Innata Clase
- 2. SISTEMA INMUNE INNATO 1. Marco conceptual a) ¿qué es? b) ¿dónde se localiza? c) ¿para qué sirve? 2. Componentes del sistema inmune innato a) Células b) Receptores 3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular 4. Mecanismos efectores a) Neutralización y destrucción de los microorganismos b) Activación de la respuesta inmune adaptativa c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica d) Inflamación 5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad 5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad a) Inflamación crónica y Cáncer b) Autoinmunidad c) Alergia d) Inmunodeficiencias
- 4. SISTEMA INMUNE Sistema Inmune Innato Sistema Inmune Adaptativo En todos los organismos multicelulares En los cordados. Respuesta Temprana Respuesta Tardía Receptores codificados en Receptores que sufren rearreglos línea germinal 16 Repertorio teórico de 10 2 Repertorio de 10 Especificidad clonal y memoria Especificidad de Receptor Linfocitos T y Linfocitos B Macrófagos, Células dendríticas (DC), Polimorfonucleares,NK, etc SISTEMA DE LIGANDOSRECEPTORES SISTEMA DE LIGANDOS
- 7. Inmunidad Innata vs Resistencia Innata LigandoReceptor vs Barreras Receptor vs Barreras
- 9. •MBL MASP1, MASP2 Y MASP3, CD1 4, colectinas •MASP1, AFERENTE LBP, L FICOLINA properdina, C3b, (SENSORA) HUMORA pentrexinas. L HUMORAL •SP-A, SP-D E •PCR, PAS Citocinas, C •BPI •LBP EFERENTE BPI, complemento, P péptidos antimicrobianos, INMUNIDAD (EFECTORA) •sCD14, etc. T lactoferrina, reactantes INMUNIDAD INNATA INNATA •Complemento de fase aguda. I R R •RM TLR‛s, Dectin- 1 , CD1 4, N R AFERENTE (SENSORA) receptor para FMLP, E •DEC205 NOD1 y 2. C CELULAR E •CD14 EFERENTE P Péptidos•CD18 A antimicrobianos, CELULAR T proteasas, lipasas, Modificada de (EFECTORA) O •TLRs glicosidasas, moléculas de Beutler, B. , Molecular S adhesión, H2etc. radical R •SR, O2, Immunology, hidroxilo, ión superóxido, E 2004 NO, S peroxinitrito.
- 10. Lípido A A Glc Glc Glc Patrones moleculares asociados a Microorganismos Receptores de Patrones moleculares reconocimiento asociados a patógenos de patrones
- 11. 3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular del SISTEMA INMUNE INNATO SISTEMA INMUNE INNATO
- 12. MONOCITOS, MACRÓFAGOS, POLIMORFONUCLEARES, NK, NKT, LINFOCITOS B1, CÉLULAS DENDRÍTICAS LINFOCITOS T γδ FMLP = formylmethionylleucyl Beutler. Mol. Immunol 2004 Beutler. Mol. Immunol 2004 phenylalanine
- 13. Receptores tipo Toll Respuesta celular aferente Monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, fibroblastos, células cebadas, microglia, linfocitos B, células dendríticas, células NK células dendríticas, células NK
- 14. Descubrimiento de los receptores tipo Toll (TLRS) Drosophila : 1980 Stuart, NüssleinVolhard, Andersson Volhard, Andersson Gen que codifica para la proteína receptor “Toll” (Estupendo, fantástico, chido) función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca, Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca activa la expresión de péptidos antifúngicos. En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es denominado “Receptor tipo Toll” denominado “Receptor tipo Toll”
- 16. Aisling Dunne and Luke A. J. O'Neill Sci. STKE, Vol. 2003, Issue 171, pp. re3, 25 February 2003 Toll/IL1 receptor homologous 1 receptor homologous
- 19. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006
- 20. myeloid differentiation primary response protein 88 TIR domaincontaining adapter protein TRAM, Trifrelated adapter molecule related adapter molecule Trif, TIR domaincontaining adapter containing adapter inducing IFNb Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006
- 21. Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006 IL1 receptor–associated kinase TNF receptor assoc factor 6 TANKbinding kinase 1 TGFb–activated kinase Receptor interacting protein IkB kinase Mitogenactivated protein kinase IFN regulatory factor Nuclear Factor KB Activating protein1
- 23. Mecanismos que regulan negativamente la activación celular Agonista TNFa iniciada por TLR IL10 TGFb Receptor soluble de TNFa Receptor soluble de TNF Internalización Receptor de TNFa Receptor de IL Receptor de TLR STAT3 STAT 10 TGFb MyD88 IkB NFkB Desestabilización del mRNA Citocinas proinflamatorias, moléculas de SOCS3 SHIP adhesión y coestimulación
- 25. RECEPTORES DE PEPTIDOGLICANA Functions of insect and mammalian PGRP proteins. Functions of insect and mammalian PGRP proteins.
