Teoria 1 2022 II.pdf
- 1. Unidad 1Teoría 1 La Respuesta inmune frente a las infecciones Aldo Lucchetti Rodríguez
- 2. El alumno • Identificará y establecerá los principios básicos de las respuesta inmune frente a virus, bacterias, hongos y parásitos Objetivos Educacionales
- 3. Introducción • El sistema inmunitario consta de un amplio grupo de moléculas y sustancias que interactúan para controlar una infección • Los fagocitos actúan sobre virus, bacterias, hongos y parásitos de pequeño tamaño para destruirlos • Los parásitos de gran tamaño podrían ser destruidos por la acción de sustancias tóxicas liberadas por los eosinófilos • Los anticuerpos actúan contra los patógenos extracelulares por su efecto como opsonina e iniciando la activación de la vía clásica o alternativa (lectinas) del complemento • Los linfocitos T citotóxicos y las células Asesinas naturales (NK) destruirán las células del huésped que han sido infectadas por los virus, impidiendo al patógeno replicarse. • En el caso de las bacterias intracelulares (M TBC) que residen al interior de los macrófagos, la acción del IFNΥ es de gran valor
- 5. Durante la infección: • Entrada del microbio • Invasión • Colonización de tejidos del huésped • Evasión de la inmunidad del huésped • Lesión o deterioro funcional.
- 6. • La reacción inicial a los patógeno es una respuesta inflamatoria aguda que involucra un influjo de leucocitos, complemento, anticuerpos y otras proteínas del plasma en el sitio de la infección o injuria. • Una variedad de mediadores están comprometidos en la respuesta inflamatoria aguda. • Los leucocitos se ligan a las células endoteliales mediante la adhesión de moléculas.
- 9. • Los antígenos X e Y inducen la producción de anticuerpos específicos • La respuesta secundaria es más rápida y prolongada que la primaria • Los niveles de anticuerpo declinan en el tiempo, pero no desaparecen totalmente (contracción de la respuesta inmune)
- 10. Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Características Especificidad Para moléculas compartida con grupos de microbios relacionados y moléculas producida por el daño a células huésped Para microbios y antígenos no microbianos Diversidad Limitada; reconocimiento de moléculas codificados por genes heredados Amplia; los genes receptores son formados por recombinación somática de segmentos de genes en linfocitos Memoria Ninguna o limitada Si No auto reactividad si Si Componentes Barreras celulares y químicas Piel, mucosas, moléculas antimicrobianas Linfocitos en epitelios; anticuerpos secretados en las superficies epiteliales Proteínas sanguíneas Complemento, varias lectinas y aglutininas Anticuerpos Celulas Fagocitos (macrófagos, neutrófilos), células dendríticas, células asesinas naturales, células cebadas, células linfoides innatas Linfocitos
- 11. Cada antígeno selecciona una clona pre-existente de linfocitos y estimula la proliferación y diferenciación de dicha clona Esto se aplica tanto para los linfocitos B como para los T
- 12. Linfocito T Helper Linfocito citotóxico
- 16. Respuesta inmune en bacterias extracelulares • Los mecanismos de inmunidad innata hacia las bacterias extracelulares son la activación de complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria • La inmunidad humoral es la mejor respuesta contra las bacterias extracelulares, su función es bloquear la infección, eliminar los microbios y neutralizar sus toxinas • Los antígenos proteicos también activan células T CD4+ auxiliares, que producen citoquinas y expresan moléculas de la superficie celular que inducen la inflamación local, mejoran las actividades fagocítica y microbicida de macrófagos y neutrófilos, y estimulan la producción de anticuerpos
- 17. La superficie de las bacteria extracelulares susceptible para destruir por fagocitosis y complemento • LPS es ligado por LBP, el cual trasfiere el LPS al complejo CD14-TLR4, thereby activando los genes en al APC el cual codifica las citoquinas proinflamatoria • Las Bacterias tratan de evitar la fagocitosis rodeándose de cápsulas, secretando exotoxina que destruyen los fagocitos o impiden reacciones inflamatorias, desviando el complemento a sitios inofensivos o mediante la colonización de localizaciones relativamente inaccesibles. • Los anticuerpos combaten esta estrategias mediante la neutralización de toxinas, facilitando las lesiones mediada por complemento sobre la superficie bacteriana, y superando la naturaleza antifagocítica de las capsulas mediante la opsonización con IgG y C3b • Los sistemas inmunes secretorios protegen la superficie mucosa externa. La IgA secretoria inhibe la adherencia de la bacteria y puede opsonizarlas. La IgE vinculada a las mast cells pueden iniciar al ingreso de IgG protectora, complemento y neutrofilos
- 19. Respuesta adaptativa a los microbios extracelulares y sus toxinas Activacion de célula B por CD4 T helper Presentación de Antígeno y Activación de CD4 T helper circulante
- 20. Efecto producido por las repuesta inmune a las bacterias extracelulares • La respuesta del hospedero frente a las bacterias extracelulares son la inflamación y la sepsis • La sepsis es una consecuencia patológica de la infección severa producida por bacterias Gram positivas y Gram negativas • Algunas toxinas bacterianas (superantígenos) estimulan una familia de genes de tipo Vβ en los receptores de las células T (TCR). • Los superantígenos a las TCR y a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC); activan muchos más clones de células T con la posterior producción de grandes cantidades de citoquinas que pueden causar un síndrome inflamación sistémica.
