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ANIRIDIA, TUMOR DE WILMS Y SÍNDROME WAGR

Grupo de Trabajo sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos (GT-CSGP)

•Guía Clínica
•Protocolo Diagnóstico
•Protocolo de Seguimiento
•Información Mínima Necesaria sobre un
Paciente con Síndrome de WAGR
•Hoja Informativa a Pacientes

ANIRIDIA, TUMOR DE WILMS Y SÍNDROME WAGR

Grupo de Trabajo sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos (GT-CSGP)

Isabel Lorda-Sanchez, MD, PhD.
Eddy Rene González Flores, MD.
Carmen Ayuso, MD, PhD.
Servicio de Genética,
Capio, Fundación Jiménez Díaz, Madrid.
CIBERER- Ciber de Enfermedades Raras

Revisores Externos:
Dra. Itziar Astigarraga Aguirre
Jefa del Servicio de Pediatría del Hospital de Cruces
Profesora de Pediatría de la UPV/EHU.
Prof. Manuel Díaz Llopis
Jefe del Servicio de Oftalmología del H.U.P. La Fe de Valencia
Catedrático de Oftalmología de la Facultad de Medicina,
Universidad de Valencia
Dr. Roberto Gallego Pinazo
Servicio de Oftalmología del H.U.P. La Fe de Valencia
Dr. Tomas Acha García.
Unidad de Oncología Pediátrica,
Hospital General Carlos Haya, Málaga.

Grupo de Trabajo Sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos
GT-CSGP
Los síndromes de predisposición a cáncer son poco frecuentes y las neoplasias que surgen en
este contexto representan sólo el 1-10% de los tumores infantiles. A pesar de ello, la lista es
cada vez mayor y los estudios realizados en pacientes afectados y sus familias han sido de
singular valor para la comprensión del desarrollo del cáncer en general, por lo que en los últimos años están empezando a recibir una mayor atención tanto a nivel sanitario como de
investigación. Sin embargo, existe aún un gran vacío de interés en el subgrupo de síndromes
genéticos polimalformativos que presentan una mayor predisposición a desarrollar cáncer.

Por ello, es necesario ofrecer a los profesionales biosanitarios una información actualizada sobre
los aspectos clínicos y moleculares de este tipo de síndromes y de sus neoplasias asociadas, de forma
que sirva como referente en diagnóstico, prevención y seguimiento de pacientes y familiares,
así como en términos de docencia e investigación. Para ello, el Grupo de Trabajo sobre Cáncer
en Síndromes Genéticos Polimalformativos se conforma para intentar satisfacer esta carencia,
estableciendo diversas estrategias de abordaje desde una perspectiva amplia y multidisciplinar.

Víctor Martínez-Glez
Coordinador GT-CSGP

aNIRIDIA, TUMOR DE WILMS Y SÍNDROME WAGR |

Tabla de Contenidos
Grupo de Trabajo Sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IV
Tabla de Contenidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V
RESUMEN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VI
1.

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

2.

DESCRIPCIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

2.1.

Clínica y epidemiología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

2.2.

Criterios diagnósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2.3.

Diagnóstico diferencial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2.4.

Etiología: Genética y patogenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2.5.

Correlación genotipo-fenotipo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

2.6.

Métodos diagnósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2.7.

Evolución y Evaluación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

3.

NEOPLASIAS ASOCIADAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

3.1.

Patogenia y oncogenética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

3.2.

Diagnóstico, vigilancia y tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

4.

ASESORAMIENTO GENÉTICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

5.

PROTOCOLOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

5.1.

Protocolo Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

5.2.

Protocolo de Seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7

6.

ENLACES Y RECURSOS DE INTERÉS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

7.

DEFINICIONES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

8.

REFERENCIAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

9.

ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9.1.

Información Mínima Necesaria sobre un Paciente con . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

9.2.1

Hojas informativas a pacientes: Aniridia, Tumor de Wilms y Síndrome WAGR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

9.2.2.

Hojas informativas a pacientes: Herencia Dominante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

v

RESUMEN
DEFINICIÓN: El síndrome de WAGR se caracteriza por la presencia de Aniridia, acompañada de
Tumor de Wilms, Anomalías genitourinarias, y retraso mental (WAGR del inglés: Wilms tumor, Aniridia,
Genital abnormalities and Retardation).
CLÍNICA Y EPIDEMIOLOGÍA: Este síndrome ha de sospecharse siempre al detectarse una aniridia
en periodo neonatal, aunque no se acompañe de alteraciones genitourinarias y va a requerir un seguimiento
periódico para la detección precoz del posible Tumor de Wilms. La edad media de aparición del Tumor de
Wilms es de 22 meses. El pronóstico del síndrome va a depender fundamentalmente del grado de retraso
mental, de la afectación renal derivada del tumor y de las malformaciones genitourinarias.
ETIOLOGÍA: Se trata de un síndrome de genes contiguos, causado por una deleción en el brazo corto
del cromosoma 11. Esta deleción incluye a los genes PAX6 (responsable de la aniridia), WT1 (responsable
tanto del incremento del riesgo de desarrollar el Tumor de Wilms como de las anomalías genitourinarias)
y otros genes que podrían influir en el retraso mental (BDNF y SLC1A2).
DIAGNÓSTICO: El diagnóstico genético del síndrome implica la detección de la deleción en el
cromosoma 11p, mediante técnicas de citogenética molecular (FISH) o MLPA.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Si bien la aniridia asociada al tumor de Wilms es diagnóstica
de síndrome de WAGR, el tumor de Wilms forma parte de otros síndromes, entre los que destaca el
síndrome de Denys-Drash, el síndrome de Frasier o el síndrome de Wiedemann-Beckwith.
ASESORAMIENTO GENÉTICO: Se hereda de forma autosómica dominante, con penetrancia
completa y expresividad variable, siendo prácticamente siempre la deleción de aparición “de novo”.