- 26. Receptores tipo NOD (NLRs) Nucleotidebinding oligomerization domain (NOD) binding oligomerization domain (NOD) Respuesta celular aferente Monocitos, macrófagos, células endoteliales, células dendríticas dendríticas
- 28. Receptores tipo RIG (RLRs) Retinoic acid inducible gene 1 Respuesta celular aferente Fibroblastos, células dendríticas pDC dendríticas pDC
- 29. Reconocimiento de componentes virales (dsRNA) en el citoplasma Retinoic acid inducible gene 1 Melanoma diffassoc gene Melanoma diff CARD: Caspase activation and recruitment domain IFNβPromoter stimulator Promoter stimulator TANKbinding kinase 1 Fasassociated death domain Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006 Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006
- 30. NOD Like Receptors RIG Like Receptors Melanoma diffassoc gene IFNβPromoter stimulator Creagh and O´Neill. Trends in Immunology. 2006 Creagh and O Retinoic acid inducible gene 1
- 31. Receptores tipo lectina C (CLRs) Respuesta celular aferente Monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, células dendríticas dendríticas
- 32. Lectinas Respuesta humoral aferente Proteínas que unen carbohidratos Tipo II: DCSIGN SIGN Tipo C Ctype lectinlike Tipo III: Colectinas (MBL, SPA, SPD) Tipo III: Colectinas (MBL, SP domains (CTLD) Tipo IV: Selectinas Tipo IV: Selectinas Tipo V: NKG2D, dectina 1 Tipo VI: Receptor de manosa (MR) Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero Pentrexinas Largas: PTX3
- 35. Receptor de manosa
- 36. Robinson, Nat. Immunol 2006 7:1258 extracellular signalregulated kinase extracellular signal
- 38. 4. Mecanismos efectores del SISTEMA INMUNE 4. Mecanismos efectores del INNATO a) Neutralización y destrucción de microorganismos b) Activación y regulación de la respuesta inmune adaptativa c) Traducción de la respuesta inmune innata en c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica d) Inflamación
- 39. PRRs y sus ligandos involucrados en la activación celular Karin et al. Cell. 2006. 124:823835
- 40. PRRs y sus ligandos involucrados en la modulación de la activación celular Karin et al. Cell. 2006. 124:823835
- 43. Los péptidos antimicrobianos son armas evolutivamente muy antiguas. Su presencia a lo largo de los reinos animal y vegetal sugiere que los péptidos antimicrobianos han sido vegetal sugiere que los péptidos anti fundamentales en el desarrollo y evolución de los organismos multicelulares. A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado como un mecanismo de defensa efectivo, lo que paradójicamente se enfrenta al concepto de que las bacterias, hongos y virus desarrollan resistencia a cualquier tipo de sustancia. Los péptidos antimicrobianos usan como blanco partes microbianos usan como blanco partes características de la membrana celular de microorganismos que no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y animales.
- 44. Piel de rana Neutrófilos porcinos Neutrófilos bovinos Clustering of cationic and hydrophobic amino acids into distinct domains in several antimicrobial peptides of different structural classes. This 'amphipathic' design is evident in many, but not all, antimicrobial peptides. Red, basic (positively charged) amino acids; green, hydrophobic ('oily') amino acids. Other amino acids are not shown. Magainin is depicted in its α helical configuration.
- 46. The Shai–Matsuzaki–Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An helical peptide is depicted. a, Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An α Carpeting of the outer leaflet with peptides. b, Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The , Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrows). c, Phase surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrow transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage. d, Transport of lipids and peptides into the inner leaflet. e, transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage. Diffusion of peptides onto intracellular targets (in some cases). f, Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of , Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups have no the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups hav net charge.
