Inp
- 1. medigraphic Artemisa en línea Acta Pediatr Mex 2005;26(3)129-36 Artículo de revisión Importancia del laboratorio en el diagnóstico y pronóstico de leucemia aguda linfoblástica de la infancia pdf elaborado por medigraphic QFB Rocío del Carmen Coronel Morán RESUMEN La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es el padecimiento maligno más frecuente de la población pediátrica. Las pruebas de laboratorio para el diagnóstico y pronóstico de la LAL en la infancia son indispensables para el clínico, sobre todo por el gran avance en el estudio de la biología de esta enfermedad. Estas pruebas permiten definir el riesgo y por ende dar un mejor tratamiento a los pacientes. Este padecimiento no es una entidad única sino una expresión muy amplia de la enfermedad; por esta razón los estudios de citomorfología, inmunofenotipos y citogenética y las técnicas de biología molecular pueden ofrecer un espectro extenso del estudio con alta sensibilidad. Por otro lado se puede lograr la detección temprana de enfermedad mínima residual que hasta el momento sigue siendo un gran reto en la hemato-oncología, para detectar las fallas de la terapéutica. El propósito de este trabajo es dar a conocer al clínico las pruebas necesarias para cada paciente con LAL así como la experiencia del Laboratorio de Hemato-oncología en este tipo de exámenes. Palabras clave: Leucemia, biología molecular, enfermedad mínima residual, citomorfología, inmunofenotipos. ABSTRACT Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignancy of childhood. The use of specialized laboratory tests is a must in order to establish an exact diagnosis and a correct treatment. Because of the recent advances and knowledge of the biology of this disease those tests should routinely be used. ALL is a disease with a broad spectrum of biologic manifestations, therefore the need to perform in each and every case cytomorphology in the bone marrow cells, immunophenotype, cytogenetic and molecular biology studies is mandatory. Within the scope of laboratory testing there are also other tests to detect minimal residual disease, which can assist the clinician to detect early chemotherapy failures. The purpose of this paper is to review the routine testing that each patient with ALL should have as well as to outline the experience of our laboratory with these tests. L Key words: Leukemia, molecular biology, minimal residual disease, cytomorphology, immunophenotype. a oncología, como todas las ramas de la bioquímica de las células, así como de un conjunto de medicina, requiere estudios de laboratorio anticuerpos monoclonales para realizar un inmunofe- que permitan establecer un diagnóstico y un notipo, y técnicas de biología molecular que ayudan pronóstico precisos en la leucemia aguda al clínico a establecer un diagnóstico certero en linfoblástica (LAL). Hasta la fecha se han empleado leucemias de la infancia. técnicas muy útiles como la citomorfología en El concepto leucemia agrupa diversas enferme- aspirados de médula ósea. Cada vez hay más métodos dades que tienen en común la transformación para tener un diagnostico, pronóstico y un seguimiento neoplásica de las células hematopoyéticas. Debido a más precisos de la enfermedad. Los métodos la frecuencia y pronóstico cada día mejor de este citoquímicos han permitido conocer la composición padecimiento, ha sido objeto de intensa investigación clínica y biológica. Servicio de Oncología La LAL es el padecimiento oncológico más común Instituto Nacional de Pediatría en pediatría; representa el 23% de los diagnósticos en Correspondencia: QFB Rocío del Carmen Coronel Morán. Institu- niños menores de 15 años con cáncer, lo que ocurre to Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700-C. Col. Insurgen- con una frecuencia anual de 30 a 40 por millón 1. Se tes Cuicuilco. México 04530 D.F. Recibido: febrero, 2005. Aceptado: abril, 2005. diagnostican aproximadamente 2,400 niños y adolescentes menores de 20 años con LAL cada año La versión completa de este artículo también está disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx en Estados Unidos 2 y esta cifra ha aumentado Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 3, mayo-junio, 2005 129
