ANTINEOPLASICOS ppt
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El documento resume los principales conceptos sobre el ciclo celular, carcinogénesis y quimioterapia antineoplásica. Explica las fases del ciclo celular y su control, así como las etapas de la mitosis. Describe el proceso de carcinogénesis en tres fases y los objetivos y enfoques de la terapia antineoplásica. Finalmente, clasifica y explica brevemente los mecanismos y aplicaciones terapéuticas de varios fármacos antineoplásicos comunes.
ANTINEOPLASICOS ppt
- 1. PROMOCIÓN XLVI Facultad de Medicina ÁREA DE CIENCIAS BASICAS SECCION FARMACOLOGIA GRUPO IB ANTINEOPLÁSICOS
- 2. INTEGRANTES Calderón Calderón, Roberto Carranza Carranza, Leidy Castañeda Crisolgo, Juan Castillo Benites, Mario Castillo Calderón ,Yvi Castro Carranza, Katia GRUPO: IB DOCENTE: Dr. Miguel Soberón Requena Chacón Ramírez, Christian Chávez Vásquez, Freddy Cipra Reyes, Ricardo Cortijo Alfaro, Carla Cotera Orbegozo, Sarvia Cruz Vegas, Victoria De la Cruz Miranda, Noralí
- 5. ACONTECIMIENTOS DEL CICLO CELULAR
- 6. 30´ - 60´ 10 – 72 Hs. 1 – 3 Hs. 10 – 20 Hs. FASES DEL CICLO CELULAR
- 7. CONTROL DEL CICLO CELULAR
- 8. MECANISMOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
- 9. ETAPAS DE LA MITOSIS
- 10. Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células. Se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas: las que se producen en los epitelios (carcinomas), las que derivan del tejido conectivo (sarcomas), las que parten de las células de la glía del sistema nervioso central y asimismo las que se originan de los linfáticos y de los tejidos hematopoyéticos. CARCINOGÉNESIS
- 12. En primer lugar una fase de iniciación, resultado de la aplicación de una “dosis” única y baja de un carcinógeno, el cual produce una alteración estructural en el DNA que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria. PROCESO DE CARCINOGÉNESIS 1. FASE DE INICIACIÓN
- 13. Una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor. Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se desencadena por estímulo de receptores de membrana. 2. FASE DE PROMOCIÓN Finalmente en una tercera etapa de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de diseminar a distancia o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el DNA celular. 3. FASE DE PROGRESIÓN
- 18. NEOPLASIAS • Alteración en los mecanismos de regulación de la división celular: replicación excesiva e incontrolada de las células del propio organismo. - Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos - Penetración en tejidos adyacentes - Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos) - Migración y proliferación en otros territorios (metástasis)
- 19. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Objetivos: 1.-Erradicación completa de las células cancerosas 2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas • alivio de los síntomas • mejora de la calidad de vida • prolongación de la supervivencia Aproximaciones terapéuticas: • Cirugía • Radioterapia • Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)
- 20. Velocidad de crecimiento del tumor -Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses Dependiente de: • Duración del ciclo celular • Fracción celular proliferante • Mortalidad celular - Fármacos antineoplásicos: • Actúan preferentemente sobre la fracción tumoral en fase de división • A mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor respuesta al tratamiento farmacológico QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
