Informe-Avances-en-Cancer-Hematologico.pdf

Avances en
Cáncer
Hematológico
4 de febrero de 2017

Leucemia
aguda
linfoblástica
(LAL)
Leucemia
linfática
crónica
(LLC)
Introducción
Linfoma
de Hodgkin
(LH)
Mieloma
múltiple
asintomático
(MMA)
Leucemia
mieloide
aguda
(LMA)
Leucemia
mieloide
crónica
(LMC)
Síndromes
mielodisplásicos
(SMD)
Mieloma
múltiple
(MM)
Macroglobulinemia
de Waldenström
(MW)
Mielofibrosis
primaria
(MP)
Linfoma
no Hodgkin
(LNH)
Policitemia
vera (PV)
Trombocitemia
esencial
(TE)

E
sta introducción acompaña un conjunto de resúmenes con los avances más
destacados en el campo de las hemopatías malignas durante 2016. Han
sido elaborados por destacados expertos de cada materia, pertenecientes a
la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). Su estructura
es común y contempla aspectos de prevención, diagnóstico, pronóstico y
tratamiento de estas enfermedades.
La prevención todavía es un reto pendiente, ya que la mayor parte de las hemopatías
malignas son, en general, consecuencia de mutaciones o reordenamientos adquiridos
en los procesos de replicación celular. Con todo, se han descubierto características
en células germinales que predisponen al desarrollo de leucemias, particularmente de
leucemia mieloide aguda. Respecto al conocimiento de los mecanismos implicados
en el desarrollo de muchas neoplasias hematológicas y en su evolución, se han
descubierto nuevas mutaciones que determinan la adquisición de la enfermedad, por
sí solas o mediante cooperación con eventos moleculares. Estos aspectos, junto con
las alteraciones que determinan la resistencia del proceso neoplásico al tratamiento
con emergencia de clones tumorales inicialmente minoritarios, se han puesto de
manifiesto al aplicar técnicas innovadoras, como la secuenciación masiva de nueva
generación (Next Generation Sequencing –NGS–).
En el diagnóstico, es de destacar la aparición de la clasificación actualizada de las
neoplasias mieloides y linfoides según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Esta clasificación reconoce entidades nuevas con características genéticas específicas
y da luz en las áreas frontera entre patologías, como es el caso de las neoplasias
mieloproliferativas crónicas.
Introducción
Dr. Jorge Sierra
Presidente de la SEHH

En el ámbito del pronóstico, varios marcadores moleculares descubiertos
recientemente predicen la respuesta al tratamiento y la supervivencia. Otro aspecto
con gran impacto es la persistencia de enfermedad residual después del tratamiento
inicial, ya sea en cantidad mínima en pacientes en remisión morfológica de una
leucemia aguda, como en mayor volumen y detectada por PET-TC en los linfomas.
La evaluación de esta enfermedad residual es útil para la toma de decisiones de
intensificación terapéutica.
En el progreso del tratamiento de las hemopatías malignas destacan dos aspectos:
por un lado, la terapia de precisión dirigida a dianas moleculares, aislada o en
combinación con fármacos tradicionales; por otro, los avances en inmunoterapia.
Con respecto al primer grupo, se han descubierto y aplicado con eficacia nuevos
inhibidores de tirosina quinasa y de NFƘβ, así como de proteínas antiapoptóticas.
En cuanto a la inmunoterapia –una estrategia muy prometedora en las hemopatías
malignas–, han aparecido nuevos anticuerpos monoclonales (inhibidores de la
inmuno-tolerancia al tumor) y se ha impulsado la terapia celular con células NK
y T. Con respecto a este último aspecto, los resultados con células T CAR son
espectaculares, sobre todo en niños y jóvenes con leucemia linfoblástica de línea
B resistente a tratamientos previos. Las células T CAR tienen un receptor quimérico
que incluye la porción variable de un anticuerpo monoclonal dirigido a un antígeno
presente en el tumor, una parte de activación del linfocito T y, entre ellas, uno
o más dominios co-estimuladores. La unión del antígeno y la parte extracelular
del CAR provoca un potentísimo efecto citotóxico de la célula T que destruye el
tumor. Ello no está exento de efectos adversos, ya que se produce una tormenta de
citosinas, potencialmente muy grave, que debe manejarse en unidades de Cuidados
Intensivos de centros especializados. Sin temor a equivocarme, puedo afirmar que el
tratamiento con células T CAR es muy prometedor y su desarrollo está garantizado
en 2017.
Introducción
Dr. Jorge Sierra
Presidente de la SEHH