- 2. Coronel Morán RC gradualmente en los últimos 25 años 3. En Francia la hematopoyético teñido con una coloración panóptica frecuencia anual es de 400; en España 4 de 250/millón. afrontaba el reto diagnóstico; afortunadamente en las En México en un estudio realizado en el Instituto últimas décadas, el estudio morfológico de las células Nacional de Pediatría, de 4,076 pacientes oncológicos hematopoyéticas mediante las tinciones clásicas ha estudiados entre 1980 a 1995, 1,427 tuvieron leucemia sido ampliamente complementado con diversas aguda; de ellos 1,169 fueron leucemia aguda linfoblás- metodologías. tica (81.6%) y 258 leucemia aguda no linfoblástica La histoquímica, el complemento más antiguo de (18.4%) 5. El estudio señala que la frecuencia también la citología convencional, estudia la composición va en aumento en la República Mexicana y que química de la célula. Permite precisar la localización probablemente se debe a una menor mortalidad por topográfica de diversas sustancias; se la considera pdf elaborado por medigraphic neumonías, diarreas, padecimientos neonatales y como un nexo entre la morfología y la bioquímica al congénitos en la población infantil en vista de su conjugar forma y función. Con técnicas histoquímicas diagnóstico temprano y manejo correcto. pueden ponerse de manifiesto el estudio de las células, Entre 75 y 80% de niños con LAL presenta remisión diversos principios inmediatos, como enzimas continua y sobrevive al menos cinco años sin recaídas oxidantes o hidrolíticas y compuestos inorgánicos después del diagnóstico, debido a los tratamientos entre otros 8. modernos con quimioterapia sistémica y terapia La LAL constituye un grupo heterogéneo de presintomática específica al sistema nervioso central enfermedades con inmunofenotipos, alteraciones 1,2,6,7 . A pesar de los avances en el tratamiento de la cromosómicas y reordenamientos moleculares LAL en pediatría, aún quedan numerosas incógnitas diferentes 9. El pronóstico de la LAL, especialmente de tipo biológico y terapéutico para lograr la cura de en niños, quienes alcanzan tasas de curación hasta de los niños afectados. 80% 10, ha mejorado notablemente gracias a las terapias Los niños con LAL por lo general reciben trata- adaptadas al riesgo. Los criterios actuales para la miento según grupos de riesgo definidos por estratificación de los pacientes en distintos grupos de características clínicas y de laboratorio. La intensidad riesgo no sólo son clínicos (edad, número de leucocitos, del tratamiento requerido para obtener resultados infiltración del sistema nervioso central (SNC) y favorables varía mucho para cada grupo. Varios respuesta inicial al tratamiento, entre otros), sino indicadores clínicos y de laboratorio han demostrado también se basan en inmunofenotipos, alteraciones tener valor pronóstico. genéticas y moleculares. El análisis citogenético de las células tumorales ha contribuido enormemente al DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO conocimiento de las características genéticas de las LAL, identificando alteraciones cromosómicas Las pruebas de laboratorio oncológico han permitido recurrentes con valor pronóstico independiente y de ampliar la batería de estudios para evaluar a un niño gran valor en la decisión terapéutica 11. Por otra parte, con cáncer y han hecho posible alcanzar el nivel la descripción de alteraciones cromosómicas molecular, conociendo los mecanismos más íntimos estructurales en la LAL ha permitido conocer la de la célula maligna, como ocurre en los oncogenes. importancia clínica de dichas alteraciones, y De ahí que algunos marcadores tengan valor caracterizar molecularmente muchas de ellas, diagnóstico y valor pronóstico. identificando los genes implicados. Existen