Psoriasis

Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40). 2. Ruderman EM. Am J Manag Care 2002; 8(6 Suppl): S171-80 Psoriasis La psoriasis es una patología inmunoinflamatoria crónica de la piel 1 La forma más común es la psoriasis crónica en placas: (85%-90%) 1 Los signos cutáneos de cada placa se caracterizan por presentar: 1 Forma circular con expansión centrífuga Induración con fuerte demarcación de la piel que la rodea Eritema Hiperqueratosis A menudo se presentan en zonas con trauma epidérmico: generalmente en codos y rodillas, y generalmente con apariencia simétrica 1 Un 10-30% también presenta artropatía psoriásica – entre los síntomas se describen rigidez articular, dolor e hinchazón, que generalmente afecta a dedos en manos y pies 1,2

Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40). Prevalencia, genética, y epidemiología La tasa global de la psoriasis es aproximadamente del 2% (varía desde un 0.5% en nativos americanos hasta un 2.8% en las islas Faroe) 1 Existen aproximadamente unos 80 millones de personas afectadas en todo el mundo (un 25% con psoriasis moderada a grave) La prevalencia de la psoriasis es la misma en hombres y en mujeres 1 La enfermedad aparece más comúnmente alrededor de los 20 años de edad, con un segundo pico de menor amplitud entre los 55-60 años 1 Su predisposición genotípica se puede heredar – es una enfermedad poligénica y multifactorial 1 Un tercio de los pacientes con psoriasis tienen familiares que padecen la enfermedad

Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40). Factores desencadenantes de la psoriasis Además de una predisposición genética, también se ha observado que existen factores desencadenantes ambientales implicados en la aparición y en los brotes de la enfermedad Entre los factores desencadenantes se incluyen: 1 Infecciones (especialmente por estreptococo  -hemolítico del grupo A) Estrés Factores endocrinos Traumas locales (reacción de Koebner) Fármacos (litio, NSAIDs, antimalaria, beta bloqueantes, interferón, sales de oro, retirada de tratamientos con corticosteroides)

Referencia: 1. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML et al. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 401-407. Enfermedad Rango del componente físico 10 1 2 6 3 8 5 7 11 9 4 Rango del componente mental 9 1 8 7 6 10 2 4 5 3 11 1 = Pequeño impacto; 11= Gran impacto Impacto de la psoriasis sobre la calidad de vida La psoriasis produce un impacto negativo sobre aspectos vitales físicos y psíquicos de manera similar a otras enfermedades crónicas importantes 1 Psoriasis Adultos sanos Dermatitis Artritis Cáncer Enfermedad crónica pulmonar Hipertensión MI CHF Diabetes tipo II Depresión

Psoriasis - Resumen La psoriasis es una patología inmunoinflamatoria crónica recidivante de la piel 1 Es una enfermedad común, que afecta aproximadamente a 80 millones de personas en todo el mundo – un 25% de los casos pueden clasificarse como moderados a graves (20 millones) La psoriasis es una enfermedad poligénica y multifactorial – entre sus factores desencadenantes se incluyen infecciones (especialmente por estreptococo  -hemolítico del grupo A ), estrés, factores endocrinos, traumas locales (reacción de Koebner) y algunos fármacos La psoriasis no es una enfermedad que amenace la vida, salvo en casos excepcionales, pero tiene un impacto significativo sobre la calidad de vida del paciente – produce tanta discapacidad como cualquier otra enfermedad importante

La base inmunológica de la psoriasis

La psoriasis es una patología autoinmune mediada por linfocitos T Diferenciación anormal e hiperproliferación de queratinocitos Infiltración con elementos inflamatorios Los signos patogénicos de la psoriasis son los siguientes: 1,2 Activación directa de queratinocitos epidérmicos por agentes nocivos físicos, químicos o ultravioletas Liberación posterior de citoquinas y activación antígeno-independiente de los linfocitos T Primeras hipótesis: 1,2 La estimulación constante de los linfocitos T produce una proliferación y diferenciación anormal de los queratinocitos Es el resultado de mecanismos autoinmunes, dependientes de antígenos Conocimiento actual: 1,2 Referencias: 1. Ortonne J-P. Br J Dermatol 1999; 140: 1-7. 2. Griffiths CEM, Voorhees JJ. J R Soc Med 1996; 89: 315-319.

