Sint

INTRODUCCION
0 La biosíntesis de las hormonas esteroides es necesaria
para mantener la función reproductiva y la
homeostasis en general. Este proceso que se lleva a
cabo en tejidos esteroidogénicos regulados en forma
aguda o crónica, activa vías de señalización mediadas
particularmente por cinasas de proteínas
dependientes del adenosín monofosfato cíclico/AMPc
(PKA).

ESTRUCTURA
0 Las hormonas esteroideas, al ser derivados del
colesterol, son formadas por el
ciclopentanoperhidrofenantreno, compuesto por tres
anillos de 6 carbonos (llamados A, B y C) y uno de 5
carbonos (D). A este ciclo se le pueden agregar dos
metilos en las posiciones C10 (metilo C19) y C13
(metilo C18) o una cadena lateral en C17.

CLASIFICACION
Las principales familias de esteroides, según su estructura
y su función en el organismo se pueden dividir en:
ESTEROIDES
Esteroles Calciferoles
o vitamina D
Ácidos
biliares
Hormonas
esteroideas
Estrógenos
Andrógenos
Progestágenos
Corticoides
Otras:
Cardenólidos

SINTESIS
El colesterol es el precursor
obligado en la síntesis de
hormonas esteroideas. Las fuentes
celulares de colesterol son:
0 Síntesis celular de novo
0 Lipoproteínas plasmáticas
transportadoras de colesterol
0 Gotas citoplasmáticas de ésteres
de colesterol que actúan a modo
de reservas intracelulares

CLASIFICACION
0 Las hormonas esteroideas tienen funciones muy
diversas y son sintetizadas en diferentes glándulas
endócrinas. Los principales tejidos implicados son los
ovarios, los testículos y la corteza adrenal. También
las sintetiza la placenta.

SINTESIS
0 En las células esteroidogénicas existe un equilibrio
entre el colesterol libre y los ésteres de colesterol.
Dicho equilibrio es regulado por la enzima acil-CoA
colesterol aciltransferasa que esterifica al colesterol
(ACAT), y por la enzima colesterol éster hidrolasa o
esterasa que cataliza la reacción inversa.

SINTESIS
0 El paso limitante en el camino biosintético del
colesterol corresponde a la producción irreversible
de mevalonato catalizada por la enzima β-hidroxi-
metil-glutaril coenzima A (CoA) reductasa (HMG CoA
reductasa).
0 La actividad de esta enzima se encuentra altamente
regulada por el aporte de colesterol dietario, por un
mecanismo de inhibición alostérico vía mevalonato,
y por la acción conjunta de quinasas y fosfatasas.

SINTESIS
0 El primer paso en la biosíntesis de
hormonas esteroideas es el
transporte del colesterol a la
mitocondria, mediado primeramente
por la proteína StAR (steroidogenic
acute regulatory protein). Las células
esteroidogénicas, en respuesta al
estímulo hormonal trófico, sintetizan
una proteína citoplasmática
precursora de StAR de 37KDa.
0 Este precursor se asociaría a
proteínas chaperonas que
impedirían el plegado y
consecuentemente, su transporte
hacia la mitocondria.

SINTESIS
0 La proteína de 37KDa sería entonces
incorporada a esta organela
subcelular a través de su interacción
con un receptor específico presente
en la membrana externa
mitocondrial. Posteriormente, se
formarían puntos de contacto entre
las membranas externa e interna de
la mitocondria, y ocurriría el primer
evento de clivaje, obteniéndose una
forma intermediaria de la proteína
StAR de 32KDa. Esta fusión de
membranas, facilitaría el transporte
del colesterol hacia la membrana
interna mitocondrial.

SINTESIS
0 Finalmente, las membranas se fusionarían, y la
proteína de 32KDa sufriría un segundo clivaje
originándose un producto de 30KDa incapaz de
participar en el transporte de colesterol. Así, el
ingreso de colesterol en la mitocondria, estaría
controlado a través de la continúa síntesis y
procesamiento de StAR, y la formación de sitios de
contacto entre las dos membranas de la organela.

