Presentacion David
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Este documento resume información sobre inmunosupresión y anticuerpos anti-donante en trasplantes renales. Presenta datos sobre incidencia de rechazo y sobrevida del injerto con el tiempo, factores de riesgo para el desarrollo de anticuerpos contra el donante, y diferentes fenotipos clínicos asociados con la presencia de estos anticuerpos. También discute temas como la importancia de la adherencia a la medicación inmunosupresora y el matching de epítopos HLA entre donante y receptor para reducir el riesgo de
![Gaston et al, Am J Transplant (2013) [Supplement meeting ATC]](https://image.slidesharecdn.com/rush-inmunosupresionyanticuerposanti-donante-140626120424-phpapp02/85/Presentacion-David-12-320.jpg)
![Quimioquinas Urinarias y TCMR
mRNA de CXCL-10 (IP-10) en células
urinarias: En combinación con mRNA
ribosómico 18S y mRNA para CD3ε discriminó
entre TCMR y no-TCMR: AUC 0.85 [CI 0.78-
0.91]. Suthanthiran et al NEJM (2013) 369: 20.
CXCL-9 (MIG) urinario: PPV 67%; NPV 92%
para el diagnóstico de TCMR. Los niveles
bajos de CXCL-9 a los 6 meses estaban
correlacionados con la estabilidad del injerto
entre los meses 6 y 24 Hricik et al AJT (2013)
13: 2634 (Fig.).
CCL-2 (MCP-1) urinario: A los 6 meses el
cociente CCL2: Cr estaba
correlacionadoindependientemente con IF+ i at
los 24 meses [OR 2.78, 95% CI 1.38-6.12,
AUC 0.695, p=0.003]. Ho et al Transplantation
(2013) [In Press].
El diagnóstico no-invasivo de la inflamación del injerto renal es
factible, lo cual podría facilitar los protocolos de minimización.](https://image.slidesharecdn.com/rush-inmunosupresionyanticuerposanti-donante-140626120424-phpapp02/85/Presentacion-David-39-320.jpg)
Presentacion David
- 1. Inmunosupresión y Anticuerpos anti-Donante David Rush Buenos Aires, 26 de Junio, 2014
- 2. Adapted from Stewart F, Organ Transplantation, 1999 • Radiation • Prednisone • 6-MP • AZA •ATGAM 20 40 60 80 Porcentaje Rechazo <12 meses ’75 ’80 ’85 ’90 ’95 ’00 ’05 ’10 ’15 Años 0 Sobrevida al año • CsA • OKT3 • CsA Emulsión Tacrolimus MMF anti-CD25 • • Timoglobulina Sirolimus/Everolimus 60 45 45 25 15 65 85 90 90 96 35 Prednisona Evitar, Minimizar Suprimir Inmunosupresión del Trasplantado Renal IVIG 100 anti-CD52 Pero como constatamos que la inmunosupresión es la adecuada? Belatacept
- 3. 100 50 70 80 90 60 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tiempo (años) Cúanto debe Sobrevivir un Riñón Trasplantado? Kasiske et al, Am J Transplant (2005); 5:1405 SobrevidadelInjerto(%) 1999-2002 1995-1998 1990-1994 1984-1989 2.2 ± 7.22 mL/min/1.73m2 /año 1.4 ± 10.9 mL/min/1.73m2 /año Grupo de Estudio DeKAF Pendiente: -0.90 ± 0.18 mL/min/1.73m2 /año (vejez)* *Rowe et al, J Gerontol (1976); 31:155 Matas, Kasiske, Cosio, Hunsicker, Gaston, Mannon, Cecka, Gourishankar, Halloran, Rush
- 4. Caminos hacia la Pérdida del Trasplante Renal CTL BK CNI 1. Inmunosupresión Insuficiente 2. Inmunosupresión Excesiva IF/TA ± i; cg; ptc>0 ± C4d, etc Mø CTL Mø Polioma (7%) Toxicidad (<1%) Rechazo (TCMR, ABMR) ( 20%) Glomerulonefritis de novo o recurrente (21%), Glomerulopatía del Trasplante (15%) Pielonefritis (4.5%), Médico/Quirúrgicas (16%), Desconocidas (4.5%) Modificado de El-Zoghby et al, Am J Transplant (2009); 9: 527 NK
- 5. Diagnósticos Histológicos Locales (n=495) %* Infiltrado “borderline” 29 7 Rechazo celular agudo 79 19 Rechazo humoral agudo 29 7 Glomerulopatía del trasplante 86 20 Nefropatía crónica del Injerto 204 48 Toxicidad por ICN 125 30 Glomerulonefritis (de novo) 23 5 Glomerulonefritis recurrente 54 13 Poliomavirus (BK) 11 3 Biopsia inadecuada 4 1 Otros 97 23 * Suma >100% porque hay más de 2 diagnósticos por biopsia 53% 18% 78% Histología en pacientes de Corte Transversal en DeKAF
- 6. Sobrevida del Injerto (Estudio Transversal) Nefropatía crónica del Injerto: Sí o No Igual pronóstico y pendiente (1/Cr ) Gourishankar el al, Am J Transplant (2010), 10: 324-330
- 7. Sobrevida del Injerto (Corte Transversal) Toxicidad por anticalcineurínicos: Sí o No Mejor pronóstico con “toxicidad”!