Psoriasis – una enfermedad mediada por linfocitos T: Pruebas científicas Referencias: 1. Ellis CN et al. N Engl J Med 1991; 324: 277-284. 2. Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. J Clin Invest 1996; 98: 1878-1887. 3. Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, et al. Nat Med 1995; 1: 442-447. 4. Rizova H, Nicolas JF, Morel P, et al. J Dermatol Sci 1994; 7: 1-13. El agente inmunosupresor, ciclosporina, mejora los síntomas de forma muy significativa 1 Primer indicio: Los experimentos realizados con ratones SCID 2 El experimento realizado con una proteína de fusión humana (IL2 + fragmentos de la toxina de la difteria) 3 Experimentos con anticuerpos monoclonales (anti-CD4) 4 Nuevas pruebas que apoyan el papel de los linfocitos T en la patogénesis de la psoriasis:

Células del sistema inmunitario Célula madre hematopoyética pluripotente Precursor linfoide común Precursor mieloide Linfocitos T Macrófago/ monocito/ célula dendítrica Fagocitosis presentación del antígeno Células de inmunidad adquirida Eosinófilo Inmunidad contra parásitos Basófilo Respuestas alérgicas Mastocitos Neutrófilo Fagocítico antibacteriano Células del sistema inmunitario innato Linfocitos B Células NK/ LGL Fuente: Goldsby RA et al. In: Kuby Immunology . 4th ed. New York: WH Freeman & Co; 2000: 28-29; 41-45. Respuestas alérgicas

Subgrupos de linfocitos Fuente: Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49. Precursor linfoide común Células plasmáticas Producen anticuerpos Linfocitos B Linfocitos T Células T-de ayuda (Th) (CD4+) Activan las células B y macrófagos Linfocitos T citotóxicos (CD8+) Eliminan las células infectadas por virus

Nomenclatura CD Los linfocitos transportan moléculas de superficie necesarias para activar a los linfocitos T y para interactuar con otras células: APC, células endoteliales, etc. Estas moléculas de superficie se definieron originalmente en base a su capacidad de reacción con grupos de anticuerpos monoclonales Un cluster de diferenciación (CD) es una clasificación numérica de las moléculas de superficie realizada en base a grupos de anticuerpos Se asignó un número CD (CD1, CD2, o CD3) a una molécula de superficie determinada para referirse a estas células siguiendo un estándar Las diferentes moléculas CD pueden caracterizar un subgrupo de linfocitos T particular. Estas tienen distintas funciones y definen diversos estados de desarrollo de un linfocito T. Fuente: Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.

El papel que juegan los linfocitos T Los linfocitos T tienen funciones reguladoras y efectoras 1,2 Actúan a través de la secreción de mediadores solubles, por ejemplo, las citoquinas 2 Los linfocitos T producen combinaciones especiales de citoquinas según el propósito de la reacción inmune 1,2 Un linfocito T virgen produce una citoquina con un patrón particular durante la fase de iniciación de la respuesta inmune, por ejemplo, tras el primer contacto con el antígeno 2 Estos patrones de citoquinas los conservan los linfocitos T de memoria durante la segunda fase de respuesta 2 Fuentes: 1. Robert C, Kupper TS. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance. N Engl J Med 1999; 341:1817-1828. 2. Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.