- 21. Toxicidad - Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales, en especial aquéllas con mayor tasa de replicación: • epitelios • mé dula ósea • células germinales - Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica Dosis mínima eficaz Cinética de destrucción del tumor Una dosis determinada de un fármaco citotóxico destruye un fracción constante de células independientemente del tamaño del tumor (cinética de orden 1). QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
- 26. 1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN: AGENTES ALQUILANTES Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucil Alquilsulfonatos: Busulfán Nitrosoureas: carmustine Varios: dacarbazina, mitomicina C ENLACES CRUZADOS A TRAVÉS DE COMPUESTOS DE PLATINO Cisplatino , carboplatino INHIBICION DE TOPOISOMERASA Topoisomerasa I: Irinotecan Topoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina) Epipodofilotoxinas (etopósido) CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
- 27. 2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS : ANTIFOLICOS METOTREXATE ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS 5- FLUORACILO CITARABINA o ARABINOSIDO DE CITOSINA ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS 6- MERCAPTOPURINA CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
- 28. 3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS : ALCALOIDES DE LA VINCA VINCRISTINA VINBLASTINA TAXANOS PACLITAXEL, DOCETAXEL CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
- 29. RELACIÓN CICLO CELULAR Y FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS S Síntesis de DNA G2 Intervalo Premitótico G1 G0 FASE DE REPOSO M Mitosis INESPECÍFICO DE FASE Fármacos alquilantes, nitrosoureas, antibióticos antitumorales, procarbazina, cisplatino, dacarbazina ESPECÍFICO DE FASE S arabinósido de citosina hidroxiurea ESPECÍFICO DE FASE S AUTOLIMITANTE 6-mercaptopurina metotrexato ESPECÍFICO DE FASE M Vincristina Vinblastina Paclitaxel
- 30. CÉLULA DAÑADA Mutación ciclina D (oncogen prad ) – incorporación a fase S Evita la apoptosis Incrementa la proliferación celular Aumentan la resistencia (QT, RT) Mutación p53 p16 Translocación bcl - 2
- 33. CICLOFOSFAMIDA Mostaza nitrogenada. Enlaces covalentes con DNA: altera síntesis, división celular. No ciclo específica - Mayor susceptibilidad fin G1 o en S. Profármaco (CYP2B): 4-OH-CCF aldofosfamida acroleína V/O 1 -2 sem – I/V c/ 3 a 4 semanas.
- 34. Espectro de actividad amplio. Diferentes protocolos. Leucemias linfocíticas aguda y crónica, linfomas, mieloma. Neuroblastoma. Cáncer genital: mamario, ovario, cuello uterino, testicular. Cáncer pulmonar y sarcomas. CICLOFOSFAMIDA
- 35. Naúseas y vómitos. Ulceración mucosa oral y gastrointestinal. Mielosupresión: - Neutropenia 6 – 10 días - Recuperación 14 – 21 días - Menor riesgo de plaquetopenia Cistitis hemorrágica – Hidratación, Mesna i/v Alopecía Secreción inadecuada de ADH Menos frecuente: pulmonar, hepática, renal y cardíaca Cardiotoxicidad: adriamicina Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristina Toxicidad pulmonar: bleomicina. CICLOFOSFAMIDA
- 37. COMPLEJOS DE PLATINO
- 38. COMPLEJOS DE PLATINO
- 39. ANTIMETABOLITOS
- 40. FARMACODINAMIA Estructura similar a un Metabolito natural ANTIMETABOLITOS MAS UTILIZADOS 1) METOTREXATE: ANALOGO DEL ÁC. FÓLICO 2) 5- FLUORACILO ANALOGOS DE 3) CITARABINA PIRIMIDINAS CITARABINA (ARABINÓSIDO DE CITOSINA) AraC Penetra a la célula (transportador) AraC 5`-monofosfato (AraCMP) AraCMP nucléotidos AraCDP y AraCTP Compite con el sustrato fisiológico dCTP Inhibe la polimerasa de DNA