◥
◥ Los avances en prevención son
modestos, ya que no se conocen
factores que causen directamente la
enfermedad y que sean prevenibles.
◥
◥ Se van identificando polimorfismos
genéticos relacionados con la
predisposición a sufrir leucemia aguda
linfoblástica (LAL), y es posible que
próximamente nos ayuden a identificar a
individuos con mayor riesgo, aunque no
caben medidas preventivas al tratarse de
alteraciones genéticas.
Prevención
Prevención
Diagnóstico Pronóstico Tratamiento
Leucemia
Aguda
Linfoblástica
“No cabe duda de que,
en un futuro no muy
lejano, el tratamiento
de la LAL cada vez será
más específico
y personalizado”
Dr. Josep María Ribera
Grupo Español de Leucemia Aguda Linfoblástica
(GELAL-PETHEMA)

◥
◥ La aplicación de las modernas técnicas de
biología molecular ha permitido identificar
nuevos subtipos de LAL:
◢
◢ LAL BCR-ABL like, que tiene un perfil propio
de lesiones genéticas, próximo al de la LAL con
cromosoma Filadelfia, pero sin tener dicho
cromosoma (su incidencia es del 25% de los
casos). El conocimiento de estas lesiones
genéticas está llevando al diseño de tratamientos
específicos para este subtipo de LAL, de
momento en el seno de ensayos clínicos.
◢
◢ LAL de fenotipo T muy inmaduro (early
pre-T), con un fenotipo T y mieloide, que
parece originarse en una célula muy inmadura,
comparte características linfoides y mieloides, y
por ahora no tiene un tratamiento específico.
Diagnóstico
Prevención Diagnóstico Pronóstico Tratamiento
Leucemia
Aguda
Linfoblástica
en un futuro no muy
más específico
y personalizado”
(GELAL-PETHEMA)

◥
◥ Se ha confirmado el enorme valor
pronóstico que tiene la cantidad de
enfermedad residual (es decir, la
cuantía de células leucémicas ocultas,
que no podemos identificar con el
microscopio), y que nos sirve de guía
para diseñar los modernos protocolos
de tratamiento de la LAL.
◥
◥ Por otro lado, se están identificando
alteraciones en determinados
genes que comportan un pronóstico
desfavorable: las mutaciones del gen
IKZF1 o Ikaros son las más emblemáticas.
Pronóstico
Leucemia
Aguda
Linfoblástica
en un futuro no muy
más específico
y personalizado”
(GELAL-PETHEMA)

◥
◥ En los últimos años se está asistiendo a una revolución en el
tratamiento de la LAL, que ha venido de la mano de la inmunoterapia,
fundamentalmente, cuyos principios han demostrado gran eficacia en
el tratamiento de pacientes en recaída (superior a la de la quimioterapia
convencional de rescate). Actualmente se está investigando la utilidad en
primera línea de:
◢
◢ Los anticuerpos monoclonales (rituximab, inotuzumab ozogamicina,
blinatumomab).
◢
◢ Los linfocitos T genéticamente modificados para atacar directamente
las células leucémicas (los linfocitos T CAR o CAR T cells en la bibliografía
anglosajona).
◥
◥ También se han producido avances en las terapias dirigidas a
determinadas lesiones genéticas de la LAL (targeted therapy):
◢
◢ La inclusión de ponatinib en el tratamiento de la LAL con cromosoma
Filadelfia parece tener una actividad superior a la de los inhibidores de
tirosina quinasa empleados hasta ahora.
◢
◢ Otros agentes prometedores en este campo son los inhibidores de JAK2.
Tratamiento
Leucemia
Aguda
Linfoblástica
en un futuro no muy
más específico
y personalizado”
(GELAL-PETHEMA)

◥
◥ No ha habido avances.
Prevención
Prevención
Leucemia
Linfocítica
Crónica
“Hemos asistido
a una mayor
consolidación de los
nuevos tratamientos
dirigidos contra dianas
biológicas propias
de la LLC”
Dr. Pau Abrisqueta
Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica
(GELLC)

◥
◥ La mejor comprensión de los
mecanismos moleculares de la
enfermedad ha sustentado la base
del progreso en el conocimiento
de la biología de la leucemia linfocítica
crónica (LLC).
◥
◥ En este sentido, se ha obtenido
un mayor conocimiento de las
características biológicas de la
linfocitosis B monoclonal; es decir,
de la presencia en individuos sanos de
pequeñas poblaciones de linfocitos
B clonales con un inmunofenotipo
propio de LLC, y de su relación
con la LLC.
Diagnóstico
Leucemia
Linfocítica
Crónica
“Hemos asistido
a una mayor
nuevos tratamientos
biológicas propias
de la LLC”
Dr. Pau Abrisqueta
(GELLC)