1

INTRODUCCIÓN

La Aniridia [MIM #106210] es una patología panocular que afecta principalmente al iris, con una incidencia
aproximada de entre 1:50,000 a 1:100,000 nacidos vivos.
La afectación del iris puede variar desde la hipoplasia, el
alargamiento e irregularidad que mimetiza al coloboma,
hasta la ausencia completa de la estructura. Además, es
común la afectación de la cámara anterior del ojo, la retina,
la mácula y el nervio óptico 1, 2.
Las alteraciones en el segmento anterior incluyen:
queratopatía por disfunción limbar, ojo seco, glaucoma,
cataratas, subluxación del cristalino y diversas anomalías
en el ángulo camerular. En el segmento posterior destacan
hallazgos como la hipoplasia de la mácula y del nervio
óptico, además de una asociación frecuente de estrabismo y
nistagmo que empobrecen el pronóstico visual 3-5.

2

1

La aniridia se presenta de manera uni- o bilateral, de
manera aislada o puede asociarse a otras anomalías como
la ataxia y el retraso mental en un cuadro sindrómico
denominado Síndrome de Gillespie 6, 7. También puede
asociarse a malformaciones en la cámara anterior de ojo,
como la opacidad corneal en el síndrome de Peters 8.
En aproximadamente un tercio de los casos se desarrolla
un complejo sindrómico que comprende anomalías
genitourinarias, tumor de Wilms y retraso mental que
se conoce como el Síndrome WAGR (del inglés: Wilms
tumor, Aniridia, Genital abnormalities and Retardation)
[MIM#194072] 9, 10. Esta asociación fue descrita por
primera vez por Miller en 1964, recibiendo más tarde
la denominación acrónima de WAGR y asociándose a
deleciones en el cromosoma 11p como uno de los primeros
síndromes de genes contiguos descritos.

DESCRIPCIÓN

2.1. Clínica y epidemiología

2.1.1. Epidemiología: La aniridia tiene una incidencia
aproximada de entre 1:50,000 y 1:100,000 nacidos vivos.
En la población española, la incidencia descrita a partir
del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones
Congénitas (ECEMC) es de 0.42 por cada 100,000 11. Por
otro lado, la incidencia del tumor de Wilms en la población
en general es de 1 por cada 10,000 individuos a los 15
años de edad, siendo el tumor renal maligno más frecuente
de la infancia. Su incidencia es mayor en la población
afroamericana y disminuye en la población de origen asiático
hasta un 50%.

2.1.2. En la Aniridia, la afectación del iris puede variar
desde la hipoplasia, el alargamiento e irregularidad que
mimetiza al coloboma, hasta la ausencia completa de la
estructura. Además, es común la afectación de la cámara
anterior del ojo, la retina, la mácula y el nervio óptico 1, 2. Las
alteraciones en el segmento anterior incluyen: queratopatía
por disfunción limbar, ojo seco, glaucoma, cataratas,
subluxación del cristalino y diversas anomalías en el ángulo
camerular. En el segmento posterior destacan hallazgos
como la hipoplasia de la mácula y del nervio óptico, además
de una asociación frecuente de estrabismo y nistagmo que
empobrecen el pronóstico visual 3-5.

Si bien la incidencia del Síndrome WAGR no se ha
determinado, sí se ha observado que la prevalencia de aniridia
entre pacientes con Tumor de Wilms es 7.5 por cada 1,000,
estimándose un riesgo de tumor de Wilms entre pacientes
con aniridia del 6.3% 12.

2.1.3. Entre las anomalías genitourinarias se
incluyen hipospadias, criptorquidia, genitales ambiguos,
malformaciones uterinas, cintillas ováricas con posibilidad
de malignización, anomalías uretrales o ureterales y fallo
renal.

2

| Eddy R González Flores - GT-CSGP

2.1.4. El déficit en la función cognitiva de los pacientes
con diagnóstico de Síndrome WAGR tiene una amplia
variabilidad que parece estar asociada a la posición y
longitud de la deleción. Así, hasta el 75% de los pacientes
presentan retraso mental y desordenes de comportamiento
(hiperactividad, desordenes obsesivos compulsivos) y más
del 20% desarrollan rasgos asociados al autismo.
2.1.5. Otros: También se han descrito, con menor
frecuencia, rasgos asociados como la micrognatia, otitis e
infecciones respiratorias de repetición,hernias diafragmáticas,
hiperfagia, obesidad y alteraciones neurológicas como la
agenesia del cuerpo calloso o microcefalia 10, 13-16.
2.2. Criterios diagnósticos
El diagnóstico clínico del Síndrome WAGR se inicia
generalmente en el periodo neonatal con el diagnóstico de
aniridia. Si ésta se acompaña de alteraciones genitourinarias,
salta la alerta de un Síndrome WAGR. Al no estar siempre
presentes estas alteraciones genitourinarias, ni tampoco la
evidencia de retraso mental en ese periodo, es conveniente
una evaluación detallada de todo recién nacido con aniridia,
que permita descartar y/o sospechar el Síndrome WAGR.
La confirmación de este síndrome es genética.
2.3. Diagnóstico diferencial
Si bien la aniridia asociada al tumor de Wilms es
diagnostica de Síndrome WAGR, el tumor de Wilms forma
parte de otros síndromes 17, entre los que destaca:
- el síndrome de Denys-Drash caracterizado por la triada
de Tumor de Wilms, malformaciones genitourinarias y
nefropatia. Causado por mutaciones intragénicas en WT1.
- el síndrome de Frasier, que describe su asociación con
disgenesia gonadal, gonadoblastoma y nefropatía progresiva.
Está causado por una mutación en el intrón 9 del gen WT1.
- El síndrome de Wiedemann-Beckwith, caracterizado
por sobrecrecimiento, macroglosia, defectos de la pared
abdominal, hipoglucemias neonatales y anomalías
urogenitales. Está causado por diversas alteraciones que
afectan a los genes de imprinting localizados en 11p15.
2.4. Etiología: Genética y patogenia
2.4.1. La aniridia puede deberse a alteraciones en varios
genes, siendo el principal PAX6, localizado en el cromosoma
11p. La alteración de este gen es también responsable de
la aniridia en los pacientes con Síndrome WAGR. Así,
el Síndrome WAGR se considera un síndrome de genes
contiguos, debido a una deleción de aproximadamente 700
Kb en la región cromosómica 11p13 (Figura 1). Entre otros,
esta deleción puede incluir los genes PAX6 (paired box 6)