- 8. Histopatología Detallada en DeKAF Análisis de “Clusters”* en Biopsias por Indicación Clínica Matas et al (2010) Am J Transplant. 10: 315 * Datos conglomerados
- 9. El reloj de los “clusters” (“cluster clock”) Cada “aguja” indica una lesión histológica del esquema de Banff La longitud de la “aguja” = % de pacientes con esa lesión histológica Sin “aguja”= Banff 0 = Banff Grado 1 = Banff Grado 2 = Banff Grado 3 Cluster 1 Atrofia tubular: ~90% Grado 1: 100% Infiltrado y glomerulitis 0% Matas et al (2010) Am J Transplant. 10: 315
- 10. Biopsias de DeKAF y anticuerpos (DSA) Cluster 1- Øinflamación; fibrosis leve. Cluster 2 – inflamación; fibrosis leve Cluster 6 – inflamación; fibrosis severa; ah, mm,cv Clusters 2-5 ptc abundante DSA por Conglomerado (%): 26; 48; 65; 63; 50; 64. Conglomerado de lesiones histológicas
- 11. Sobrevida del Injerto (Corte Transversal) Anticuerpos anti-donante (DSA) y C4d Glomerulopatía crónica Gaston et al, Transplantation (2010); 90:68-74
- 12. Gaston et al, Am J Transplant (2013) [Supplement meeting ATC]
- 13. Limitaciones de la literatura referente a DSA – Uso de la tecnología de poca sensibildad; – Distinción poco rigurosa entre DSA de novo versus pre-existente; – Monitoreo secuencial y seguimiento a largo plazo infrecuente; – Distinción pobre entre DSA de novo y a-HLA (no DSA) de novo; – Correlación infrecuente entre serología, clínica, histología y determinación de la causa de pérdida del injerto.
- 14. • Estudio prospectivo de 145 pacientes con biopsias por indicación clínica. • DSA se determinó en el momento de la biopsia. • No se pudo establecer el momento en que apareció por primera vez el DSA.
- 15. Temas a Tratar acerca del DSA de novo 1. Incidencia 2. Factores de riesgo 3. Consecuencias 4. Fenotipos clίnicos 5. “Endpoints” terapéuticos 6. Monitoreo: Sí o No?
- 16. 315 pacientes sin DSA pre-trasplante (1999-2008) Incidencia de DSA de novo con el Tiempo Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157
- 17. Wiebe et al, Current Opinion Transplant 2013; 180:470 Variabilidad en el Tiempo de Detección del DSA: Un Problema de Estandardización?
- 18. Temas a Tratar acerca del DSA de novo 1. Incidencia 2. Factores de riesgo 3. Consecuencias 4. Fenotipos clίnicos 5. “Endpoints” terapéuticos 6. Monitoreo: Sí o No?
- 19. Adherentes 20% a los 10 añ os No Adherentes 60% a los 10 añ os Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157 Incidencia de DSA de novo con el Tiempo
- 20. No-Adherencia Rechazo Clínico (0-6 meses) Rechazo Subclínico (0-6 meses) No dnDSA (n=268) 8% 13% 15% dn DSA (n=47) 49% 28% (p<0.05) 29% (p=0.09) dnDSA Adherente (n=24) 0% 29%* 30%* dnDSA No-Adherente (n=23) 100% 26% 22% Los pacientes que desarrollan DSA de novo tienen más rechazos celulares previos Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157 * Tratamiento insuficiente?
