Metotrexate
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El documento resume la historia del desarrollo del metotrexato como tratamiento para la leucemia y enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Se describe su mecanismo de acción, farmacocinética, efectos adversos y factores que pueden influir en su eficacia y toxicidad como polimorfismos genéticos.
Metotrexate
- 2. Años 40 Sidney Farber del Hospital Infantil de Boston Efecto del ácido fólico en la leucemia aguda infantil Yellapragada Subbarao › 1946 › Acido fólico › Anti-folato, capaz de inhibir una enzima implicada en la síntesis del ácido fólico. Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol. 14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013
- 3. El metotrexato fue administrado a niños con leucemia › Efecto beneficioso 1960 › Estudios en enfermedades reumatológicas 1988 › FDA › Artritis Reumatoidea Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol. 14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013
- 5. Vitamina hidrosoluble Complejo B Tetrahidrofolato › Coenzima › Transporta unidades activas de un átomo de carbono Dieta › 50 a 100 μg › 400 μg Síntesis de nucleótidos
- 7. "PharmGKB summary: methotrexate pathway“, Pharmacogenetics and genomics (2011)
- 8. Análogo de folatos Tratamiento › Cáncer › Enfermedades autoinmunes › Embarazo ectópico Administración › Oral › IM › IV › SC › Intratecal
- 9. Biodisponibilidad › 70% Unión a albumina 35 a 50% › Sulfonamidas, salicilatos, tetraciclina, cloranf enicol, fenitoina Vd: 0,18L/kg http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description _pharmacology/
- 10. Metabolismo intracelular a derivados poliglutamato (inhiben la dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa) › Acumulación*** › Metabolitos activos Metotrexate › Bacterias intestinales Excreción renal (80 a 90% sin cambios) › Filtración glomerular › Transporte activo › Puede ser reabsorbido › Si se altera su aclaramiento, puede llevar a efectos adversos http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description _pharmacology/
- 11. Excreción hepática: 10% Vida media: 3 a 10h Inicio de acción: 2 a 3 sem No pasa BHE Liquido sinovial solo si hay inflamación http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description _pharmacology/
- 12. Menores (deficiencia de folatos) › Estomatitis, malestar, nauseas, vomito, diarre a, cefalea, alopecia leve (20 a 30%) › Fatiga, alteración del animo, mareo, fiebre, mialgias, poliartralgias
- 13. Gastrointestinal › Estomatitis (primer signo de toxicidad GI) 3 a 10% › Diarrea, nauseas, vomito 10% › Elevación de transaminasas 15% › Fibrosis hepática › Cirrosis (raro)
- 14. Hematológico › Trombocitopenia 1 a 3% › Leucopenia Pulmonar › Fibrosis pulmonar y neumonitis Neurotoxicidad › 3 a 15%
- 15. Metotrexate inhibe la proliferación celular Afecta el transporte intracelular de grupos de carbono Altera la síntesis de timidina, DNA y RNA Adicionalmente tiene efectos antiinflamatorios y antimoduladores Poliglutamato acumulación en tejidos Órganos/tejidos con alto recambio celular
- 16. Daño al tejido conectivo y vasos sanguíneos en la submucosa Liberación de citocinas proinflamatorias que exacerban el daño vascular La colonización bacteriana de las úlceras aumenta el daño tisular por la inflamación que se genera para controlar la infección. http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol28_3_12/hih06312.htm
- 17. Afección hepática propia de la Artritis Reumatoidea Fisiopatología desconocida › Déficit de folatos y aumento de poliglutamatos de Metotrexate Relacionado con dosis Factores de riesgo › Niveles GGT y albumina › Edad › Consumo de alcohol (1 a 2 tragos semanales) › Tiempo de evolución de la Artritis Reumatoidea http://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid- arthritis/ra-treatment/
- 18. Disnea-tos No se relaciona con la dosis Fisiopatología? › Reacción de hipersensibilidad › Efecto toxico directo Presencia de factor inhibidor leucocitario Medicina Interna de México Volumen 26, núm. 2, marzo-abril 2010 SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 / 2005
- 19. AN. MED. INTERNA (Madrid), Vol. 25, N.º 1, pp. 27-30, 2008