numerosas pruebas que ayudan en el La OMS, en 2001 12 hizo énfasis en la importancia diagnóstico y seguimiento de estos pacientes; no tienen de las alteraciones genéticas con una nueva valor aislado. Es necesario considerar al paciente en clasificación. En esta clasificación, cada enfermedad forma global, con sus características clínicas y las es una entidad biológica distinta, definida por criterios pruebas de laboratorio pertinentes en cada caso. clínicos y por sus rasgos morfológicos, de No hace muchos años el citólogo con un modesto inmunofenotipo y genético, tanto citogenético como microscopio de luz y un frotis de sangre o de tejido molecular. 130 Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 3, mayo-junio, 2005
- 3. Importancia del laboratorio en el diagnóstico y pronóstico de leucemia aguda linfoblástica de la infancia Un estudio en el 2003 13 muestra la implicación de 100mg/dL, la concentración de hemoglobina y el la expresión génica en la clasificación de la LAL con hematocrito, así como un frotis de sangre periférica una distribución de subgrupos; los principales son para hacer la cuenta diferencial de los leucocitos. BCR-ABL, E2A-PBX1, hiperdiploidía con más de 50 Características de las células leucémicas. El diagnóstico cromosomas, MLL, T-ALL, TEL-AML1 entre otros, de las leucemias se basa en la presencia de blastos en utilizando técnicas de biología molecular . médula ósea, igual o superior al 25% del total de las La edad al momento del diagnostico, es de gran pdf elaborado por medigraphic células. La presencia de blastos en sangre periférica importancia pronóstica; refleja las características de niños debe sugerir leucemia. Cuando el aspirado biológicas de la LAL en los diferentes grupos de edad. de médula ósea es deficiente por carecer de partículas Los niños de uno a diez años de edad tienen un y ser hipocelular, se debe obtener una biopsia de pronóstico más favorable que los de mayor edad 14-16. médula ósea. Los menores de un año con LAL tienen un riesgo alto Los linfoblastos se clasifican morfológicamente si no responden al tratamiento. Sin embargo, con como L1, L2 y L3 20 de acuerdo al criterio Franco pruebas de laboratorio que incluyen biología Americano Británico (FAB) (Cuadro 2) (Figuras 1, 2 y molecular, se pueden relacionar ciertas alteraciones en 3). el reordenamiento del gen MLL en la banda El estado del SNC al momento del diagnóstico cromosómica 11q23 que se puede detectar en las también tiene valor pronóstico; quienes padecen del células leucémicas de un gran porcentaje de niños SNC al momento del diagnóstico (≥5WBC/µL con menores de dos años con LAL 17. Un mal pronóstico citocentrifuga “cytospin” positiva para blastos), tienen en menores de un año con LAL se relaciona con la mayor riesgo de fracaso con el tratamiento, tanto el presencia del reordenamiento del gen MML. Los niños sistémico como el del SNC. sin reordenamiento genético MLL suelen tener más La afectación del SNC por citocentrífuga se clasifica de seis meses de edad; tienen cifras de leucocitos por como lo muestra el cuadro 3. Aun cuando haya menos debajo de 10,000/mm³ y mejor pronóstico que los que de cinco blastos/µL existe mayor riesgo de una recaída poseen reordenamiento genético MLL 18,19. del SNC21,22. Esto obliga a la evaluación de la citología Cifra de leucocitos al momento del diagnóstico. Una cifra del líquido cefalorraquídeo como prueba diagnóstica elevada de leucocitos significa mayor riesgo de que el en la LAL 23. tratamiento fracase en pacientes con LAL de estirpe La citocentrifugación del LCR es de gran de células precursoras B y células T. Generalmente la importancia porque identifica con rapidez y precisión cifra de 50,000/µL leucocitos se considera como el las células leucémicas. Sin embargo, se requiere umbral entre un pronóstico bueno y uno desfavorable experiencia en la interpretación citomorfológica, ya 14 . También son útiles la cuenta de plaquetas inferior a que elementos celulares benignos pueden interpretarse Cuadro 1. Clasificación inmunológica de LAL Tipo celular Antígeno de expresión Linaje B CD22+ o CD79a+ citoplasmático Pre-B temprana CD19+, CD22+, cIGµ-, sIG- Pre – B cIGµ+ Pre - B transicional cIGµ+, sIG+, sIGκ-, sIGλ- Células B sIG+, sIGκ+, sIGλ+ Linaje T Citoplasmático CD3+ Pro T CD7+ Pre – T CD7+, CD2+, y/o CD5+ Cortical –T CD1a+ Madura- T CD3+ Abreviaturas y símbolos: cIG, inmunoglobulina citoplasmática; sIG, inmunoglobulina de superficie; µ, proteína de cadena pesada mu; κ, proteína de cadena ligera kappa; λ, proteína de cadena ligera lambda. Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 3, mayo-junio, 2005 131
- 4. Coronel Morán RC Cuadro 2. Clasificacion citomorfológica de leucemias agudas linfoblásticas (LAL) de acuerdo al Grupo Cooperativo Franco Americano - Británico (FAB) Rasgos citológicos L1 L2 L3 Tamaño celular Pequeño Grande Grande heterogéneo homogéneo Cromatina nuclear Homogénea Variable Finamente heterogénea homogénea Forma nuclear Regular Irregular comúnmente con identación Regular redondo u oval Identación ocasional Nucléolos Invisibles o pequeños Visibles Prominentes uno o más Grandes uno o más Cantidad de citoplasma Escaso pdf elaborado por medigraphicModerada Variable Moderada Basofilia del citoplasma Claro poco intenso Variable, intenso en algunos Muy intenso Vacuolización del citoplasma Variable Variable Prominente Figura 1. Leucemia aguda linfoblástica clasificación L1. Figura 3. Leucemia aguda linfoblástica clasificación L3. equivocadamente como malignas incluyendo las células histiocitoides y linfocitoides 24. La infiltración del SNC en la experiencia en el Servicio de Oncología del Instituto Nacional de Pediatría en los tres últimos años se muestra en el cuadro 4. Inmunofenotipos En los últimos años se ha avanzado mucho en la caracterización fenotípica de las células normales de la médula ósea y las de las neoplasias hematológicas, debido al gran progreso en la citometría, en la química de los fluorocromos, en la tecnología láser y en los métodos de separación celular. Esto ha hecho posible el uso sistemático de inmunofenotipos con múltiples “marcajes”, tanto en el Figura 2. Leucemia aguda linfoblástica clasificación L2. laboratorio clínico como de investigación. 132 Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 3, mayo-junio, 2005
- 5. Importancia del laboratorio en el diagnóstico y pronóstico de leucemia aguda linfoblástica de la infancia Cuadro 3. Definición de infiltración del sistema nervioso central Condición Hallazgos SCN-1 Sin linfoblastos SCN-2 < 5 linfoblastos en el LCR SCN-3 > 5 linfoblastos en el LCR o parálisis de pares craneales SCN= Sistema Nervioso Central, LCR= Líquido cefalorraquídeo. pdf elaborado por medigraphic Los objetivos de la determinación de los inmunofe- Cuadro 4. Líquidos mencionados en el Servicio de Oncología notipos con fines diagnósticos se han centrado en la Condición del LCR por año 2002 2003 2004 identificación de la línea celular implicada en el proceso de proliferación clonal: mieloide o linfoide. SNC-1 433 501 580 En este sentido, la descripción de marcadores celulares SNC-2 2 2 1 SNC-3 4 13 5 cuya reactividad está asociada a una de estas series Total 439 516 586 ha servido como punto de partida para el diagnóstico de línea. Los estudios en médula ósea normal y en blastos leucémicos, han demostrado que la especifi- Los inmunofenotipos son de gran utilidad en las cidad de alguno de estos marcadores para una LAL porque contribuyen a identificar el origen de la determinada línea es relativa y en el caso de las célula neoplásica y porque permiten definir grupos leucemias, su expresión dentro de algunos subgrupos de riesgo; pueden emplearse en los estudios de morfológicos, fenotípicos o ambos, se asocia frecuente- enfermedad mínima residual una vez alcanzada la mente con alteraciones citogenéticas concretas. remisión 25,26. LAL de precursor B. Las células de precursor B o LAL La citometría de flujo es un método rápido, objetivo (de