Referencia: 1. Nickoloff BJ. The immunologic and genetic basis of psoriasis. Arch Dermatol 1999; 135: 1104-1110. Para activar los linfocitosT se requieren 2 señales: 1 Activación de los linfocitos T—un procedimiento a través de 2 señales La presentación del antígeno La unión o apareamiento de moléculas de superficie y APCs adicionales produce una señal coestimuladora

Responde a nuevos antígenos Migra preferentemente por los ganglios linfáticos Libera citoquinas de forma limitada Según: Krueger JG. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23. Transición entre linfocito T virgen y de memoria Recuerda la respuesta al antígeno Migra a los tejidos mucosos y periféricos incluyendo la piel Libera una amplia gama de citoquinas

Linfocitos T de memoria efectores CD45RO+ y CD2+ La proteína de superficie, CD45, es un marcador importante que diferencia los linfocitos T de memoria efectores de los vírgenes 1,2 Referencias: 1. Robert C, Kupper TS. N Engl J Med 1999; 341: 1817-1828. 2. Ellis CN, Krueger GG. N Engl J Med 2001; 345: 248-255. La isoforma CD45RA se expresa sobre la superficie de los linfocitos T vírgenes La isoforma CD45RO se expresa sobre la superficie de los linfocitos T de memoria CD2 es una glicoproteína expresada sobre todos los linfocitos T. Los linfocitos T de memoria expresan mayores niveles de CD2+ que los linfocitos T vírgenes 2 Esto identifica un marcador para incidir selectivamente sobre estos mediadores clave de la enfermedad 2

Psoriasis: una enfermedad mediada por linfocitos T La psoriasis es una variante de una reacción de hipersensibilidad retardada (DTHR), que se cree está implicada en otras condiciones inflamatorias crónicas incluyendo la dermatitis de contacto y atópica 1-3 Se cree que la psoriasis está mediada principalmente por linfocitos T de memoria antígeno-específicos (CD45RO+) 4 Todavía se desconoce cuál es el antígeno que inicia la reacción 5 Referencias: 1. Roitt IM, du Vivier A, Brostoff J, Male DK, Cooper K. Immunology Slide Atlas: A Lecture on Immunology, Autoimmunity, and the Skin . New York, NY: Gower Medical Publishing; 1989. 2. Bour H, Puisieux I, Even J, et al. Hum Immunol 1999; 60: 665-676. 3. Bos JD, Hagenaars C, Das PK, Krieg SR, Voorn WJ, Kapsenberg ML. Arch Dermatol Res 1989; 281: 24-30. 4. Grabbe S, Schwarz T. Immunol Today 1998; 19: 37-44. 5. Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.

Referencia: 1. Grabbe S, Schwarz T. Immunol Today 1998; 19: 37-44. La cascada psoriásica 1

Histología de la piel psoriática Los infiltrados de linfocitos T predominan en la epidermis y en la dermis de las lesiones psoriásicas de la piel Piel no lesionada Placa psoriásica Placa psoriásica Linfocitos T CD3+ Linfocitos T CD3+ Linfocitos T CD8+ Fuente; Krueger JG. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23.

Resumen – La base inmunológica de la psoriasis La psoriasis es una patología autoinmune mediada por linfocitos T Los linfocitos T de memoria CD45RO+ son los linfocitos T clave en la psoriasis El aumento de la expresión de los linfocitos T de memoria CD2+ proporciona un marcador para incidir selectivamente sobre estos mediadores clave de la enfermedad

Tratamientos antipsoriásicos actuales

Tratamientos de la psoriasis y gravedad de la enfermedad 1,2 Referencias: 1. Camisa C. Cleve Clin J Med 2000; 67: 105-119. 2. Van de Kerkhof PCM. Textbook of Psoriasis , Oxford: Blackwell Science Ltd; 1999: 275-283. Psoriasis leve Psoriasis moderada Psoriasis grave Tratamientos sistémicos Ciclosporina Hidroxiurea MTX + Acitretin MTX + Foto MTX Retinoides orales Sulfasalazina Ácido fumárico UVB, PUVA Fototerapia UVB, PUVA Trtamientos tópicos Análogos de la Vitamina D Esteroides Alquitrán de carbón Retinoides

Tratamientos antipsoriásicos actuales—Lugar de acción Según: van de Kerkhoff PCM. Comparisons and combinations. In: van de Kerkof PCM, ed. Textbook of psoriasis . Oxford: Blackwell Science Ltd; 1999: 275-283.