- 49. Funciones de las Colectinas (MBL, SPA, SPD) Funciones de las Colectinas (MBL, SP Receptor: Signal inhibitory regulatory protein (SIRP)α
- 50. Especies reactivas de oxígeno Especies reactivas de oxígeno Linfocitos IFNg NK, NKT activadas por macrófagos
- 54. La polimerización de C3d sobre el antígeno actúa como adyuvante Disminuyendo el umbral de activación del linfocito vacunas Disminuyendo el umbral de activación del linfocito Receptor del virus de Epstein Barr (activador policlonal de LB) (Receptor de HCV) The CR2–BCR complex. B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004) xxx
- 55. Favorece la activación Reduce activación Role of CR1 in processing C3b for engagement of CR2. B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004)
- 60. Los TLR están en las células dendríticas y los linfocitos (IFNg) Activación de linfocitos “naive” Proliferación, apoptosis
- 61. Localización de los TLR Secuencia en que se activan, duración de la señal Señal1: TCR o BCR Señal 2: Coestimulación o Curr. Op. Immunol. 2005 17:230 Curr. Op. Immunol. 2005 17:230 cooperación Señal 3: TLR (“ Señal de peligro” )
- 62. Señalización a través de TLR9 en linfocitos B Curr. Op. Immunol. 2005 17:230
- 63. c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica innata en memoria inmunológica
- 65. VACUNAS Adyuvantes: sustancias usadas usadas en combinación con un antígeno para producir una respuesta inmune más robusta que la del antígeno sólo. Ann. Inst. Pasteur. 1924 38:1 “Immunologist´s dirty little little secret” Charles Janeway, Jr. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1 Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1 Biomol. Engineer. 2001 18:69
- 68. Inflamación “Es el proceso de reclutamiento y activación de células del sistema inmune innato en respuesta a una infección (moléculas asociadas a (moléculas asociadas a microorganismos) o lesión de tejidos o lesión de tejidos (moléculas endógenas)”. (moléculas endógenas) •PAMP = Patrones moleculares asociados a PAMP = Patrones moleculares asociados a patógenos •DAMP = Patrones moleculares asociados a DAMP = Patrones moleculares asociados a daño
- 72. Respuesta Respuesta Inflamatoria antiinflamatoria Local Ataque inicial local (Bacterias, virus, trauma, quemaduras) Propagación sistémica de Propagación sistémica de mediadores proinflamatorios mediadores antiinflamatorios Reacción sistémica SRIS (proinflamatorio) inflamatorio) SRAC (antiinflamatorio) SRAC (anti MARS (mixta) C H A O S Compromiso Homeostasis Apoptosis Disfunción de Supresión del cardiovascular (muerte órganos Sistema SRAC y (choque) celular)Muerte Inmune SRIS Predomina con mínima Predomina balanceados SRIS Predomina inflamación SRIS SRAC
- 73. Los mismos receptores reconocen moléculas endógenas y exógenas Nat. Rev. Immunol 2004 4:469
- 74. Ligandos (agonistas) endógenos y exógenos de TLR4 Receptor “ promiscuo” Nat. Rev. Immunol 2004 4:469
- 75. Rudolf Virchow: Abnormal physiology of Cells as cause of disease. Vs Germ Theory of Pasteur and Koch . GermCell Theory? Marshall and Warren Nobel Prize 2005 H. Pilory cause of chronic inflammation Of peptic ulcer Karin et al. Cell. 2006. 124:823835
- 76. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006
- 77. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006
- 78. Science, Vol. 299, Issue 5615, 20762079, March 28, 2003 Science, Vol. 299, Issue 5615, 2076 Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK4 Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK Deficiency 1 1 Capucine Picard, Anne Puel, Marion Bonnet, Cheng 1 ChengLung Ku, Jacinta Bustamante, Kun Yang, Claire 1 1 1 1 1 1 1 2 Soudais, Stéphanie Dupuis, Jacqueline Feinberg, Claire Fieschi, Carole Elbim, Remi Hitchcock, David 3 4 5 6 6 Lammas, Graham Davies, Abdulaziz AlGhonaium, Hassan AlRayes, Sulaiman AlJumaah, Sami Al 6 6 6 6 3 7 Hajjar, Ibrahim Zaid AlMohsen, Husn H. Frayha, Rajivi Rucker, Thomas R. Hawn, Alan Aderem, 7 6 3 3 3 Haysam Tufenkeji, Soichi Haraguchi, Noorbibi K. Day, Robert A. Good, MarieAnne GougerotPocidalo, 2 7 Adrian Ozinsky, JeanLaurent Casanova 18* 1 Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René Descartes Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René DescartesINSERM U550, Faculté Necker, 156 rue de Vaugirard, 75015 Paris, France. Paris, France. 2 Service d'Immunologie Cellulaire, Laboratoire d'Hématologie et d'Immunologie, INSERM U294, Faculté Xavier Bichat, 75018 Paris, France. 3 Department of Pediatrics, Division of Allergy and Immunology, University of South Florida and All Children's Hospital, St. Petersburg, FL 33701, USA. 4 MRC Center for Immune Regulation, The Medical School, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK. 5 Infectious Diseases Unit, Great Ormond Street Hospital for Children, London WC1N 3JH, UK. 6 Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211, Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211, Kingdom of Saudi Arabia. 7 Institute for Systems Biology, 1441 North 34th Street, Seattle, WA 98103, North 34th Street, Seattle, WA 98103, USA. 8 Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital Necker Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital NeckerEnfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris, France. * To whom correspondence should be addressed. Email: mail: casanova@necker.fr
- 79. P olymorphisms of TLR signaling Figure 2. P olymorphisms of TLR signaling Nature Immunology 5, 975 979 (2004) Tolllike receptors in the pathogenesis of molecules and their association w ith human disease. Donald N Cook, David S human disease. Pisetsky & David A Schwartz
- 80. CONCLUSION Dendritic cells, B cells and the regulation of antibody synthesis MacPherson, G. Immunological Reviews, 1999