◥
◥ A través de las técnicas de
secuenciación masiva se ha obtenido
un conocimiento sin precedentes
sobre la arquitectura subclonal de la
LLC y su impacto en la progresión de la
enfermedad.
◥
◥ Se han producido importantes
avances en la integración en
índices pronósticos de diferentes
factores clínicos y moleculares de la
enfermedad. Así, el desarrollo de un
índice pronóstico internacional para la
LLC, el CLL-IPI, constituye un progreso
significativo en este campo y permite
una estratificación más precisa del
pronóstico de los pacientes con LLC.
Pronóstico
Leucemia
Linfocítica
Crónica
“Hemos asistido
a una mayor
nuevos tratamientos
biológicas propias
de la LLC”
Dr. Pau Abrisqueta
(GELLC)

◥
◥ Hemos asistido a una mayor consolidación de los nuevos
tratamientos dirigidos contra dianas biológicas propias de la LLC,
como los inhibidores de proteínas quinasas de la vía del receptor de
células B, e inhibidores de moléculas antiapoptóticas como BCL2.
◥
◥ En este sentido, ibrutinib (inhibidor de BTK) ha ampliado su indicación
en la LLC y ha sido ya aprobado como tratamiento de primera línea en
esta enfermedad.
◥
◥ Venetoclax, un potente inhibidor de BCL2, ha obtenido la aprobación
acelerada, tanto por la FDA como por la EMA, como tratamiento de
rescate en pacientes con LLC con deleción de 17p, factor de pronóstico
muy adverso en la LLC, lo que ha ampliado las opciones terapéuticas
para estos pacientes.
◥
◥ Se ha obtenido una mayor experiencia en las prometedoras terapias
celulares, como las células CAR T dirigidas contra CD19 tanto en la
LLC como en otros síndromes linfoproliferativos B.
Tratamiento
Leucemia
Linfocítica
Crónica
“Hemos asistido
a una mayor
nuevos tratamientos
biológicas propias
de la LLC”
Dr. Pau Abrisqueta
(GELLC)

◥
◥ La OMS ha reconocido una nueva entidad
diagnóstica para la leucemia mieloide aguda )
(LMA): las neoplasias mieloides con predisposición
familiar.
◥
◥ A raíz de diversos estudios recientemente
publicados, se han identificado nuevos subtipos
de LMA con origen y agregación familiar,
caracterizados por la presencia de mutaciones
específicas en células de línea germinal (es decir,
presentes en todos los tejidos) heredadas de
forma autosómica dominante, que conducen al
desarrollo de LMA en el portador.
◥
◥ Se estima que este tipo de leucemias “hereditarias”
podrían representar entre un 2-4% de los
casos, aunque no se puede descartar que su
frecuencia aumente conforme se identifiquen
otras mutaciones en línea germinal que sigan un
modelo hereditario.
Prevención
Prevención
Leucemia
Mieloide
Aguda
“En los próximos
años sabremos si
los nuevos fármacos
dirigidos a dianas
moleculares mejoran
las expectativas de vida
de los pacientes
con LMA”
Dr. Pau Montesinos
Grupo Español de Leucemia Aguda Mieloblástica
(GELAM-PETHEMA)

◥
◥ Asistimos a un mejor conocimiento
de las mutaciones presentes en las
células leucémicas gracias a técnicas
de secuenciación genómica de nueva
generación.
◥
◥ Gracias a estas técnicas de
secuenciación masiva y a la citometría
de flujo de última generación, se ha
profundizado en el conocimiento de
los mecanismos de leucemogénesis,
así como en la descripción de la
arquitectura clonal de la LMA, tanto
al diagnóstico como en las diferentes
fases de la enfermedad.
Diagnóstico
Leucemia
Mieloide
Aguda
“En los próximos
años sabremos si
dirigidos a dianas
moleculares mejoran
de los pacientes
con LMA”
Dr. Pau Montesinos
(GELAM-PETHEMA)

◥
◥ El pronóstico de la LMA se ha basado
durante décadas en factores asociados
a las características del paciente y
de la enfermedad, y sobre todo en
la respuesta al primer tratamiento
administrado; sin embargo, cada vez
tiene mayor valor pronóstico el grado
de enfermedad residual detectable
tras la administración de un tratamiento
quimioterápico.
◥
◥ Esta enfermedad residual se detecta
mediante citometría de flujo o técnicas
moleculares, y da cuenta de la calidad
de la respuesta y de la capacidad de
erradicación definitiva de la LMA por
el tratamiento inicial.
Pronóstico
Leucemia
Mieloide
Aguda
“En los próximos
años sabremos si
dirigidos a dianas
moleculares mejoran
de los pacientes
con LMA”
Dr. Pau Montesinos
(GELAM-PETHEMA)