Fig 1. Deleción cromosómica de la región 11p13.
Longitud aproximada de 700 Kb que incluye a los genes
PAX6 (Paired Box 6) y WT1 (Willms Tumor 1).
[MIM607108], WT1 [MIM607102], BDNF (Brain-derived
Neurotrophic Factor) [MIM113505] y al gen SLC1A2
(Solute Carrier Family 1) [MIM600300].
2.4.2. El gen PAX6 es el responsable de la afectación
ocular y está involucrado en procesos de adhesión celular y
regulación de los niveles de citoqueratina en las células del
tejido corneal.
2.4.3. El gen WT1 es el responsable tanto del incremento
del riesgo de desarrollar el Tumor de Wilms como de las
anomalías genitourinarias 18. Durante la embriogénesis
el gen WT1 se expresa en las células del mesotelio pleural
y peritoneal, por lo que podría estar involucrado en el
desarrollo del diafragma 15. En animales de experimentación
que son portadores en homocigosis de la deleción del gen
homólogo a WT1, se desarrollan frecuentemente hernias
diafragmáticas. El gen WT1 se expresa constitutivamente en
las células epiteliales que rodean la red capilar glomerular 10.
En animales de experimentación con un nivel de expresión
disminuido de la proteína codificada por el gen WT1
muestran una regulación negativa de la expresión de genes
involucrados en la función de los podocitos, que conduce a la
esclerosis mesangial del glomérulo y al fallo renal 18-20.
2.4.4. Los genes involucrados en el desarrollo del déficit
cognitivo en el Síndrome WAGR permanecen desconocidos.
Sin embargo, han sido asociados a este rasgo genes como

3


el gen SLC1A2 que está involucrado en el proceso de
aclaramiento del glutamato en el espacio sináptico de las
neuronas del sistema nervioso central, el gen BDNF que
está involucrado en la supervivencia de las células nerviosas
estriatales y el gen PAX6 debido al patrón de expresión que
exhibe durante el desarrollo del sistema nervioso central 21.

pero si éste es negativo habrá de incluirse el estudio de otros
genes como FOXC1 o PITX2. No obstante, la aniridia como
parte del Síndrome de WAGR se debe a alteraciones del gen
PAX6 y el diagnóstico del síndrome implica de detección de
la microdeleción a nivel del cromosoma 11. Esta se realiza a
través de técnicas:

2.5. Correlación genotipo-fenotipo
El Síndrome WAGR es un clásico síndrome de genes
contiguos causado por una deleción de tamaño variable en
el brazo corto del cromosoma 11. La región incluye más
de 100 genes, algunos de ellos de función desconocida. La
deleción característica del síndrome incluye al menos los
genes PAX6 y WT1, localizados en 11p13, y responsables de
las alteraciones oculares, el tumor de Wilms y las anomalías
genitourinarias. Deleciones más grandes incluyen otros
genes, muchos de ellos de función desconocida.
En dos tercios de los pacientes, la deleción incluye al
gen BDNF (Brain derived neurotrophic factor) localizado
en 11p14. Este gen parece desarrollar un papel importante
en la homeostasis energética. Su haploinsuficiencia se ha
relacionado con el déficit cognitivo y recientemente con la
obesidad e hiperfagia presente en un subgrupo de pacientes
con deleciones mas grandes 14.
2.6. Métodos diagnósticos
El diagnóstico genético de la Aniridia incluye el estudio
del gen PAX6, responsable del 98% de los casos de aniridia,

-
citogenéticas como el Cariotipo de Alta Resolución,
que permite ver deleciones superiores a 3-5 Megabases.
-
de citogenética molecular como la Hibridación in
situ flourescente (FISH). (Figura 2)
-
moleculares, siendo la más común y sencilla, la
técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe
Amplification) utilizando sondas de las salsas MLPA (P118
WT1 y P219-B1 PAX6) 22, 23 (Figura 3).
Existen dos grandes directorios europeos que recopilan
una lista de laboratorios que ofrecen estudios genéticos
moleculares, citogenéticos y bioquímicos para el diagnóstico
de los desórdenes hereditarios: el EuroGentest de la
Comisión Europea, al que se puede acceder desde la página
de Orphanet, y el European Directory of DNA Diagnostic
Laboratories (EDDNAL).
También ofrece este tipo de listado el GeneTests
del National Institutes of Health en Estados Unidos de
América. Así mismo, la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH) proporciona un listado parcial de centros
nacionales que realizan diagnóstico molecular de diferentes
enfermedades genéticas

Fig 2. Detección de la deleción del Síndrome de WAGR mediante técnica de FISH. Utilizando como control
una sonda centromérica del cromosoma 11, se observa deleción de a) la sonda WT; b) la sonda del Locus D11S995,
telomérica al gen PAX6.