- 41. Fase específico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica. F v/o (desaminasa de citidina GI) Uso i/v En humanos se recomiendan 2 protocolos de administración durante 5 a 7 días: - Infusión x 2 horas c/12 horas - Infusión continua diaria Se puede administrar i/tecal para el tratamiento de “santuarios farmacológicos”. AraC
- 42. Aplicación terapéutica en leucemias- linfomas. Riesgos Estomatitis Trastornos GI Disfunción hepática leve Neumonitis Mielosupresión potente Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas) AraC
- 43. Enorme afinidad por DHFR Evita formación de FH 4 Acumulación de poliglutamato de FH 2 METROTEXATO
- 44. Fase específico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica. Dosis v/o – administración i/v . 50% unión a pp. - Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH. CL renal 90%. - Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión - Interacciones (AINes, cisplatino) Retención en forma de poliglutamatos (semanas) - Riñón - hígado. LCR 3% ….. i/tecal (“santuario farmacológico”) METROTEXATO
- 45. Minimizar toxicidad: Leucovorina efectos tóxicos del Metrotexato (excepto neurotoxicosis) Conservar diuresis y alcalina para evitar precipitación en túbulos renales. Vigilar: Mucositis; mielosupresión y plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosis hepática. Aplicaciones terapéuticas: Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener remisión) Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos. METROTEXATO
- 48. 6- MERCAPTOPURINA Y 6 - TIOGUANINA
- 50. ALCALOIDES DE LA VINCA Vinblastina, vincristina Fase específicos – M – Tubulina/microtúbulos – huso mitótico - Detención en metafase. Monitorización del tratamiento. Neurotoxicidad. - Polineuropatía, disfunción motora (interrumpir). - Efectos acumulativos. Estreñimiento. (laxantes, agentes hidrófilos) Mielosupresión. Efecto menor con dosis usuales de vincristina. Alopecía. Extravasación: celulitis local y flebitis (aplicación local de hialuronidasa y calor).
- 51. Clearence hepático Disfunción hepática dosis. Aplicaciones terapéuticas: Uso i/v. Administración combinada y semanal. - Con GCC para inducir remisión en leucemias. - Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas. - Como adyuvante en el carcinoma mamario. En monoterapia. - Sarcoma de Sticker (curación). ALCALOIDES DE LA VINCA
- 52. TAXANOS
- 53. ANTIBIÓTICOS ANTRACICLÍNICOS Y DERIVADOS
- 54. Daunorrubicina, doxorrubicina , idarrubicina No ciclo específicos. - Fármaco – Topoisomerasa II - Impide sellado de roturas del DNA. - Otros mecanismos: radicales libres cn lesión de DNA y membranas celulares. Amplio uso en leucemias, linfomas y tu sólidos (mama) Administración i/v en una sola sesión. Cada 3 semanas; combinada con: CCF, Vincristina y GCC para inducir remisión en linfoma canino y felino. Cispaltino en osteosarcoma canino CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma mamario. Clearence hepático / Metabolitos inactivos
- 55. DOXORRUBICINA Minimización de riesgos: Mielosupresión. - Máximo 2ª semana – recuperación 4ª semana. Estomatitis, trastornos GI. Alopecía. Sitio de inyección: - “Estrías eritematosas” # extravasación (grave) - Producto liposómico (Sarcoma de Kaposi –SIDA) Hiperemia facial, conjuntivitis, epífora. Miocardiopatía. Aguda: Alteraciones ECG, arritmias, FE. En ocasiones “sindrome de pericarditis – miocarditis”. La mayoría de las veces breve y no grave. Crónica: Acumulativa, ; ICC, mortalidad superior a 50%. En humanos dosis superiores a 550 mg/m 2 .