linaje B) definidas mediante la expresión CD19, y cuantitativo de análisis de células u otras partículas HLA-DR, CD10 (antígeno común para LAL) y otros en suspensión. Esta técnica se basa en hacer pasar las antígenos asociados de las células B, representan 80 a células u otras partículas en suspensión, alineadas y 85% de las LAL en pediatría. Aproximadamente el 80% de una en una, frente a un haz luminoso. de las LAL de precursores de células B expresan el En la actualidad el diagnóstico y la clasificación de antígeno CD10. También se ha mostrado en algunas las leucemias y linfomas se basan en gran medida en series que la falta de expresión del CD10 se relaciona criterios morfológicos y citoquímicos convencionales. con un pronóstico pobre; hay una negatividad de CD10 Las leucemias se clasifican tradicionalmente por el en proporciones mucho mayores en menores de dos grado de diferenciación y el tipo celular. El análisis años con LAL de precursores B; esto se relaciona con multiparamétrico con citometría de flujo aunado al resultados precarios 28. Sin embargo, en un estudio 29 enorme catálogo de anticuerpos monoclonales que del INP no se encontró diferencia estadísticamente existen ha sido muy valioso para la diferenciación de significativa entre reactividad o no al CD10 en niños las células hematopoyéticas normales; también ha con LAL pre B. permitido clasificar las neoplasias derivadas de estas Etapa de maduración de las células B: Aproximadamente células de acuerdo con la ontogenia de las células tres cuartos de los pacientes con LAL de precursor B, hematopoyéticas 27. tienen el fenotipo pre B temprano y aparentemente El diagnóstico del inmunofenotipo de leucemias se mejor pronóstico. Las células leucémicas de pacientes ha centrado fundamentalmente en las leucemias con LAL pre-B, tienen inmunoglobulina citoplásmica agudas ya que, salvo excepciones, el diagnóstico de (cIg), una etapa intermediaria de células B las demás hemopatías se ha seguido basando diferenciadas. El 25% por ciento de los pacientes de LAL fundamentalmente en criterios morfológicos. pre-B tienen la t(1;19) 30. Aproximadamente 3% de los La médula ósea es la fuente más adecuada de las pacientes presentan LAL pre-B expresión transicional , células para la evaluación de las leucemias agudas. sin implicación del gen C-MYC o morfología L3. Los Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 3, mayo-junio, 2005 133
- 6. Coronel Morán RC pacientes con este fenotipo responden bien a la terapia en las primeras fases del tratamiento 39. La definición utilizada para las células B precursoras de LAL 31. de la remisión morfológica completa (<5% de blastos Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan en médula ósea) es poco sensible para detectar LAL de células B (expresión Ig de superficie enfermedad residual. generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento Con métodos más sensibles para valorar la del gen c-myc) 32. respuesta se puede contribuir a una estratificación más La LAL de células B es una manifestación sistémica precisa de los pacientes en grupos con riesgo de del linfoma no Hodgkin de Burkitt y del similar a recaída. La persistencia de enfermedad mínima Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente residual en las primeras semanas del tratamiento es del de otras formas de LAL infantil 33. Los casos dato de gran utilidad para la asignación más exacta pdf elaborado por medigraphic infrecuentes de LAL con expresión Ig de superficie, de grupos de riesgo en las leucemias. pero sin desplazamiento del gen C-MYC son tratados Las técnicas que permiten la detección de enfer- apropiadamente como LAL de precursores B y no medad mínima residual (EMR) en LAL con suficiente como LAL de células B 34. sensibilidad (10-4-10-6) son la citometría de flujo que se LAL de células T: Estas se definen mediante la basa en la detección de fenotipos aberrantes y la PCR, expresión de células leucémicas de las células T que permite estudiar