4


2.7. Evolución y Evaluación
La morbi/mortalidad del S. WAGR va a venir
condicionada fundamentalmente por el grado de retraso
mental y por la afectación de la función renal derivada del
Tumor de Wilms (ver el apartado 3.2.).
No obstante, el resto de órganos afectados van a requerir
un seguimiento que incluye (ver protocolo de seguimiento
en el apartado 5.2.):
-
Valoración oftalmológica, controlando la posible
aparición de glaucoma y nistagmos.

-
Valoración psicopedagógica, que junto con el
retraso permita detectar tempranamente posibles desordenes
psiquiátricos y del comportamiento.
-
En pacientes femeninas, exploración ecográfica
dirigida a detectar posibles cintillas ováricas, que pudieran
degenerar en gonadoblastoma.
-
Control de posibles otitis e infecciones respiratorias
de repetición.
-
Control de estatus nutricional, para evitar
obesidad.

Fig 3. Detección de la deleción del Síndrome de WAGR mediante MLPA (salsaP219-B1): las sondas correspondientes
a diferentes exones de PAX6 y WT1 muestran mitad de dosis en el caso índice (arriba) en comparación con el caso
control (abajo).

3

NEOPLASIAS ASOCIADAS
TUMOR DE WILMS COMO PARTE DEL SÍNDROME WAGR

3.1. Patogenia y oncogenética

El gen WT1 codifica para un factor transcripcional muy
importante en el desarrollo normal y supervivencia celular.
Se clonó por primera vez en 1990, asociado a la deleción
11p13 ligada al Síndrome WAGR. Así, su primera relación
con el cáncer fue precisamente con el tumor de Wilms,

describiendo su acción como la de un típico gen supresor de
tumores. El elevado riesgo de desarrollar tumor de Wilms
que presentan los pacientes con S. WAGR se relaciona
con la teoría de las dos mutaciones sucesivas (two-hits) de
Knudson: a la deleción heredada de WT1, constitucional y


5

Tabla 1. ESTADIOS DEL TUMOR DE WILMS

Estadio I
Tumor limitado al riñón con exéresis total
Estadio II
Tumor con extensión fuera del riñón (tejido adiposo, pelvis,

vasos sanguíneos) con exéresis total.
Estadio III
Exéresis incompleta del tumor, afectación de ganglios linfáticos

abdominales, rotura tumoral, biopsia quirúrgica previa.
Estadio IV
Metástasis a distancia (pulmón, hígado, hueso, cerebro) o en ganglios

extrabdominales.
Estadio V
Afectación bilateral renal

por tanto presente en todas las células del organismo, se
sumaría una segunda mutación espontanea necesaria para el
desarrollo del tumor. La presencia de mutaciones adquiridas
en la mayoría de los tumores estudiados en individuos con S.
WAGR corrobora esta teoría 24.
Frente a la haploinsuficiencia de la proteína WT1
relacionada con las alteraciones genitourinarias y el tumor
de Wilms del S. WAGR, las mutaciones puntuales de este
gen se han asociado a otro síndrome más grave, el de DenysDrash caracterizado por la asociación de nefropatía grave,
tumor de Wilms y disgenesia gonadal. Las mutaciones
asociadas a este síndrome suelen producir proteínas
truncadas no funcionales o interrumpir la estructura de los
dedos de zinc de este gen. El fenotipo más severo asociado a
estas mutaciones, apoya la hipótesis de un efecto dominante
negativo, en el que la proteína mutada, suprime o inactiva la
influencia del alelo salvaje o “wild-type”.
La capacidad de WT1 para inducir supresión del
crecimiento tumoral se ha demostrado tanto en ratones,
como en líneas celulares tumorales derivadas de riñón 25.
Frente a este papel claro como gen supresor de tumores,
WT1 ha demostrado poder actuar también como gen
oncogénico. Así, WT1 aparece sobreexpresado en una
gran variedad de canceres, tanto hematológicos, como nohematológicos, actuando a veces como activador y a veces
como represor de la transcripción de otros genes. El efecto
pleiotrópico de este gen se explica en parte por las múltiples
isoformas que presenta, cada una con funciones bilógicas
distintas. Actualmente se le reconoce como un gen con
efectos oncogénicos o supresores tumorales dependiendo
del contexto celular 26.
3.2. Diagnóstico, vigilancia y tratamiento
El 0,75% de los pacientes diagnosticados de T. de Wilms
tienen un S. de WAGR. La edad media de diagnóstico
del tumor de Wilms en pacientes con el Síndrome
WAGR es aproximadamente de 22 meses y solo el 16%
son diagnosticados después de los 4 años de edad. Por el
contrario, los pacientes con tumor de Wilms no sindrómico