- 56. BLEOMICINA
- 58. Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2)
- 59. INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA (FASE S-G2)
- 60. TERAPIA HORMONAL
- 62. OTROS FÁRMACOS
- 63. Celulas Tumorales necesitan fuente exógena de asparagina. Enzima que lo desdobla en ác. Aspártico y amoníaco. Síntesis Proteica. Previene toxicidad de Metrotexato Efectos 2ª derivados de (-) síntesis proteica: - glucemia; - Alt. crasis (factores de la coagulacion y antitrombóticos) - Reacciones de hipersensibilidad L-Asparaginasa
- 65. Antiestrógenos: Tamoxifeno Modificadores de las respuestas biológicas: Interferon Interleucina 2 Filgastrim Trastuzumab Rituximab NUEVOS TRATAMIENTOS
- 67. Múltiples mecanismos. Coexisten en una misma población tumoral. Cruzada. RESISTENCIA: PRINCIPIOS BÁSICOS
- 68. ACUMULACIÓN INTRACELULAR DEL FÁRMACO. ALTERACION DEL METABOLISMO DEL FÁRMACO. ALTERACIÓN DE LOS BLANCOS CELULARES. AUMENTO DE LA REPARACIÓN DEL DAÑO. MECANISMOS CELULARES
- 69. FARMACORRESISTENCIA Doxorrubicina Alc. Vinca Taxanos Etopósido MDR1 Metotrexate AraC
- 70. ALTERACION METABOLICA. metabolismo del metabolito activo de CCF o alteración de la reductasa de dihidrofolato de la sintetasa de timidilato o alteración de la enzima activadora de AraC MTX ALTERACION EN EL BLANCO. actividad o alteración topoisomerasa II (antraciclinicos) FARMACORRESISTENCIA
- 71. Combinar fármacos con: - Mecanismos de acción diferentes - Eficaces para el tipo de neoplasia - Toxicidades no acumulativas (¿?) - Mecanismos de resistencia diferentes (¿?) Beneficios: Sinergismo: aumento de la eficacia - Reclutación: G 0 – ciclo celular. Ciclofosfamida, doxorrubicina. - Sincronización: Vincristina. - Activadores: fase específicos. Minimiza la resistencia Minimiza toxicidad - inevitable. POLIQUIMIOTERAPIA PRINCIPIOS BÁSICOS
- 72. Dosis por unidad de tiempo: - a las dosis máximas de c/fármaco. - Administración frecuente. - mg/m 2 superficie corporal. Ciclos - administración secuencial: - Maximizar eliminación celular. - Cinética de elimación celular lineal - eliminación celular constante. - Efecto independiente del tamaño poblacional - Tumoral. - Permitir recuperación del paciente. POLIQUIMIOTERAPIA PRINCIPIOS BÁSICOS
- 73. CONCEPTOS BÁSICOS Cualquier medicamento con efectos beneficiosos también tiene efectos no deseados y/o nocivos. Si un medicamento no tiene efectos no deseados - nocivos, es probable que no tenga ningún efecto.
- 74. REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD ESTRECHO RANGO TERAPEUTICO TOXICIDAD COMUN TOXICIDAD ORGANO ESPECIFICA PRINCIPIOS BÁSICOS
- 75. REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD Médula ósea Mucosa gastrointestinal Folículo piloso Piel Gónadas TOXICIDAD COMÚN Variable con fármaco y paciente CARCINOGÉNESIS - TERATOGÉNESIS
- 76. ALGUNOS EJEMPLOS Nefrotoxicidad: cisplatino, ciclofosfamida. Cardiotoxicidad: doxorrubicina. Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristina Toxicidad pulmonar: bleomicina- MTX TOXICIDAD ÓRGANO ESPECÍFICA
- 77. ¿Cuál es la importancia de conocer el perfil de toxicidad? Monitorizar clínica y praclínica, previo y durante el tratamiento. Evaluar previamente la existencia de factores de riesgo o predisponentes a determinado tipo de toxicidad: Cardiopatía, función renal, hepática, desnutrición. Existen medidas de sostén que pueden prevenir y/o tratar algunas complicaciones: - Antieméticos - Factores estimulantes de colonias granulocitarias - Transfusiones - Fármacos de rescate Adoptar conducta frente a complicaciones de riesgo vital - urgencias en oncología: - Neutropenia febril - Plaquetopenia
- 78. Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos o más compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos. El intervalo entre ciclos está condicionado por la recuperación del organismo de los efectos adversos causados. Se trata de PROTOCOLOS de intervención pre-establecidos cuyos resultados se evalúan estadísticamente. La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función de criterios bioquímicos, citocinéticos y empíricos. PAUTAS DEL TRATAMIENTO ANTINEOPLÁSICO
- 79. GRACIAS