- 21. El rechazo celular (TCMR) previo se asocia al desarrollo de DSA de novo y Rechazo Crónico Biopsias de Protocolo 6 Mt 2 Y 4 Y 6 Y 8 Y 10 Y 12 Y Biopsias de Protocolo y por Indicación Clínica Moreso et al, Transplantation (2012) 93: 41; El Ters et al, Am J Transplant (2013) 13:2334 Inflamación tubulointersticial subclínica Rechazo Crónico mediado por anticuerpos (DSA, TG, ptc>0, C4d, etc.) Asociación entre TCMR previo y desarrollo de DSA de novo DSA y RCMA Hourmant et al JASN (2005) 16: 2804; Wiebe et al AJT (2012) 12: 1157; Liefeldt et al AJT (2012) 12: 1192
- 22. Gibson et al, Am J Transplant 8:819, 2008 PTC grado 2 Los pacientes con DSA de novo tuvieron rechazos celulares precoces (0 a 6 meses) con mayor grado de capilaritis peritubular TCMR PTC score DSA de novo Sin DSA de novo 2.0 1.0 p <0.05 Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157-1167 MHC II IFN γ Muczynski et al, J Am Soc Nephro 14:1336, 2003 Th1 DR induction by IFN γ MHC II B IgG Lymph Node TFH Plasma Cell Expresión
- 23. Análisis univariable de factores de riesgo del DSA de novo Wiebe et al, Current Opinion Transplant, 2013;18:470
- 24. Temas a Tratar acerca del DSA de novo 1. Incidencia 2. Factores de riesgo 3. Consecuencias 4. Fenotipos clίnicos 5. “Endpoints” terapéuticos 6. Monitoreo: Sí o No?
- 25. DSA de novo Sin DSA p<0.0001 Años post-trasplante Sobrevida de Injerto con/sin DSA de novo n=268 (85%) n=47 (15%) Wiebe et al, Am J Transplant (2012), 12: 1157
- 26. DSA de novo Sin anticuerpos a-HLA pre (no DSA) a-HLA de novo (no DSA) p<0.0001 Sobrevida con distintos tipos de anticuerpos Años post-trasplante Wiebe et al, Am J Transplant (2012), 12: 1157
- 27. Sobrevida del Injerto y Clase del Anticuerpo Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157
- 28. Temas a Tratar acerca del DSA de novo 1. Incidencia 2. Factores de riesgo 3. Consecuencias 4. Fenotipos clίnicos
- 29. Trasplantes Consecutivos Enero 1999 – Dic. 2008 (n=392) (n=30) (n=11) (n=14) (n=22) DSA pre transplante Disfuncion primaria Cambio de localidad Fallecidos Excluídos (n=77) Pacientes estudiados (n=315) DSA dn (n=47) Sin DSA dn (n=268) Disfunción Sin DSA dn (n=55) Función Estable Sin DSA dn (n=213) Disfunción Aguda DSA dn (n=14) Disfunción Indolente DSA dn (n=15) Función Estable DSA dn (n=18) Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157 Fenotipo de los Pacientes con DSA de novo
- 30. Correlaciones Histoló gicas y Fenotipos Clínicos al Momento de la Detecció n del DSA de no Disfunció n Aguda DSA dn Disfunció n Indolente DSA dn Funció n Estable DSA dn Disfunció n Sin DSA dn Funció n Estable Sin DSA dn
- 31. DSA de novo Sin DSA p<0.0001 Años post-trasplante Sobrevida de Injerto con/sin DSA de novo n=268 (85%) n=47 (15%) Wiebe et al, Am J Transplant (2012), 12: 1157 Clase II (DR and DQ-DSA) Sobrevida Mediana a 10 años
- 32. de novo DR DSA (n=21) p value OR No-Adherencia 0.002 5.30 DRβ1/3/4/5 MM 0.002 2.14† Rechazo celular previo 0.002 2.38† de novo DQ DSA (n=36) p value OR No-Adherencia <0.0001 9.53 DQαβ MM 0.01 1.62† Edad del receptor 0.03 0.97† Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157 † por unidad Factores de Riesgo del DSA de novo (multivariable)
- 33. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de los DSA de novo es la “no adherencia” a la medicación inmunosupresora!