son diagnosticados a una media de edad de 39 meses y hasta
el 38% de los casos son diagnosticados después de los 4
años.
La masa tumoral en el paciente con Síndrome WAGR
y Tumor de Wilms tiene un peso y tamaño menor que
las masas tumorales de pacientes con Tumor de Wilms no
sindrómico y en muy pocos casos tienen un estadio avanzado
(III-IV) en el momento del diagnóstico (Tabla 1). El 17%
de los pacientes con S.WAGR desarrollan masas bilaterales
frente al 5% en los casos esporádicos.
El pronóstico del paciente con diagnóstico de Tumor
de Wilms depende fundamentalmente de las características
histológicas del tumor (presencia de anaplasia difusa
y de componente blastematoso), asi como del estadio
de la enfermedad. En este contexto, excepto por la alta
predisposición a la bilateralidad, los pacientes con Síndrome
WAGR desarrollan masas tumorales con características
histológicas menos agresivas y con buena respuesta al
tratamiento 28. En las masas tumorales de pacientes con
Síndrome WAGR es frecuente el hallazgo de restos
embrionarios nefrogénicos hasta en el 80% de los casos,
mientras que en los pacientes con Tumor de Wilms no
sindrómicos aparecen en el 42% de los casos.
La supervivencia global de los pacientes con diagnóstico
de Tumor de Wilms no sindrómico es de casi un 90%
a los 5 años (93% en casos localizados y 80% en casos
metastásicos) según datos recientes de la SIOP (Sociedad
Internacional de Oncología Pediátrica). La mortalidad
se asocia principalmente a la progresión y recidivas de la
enfermedad. En los pacientes con Tumor de Wilms como
parte del Síndrome WAGR la supervivencia a corto plazo
(4 años) es muy similar a los casos esporádicos pero baja
hasta un 47 % a largo plazo (20 años), con una mortalidad
asociada principalmente a la enfermedad renal terminal.
La probabilidad de enfermedad renal terminal es del 36%
en caso de tumor unilateral y 90% si este es bilateral. Suele
aparecer en torno a los 10 años tras el diagnóstico del tumor.
Por ello, si bien estos pacientes suelen sobrevivir a la niñez,
requieren un seguimiento de la posible enfermedad renal,
que debe incluir la monitorización de microalbuminuria,

6


proteinuria, hipertensión y niveles de función renal (ver
esquema seguimiento-2). Los pacientes con daño en la función
renal pueden beneficiarse de la terapia renoprotectora con
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o con
bloqueadores de los receptores de angiotensina, por su efecto
en el retardo de la progresión de la enfermedad renal terminal
19
. El seguimiento adecuado a largo plazo de la función renal
de estos pacientes permite seleccionar el momento mas
adecuado de inicio de la diálisis y del trasplante renal.
En el abordaje terapéutico del Tumor de Wilms se
debe incluir, según las recomendaciones de la SIOP, la

quimioterapia previa al evento quirúrgico. El fin de esta es
reducir el tamaño de la masa y el estadio del tumor, así como
disminuir la probabilidad de complicaciones durante la
cirugía 29. En este contexto y debido a la quimiosensibilidad
que exhibe el tumor, en concordancia con el protocolo
SIOP-2001, se administra quimioterapia previa a la
resección quirúrgica durante un periodo de 4 semanas y
posteriormente se continua con quimioterapia que varía
en intensidad y duración, según el estadio tumoral. La
radioterapia se administra en los casos con masas tumorales
que se encuentran en estadios III y en algunos casos con
metástasis pulmonares.

4

Modo de herencia: Tanto la aniridia aislada como
el Síndrome WAGR se heredan de forma autosómica
dominante, siendo prácticamente siempre de novo.

Otros miembros de la familia: No tienen un riesgo
incrementado ya que el Síndrome WAGR se presenta
típicamente como una alteración de novo.

Riesgo para los padres: Dado que uno de los progenitores
asintomáticos puede ser mosaico para la deleción 11p, es
adecuado ofrecerles un test que descarte, por lo menos en
sangre periférica, la presencia de la misma deleción. Ese test
debería incluir también un estudio citogenético, que descarte
la presencia de alteraciones equilibradas que impliquen al
cromosoma 11 y puedan implicar un riesgo de repetición.

Diagnóstico prenatal: Al ser conocida la causa del
síndrome y a pesar del bajo riesgo de repetición (solo en
casos de mosaicismo gonadal y no superior al 1-2%) se puede
ofrecer la posibilidad de diagnóstico prenatal para descartar
la deleción 11p mediante técnica de FISH y/o MLPA.

ASESORAMIENTO GENÉTICO

Riesgo para hermanos del paciente: Si tras las pruebas
descrita se admite el carácter de novo de la alteración, los
hermanos no tiene un riesgo aumentado.
Riesgo para hijos del paciente: Los pacientes con S.
WAGR raramente se reproducen, pero el riego teórico para
los hijos del paciente es del 50%.

5

Reproducción asistida: El Síndrome WAGR no se
suele demandar técnicas de reproducción asistida. No
obstante, si la deleción fuese derivada de una alteración
cromosómica equilibrada en los progenitores equilibrada
o se pudiese demostrar un mosaicismo germinal, existe la
posibilidad técnica de realizarse un diagnóstico genético
preimplantacional, en el que a través de una fecundación in
vitro se implantan embriones previamente seleccionados sin
la alteración.

PROTOCOLOS

5.1. Protocolo Diagnóstico

No existe consenso sobre criterios diagnósticos del
Síndrome WAGR. La aniridia acompañada de alteraciones
genitales suele ser sospecha del síndrome en el recién
nacido, pero dado que las anomalías en genitales externos
suelen observarse solamente en los varones, el síndrome pasa
desapercibido con frecuencia en las niñas. El diagnóstico
definitivo lo establecerá la determinación de la deleción en
el cromosoma 11p mediante estudios genéticos.

Dado que la mayoría de las otras alteraciones aparecen
más tardíamente y la importancia del diagnóstico precoz de
este síndrome por el riesgo de tumor de Wilms asociado,
ante la detección de aniridia en un recién nacido, aunque no
se detecten alteraciones en genitales externos, se debe buscar
la presencia de alteraciones genitourinarias internas y/o
realizar estudio genético de deleción del gen PAX mediante
técnicas genéticas.


7

5.2. Protocolo de Seguimiento

EVALUACIÓN CLÍNICA

Recien Nacido

1 Mes a 1 Año

1 a 5 Años

5 a 13 Años

Mayor de 13 Años

Evaluación clínica con énfasis en el desarrollo cognitivo y seguimiento de acuerdo a los hallazgos clínico-patológicos.
Exploración oftalmológica y seguimiento de acuerdo a los hallazgos clínico-patológicos.