◥
◥ Se están desarrollando nuevos fármacos con diversos mecanismos
de acción que podrían significar un cambio en el manejo y pronóstico
de la LMA:
◢
◢ Ha habido datos prometedores en estudios clínicos con nuevos
agentes quimioterápicos que poseerían algunas ventajas
farmacológicas respecto a los citostáticos clásicos.
◢
◢ Se han están llevando a cabo varios ensayos clínicos con anticuerpos
monoclonales conjugados frente a proteínas presentes en la
superficie de las células leucémicas, lo que ofrecería la posibilidad de
dirigir el efecto nocivo de la quimioterapia hacia la célula leucémica,
minimizando el daño sobre los tejidos sanos.
◢
◢ Se están desarrollando varios estudios con pequeñas moléculas
que inhiben selectivamente la acción de proteínas responsables de la
proliferación y supervivencia de las células leucémicas: los inhibidores
de tirosina quinasa tipo 3 (FLT3) son los que más recorrido tienen y los
que parecen tener un efecto antileucémico más acusado frente a las
células con la mutación de FLT3.
Tratamiento
Leucemia
Mieloide
Aguda
“En los próximos
años sabremos si
dirigidos a dianas
moleculares mejoran
de los pacientes
con LMA”
Dr. Pau Montesinos
(GELAM-PETHEMA)

◥
◥ Desgraciadamente, poco se sabe de
la etiología de la leucemia mieloide
crónica (LMC) como para poder
prevenirla.
◥
◥ No obstante, los datos del subestudio
español del EUTOSPopulation
muestran que en España la LMC
debuta con un perfil pronóstico
más favorable que en otros países
europeos.
Prevención
Prevención
Leucemia
Mieloide
Crónica
“La supervivencia de
un paciente con LMC
es similar a la de una
persona de su misma
edad que no padece
la enfermedad”
Dr. Juan Luis Steegmann
Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica
(GELMC)

◥
◥ Incorporación de la PCR digital,
más sensible que la PCR cuantitativa
convencional.
◥
◥ Incorporación de la ultrasecuenciación,
que permite detectar:
◢
◢ Mutaciones en otros genes distintos al
BCR-ABL.
◢
◢ Mutaciones del gen BCR-ABL presentes
en cantidades inferiores al umbral de la
técnica de detección de Sanger.
Diagnóstico
Leucemia
Mieloide
Crónica
un paciente con LMC
persona de su misma
edad que no padece
la enfermedad”
(GELMC)

◥
◥ Demostración de que la
supervivencia de un paciente
con LMC es similar a la de una
persona de su misma edad que
no padece la enfermedad.
Pronóstico
Leucemia
Mieloide
Crónica
un paciente con LMC
persona de su misma
edad que no padece
la enfermedad”
(GELMC)

◥
◥ Incorporación de bosutinib y
ponatinib al arsenal terapéutico contra
la LMC: en el caso concreto de España,
bosutinib ya ha conseguido precio de
autorización, mientras que ponatinib
sigue en espera, lo que convierte a
nuestro país en el único de la Unión
Europea donde ponatinib sigue siendo
de uso compasivo.
◥
◥ Acúmulo de evidencia de que la
discontinuación de inhibidores
de la tirosina quinasa en pacientes
con respuesta molecular completa
prolongada, puede ser una opción
rutinaria en un futuro próximo.
Tratamiento
Leucemia
Mieloide
Crónica
un paciente con LMC
persona de su misma
edad que no padece
la enfermedad”
(GELMC)

◥
◥ El tratamiento precoz de pacientes
con mieloma múltiple (MM) quiescente
con alto riesgo de activación retrasa de
forma muy significativa la progresión y
prolonga la supervivencia.
◥
◥ El ensayo GEM-CESAR, del Grupo
Español de Mieloma (GEM), explora la
posibilidad de curar el MM activo con
tratamientos intensos en la fase de MM
indolente.
Prevención
Prevención
Mieloma
múltiple
“A día de hoy,
la esperanza de curar o,
al menos, de controlar
el mieloma múltiple
es ya una realidad”
Dr. Juan José Lahuerta
Grupo Español de Mieloma
(GEM-PETHEMA)

◥
◥ Aunque el diagnóstico del MM no suele
revestir especial dificultad, los medios
técnicos actualmente disponibles
permiten mejorar el conocimiento de
sus características biológicas en un
paciente determinado, propiciando una
mejor definición del MM activo en
fase subclínica y abriendo una nueva
oportunidad al tratamiento precoz:
◢
◢ Detección de perfiles inmunofenotípicos
indolentes y agresivos.
◢
◢ Realización de extensos análisis genéticos
con técnicas moleculares de secuenciación
masiva.
◢
◢ Mejora de la definición de la afectación
tumoral con nuevas técnicas de imagen.
Diagnóstico
Mieloma
múltiple
“A día de hoy,
(GEM-PETHEMA)