- 26. Mecanismos de evasión inmune Bacterias Extracelulares Variación antigénica Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Salmonella typhimurium Inhibición de la activación del complemento Muchas bacterias Resistencia a la fagocitosis Pneumococcus, Neisseria meningitidis Barrido de especies reactivas al oxígeno Bacterias Catalasa-positivas (incluyendo staphylococci y muchas otras) Bacterias intracelulares Inhibición de formación de fagolisosoma Micobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila Inactivación de especies reactivas al oxígeno y Nitrógeno Micobacterium leprae (glycolipidos fenólicos) Disrupción de membranas del fagosoma, escape dentro del citoplasma Listeria monocytogenes (hemolisina)
- 27. La fiebre reumática (estreptococo β-hemolítico). • La infección conduce a la producción de anticuerpos contra una proteína de la pared celular bacteriana. • Reaccionan de forma cruzada con proteínas del miocardio. • proteínas y se depositan en el corazón (carditis). La glomerulonefritis post-estreptocócica por serotipos “nefritogénicos” del estreptococo β-hemolítico del grupo A. • Los anticuerpos producidos contra estas bacterias forman complejos con el antígeno bacteriano, que puede depositarse en los glomérulos renales y causar nefritis. Complicaciones tardías de la respuesta inmune humoral
- 28. Respuesta inmune en bacterias intracelulares La mejor respuesta inmune protectora contra bacteria intracelulares es el reclutamiento y la activación de fagocitos mediado por células T. Se producen dos fenómenos: • CD4+ : Las células T activan los fagocitos y permiten la destrucción de los microbios que son ingeridos y sobreviven dentro de los fagolisosomas, esto por activación del ligando CD40 y el interferón γ (IFN-γ). • CD8+ :Los linfocitos T citotóxicos (CTL) que destruyen a las células infectadas que eluden la destrucción en los fagocitos.
- 29. Bacterias que crecen en un hábitat intracelular • Las bacterias intracelulares como los bacilos de la TBC y Lepra crecen dentro de los macrófagos. Ellas se defienden de su destrucción mediante el bloqueo de la activación de macrófagos, neutralizando el pH en el fagosoma, inhibiendo la fusión del lisosoma, y escapando del fagosoma en el citoplasma • Ellas son destruidas por el CMI: las células T helpers liberan citoquinas al contacto con los macrófagos infectado que activan potentemente la forma cion de Oxido nítrico (NO), intermediarios de oxígeno reactivo (ROIs) y otros mecanismos microbicidas
- 30. Cooperación D4 y CD8 La L. monocytogenes es fagocitada por los macrófagos y podría sobrevivir en los fagosomas Las células CD4 T responden al antígeno MHC tipo II derivado de la bacteria intravesicular, producen IFN gamma y expresan CD40, que activa a los macrófagos para destrucción de los fagosomas
- 31. TNF y Granulomas • El TNF que se produce es capaz de activar macrófagos • Debido a que las bacterias intracelulares se han adaptado para persistir en los fagocitos por largos periodos causan activación persistente de macrófagos (infecciones crónicas) • La respuesta histológica en muchas de estas infecciones es la formación del granuloma. • El granuloma sirve para localizar y prevenir la diseminación de los microbios, pero puede causar necrosis del tejido y fibrosis.
- 32. Las diferencias individuales en los patrones de respuesta de células T son determinantes importantes en la progresión y pronóstico clínico de la infección
- 33. Inmunidad frente a hongos • Los principales mediadores de la inmunidad innata frente a los hongos son los neutrófilos, macrófagos e ILC . • Los macrófagos y las células dendríticas detectan organismos fúngicos mediante TLR y receptores similares a lectinas llamados DECTINAS • Las dectinas reconocen los β-glucanos en la superficie de los hongos. • los macrófagos y las células dendríticas liberan citoquinas que reclutan y activan los neutrófilos directamente o a través de la activación de ILC residentes en tejidos. • Los neutrófilos presumiblemente liberan sustancias fungicidas (especies reactivas de oxígeno y enzimas lisosomales).
- 35. • Las células dendríticas y los macrófagos reconocen los glucanos fúngicos y liberan citoquinas que estimulan las células linfoides innatas (ILC3s) residentes en los tejidos para liberar principalmente IL-17. • El IL-17 recluta neutrófilos e induce la producción de péptidos antimicrobianos • Las células dendríticas también estimulan la diferenciación CD4 a células Th17 que migran vía linfática a la infección. • La producción de GM-CSF contribuye al reclutamiento de neutrófilos.