SINTESIS
0 Además de la proteína StAR, existe otro importante grupo
de proteínas involucradas en la regulación de la
producción de hormonas esteroideas, entre las cuales
podemos citar a un transportador proteico de colesterol
(SCP2), que moviliza dicho compuesto desde las gotas
lipídicas citoplasmáticas a la mitocondria, un polipéptido
activador de la esteroidogénesis (SAP), una proteína
inductora de la esteroidogénesis (SIP) y la proteína
traslocadora (TSPO) presente en altas concentraciones en
la membrana mitocondrial externa de tejidos
esteroidogénicos.

BIOSINTESIS
0 La pregnenolona (21 átomos de C) da origen a la
progesterona, que no sólo tiene acción por sí misma como
hormona sexual femenina, sino que también permite
sintetizar todas las hormonas esteroideas: 1) las hormonas
suprarrenales con 21 átomos de C (aldosterona y cortisol);
2) las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) con 19
átomos de C a nivel suprarrenal testicular y ovárico
(dehidroepiandrosterona-DHEA, androstenediona,
testosterona y dihidrotestosterona- cuadro celeste), y 3)
hormonas sexuales femeninas (estradiol, estrona y estriol,
en rosa) con 18 átomos de C a nivel ovárico.

0 Recordando, el primer paso de la biosíntesis de
hormonas esteroides sucede en la membrana interna
mitocondrial. Dicha biosíntesis involucra la
conversión del colesterol a pregnenolona, catalizada
por un complejo multi enzimático dependiente del
citocromo P-450 que escinde la cadena lateral del
colesterol (desmolasa o P450scc) entre los carbonos
20 y 22.

0 En el retículo endoplasmático liso, la pregnenolona
puede seguir dos caminos diferentes: Δ4 o Δ5. Esta
terminología designa la posición que el enlace
insaturado mantiene durante la transformación de los
intermediarios. Así, la pregnenolona puede ser
sustrato de la enzima 3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa Δ5-Δ4 isomerasa (3β-HSD) dando
origen a la progesterona a través del camino Δ4. Pero
también, la pregnenolona puede seguir la vía Δ5
obteniéndose primeramente 17-Hidroxipregnenolona
por acción de la enzima 17α hidroxilasa.

0 Las transformaciones químicas en las cuales
participarán la progesterona y la 17-
hidroxipregnenolona dependerán de cada glándula
esteroidogénica en particular. Dado que las distintas
enzimas esteroidogénicas encuentran algunas en la
mitocondria y otras en el retículo endoplásmico liso,
habrá un movimiento de lanzadera repetido de
sustratos, dentro y fuera de la mitocondria.

0 Las reacciones de hidroxilación juegan un rol muy
importante en la síntesis de colesterol, hormonas
esteroideas y sales biliares y requieren NADPH y O2.
Uno de los átomos de O2 queda unido al esteroide
formando el grupo hidroxilo y el otro forma agua
RH + O2 + NADPH+ H  ROH + H2O +
NADP

0 Las enzimas que catalizan este tipo de reacciones se
llaman monooxigenasas, y en particular en la síntesis
de esteroides se las denomina citocromo P-450 y
poseen un grupo prostético hemo. La hidroxilación
requiere la activación del O2. A pesar de ser reacciones
de oxidación, este proceso involucra al NADPH. El
NADPH transfiere los electrones a una flavoproteína
que a su vez los transfiere a una proteína que no
posee grupo prostético hemo, llamada adrenodoxina.

0 La adrenodoxina transfiere los electrones de a uno para reducir el hierro
férrico del P450 a ferroso. Al incorporar este electrón, el citocromo P450
puede unir la molécula de O2.
Cuando se pega el O2, la
adrenodoxina cede el otro
electrón, el cual conduce
al clivaje de la molécula
de O2. Uno de los átomos
de O2 es protonado para
formar agua y el otro
permanece como un
intermediario altamente
reactivo unido al hierro.
Este intermediario
reacciona con el esteroide
el cual se hidroxila y el
hierro retorna a su estado
férrico.

TRANSPORTE PLASMATICO
0 Cada hormona esteroide tiene su transporte
específico. Sin embargo, es necesario recordar que
dada su característica lipofílica, gran porcentaje de
estas hormonas circula unida a proteínas, mientras
que la fracción libre de la hormona es activa.

CATABOLISMO
0 El catabolismo es principalmente hepático. El objetivo
es aumentar la solubilidad en agua del esteroide a
través de su conjugación entre otros con el ácido
glucurónico. De esta manera, el esteroide conjugado
puede ser eliminado por orina.

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