- 34. • Motivación • Barreras • Soportes sociales • Estrategias • Consecuencias
- 35. Qué podemos hacer mejor? Matching the antígenos DR y DQ y de Epletos de DR y DQ
- 36. AA within a 3Å radius (Eplet)HLA-DR AA • Los anticuerpos anti-HLA son especifícos para epítopes y no antígenos. • Los antígenos HLA tienen muchos epítopes (definidos por secuencias de aminoácidos (AA). • HLAMatchmakerR considera un antígeno HLA como una cadena de AA que genera anticuerpos. • Un “epleto” es un área de AA con mismatches en un radio de 3Å. • (AA: amarillo, péptidos:marrón, cadena beta:azul, cadena alpha: rosado). Aloimunidad Humoral: Relevancia de los Epletos
- 37. Mismatches de Epletos de HLA DR (0-57) y HLA DQ (0-69) el Cohorte de Manitoba Wiebe et al, Am J Transplant 2013; 13:3114 El panel A muestra la relación entre cuartilos de mismatches de epletos DR y riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DR. El panel B muestra la relación entre cuartilos de mismatches de epletos DQ y el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DQ. El panel C muestra el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DR utilizando el número discriminatorio “óptimo” de mismatches (10). El panel D muestra el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DQ utilizando el número “óptimo” de mismatches (17).
- 38. de novo DR DSA (n=21) p value OR No-Adherencia 0.002 5.30 DRβ1/3/4/5 MM 0.002 2.14† Rechazo celular previo 0.002 2.38† de novo DQ DSA (n=36) p value OR No-Adherencia <0.0001 9.53 DQαβ MM 0.01 1.62† Edad del receptor 0.03 0.97† Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157 † por unidad Factores de Riesgo del DSA de novo (multivariable)
- 39. Quimioquinas Urinarias y TCMR mRNA de CXCL-10 (IP-10) en células urinarias: En combinación con mRNA ribosómico 18S y mRNA para CD3ε discriminó entre TCMR y no-TCMR: AUC 0.85 [CI 0.78- 0.91]. Suthanthiran et al NEJM (2013) 369: 20. CXCL-9 (MIG) urinario: PPV 67%; NPV 92% para el diagnóstico de TCMR. Los niveles bajos de CXCL-9 a los 6 meses estaban correlacionados con la estabilidad del injerto entre los meses 6 y 24 Hricik et al AJT (2013) 13: 2634 (Fig.). CCL-2 (MCP-1) urinario: A los 6 meses el cociente CCL2: Cr estaba correlacionadoindependientemente con IF+ i at los 24 meses [OR 2.78, 95% CI 1.38-6.12, AUC 0.695, p=0.003]. Ho et al Transplantation (2013) [In Press]. El diagnóstico no-invasivo de la inflamación del injerto renal es factible, lo cual podría facilitar los protocolos de minimización.
- 40. Estrategias Para mejorar la Sobrevida en Trasplante Renal – Evitar trasplantar el paciente con DSA pre-trasplante: • Trasplante cruzado; lista nacional de pacientes con PRA>95% – Evitar mismatch Clase II (DR and DQ y epletos) • Relación entre rechazo celular y humoral – Diagnóstico precoz de no-adherencia – Evitar la minimización en pacientes de riesgo – Esquemas inmunosupresores simples • Advagraf/MMF una vez al día (?), Belatacept o análogo (?)
- 41. Acknowledgements Transplant Manitoba Adult and Pediatric Kidney Programs Peter Nickerson Chris Wiebe Julie Ho Martin Karpinski Leroy Storsley Patricia Birk Tom Blydt-Hansen Aviva Goldberg This work is supported by grants from the CIHR, CFI and the Flynn Family Chair in Renal Transplantation Transplant Immunology Laboratory (DSM) Denise Pochinco Dawn Kelm Kendra Hacking Iga Dembinski Willy Laidlaw Cathy Krasnianski Brenda Schultz Manitoba Centre for Proteomics & Systems Biology John Wilkins Ang Gao Oleg Krokhin Department of Pathology Ian Gibson Department of Immunology Kent HayGlass Universität Basel Stefan Schaub Patricia Hirt-Minkowski Gideon Hönger Jürg Steiger
- 42. Muchas gracias!