reguladores.)
 Aumento de actividad de los linfocitos T colaboradores.
 Los autoanticuerpos se caracterizan por ser IgG4.
 No fijan complemento.
 Se unen al dominio A2 y al dominio C2
 Polimorfismos en el dominio B.
Hemofilia
congénita
Hemofilia
adquirida
Afectación/epítope (A2+C2):85% Un solo
epítope:60%
(C2:67%)>(A2:33%)
Franchine. et al. AJH. 2010

Hemofilia adquirida
Hemofilia: Déficit FVIII
HEMOFILIA ADQUIRIDA
 No diátesis hemorrágica
previa.
 No mutaciones.
 Clínica: cutáneo-
mucosas, muscular,
Gastrointestinal.
 Asociada a otros
procesos
 Autoanticuerpos
HEMOFILIA CONGÉNITA
 Hereditaria
 Mutaciones en el
gen
 Clínica: hemartrosis
 Manifestaciones
desde infancia,
 Alo anticuerpos.
Franchine. et al. AJH. 2015

Cinética del Factor VIII en Hemofilia adquirida.
Es de tipo 2
Perfil no lineal
Mala correlación entre nivel de
Factor VIII y la gravedad del
sangrado.
Neutralización incompleta.
Actividad residual FVIII.

Distribución porcentual por patología asociada a
hemofilia adquirida

Distribución porcentual por patología asociada a
hemofilia adquirida
J Thromb Haemost 2012;10:622-31
Mortalidad:
19% idiopáticas
44% Malignidad
26% autoinmune
4% relacionadas
con embarazo.

Enfermedades Asociadas
EACH 2
Enfermedad GRUPO (N/%) SUB-GRUPO (N/%)
IDIOPATICA 260 (51.9)
AUTOINMUNE 67 (13.4)
Artritis Reumatoide 20 (29.9)
Polimialgia 11 (16.4)
LES 5 (7.5)
Tiroiditis autoinmune 4 (6.0)
Síndrome de Sjogren 3 (4.5)
Síndrome antifosfolipido 2 (3)
Otros 22 (32)
* Acquired haemophilia update 2013. Massimo Franchini.

Enfermedad GRUPO (N/%) SUB-GRUPO (N/%)
Malignidad 59 (11.8)
Tumor sólido 40 (67.8)
Hematológica 19 (32.2)
TRATAMIENTO
NO 27 (45.8)
SI 32 (54.2)
RESPUESTA A TX.
Remisión 19
Remisión parcial 8
Ninguna respuesta 3
Progresión 2
Enfermedades Asociadas EACH 2

EMBARAZO/POSPARTO
En EACH2 8.4% (42/501) de los
pacientes estaban embarazadas (1)
o posparto.
7-11 % de las HA están
relacionadas con el posparto.
Mayor frecuencia en
primigestas(76%).
Entre 2-4 meses posparto
Hasta 12 meses
* Alteración temporal de la tolerancia materna a su propio factor VIII

Mejor supervivencia
EACH2. Registro Europeo de Hemofilia adquirida

Mediana
Edad en la gestación 34
Días entre el parto y sangrado 89
Hb al dx (d/dl) 9.4
Factor VIII (IU/dL) 2.5
Título del Autoanticuerpo (BU/mL) 7.8
EMBARAZO/POSPARTO EACH2

SANGRADOS
Registro Europeo de Hemofilia adquirida
SITIO
Subcutaneos 19 (45%)
Mucosas 18 (43%)
Musculares, Retroperitoneales 14 (33%)
Hemartrosis 2 (5%)
SNC 0

EMBARAZO/POSPARTO EACH2
25% de los casos diagnosticados mas de 21 días después del primer
sangrado.
25% de los casos diagnosticados mas de 8 días después del primer aPTT
alargado.

 Pueden desaparecer espontáneamente.
 Administrar inmunosupresor acelera la
recuperación.
 Esteroide + inmunosupresor: 8 meses
 Esteroide: 12 meses
 No Tx: 16 meses.
 Rara vez vuelven a aparecer con el
siguiente embarazo

La asociación de HA con tumores malignos en los hombres, es tres veces
mayor que en las mujeres
No se ha determinado una relación con el tipo de tumor
La HA es más frecuente en los tumores sólidos que en las enfermedades
linfoproliferativas
La desaparición del inhibidor ocasionalmente se asocia con una respuesta al
tratamiento
MALIGNIDAD

Hemofilia
Adquirida
Anticoagulante
Lupico
TTPA Alargado Alargado (- 100)
TP Normal/ o levemente
alargado
Normal
Mezcla Inmediata Puede corregir con
frecuencia
Corrige en raras
ocasiones
Mezcla Incubada (2h) No corrige y suele
alargarse sobre el basal
durante la incubación
No corrige pero no se
suele alargar sobre el
basal
Trombopenia Rara 20-30%
Vida media del FVIII Acortada No acortada
Tipo de anticuerpo IgG4 Antifosfolipidos
Clínica hemorrágica Frecuente y grave Rara
Características de Inhibidores Adquiridos

TRATAMIENTO.
ENFOQUE:
Manejo del sangrado.
Tratamiento erradicado de anticuerpo.
Inmunosupresor
 Bloqueado activación de linfocitos B mediada por los T
 Citotoxicidad
Bloqueando la circulación de anticuerpos.
 Tratamiento de la enfermedad de base.