◥
◥ Han sido necesarias dos décadas de
observación para demostrar que el MM es una
enfermedad potencialmente curable, con un
pronóstico fundamentalmente relacionado con
la profundidad de la respuesta al tratamiento,
aunque algunos pacientes con un perfil
inmunofenotípico similar al de la gammapatía
monoclonal de significado incierto pueden
permanecer indefinidamente sin progresión
clínica en ausencia de remisión.
◥
◥ Como en otras enfermedades hemato-
oncológicas, la enfermedad mínima residual,
medible por citometría multiparamétrica o
secuenciación masiva, se convierte en una
herramienta terapéutica clave en la búsqueda
de la curación de esta enfermedad.
Pronóstico
Mieloma
múltiple
“A día de hoy,
(GEM-PETHEMA)

◥
◥ La nueva época terapéutica determinada por la
disponibilidad de dos generaciones de nuevos
fármacos con singulares mecanismos de acción,
cuya eficacia supera la de la quimioterapia
convencional, ha incrementado notablemente la
capacidad de citorreducción tumoral, mejorando
las tasas y la profundidad de las respuestas. Esto se
traduce en una drástica mejoría en los periodos libres
de enfermedad y, por tanto, en la supervivencia,
hasta el punto en que es lícito asegurar que algunos
o muchos de los pacientes tratados en la actualidad
alcanzarán la curación.
◥
◥ La optimización del tratamiento con los recursos
actuales, basados en inhibidores de proteasomas,
inmunomoduladores y nuevos anticuerpos
monoclonales con dianas tumorales, es un
complejo proceso que exige un largo camino de
investigación clínica aún en desarrollo.
Tratamiento
Mieloma
múltiple
“A día de hoy,
(GEM-PETHEMA)

◥
◥ No hay ninguna estrategia para
prevenir la aparición de un mieloma
múltiple asintomático (MMA).
◥
◥ Muchos de estos pacientes han
sido previamente diagnosticados de
una entidad llamada gammapatía
monoclonal de significado incierto,
que representa una fase anterior y que
hay que seguir anualmente, pues es
susceptible de progresar, aunque este
riesgo es muy bajo.
Prevención
Prevención
Mieloma
múltiple
asintomático
“En la actualidad, es
posible identificar el
riesgo que tiene cada
paciente con mieloma
múltiple asintomático”
Dra. María Victoria Mateos
(GEM-PETHEMA)

◥
◥ El diagnóstico se realiza mediante
la identificación de un componente
monoclonal en el suero ≥ 3 g/dl
y/o una infiltración en la médula
ósea entre 10 y 60 por ciento de
células plasmáticas, en ausencia
de la sintomatología que define al
mieloma (anemia, insuficiencia renal,
hipercalcemia o lesiones óseas).
Diagnóstico
Mieloma
múltiple
asintomático
(GEM-PETHEMA)

◥
◥ El mieloma múltiple asintomático es
una entidad heterogénea, donde
podemos identificar:
◢
◢ Pacientes con un riesgo bajo de
progresar a mieloma activo (1% por
año, mediana de tiempo hasta la
progresión de 19 años).
◢
◢ Pacientes con un riesgo intermedio
(3% por año, mediana de tiempo hasta
la progresión de 7 años).
◢
◢ Pacientes con un riesgo alto
(10% por año, con una mediana de
tiempo hasta la progresión de 2 años).
Pronóstico
Mieloma
múltiple
asintomático
(GEM-PETHEMA)

◥
◥ No existe ningún tratamiento aprobado
para el tratamiento del mieloma
múltiple asintomático.
◥
◥ Los pacientes de riesgo bajo e
intermedio tienen que ser valorados
periódicamente: de 6 meses a un año.
◥
◥ Los pacientes de alto riesgo se
benefician de un tratamiento precoz
que retrasa de manera significativa la
progresión a mieloma activo y, además,
prolonga la supervivencia global, según
ha demostrado el ensayo GEM-CESAR.
Tratamiento
Mieloma
múltiple
asintomático
(GEM-PETHEMA)

Prevención
Prevención
Linfoma
de Hodgkin
“Los nuevos fármacos
llegan a beneficiar al
80% de los pacientes
con LH resistente
o en recaída”
Dr. Ramón García Sanz
Grupo Español de Linfomas y Trasplante Autólogo
de Médula Ósea (GELTAMO)
◥
◥ No ha habido avances

◥
◥ Se han mejorado las técnicas de detección
de mutaciones en células tumorales,
permitiendo identificar las del gen de la beta-2-
microglobulina o las de la exportina-2 (XPO2)
como las más frecuentes.
◥
◥ Estas mutaciones permiten el uso de la biopsia
líquida en pacientes con linfoma de Hodgkin
y la monitorización de la evolución del linfoma
mediante técnicas de enfermedad mínima
residual.
◥
◥ Se han encontrado mutaciones en genes de
la vía del BCR que podrían ayudar a explicar la
respuesta al tratamiento con inhibidores de la
BTK en algunos pacientes.
Diagnóstico
Linfoma
de Hodgkin
con LH resistente
o en recaída”