los reordenamientos de los genes relacionadas a los antígenos CD2, CD7, CD5, o CD3, y IGH y TCR -que son paciente/especifico- y analizar las frecuentemente se relacionan a ciertas características translocaciones con mayor relevancia pronóstica en LAL clínicas tales como sexo masculino, edad mayor de que son tumor/específicas (BCR-ABL, TEL-AML1, diez años, leucocitosis y una masa mediastinal 30,35. E2A-PBX1, AF4ML)39. La detección molecular de estas Aproximadamente el 12% de los niños recién translocaciones puede llevarse a cabo por RT-PCR diagnosticados con LAL presentan el fenotipo de consecutivas, o en una única RT-PCR (multiplex-PCR) 39 células T. Sin embargo, con terapia apropiada e intensa lo que agiliza la estratificación de los pacientes en estos niños pueden lograr una supervivencia similar distintos grupos de riesgo. La mayor parte de los análisis a los niños con leucemia de precursores B 30,35. Las mediante PCR al diagnóstico, son cualitativos; indican anomalías citogenéticas comunes en la LAL de linaje sólo ausencia o presencia de la alteración. de células B (por ejemplo, hiperdiploide) no son Sin embargo, en la monitorización, la respuesta comunes en la leucemia de células T 36. inicial al tratamiento es un fuerte factor predictivo de Expresión del antígeno mieloide: Hasta un tercio de recaída, por lo cual es importante no sólo la detección los casos de LAL en pediatría contienen células sino la cuantificación de EMR mediante PCR en tiempo leucémicas que expresan antígenos de superficie real 40 . En ésta se detecta el producto específico a relacionados con la de tipo mieloide. La expresión del medida que se produce, de manera que la antígeno relacionada con la mieloide parece estar comparación de su nivel de amplificación con los vinculado con subgrupos específicos de LAL y de estándares adecuados proporciona una medida manera notable a aquellos con reordenamiento cuantitativa del grado de afectación. genético MLL y TEL-AML1. 36 No existe un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión CONCLUSIÓN del antígeno de superficie mieloide 37,38. Enfermedad mínima residual. Se refiere a la presencia El gran avance en el conocimiento de las alteraciones de la clona de células hematopoyéticas neoplásicas genéticas asociadas a determinados tipos de LAL y persistentes, después de un tratamiento antineo- en las técnicas de diagnóstico genético tanto de plásico. En la monitorización de pacientes con LAL es citogenética como de biología molecular, permite la importante disponer de técnicas para medir con estratificación de los pacientes en grupos de riesgo y suficiente sensibilidad la presencia de células el empleo de terapias específicas. En la actualidad hay leucémicas no detectables con microscopía de luz, gran interés en la tecnología de los microarreglos durante la remisión clínica, por su alto valor pronóstico (“microarrays”) que con la aplicación de nuevos 134 Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 3, mayo-junio, 2005
- 7. Importancia del laboratorio en el diagnóstico y pronóstico de leucemia aguda linfoblástica de la infancia sistemas robotizados, permite el análisis simultáneo 12. Harris NL, Jaffe ES, Vardiman JW, Flandrin G. WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. de miles de genes y de sus niveles de expresión en Lyon. IARC Press, 2001:12-3 una muestra, lo cual permitirá modificar los métodos 13. Ross ME, Zhou X, Song G, Shurtleff SA, Downing JR. convencionales del diagnóstico genético, delimitar Classification of pediatric acute lymphoblastic leukemia by nuevos subtipos de LAL o describir nuevos gene expression profiling. Blood 2003;102:2951-9. 14. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk marcadores moleculares. El conocimiento de las vías classification and treatment assignment for children with acute reguladoras de la expresión génica activas en cada pdf elaborado por medigraphic lymphoblastic leukemia. 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