- 20. Al inhibir la DFR aumenta › Adenosina Dilata los vasos sanguíneos cerebrales, enlentece la liberación de neurotransmisores en las uniones pre-sinápticas, modifica la respuesta postsináptica y enlentece las descargas neuronales › Homocisteína. La adenosina.9 Se manifiesta por: › Cefalea, anorexia, vómitos, náuseas, hipertensió n arterial, confusión, visión borrosa, vértigo, afasia, agitación, letargia, conv ulsiones, depresión del sensorio, coma y hemiparesia SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 / 2005
- 21. Embarazo Lactancia Falla hepática Inmunodeficiencia Derrame pleural o peritoneal Leucopenia Trombocitopenia Discrasias sanguíneas TFG <40-50 mL/min ANTICONCEPTIVOS Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
- 22. Acido fólico Rx tórax VIH Biopsia hepática › Previo a inicio de tratamiento Abuso de alcohol Hepatitis B y C Elevación recurrente de transaminasas › Durante el tratamiento Alteración en pruebas de función hepática A DISCRECION DEL MEDICO Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
- 23. Toxicidad aumentada › AINE, Salicilatos, Fenilbutazona, Fenitoína, Sul fonamidas, deficiencia de folatos Aclaramiento y transporte renal reducido › Penicilinas y Probenecid. Absorción intestinal disminuida › Tetraciclinas, Cloranfenicol, antibióticos de amplio espectro. http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione s/metotrexato.html
- 24. Aumento de nefrotoxicidad › Cisplatino Disminuye aclaramiento › Teofilina Posible aumento de hepatotoxicidad › Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinoi des http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione s/metotrexato.html
- 25. Metotrexate › Oral o IM: 7.5–15 mg cada semana › Previo: AST, ALT, fosfatasa alcalina, albumina, bilirrubinas, estudios hepatitis B y C, hemograma, creatinina › Control: hemograma, AST, albumina cada 1 a 2 meses Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
- 26. Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
- 28. http://compbio.pbworks.com/f/polymorphism2.jpg SUSTITUCION DE UNA BASE NITROGENADA
- 29. Polimorfismos en el gen MTHFR se han asociado con toxicidad y eficacia de Metotrexate en Artritis Reumatoidea Polimorfismos C677T y A1298C en gen MTHFR Metaanálisis › 8 estudios › 1514 pacientes con Artritis Reumatoidea Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue 2, pp 101-108
- 30. Resultados › No encontró asociación entre polimorfismos Eficacia Toxicidad Estudios adicionales Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue 2, pp 101-108
- 31. Determinar asociación entre polimorfismos en el metabolismo de folatos y efectividad y toxicidad con Metotrexate en pacientes con Artritis Psoriatica Estudio longitudinal de cohorte Pacientes con artritis psoriatica › ≥ 3 articulaciones comprometidas › genotipificacion The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
- 32. Duración del tratamiento, dosis, efectos adversos y razones para descontinuación Respuesta evaluada a los 6 meses Resultados › 281 pacientes 119 se incluyeron en análisis de efectividad › El alelo A menor del gen DHFR fue el único SNP que demostró asociación en la respuesta a Metotrexate (OR 2.99, p = 0.02 The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
- 33. › Pacientes homocigotos del alelo menor del gen MTHFR 677C/T (677TT) presentaron mayor toxicidad hepática(Fisher exact test, p = 0.04). Conclusiones › Polimorfismos en el gen DFHR pueden asociarse a mayor eficacia del Metotrexate. › Polimorfismos en MTHFR puede asociarse a mayor toxicidad hepática en Artritis Psoriasica The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
- 34. Efectos de los polimorfismos en 10 genes AMPD1, ATIC, DHFR, FPGS, GGH, ITPA, MTHF D1, SHMT1, SLC19A1 (RFC) y TYMS Desenlace en el tratamiento en Artritis Reumatoidea Inglaterra Cohorte 309 pacientes › Genotipificacion › 129 SNP The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)
- 35. Resultados › 11 SNP se asociaron con eficacia (P-trend 0.05) 4 con gen ATIC 6 con gen (rs11702425, rs2838956, rs7499, rs2274808, rs9977268 y rs7279445) 1 con gen GGH (rs12681874) › 5 SNP se asociaron con efectos adversos 3 con gen DHFR (rs12517451, rs10072026, y rs1643657) 2 con gen FPGS The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)
- 36. Variaciones genéticas en las vías del metotrexate puede influenciar la respuesta a este en pacientes con Artritis Reumatoidea Se necesitan estudios adicionales para confirmar Hallazgos pueden contribuir a entender y predecir la respuesta al tratamiento The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)