◥
◥ Se ha consolidado el papel del
PET-TC como técnica clave en
la predicción del pronóstico de
los pacientes, en especial tras el
tratamiento.
◥
◥ Se ha reincorporado con fuerza
un biomarcador ya conocido,
el denominado TARC o CCL17,
que es producido por las células
de Reed-Sternberg y regula la
actividad celular T.
Pronóstico
Linfoma
de Hodgkin
con LH resistente
o en recaída”

◥
◥ Se han ampliado y mejorado las indicaciones
de brentuximab vedotin, que ya no solo
permite tratar las recaídas sino también prevenir
su aparición.
◥
◥ Se han añadido dos nuevos fármacos,
nivolumab y pembrolizumab, al arsenal
terapéutico de estos pacientes. Su
revolucionario mecanismo de acción, que
elimina el freno que las células tumorales
imponen al sistema inmune, permite que sean
las propias células defensivas del paciente las
que eliminen las células linfomatosas. Hemos
sabido que los nuevos fármacos en LH superan
los resultados en tumores sólidos –como cáncer
de pulmón o melanoma–, beneficiando al 80%
de los pacientes con LH resistente o en recaída
Tratamiento
Linfoma
de Hodgkin
con LH resistente
o en recaída”

Prevención
Prevención
Linfoma
no Hodgkin
y conocimientos
moleculares plantean
diversos retos en la
terapia de los pacientes
con LNH”
Dra. Dolores Caballero
◥

◥
◥ Los estudios biológicos están ayudando a
perfilar los diferentes tipos de linfoma B difuso
de célula grande, como el de Centro Germinal
y el ABC (o de célula activada).
◥
◥ Las alteraciones en c-myc y bcl-2 están
definiendo mejor un subtipo de pacientes
que requieren una aproximación terapéutica
diferente.
◥
◥ Conocemos mutaciones características de
algunos síndromes linfoproliferativos que no
están presentes en otros.
Diagnóstico
Linfoma
no Hodgkin
y conocimientos
con LNH”

◥
◥ Se ha establecido un nuevo índice
pronóstico en el linfoma folicular,
que incorpora alteraciones
moleculares; aunque estos
hallazgos están pendientes de
validación.
Pronóstico
Linfoma
no Hodgkin
y conocimientos
con LNH”

◥
◥ Los nuevos tratamientos
aprobados en 2016 cambian el
paradigma de la terapia en linfomas,
porque implican dianas terapéuticas,
biológicas o nuevos anticuerpos
monoclonales contra antígenos
de las células B y otros anticuerpos
monoclonales encaminados a
estimular el sistema inmune contra
las células del LNH.
Tratamiento
Linfoma
no Hodgkin
y conocimientos
con LNH”

Prevención
Prevención
Síndromes
Mielodisplásicos
“Calcular el porcentaje
de blastos de la médula
ósea de células no
eritroides mejora
la evolución del
pronóstico de los SMD”
Dr. Guillermo Sanz
Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos
(GESMD)
◥

◥
◥ Independientemente de la presencia de
hiperplasia eritroide, calcular el porcentaje
de blastos de la médula ósea de células no
eritroides mejora la evaluación del pronóstico
de los síndromes mielodisplásicos (SMD).
◥
◥ Las mutaciones somáticas han propiciado un
mejor conocimiento de la biología de los SMD
y una mejor evaluación de la enfermedad..
Diagnóstico
Síndromes
Mielodisplásicos
eritroides mejora
la evolución del
Dr. Guillermo Sanz
(GESMD)

Pronóstico
Síndromes
Mielodisplásicos
eritroides mejora
la evolución del
Dr. Guillermo Sanz
(GESMD)
◥
◥ El perfil mutacional permite una mejor
estratificación pronóstica.

◥
◥ Los SMD conllevan un significativo exceso de mortalidad –incluso
en las categorías de riesgo más bajas– debido fundamentalmente
a factores no relacionados con la evolución a leucemia, y dicha
mortalidad se incrementa con la edad, el sexo masculino y categorías
de riesgo más pobres.
◥
◥ La excesiva mortalidad se ha incrementado en los últimos
años en los pacientes de mayor riesgo, debido probablemente
al tratamiento activo de pacientes de mayor edad y con más
comorbilidades.
◥
◥ En el tratamiento de los pacientes de bajo riesgo, especialmente
con mutaciones de SF3B1, luspatercept parece ser el fármaco
más prometedor. El beneficio a largo plazo de emplear agentes
hipometilantes (HMA) a dosis bajas de HMA para mejorar las
citopenias es incierto.
◥
◥ En el tratamiento de los pacientes de alto riesgo,
los HMA son el estándar de tratamiento cuando no se puede realizar
un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; la única
estrategia curativa. Actualmente, se está evaluando la combinación
de diversos agentes, como rigosertib, anticuerpos monoclonales
o inhibidores del punto de control inmune, con HMA (algunos de
ellos nuevos) para mejorar el mal pronóstico de estos enfermos,
especialmente cuando falla el tratamiento con HMA.
Tratamiento
Síndromes
Mielodisplásicos
eritroides mejora
la evolución del
Dr. Guillermo Sanz
(GESMD)