Los tratamientos de la psoriasis producen la supresión o la remisión de la enfermedad : 1-3 Terapias antipsoriásicas actuales: Supresión/Remisión Supresión de la enfermedad Se reduce la actividad de la enfermedad durante el período de tratamiento, pero vuelve rápidamente aproximadamente a los niveles pretratamiento después de suspender el tratamiento (por ejemplo, corticosteroides, ciclosporina) Remisión de la enfermedad Los tratamientos remitivos producen una respuesta clínica que perdura más allá del período durante el que se administra la dosificación (por ejemplo, UVB, PUVA) Referencias: 1. Robert C, Kupper TS. N Engl J Med 1999; 341: 1817-1828. 2. Koo J, Lebwohl M. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 51-59. 3. Gottlieb AB.In: Psoriasis. 3rd ed. New York: M Dekker; 1998: 421-433.

Efecto de un tratamiento supresivo Según: Gottlieb AB. Product development for psoriasis: clinical challenges and opportunities. In: Roenigk HH Jr, Maibach HI, eds. Psoriasis . 3rd ed. New York:M Dekker; 1998: 421-433. Efecto de un tratamiento remitivo Terapias antipsoriásicas actuales: Supresiva/Remitiva Tiempo Proporción de respuestas 0 10 40 60 Período de dosificación 20 30 50 Tiempo Proporción de respuestas 0 10 40 60 Período de dosificación 20 30 50

Intervención terapéutica Ditranol (Antralina) Corticosteroides tópicos Calcipotriol Tazaroteno UVB PUVA Acitretina (Etretina) Ciclosporina Metotrexato Duración de la remisión/brote 3,9 a 6 meses Fluocinonido (crema): 55% con brotes en 12 semanas Dipropionato de betametasona (ungüento): 66% con brotes en 84 días; 80% con brotes durante 6 meses Período medio sin brotes 43,3 días 18% a 37% con brotes en 12 semanas 41% de brotes con 1 mes; 83% con brotes después de 6 meses 42% libre de brotes 1 año después del tratamiento Promedio de 8 semanas antes de observar cualquier signo de aumento de la psoriasis o aparición de lesiones nuevas Promedio de 6 semanas antes de volver a un PASI del 50% de los valores basales pretratamiento Tiempo medio hasta la aparición del brote: 10 semanas a 6 meses Fuente: Adapted with permission from: Koo J, Lebwohl M. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 51-59. Duración de la remisión en las terapias de psoriasis

Ensayos clínicos amplios que apoyan su eficacia en la psoriasis 1 Conocidas desde hace muchos años Muchas se pueden combinar para mejorar los resultados (por ejemplo, fototerapia combinada con terapia esteroide tópica) 1 Nuevas fórmulas tópicas más aceptables cosméticamente para los pacientes Terapias antipsoriásicas actuales —Aspectos positivos Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).

Calidad de vida del paciente; tiempo, suciedad, olor, irritación Sistémicas 1 Tópicas 2 Retinoides Hiperlipidemia Anormalidades esqueléticas Teratogénico Ciclosporina Hipertensión Toxicidad renal Metotrexato Hepatotoxicidad Requiere biopsia hepática PUVA/UVB Carcinoma de células escamosas Fotoenvejecimiento Referencias: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. A systematic review of treatments for severe psoriasis. Health Technol Assess 2000; 4(40). 2. Camisa C. Psoriasis: a clinical update on diagnosis and new therapies. Cleve Clin J Med 2000; 67:105-119. Terapias antipsoriásicas actuales —Limitaciones/ Toxicidad