Ecografía abdominal con énfasis en morfología renal cada 3 meses
hasta los 8 años y luego cada 6 meses.

Control nutricional y evaluación ortodoncista:
Seguimiento según hallazgos.

TUMOR DE WILMS

Seguimiento según edad

NO

SI

Derivación al servicio de Oncología para evaluación y establecer plan
terapéutico para el Tumor de Wilms

Exploración clínica con énfasis en el desarrollo cognitivo y en la tensión
arterial co seguimiento según hallazgos clínico-patológicos
Evaluar terapia renoprotectora con inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina o con bloqueadores de los receptores de angiotensina
Evaluación de función renal (proteinuria, hematuria, analítica sanguínea)
cada 6 meses con seguimiento según los hallazgos clínico-patológicos
Ecografía abdominal con énfasis en morfología renal cada 6 meses con
seguimiento según hallazgos clínico-patológicos

8


6

ENLACES Y RECURSOS DE INTERÉS

•Online

Mendelian Inheritance on Man (OMIM): www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim

•Orphanet: www.orpha.net
•Federación

Española de Enfermedades Raras (FEDER): www.enfermedades-raras.org

•Asociación

Española de Genética Humana: www.aegh.es

•Centro
•Euro

de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Raras (CIBERER): www.ciberer.es

Gene Tests: www.eurogentest.org

•European

Directory of DNA Diagnostic Laboratories (EDDNAL): www.eddnal.com

•Gene Tests: www.genetests.org

7

DEFINICIONES

•Enfermedad Rara: Según la definición de la Unión Europea, las enfermedades raras, incluidas las de origen genético,
son aquellas enfermedades con peligro de muerte o de invalidez crónica y que tienen una prevalencia menor de 5
casos por cada 10.000 habitantes.
•Expresividad: Se usa para referirse al grado de severidad con el que se manifiesta un fenotipo.
•Fenotipo: La forma en que se expresa el genotipo en un determinado ambiente.
•Genotipo: Es el contenido genético de un individuo, codificado en el ADN.
•Haploinsuficiencia: Situación en la cual la proteína producida por una sola copia de un gen normal no es suficiente
para garantizar una función normal.
•Mosaicismo: Condición en la que en un mismo individuo coexisten dos o más poblaciones de células con distinto
genotipo.
•Penetrancia: Indica, en una población, la proporción de individuos que presentan un genotipo causante de enfermedad
y que expresan el fenotipo patológico.
•Síndrome de genes contiguos: Síndrome causado por una deleción (más frecuentemente) o duplicación de una
pequeña región cromosómica que comprende varios genes. Generalmente es demasiado pequeña para poder ser
detectada al microscopio utilizando métodos citogenéticos convencionales, requiriendo para su identificación técnicas
de citogenética molecular, como la técnica de FISH u otros métodos de análisis de ADN.


8
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WAGR syndrome in a girl whose brother presented hypospadias. Genet
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GPOH trial and study for the treatment of patients with unilateral
nonmetastatic Wilms Tumor. Klin Padiatr 2004;216(3):132-140.

10


9

9.1.

ANEXOS

Información Mínima Necesaria Sobre un Paciente con

9.2.

Aniridia, Tumor de Wilms y Síndrome WAGR

Hojas Informativas a Pacientes

9.2.1. Aniridia, Tumor de Wilms y Síndrome WAGR

9.2.2. Herencia Dominante


11

Síndrome WAGR: Información Mínima Necesaria Sobre un Paciente
Datos del Paciente y Progenitores

Fecha de Nacimiento:
Edad de la Madre (al nacimiento)
Edad del Padre (al nacimiento)
Edad gestacional
Peso RN

____________
____________
____________
____________
____________

Talla RN
____________
Perímetro Cefálico RN
____________
Profesional e Institución Remitente: _______________________
____________________________________________________
____________________________________________________

Sexo:
Mujer: _____
Varón: _____
Consanguinidad:
Sí:
_____
No: _____
Embarazo: __________________________________________
___________________________________________________

Parto: ______________________________________________

____________________________________________________
Antecedentes de Cáncer y/o Alteraciones Oculares ___________
____________________________________________________
____________________________________________________
____________________________________________________

Manifestaciones fenotípicas presentes en el paciente

Alteraciones Oculares
[ ]
Aniridia/hipoplasia de iris
[ ]
Queratopatia
[ ]
Hipoplasia nervio óptico
[ ]
Catarata
[ ]
Glaucoma
[ ]
Subluxación de cristalino
[ ]
Otras
Anomalías Genitourinarias
[ ]
Hipospadias
[ ]
Criptorquidea
[ ]
Genitales ambiguos
[ ]
Cintillas ováricas
[ ]
Malformaciones uterinas
[ ]
M alformaciones uretrales/ureterales
[ ]
Fallo renal

Trastornos Cognitivos/Comportamiento
[ ]
Retraso mental
[ ]
Hiperactividad/déficit atención
[ ]
Desordenes obsesivos/compulsivos
[ ]
Rasgos autistas
[ ]
Hipotonía
[ ]
Hipertonía
Trastornos de Crecimiento
[ ]
Bajo peso al nacimiento
[ ]
Talla baja
[ ]
Obesidad

Otros

[ ]

[ ]

[ ]

[ ]

[ ]

[ ]

Otitis de repetición
Infecciones respiratorias de repetición
Sordera
Anosmia
Microcefalia
Alteraciones SNC (microcefalia/agenesia
cuerpo acllosos…)

Anomalías Oncológicas

[ ]
Tumor de Wilms

Edad al Diagnóstico: _________________________________________________________________

Tratamiento: _______________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

Anatomía Patológica: ________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

[ ]
Gonadoblastoma

Edad al Diagnóstico: _________________________________________________________________

Tratamiento: _______________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

Anatomía Patológica: ________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

Estudios Complementarios
Amniocentesis: __________________________________
_______________________________________________
Cariotipo: ______________________________________
Detección microdeleción:

FISH: __________________________________

________________________________________

________________________________________

MLPA__________________________________

________________________________________

________________________________________

Imagen: ________________________________________
_______________________________________________
_______________________________________________
Otros: _________________________________________
_______________________________________________
_______________________________________________
_______________________________________________
_______________________________________________
_______________________________________________

12


Aniridia, Tumor de Wilms y Síndrome WAGR
HOJA INFORMATIVA A PACIENTES
¿Qué es la Aniridia, Tumor de Wilms y Síndrome WAGR?