Prevención
Prevención
Macroglobulinemia
de Waldenström
“Las mutaciones
parecen condicionar
la respuesta al
tratamiento, pero no
está claro que influyan
en el pronóstico”
◥
◥ Se sabe que la macroglobulinemia
de Waldenström (MW) es más
frecuente entre familiares
de pacientes y sujetos con
antecedentes de hepatitis C.
◥
◥ No obstante, la baja frecuencia
de esta enfermedad hace que
la información que se tiene que
transmitir a pacientes y familiares
sea que no tienen riesgo real de
padecer una macroglobulinemia.

◥
◥ Hoy se sabe que todos los pacientes con MW
tienen mutaciones somáticas (sólo en las
células tumorales).
◥
◥ La más frecuente es la mutación L265P en
el gen MYD88, que aparece en el 90% de los
pacientes, seguida de la mutación tipo WHIM
en el gen CXCR4 (~35%).
◥
◥ La presencia de estas mutaciones parece
condicionar la respuesta al tratamiento con
inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
(BTK), ya que los pacientes con MYD88 tipo
“salvaje” son más resistentes a estos fármacos.
◥
◥ También parece que los pacientes con
mutaciones CXCR4WHIM
son menos sensibles.
Diagnóstico
Macroglobulinemia
de Waldenström
“Las mutaciones
parecen condicionar
la respuesta al

Pronóstico
Macroglobulinemia
de Waldenström
“Las mutaciones
parecen condicionar
la respuesta al
◥
◥ Se mantienen los factores pronósticos
adversos convencionales: anemia,
trombopenia, elevado componente M,
alta B2M y edad avanzada.
◥
◥ Las mutaciones parecen condicionar la
respuesta al tratamiento, pero no está
claro que influyan en el pronóstico.
◥
◥ Se sabe que los pacientes con
mutaciones CD79b tienen mayor
riesgo de evolución a linfomas
agresivos.

◥
◥ Se ha consolidado el tratamiento con
ibrutinib como una gran alternativa en
pacientes con enfermedad resistente,
y probablemente lo sea también
para pacientes con baja tolerancia a
quimioinmunoterapia.
◥
◥ Se están observando resistencias
asociadas a la carencia de mutaciones
en MYD88 y a la presencia de las
mismas en el gen BTK.
◥
◥ Están apareciendo inhibidores de BTK
de 2.ª generación muy prometedores,
como BGB-3111, que tiene una afinidad
mayor y más específica por la BTK.
Tratamiento
Macroglobulinemia
de Waldenström
“Las mutaciones
parecen condicionar
la respuesta al

Prevención
Prevención
“Se ha confirmado
el papel pronóstico
de las mutaciones
genéticas que
caracterizan la
mielofibrosis primaria”
Dr. Juan Carlos Hernández-Boluda
Grupo Español de Enfermedades Mieloproliferativas
Filadelfia Negativas (GEMFIN)
Mielofibrosis
Primaria
◥

◥
◥ La OMS ha publicado una
actualización de los criterios
diagnósticos de esta enfermedad.
Diagnóstico
“Se ha confirmado
de las mutaciones
genéticas que
caracterizan la
Mielofibrosis
Primaria

Pronóstico
◥
◥ Se ha confirmado el papel pronóstico
de las mutaciones genéticas que
caracterizan la mielofibrosis:
◢
◢ Las mutaciones del gen Calreticulina
(tipo I) se asocian a un buen
pronóstico con bajo riesgo de
progresar a leucemia.
◢
◢ Los pacientes con mielofibrosis que
no presentan mutaciones en los
genes JAK2, Calreticulina y MPL,
denominados “triples negativos”,
tienen un peor pronóstico.
“Se ha confirmado
de las mutaciones
genéticas que
caracterizan la
Mielofibrosis
Primaria

◥
◥ Están pendientes de valoración
y aprobación dos fármacos
potencialmente útiles para el
tratamiento de la mielofibrosis:
pacritinib y momelotinib.
◥
◥ Se trata de dos inhibidores de las
quinasas JAK, de cuyos ensayos
clínicos de fase III ya se tiene
información.
Tratamiento
“Se ha confirmado
de las mutaciones
genéticas que
caracterizan la
Mielofibrosis
Primaria

Prevención
Prevención
“Las novedades
diagnósticas
contribuirán a una
detección más precoz y
a una mejor prevención
de las complicaciones”
Dr. Manuel Pérez Encinas
Policitemia
Vera
◥
◥ Se desconoce la causa primaria
de esta enfermedad, por lo que
no hay opciones de prevención
conocidas.