- 36. Inmunidad contra los virus • El mecanismo principal de la inmunidad innata contra los virus es la inhibición de la infección Por el interferón (IFN) de tipo 1 y la destrucción mediada por las células asesinas naturales (NK). • Los IFNs son producidos por las células dendríticas, • Las vías que desencadenan la producción de IFNs son: • el reconocimiento de DNA o RNA viral por los TLR endosómicos • la activación del receptores • Los IFNs tienen la función de inhibir la replicación viral en las células infectadas y no infectadas • La expresión del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de tipo 1 está frecuentemente anulada por los virus e inhibe a las células asesinas naturales
- 37. Inmunidad innata y adaptativa frente a los virus • El IFN tipo 1 tiene un papel de importancia en el inicio de la respuesta • La inmunidad adaptativa incluyen fenómenos de bloqueo por los anticuerpos neutralizantes • En procesos posteriores la destrucción de la célula infectada se da por acción de las asesinas naturales (células NK)
- 38. Inmunidad contra la infección viral • Los virus tratan de evadir la sistema inmunitario mediante cambios en la antigenicidad de sus antígenos de superficie. • Mutaciones puntuales ocasionan cambios antigénicas (drift), pero los cambios radicales llevan a epidemias que pueden resultar del intercambio completo del material genético con diferentes virus en otros hospederos animales (antigenic shift) • Algunos virus modifican la función del complemento en su propio beneficio. • Los virus pueden interferir en casi todos los pasos en el procesamiento y presentación del antígeno a las células • Los anticuerpos neutralizan los virus libres y son particularmente efectivos cuando los virus tienen que viajar por el torrente sanguíneo antes de llegar a su blanco. • Cuando el blanco es el mismo que el portal de ingreso(ejemplo los pulmones) el IFN es dominante en la recuperación de la infección • Los anticuerpos son importantes en prevenir la infección
- 39. Inmunidad adaptativa contra los virus. • La inmunidad adaptativa está mediada por los anticuerpos • Los anticuerpos bloquean la unión e ingreso a las células huésped • Los anticuerpos mas efectivos son los producidos por las células T de los centros germinales • Además se estimula a las Células T citotóxicas (CTL), las cuales eliminan la infección mediante la destrucción de las células infectadas. • En las infecciones latentes, el DNA viral persiste en las células huésped, pero el virus no replica. La latencia sería un estado de balance. • En algunas infecciones virales, el daño tisular podría ser causado por los CTL
- 40. Mecanismos de evasión inmune ejemplos Variación antigénica Influenza, rinovirus, HIV Inhibición del procesamiento de antigenos HSV, CMV Produccion de Decoy MHC que inhiben células NK CMV MURINO Producción de receptores de citoquinas homologos VACCINIA , POX VIRUS, CMV Producción de citoquinas inmunosupresoras EBV Infección y muerte o daño funcional en células inmunes HIV Inhibición de la activación de complemento HIV Inhibición de la inmunidad innata VACCINIA, HIV, HCV, HSV, POLIO Mecanismos de evasión inmune de los virus
- 41. Inmunidad frente a parásitos • Los parásitos incluyen protozoarios, helmintos y ectoparásitos • Todos ellos con diferentes ciclos de vida y estructuras complejas • En el caso de los protozoarios, el mecanismo principal es la fagocitosis, pero muchos son resistentes a esta y pueden replicar dentro de los macrófagos • Algunos expresan moléculas que son reconocidas por los TLR • Los eosinófilos contribuyen a la respuesta innata a los helmintos liberando gránulos que pueden destruir sus tegumentos • Algunos activan la via alterna del complemento.
- 42. Inmunidad adaptativa frente a los parásitos • El principal mecanismo contra los protozoos que sobreviven dentro de los macrófagos es la inmunidad mediada por células, particularmente la activación de los macrófagos por las citoquinas derivadas de las células Th1. • La defensa contra muchos helmintos es mediada por la activación de las células Th2, las cuales dan como resultado la producción de IgE y la activación de los eosinófilos.
- 43. Parásito Enfermedad Mecanismo principal de inmunidad protectora Protozoa Plasmodium sp Malaria Anticuerpos y CD8 CTLs Leishmania donovani Laishmaniasis mucocutánea diseminada CD4 Th1 activa macrófagos para destrucción de parásitos fagocitados Trypanosoma brucei Tripanosomiasis africana Anticuerpos Entamoeba histolytica Amebiasis Anticuerpos, fagocitosis Metazoa Schistosoma sp Schistosomiasis Destrucción por eosinófilos, macrófagos Filaria Filariasis Inmunidad mediada por células, anticuerpos Mecanismos de inmunidad protectora
- 48. Mecanismos de evasión inmune Ejemplos Variación antigénica Trypanosomas, plasmodium Resistencia adquirida al complemento, CTLs Schistosomas Inhibición de las respuestas inmunes del huésped Filaria, trypanosomas Excreción de antígenos Entamoeba Evasión inmune en los parásitos
- 49. Bibliografía • 1. Abbas, Abdul K., Lichtman, Andrew H., Pillai S. Cellular And Molecular Immunology Ninth Edition. Vol. 53, Journal of Chemical Information and Modeling. 2018. • 2. Patrick Murray Michal Pfaller KR. Medical Microbiology Murray. 8th Edition. 2016.