La aniridia es un trastorno ocular que afecta fundamentalmente al iris, con ausencia parcial o total
del mismo. Puede acompañarse de otras alteraciones oculares, pero cuando se asocia a alteraciones
genitales o urinarias, puede ser parte de un síndrome denominado síndrome de WAGR. El nombre
hace referencia a las diferentes alteraciones que pueden presentar los pacientes con este síndrome:
tumor de Wilms, Aniridia, Alteraciones Genitourinarias y Retraso mental. Todas estas alteraciones
tienen una causa común, una pérdida de una región pequeña del cromosoma 11.

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas?

Las personas con Síndrome de WAGR presentan una serie de manifestaciones clínicas, con una
frecuencia y severidad variable, en parte debido al tamaño del material genético perdido. Asi los
pacientes con este síndrome pueden presentar, pero no siempre:
- Problemas oculares, fundamentalmente aniridia, aunque también se pueden afectar otras zonas del

ojo, como la córnea o el nervio óptico

- Alteraciones del aparato genital y urinario, más frecuentemente presentes en ,los varones
- Retraso psicomotor y alteraciones de la conducta

- Tumor de Wilms, un tumor renal de aparición en la infancia.

- Otros: obesidad, otitis de repetición, sordera, alteraciones bucodentales

Diagnóstico

El diagnóstico de Síndrome de WAGR es primeramente clínico y se inicia en el recién nacido al
descubrir en el la presencia de aniridia. Cuando esta aniridia se acompaña de alteraciones genitourinarias
hay que sospechar este síndrome. La confirmación de este síndrome se realiza por estudios genéticos,
que deben incluir cariotipo y otras técnicas que permitan detectar la pérdida de regiones pequeñas del
cromosoma 11 (técnicas de FISH y/o MLPA).

¿Cuál es la causa genética y el modo de herencia?

El S. WAGR se debe a una pérdida de una región pequeña del brazo corto del cromosoma 11,
denominada deleción 11p13. .El tamaño de la deleción puede ser variable e incluir uno o varios genes
relacionados con las alteraciones que pueden aparecer en este síndrome. Así la deleción del gen PAX6
ocasiona aniridia, mientras que la del gen WT1 es la que puede causar el tumor de Wilms.
El Síndrome de WAGR se hereda de forma autosómica dominante, siendo prácticamente siempre “de
novo”, es decir aparece por primera vez en el paciente siendo sus progenitores sanos.


13

• Riesgo para los padres: Dado que aunque raro no se puede descartar completamente que uno de
los progenitores asintomático pueda ser mosaico para la deleción 11p13, es adecuado ofrecerles un test
que descarte, por lo menos en sangre periférica, la presencia de la misma deleción. Ese test debería
incluir también un estudio citogenético, que descarte la presencia de alteraciones equilibradas que
impliquen al cromosoma 11 y puedan implicar un riesgo de repetición.
• Riesgo para hermanos del paciente: Si tras las pruebas descrita se admite el carácter “de novo” de
la alteración, los hermanos no tiene un riesgo aumentado.
• Riesgo para hijos del paciente: Los pacientes con S. WAGR raramente se reproducen, pero el riego
teórico para los hijos del paciente es del 50%.
• Otros miembros de la familia: No tienen un riesgo incrementado ya que este síndrome se presenta
típicamente como una alteración de novo.
• Diagnóstico prenatal: Al ser conocida la causa del síndrome y a pesar del bajo riesgo de repetición
(solo el achacable al mosaicismo gonadal y no superior al 1-2%) se puede ofrecer la posibilidad de
diagnóstico prenatal para descartar la deleción 11p mediante técnica de FISH y/o MLPA.
• Reproducción asistida: El síndrome de WAGR no se suele demandar técnicas de reproducción
asistida. No obstante, si la deleción fuese derivada de una alteración cromosómica equilibrada en los
progenitores o se pudiese demostrar un mosaicismo germinal, existe la posibilidad técnica de realizarse
un diagnóstico genético preimplantacional, en el que a través de una fecundación in vitro se implantan
embriones previamente seleccionados sin la alteración.

¿Qué seguimiento necesitan?

Al niño con Síndrome de WAGR se le ha de realizar el seguimiento pediátrico habitual, con especial
atención a las curvas de crecimiento y alimentación por el riesgo de obesidad. Por otro lado y atendiendo
a las alteraciones propias del síndrome hay que prestar atención a diferentes órganos y sistemas:

- Alteraciones oculares: las posibles complicaciones derivadas de la anirirdia, como las cataratas,
glaucoma o subluxaciones de cristalino. Se puede plantear programas de educación especiales para
pacientes con problemas de visión
- Alteraciones genitourinarias: controlar posible nefropatía, ya que de ella puede derivar un fracaso
renal importante. Debe iniciarse en la infancia y mantenerse durante edad adulta. En caso de alteraciones
de genitales internos controlar la posibilidad de gonadoblastoma

- Alteraciones en desarrollo psicomotor y de comportamiento. Prestar posibles apoyos con programas
de estimulación precoz, educación especial para pacientes con problemas de visión y apoyo psicológico
a problemas de comportamiento.