En una encuesta de la Fundación Nacional de Psoriasis en 40.350 miembros (>17.000 respuestas) se ha encontrado que : 1 Los pacientes subestimaban la gravedad de su enfermedad Utilizaban una media de 26 minutos/día para tratamientos tópicos Los pacientes con psoriasis grave no se mostraban satisfechos con el tratamiento 78% frustrados debido a la falta de eficacia 87% utilizaban tratamientos con agentes tópicos Referencia: 1. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001; 137: 280-284. Opinión del paciente sobre el tratamiento de la psoriasis

Referencia: 1. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255. Terapias actuales Rápida aparición del brote al finalizar el tratamiento Toxicidad hepática, renal y esquelética Mayor riesgo de enfermedades malignas Mayor riesgo de infección Remisión duradera Ausencia de toxicidad sistémica Necesidades no satisfechas Necesidades no satisfechas por los tratamientos de la psoriasis 1

Seguridad Eficaz en dosis con bajo riesgo de toxicidad sistémica, malignidad, o infección Comodidad Consumir poco tiempo en el tratamiento diario Remisión de la enfermedad Permitir intervalos de tiempo prolongados sin administrar el fármaco Características de un agente terapéutico apropiado

Los tratamientos tópicos y sistémicos actuales para la psoriasis son generalmente eficaces aunque tienen algunas limitaciones relacionadas con la comodidad y la toxicidad a largo plazo En la psoriasis moderada a grave, la satisfacción del paciente con los tratamientos actuales es baja Existe una necesidad no satisfecha de tratamientos que proporcionen remisiones duraderas y presenten baja toxicidad sistémica Resumen – Terapias antipsoriásicas actuales

Nuevos enfoques terapéuticos de la Psoriasis

¿Qué es un agente biológico? “ Es una proteína derivada de organismos vivos, sean humanos, animales, plantas o microorganismos. Los agentes biológicos se diseñan con el fin de imitar o inhibir las acciones promovidas por las proteínas naturales.” 1,2 Referencias: 1. FDA, Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).Rockvill, Maryland USA. Frequently asked questions www.fda.gov/cber/faq.htm. 2. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942. Agentes biológicos para la psoriasis Tipos de agentes biológicos Proteínas recombinantes Anticuerpos monoclonales Proteínas de fusión Proteínas marcadas con toxinas

Terapias biológicas Derivan de la mejor comprensión de la base inmunológica de la psoriasis y los avances generales en las disciplinas científicas Diseñadas para reducir o eliminar los efectos patogénicos de los linfocitos T 1 Terapias en desarrollo que remiten o suprimen la enfermedad, dependiendo de su modo de acción Referencia: 1. Kirby B, Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144(suppl 58): 37-43. Nuevos enfoques terapéuticos para la psoriasis

Actualmente se investigan cuatro estrategias de tratamiento básicas en psoriasis: 1 Estrategias de los tratamientos biológicos Incidir sobre los linfocitos T patogénicos y reducirlos Inducir la desviación inmune Inhibir la activación de los linfocitos T Inhibir citoquinas Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942.

Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942. Estrategias de los tratamientos biológicos 1

Resumen – Nuevos enfoques terapéuticos Se necesitan terapias bien toleradas que ofrezcan una remisión duradera de la enfermedad sin riesgos de efectos tóxicos sistémicos 1 Mediante una intervención más selectiva sobre la causa subyacente de la enfermedad, las terapias biológicas emergentes pueden establecer un nuevo estándar en el tratamiento de la psoriasis 2 Las estrategias terapéuticas biológicas en desarrollo incluyen: Incidir sobre los linfocitos T patogénicos Inducir la desviación inmune Inhibir la activación de los linfocitos T Inhibir citoquinas Referencias: 1. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255. 2. Kirby B, Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144(suppl 58): 37-43.

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