Primera Línea
Sangrado Agudo Agentes bypassing
-APCC (50-100 UI/ Kg) c/8-12 h
Máximo: 200 UI/Kg/d
- rFVIIa (90-120 mcg/Kg) c/2-3 h
Erradicación del inhibidor PRD (1mg/Kg/d, 4-6 semanas) +/-
combinación con ciclofosfamida (1.5-
2 mg/Kg/d)
TRATAMIENTO.

Segunda Línea
Sangrado Agudo
- Factor VIII
- Desmopresina
- Plasmaferesis
Erradicación del inhibidor - Rituximab (375 mg/m2 c/semana
(4))
- Azatioprina
- Ciclosporina
- Micofenolato
- Vincristina
- ITI
TRATAMIENTO.

Autor, Año Tipo de Estudio Agente
Bypassing
N Eficacia (%) Evento
adversos
severo
Hay, 1997 Retrospectivo rFVIIa 38/74 100-75 1 CID
Baudo, 2004 Retrospectivo rFVIIa 15/20 87 No
Sallah, 2005 Retrospectivo APCC 34/55 85 No
Summer, 2009 Registro/revisión
de literatura
rFVIIa 139/204 83-66 10 pacientes.
12 eventos de
trombosis
Estudios más importantes utilizando
agentes Bypassing

N (334)
rFVIIa 170 (50.9 %)
APCC 64 (19.2%)
FVIII 60 (18%)
Desmopresina 20 (6%)
Mezcla 12 (3.6%)
La terapia hemostática se administro en el
70.5% (334 pacientes)
Tratamiento hemostático de primera línea
(EICH2)

Comparación de Eficacia: rFVIIa y APCC
“Matched” muestras rFVIIa APCC P
N 64 64
Sangrados no
resueltos
4 (6.25%) 4 (6.25%) 1
Sangrados resueltos 60 (93.75%) 60 (93.75%) 1
* Ajuste por edad, género, actividad de FVIII, titulo del Inhibidor, nivel de Hb, localización del
sangrado, gravedad y causa de sangrado.
Agente By-pass Otros P
N 254 69
Sangrados no
resueltos
21 (8.3%) 20 (8.3%) < 0.0001
Sangrados resueltos 233 (91.7%) 49 (71.0%) < 0.0001
EACH2. Registro Europeo de Hemofilia adquirida 2012

Hemofilia adquirida: Tratamiento recomendaciones
 El tratamiento hemostático en pacientes con hemorragia grave debe iniciarse lo
antes posible, independientemente del titulo del inhibidor y el FVIII residual.
 Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias graves.
 Concentraciones de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse
sólo, de no disponer de agentes “by-pass”.
 En caso de fallo terapéutico deben buscarse estrategias alternativas:
 Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamiento secuencial.
 Plasmaféresis
 Previo a cirugías o procedimientos invasivos: profilaxis con agentes “by-pass”
* International recomendation on the diagnosis and treatment of patients with
acquired Hemofilia. A. Haematologica 2010

Inmunosupresor Esteroide Esteroide+ciclofosfamida Rituximab solo Rituximab+otro
N 142 83 12 39
% RC 48 70 42 64
Pacientes en remisión completa tras 1 era
línea de inmunosupresión

Una vez conseguida la erradicación del inhibidor:
Seguimiento mensual durante los primeros 6 meses.
Con TTPa y niveles de FVIII.
Elevación de los niveles de FVIII (150%) tras la erradicación del
inhibidor.
 Profilaxis de enfermedad tromboembólica (en cuadros de riesgo)
SEGUIMIENTO

 Se analizaron los factores
pronósticos en 102 pacientes
prospectivamente tratados con
un protocolo IST uniforme.
 Desde abril 2010 - abril2013
Puntos clave pronósticos:
 Actividad residual del factor VIII
Características basales n. 102 pacientes
Genero n (%)
Masculino 59 (58%)
Femenino 43 (42%)
CONDICIONANTE
Idiopático 68 (67)
Autoinmune 20 (20)
Malignidad 13 (13)
Embarazo 5 (5)
EDAD 74 (26-97)
Actividad FVIII (UI/dl) 1.4 (<1-31)
Inhibidor UB/ml 19 (1-1449)
*12 de febrero 2015; Blood: 125 (7)

Resultados de la IST

Sobrevida

Factor pronóstico para alcanzar RP Y RC

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