Diagnóstico
“Las novedades
diagnósticas
contribuirán a una
Policitemia
Vera ◥
◥ La OMS ha publicado una actualización
de los criterios diagnósticos de
las neoplasias hematológicas que
reconoce la denominada previamente
policitemia vera (PV) enmascarada,
caracterizada por hemoglobina (Hb) y
hematocrito (Hto) solo discretamente
elevados, pero con clínica similar a la
PV manifiesta.
◥
◥ Actualmente se debe considerar la
posibilidad de una PV ante valores de
Hb mayores de 16 o 16,5 g/dl y de Hto
mayores de 48-49%.

Pronóstico
◥
◥ El pronóstico de la PV depende de muchos factores
y del riesgo a evaluar (trombosis, leucemia aguda,
mielofibrosis y supervivencia). Existen índices
pronósticos útiles para evaluar cada riesgo.
◥
◥ Pacientes resistentes o intolerantes a la
hidroxiurea pueden tener un riesgo más alto
de evolución a leucemia aguda.
◥
◥ Las técnicas de secuenciación genética masiva
ayudarán a definir mejor el riesgo de transformación
a leucemia.
◥
◥ La identificación precisa de los pacientes de mayor
riesgo beneficiará a los pacientes, al posibilitar un
cambio precoz de tratamiento o la inclusión en
ensayos clínicos.
“Las novedades
diagnósticas
contribuirán a una
Policitemia
Vera

◥
◥ El tratamiento citorreductor más habitual es la hidroxiurea, que
ayuda a corregir los valores altos de Hb y Hto y a reducir el riesgo
de trombosis, pero no modifica el curso de la enfermedad.
◥
◥ Ruxolitinib se utiliza en pacientes con resistencia o intolerancia
a la hidroxiurea y sus datos de eficacia se han confirmado en 2016.
◥
◥ Los interferones son eficaces en la PV, pero su pobre tolerancia,
necesidad de administración subcutánea varias veces por semana
y falta de aprobación por gran parte de las agencias reguladoras,
hacen que su uso clínico sea menor.
◥
◥ Los interferones pegilados permiten una administración más
espaciada que los originales y son mejor tolerados.
◥
◥ En 2016, se presentaron por primera vez datos de dos ensayos de
fase III que comparan interferón con la hidroxiurea: PROUD-PV
y MPD-RC. Ambos ensayos sugieren que los interferones pegilados
–todavía no aprobados por la EMA– son opciones eficaces en
el control hematológico de la PV, aunque se necesita un mayor
seguimiento para conocer la tolerancia de los interferones a largo
plazo y si modifican la evolución natural de la enfermedad.
Tratamiento
“Las novedades
diagnósticas
contribuirán a una
Policitemia
Vera

Prevención
Prevención
Dr. Alberto Álvarez Larrán
Trombocitemia
Esencial
◥
“La nueva clasificación
diagnóstica incorpora
las mutaciones en
el gen CALR como
criterio mayor”

Diagnóstico
◥
◥ Se ha publicado la propuesta de nuevos
criterios diagnósticos para la TE. Con respecto
a la clasificación de 2008, se incorporan las
mutaciones en el gen CALR como criterio
mayor. La principal consecuencia práctica
es que el estudio mutacional de este gen
es imprescindible en los pacientes con
trombocitosis persistente en los que la mutación
JAK2V617F ha resultado negativa.
◥
◥ Se han identificado por primera vez mutaciones
en el exón 4 del gen MPL en pacientes con
TE sin marcador molecular. Por tanto, aquellos
pacientes en los que las mutaciones de
JAK2V617F, CALR y MPL505/515 han resultado
negativas, podrían ser candidatos a estudiar
dicha región de MPL.
Trombocitemia
Esencial
las mutaciones en
el gen CALR como
criterio mayor”

Pronóstico
◥
◥ El riesgo de tromboembolismo
venoso está incrementado
fundamentalmente en el periodo
posparto, lo que justifica la profilaxis
con heparina de bajo peso molecular
tras el mismo y no antes.
◥
◥ Los pacientes con mutación en CALR
de tipo 1 podrían tener un mayor
riesgo de evolucionar a mielofibrosis.
Trombocitemia
Esencial
las mutaciones en
el gen CALR como
criterio mayor”

Tratamiento
las mutaciones en
el gen CALR como
criterio mayor”
Trombocitemia
Esencial ◥
◥ Los antiagregantes plaquetarios
no reportan ningún beneficio a
los pacientes con trombocitemia
esencial (TE) de bajo riesgo con
mutación en CALR. Por tanto, estos
pacientes pueden manejarse de forma
segura con observación cuidadosa
mientras se mantengan asintomáticos.
◥
◥ En 2016 no se han publicado
resultados de ensayos clínicos
aleatorizados.

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