- Tumor de Wilms. Dada la posible temprana aparición de este tumor, los controles mediante
ecografía renal deben iniciarse en el primer mes de vida y con una regularidad trimestral durante los
ocho primeros años de vida. En caso de aparición del tumor, el protocolo a seguir en el tratamiento y
seguimiento de estos tumores debe ser establecido por el oncólogo con especial cuidado en la función
renal posterior.
Otras alteraciones: debe prestarse atención a las otitis de repetición que pueden derivar en sordera y a
los problemas bucodentales con posible evaluación por parte de un ortodoncista.

14


HERENCIA DOMINANTE
HOJA INFORMATIVA A PACIENTES

Genes y Cromosomas
Los seres humanos son organismos muy complejos con unas instrucciones muy precisas que permiten
su correcto funcionamiento. Estas instrucciones se almacenan en cada una de nuestras células en
forma de ADN. El ADN es una secuencia muy larga de combinaciones de 4 tipos de letras (A, T, C,
G). Las diferentes secuencias que forman la unidad fundamental de la información y de la herencia
se denominan genes. La información contenida en los genes permite generar proteínas, que son los
componentes básicos que forman la estructura y hacen funcionar las células. Dentro de las células,
el ADN se organiza en estructuras llamadas cromosomas. Cada célula contiene 46 cromosomas que
se disponen en parejas (llamados cromosomas homólogos), haciendo en realidad dos juegos de 23
cromosomas. En cada pareja, uno de los miembros es aportado por la madre y el otro por el padre.
Igualmente, al tener hijos les transmitimos la mitad de nuestra información (23 cromosomas), que
junto con los cromosomas heredados del otro progenitor, obtenemos otra vez 46 cromosomas. Las
mujeres tienen dos cromosomas homólogos X, mientras que los varones tienen un cromosoma X
y un cromosoma Y, los llamados cromosomas sexuales. A los 22 pares de cromosomas restantes se
les denomina autosomas. Se estima que existen unos 22.000 genes (al conjunto de genes se le llama
genoma) distribuidos en cada juego de cromosomas y, por lo tanto, tenemos dos copias de cada uno de
esos genes, excepto algunos de los que están contenidos en los cromosomas sexuales.
La integridad de la información genética es fundamental para el desarrollo y funcionamiento del
organismo. Tanto la ganancia (duplicaciones) y la pérdida (deleciones) de material genético, como los
cambios en la secuencia (mutaciones) del ADN, son susceptibles de provocar alteraciones que causen
anomalías físicas o mentales.
Tipos de Herencia
La información genética se hereda dependiendo de su localización en el genoma (cromosomas
autosómicos y sexuales) y de su funcionalidad (dominante y recesiva). Por lo tanto, hay cuatro tipos
básicos de herencia: Autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al sexo dominante y ligada al
sexo recesiva. Cada una de ellas tiene unas características específicas y pueden ser diferenciadas a través
de la creación de genealogías en familias con varios miembros y generaciones.
Herencia Dominante
Debido a que tenemos dos copias de cada gen, en algunos casos cuando una de las copias está alterada,
la copia restante es capaz de producir suficiente proteína para que pueda llevar a cabo su función. En
otros casos, es necesario que las dos copias del gen produzcan proteína para que ésta sea completamente
funcional. Se dice que algunos trastornos o enfermedades genéticas se transmiten de forma dominante
cuando la alteración de una de las copias es suficiente para causar la patología, al contrario de lo que
ocurre con la herencia recesiva, en la que se necesitan las dos copias alteradas para que se manifieste
la enfermedad. Se podría decir que la copia dañada domina sobre la copia sana del mismo gen. La
diferencia entre rasgos dominantes y recesivos no siempre es absoluta y la posible expresión de un
rasgo o una enfermedad puede variar ampliamente entre individuos afectados, incluso dentro de una
misma familia. También hay que tener en cuenta que algunos trastornos de tipo dominante tienen
manifestaciones tardías que podrían no aparecer hasta la edad adulta.
¿Qué ocurre al tener hijos?
En el patrón de herencia dominante, si uno de los progenitores tiene una copia alterada (y por lo tanto
muestra la enfermedad), tiene un 50% de probabilidad de heredar esa copia (y la enfermedad) a cada
uno de sus hijos, independientemente del sexo. Como se trata de una probabilidad estadística esto


15

ocurre en cada embarazo. Al igual que al lanzar una moneda al aire, no importa cuántas veces se haga,
siempre habrá una probabilidad del 50% de que caiga de un lado y una probabilidad del 50% de que
caiga del otro, independientemente del resultado del anterior lanzamiento. El diagrama muestra un
patrón típico de herencia dominante.
Si ninguno de los padres tiene rasgos o manifestaciones sugestivas de la enfermedad, entonces hay que
considerar que se trata de una mutación nueva (de novo) en el hijo. En estos casos, la probabilidad de
que vuelva a ocurrir en una próxima gestación es mínima y se estima que es inferior al 1%, debido a
la remota posibilidad de mosaicismo germinal o gonadal, es decir, la presencia en un individuo tanto
de células que llevan el gen mutado como de células normales, en porcentajes que pueden variar
ampliamente y que incluyen los tejidos de ovario o testículo, que podrían dar lugar a la producción de
más de un óvulo o espermatozoide con dicha mutación.

Caso hipotético en el que el
padre es portador de una
mutación en un gen causante
de enfermedad con herencia
de tipo Dominante.

Grupo de Trabajo sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos ¤ http://gt-csgp.org/

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