Hemato

Version 17.0, 2015
Service d'Hématologie, CHUV - Lausanne
Universitätsklinik für Hämatologie, Inselspital - Bern
UN AIDE-MEMOIRE D'HEMATOLOGIE
Pierre-Michel Schmidt
Pierre Cornu
Anne Angelillo-Scherrer
avec la collaboration de :
Claire Abbal
Martine Jotterand
Stéphane Quarroz
Pieter Canham van Dijken
BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES
EN HEMATOLOGIE GENERALE

TABLE DES MATIERES
Première partie : Pathologie érythrocytaire PAGES
Différentiation des cellules sanguines 10
Intervalles de référence (IR) en hématologie 11
Erythropoïèse 12
Evaluation d'une anémie 13
Réticulocytes 14
Mécanismes des anémies 15 - 17
Classification physiopathologique des anémies 18
Anémie normocytaire normochrome hyporégénérative 19
Anémie de l'insuffisance rénale 20
Erythroblastopénie - Pure Red Cell Aplasia 21
Aplasie médullaire / Etiologie 22
Anémie aplastique 23 - 25
Anémie microcytaire hypochrome 26 - 42
Métabolisme du fer 27
Régulation par l'Hepcidine 28
Cycle du fer 29
Cycle de la transferrine / Régulation de la ferritine, des récepteurs de la transferrine et du DMT 1 30
Anémie par carence en fer 31 - 34
Pertes physiologiques / Biodisponibilité du fer 31
Stades de développement d'une carence en fer / Fer sérique, transferrine et ferritine 32
Etiologie d'une carence en fer 33
Traitement de l'anémie ferriprive 34
Anémie inflammatoire 35
Anémie par défaut d'utilisation du fer / Anémie sidéroblastique 36
Surcharge en fer ( Hémosidérose) / Hémochromatose 37
Structure de l'hémoglobine / Interaction O2 et 2,3-DPG 38
Synthèse de l'hème / Synthèse de la globine 39 - 40
Affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène 41
Dégradation de l'hémoglobine 42
Anémie macrocytaire normochrome hyporégénérative 43 - 56
Anémie macrocytaire mégaloblastique / Physiopathologie 44
Structure chimique et caractères généraux de la vitamine B12 et des folates 45 - 46
Absorption de la vitamine B12 47
2

TABLE DES MATIERES (2)
PAGES
LDH et anémie 48
Conséquences d'une anomalie de synthèse de l'ADN / Test de Schilling 49
Erythropoïèse normale ou mégaloblastique 50
Causes d'une carence en vitamine B12 51
Anémie pernicieuse (anémie de Biermer) 52 - 54
Causes d'une carence en folates 55
Attitude en présence d'une anémie macrocytaire 56
Anémie normocytaire normochrome régénérative 57 - 88
Hémorragie aiguë 57 - 58
Anémie hémolytique / Généralités 59 - 60
Anémie hémolytique par anomalie corpusculaire 61 - 82
Glycolyse érythrocytaire 62 - 63
Enzymopathie érythrocytaire 64 - 66
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase 65 - 66
Structure de la membrane érythrocytaire 67
Anomalie de la membrane érythrocytaire 68 - 73
Sphérocytose héréditaire autosomique dominante 69 - 70
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (PNH) 71 - 73
Anomalies génétiques de l'hémoglobine / Hémoglobinopathies 74 - 75
Syndromes thalassémiques 76 - 79
α-Thalassémie / β-Thalassémie 77 - 78
Conséquences cliniques des thalassémies 79
Anomalies structurelles de l'hémoglobine / Drépanocytose 80 - 81
Anomalies génétiques combinées de l'hémoglobine 82
Anémie hémolytique par anomalie extracorpusculaire 83 - 88
Anémie hémolytique immune 83
Anémie hémolytique toxique 84 - 85
Anémie hémolytique d'origine infectieuse 86
Anémie hémolytique d'origine mécanique 87 - 88
Purpura thrombotique thrombopénique (TTP / Syndrome hémolytique urémique (HUS) 87
Microangiopathie thrombotique / Algorithme diagnostique 88
Deuxième partie : Pathologie leucocytaire
Répartition leucocytaire 90
Cinétique de la granulopoïèse 91
Etiologie d'une leucocytose neutrophile / Signes toxiques des neutrophiles 92 - 93 3

PAGES
Myélémie / Erythroblastomyélémie 94
Neutropénie 95 - 97
Anomalies morphologiques héréditaires des neutrophiles 98
Eosinophiles 99
Basophiles / Mastocytes 100
Monocytes / Macrophages 101 - 102
Lymphocytes 103 - 114
Organes lymphoïdes / Lymphocytes B et T dans la moelle et dans le sang périphérique 103
Lymphocytes B 104
Etapes de maturation du lymphocyte B dans les organes lymphoïdes secondaires 105
Lymphocytes T / Sélection thymique 106
Marqueurs de différenciation lymphocytaire B et T 107
Lymphocytes NK (Natural Killers) 108
Lymphocytes / Réponse immune 109 - 112
Lymphocytose / Lymphopénie / Plasmocytose / Syndrome mononucléosique 113 - 114
Tumeurs des tissus hématopoïétiques 115 - 203
Classification OMS 2008 115 - 117
Néoplasies myéloïdes 118 - 160
Néoplasies myéloprolifératives / Syndromes myéloprolifératifs (SMP) 119 - 135
Polycythemia Vera 120 - 121
Diagnostic différentiel d'une érythrocytose 122 - 124
Leucémie myéloïde chronique 125 - 127
Thrombocytémie essentielle 128 - 130
Diagnostic différentiel d'une thrombocytose 131
Myélofibrose primaire 132 - 133
Leucémie chronique à neutrophiles / Leucémie chronique à éosinophiles, NOS 134
Mastocytoses 135
Néoplasies myéloïdes et lymphoïdes avec éosinophilie et anomalies de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 136
Syndromes myélodysplasiques (SMD) 137 - 146
Caractères généraux / Myélodysplasie 137 - 138
Signes morphologiques de myélodysplasie 139
Classification des SMD / Aspects du sang périphérique et de la moelle osseuse 140
Diagnostic différentiel d'un SMD et d'une leucémie aiguë myéloïde / Anomalies constatées lors des SMD 141
Scores pronostiques IPSS / IPSS révisé (IPSS-R) 142 - 143
Autres facteurs pronostiques des SMD 144
Complications / Evolution / Survie 145
Traitement des SMD 146
4

PAGES
Néoplasies myélodysplasiques / myéloprolifératives / Leucémie myélomonocytaire chronique 147
Leucémies aiguës myéloïdes (LAM) 148 - 160
Epidémiologie 148
Présentation clinique 149
Aspects de la moelle osseuse et du sang périphérique 150
Classification OMS 2008 151 - 154
Facteurs pronostiques des LAM 155
Indice de performance de Karnofsky 156
Principes thérapeutiques 157
Chimiothérapie des LAM 158
Cinétique des cellules leucémiques sous l'effet des traitements 159
Greffe de moelle allogénique 160
Néoplasies lymphoïdes 161 - 203
Généralités 161 - 166
Classification simplifiée OMS 2008 161
Démonstration de monoclonalité 162
Etat clinique / critères d'activité de l'ECOG / Facteurs pronostiques / Facteurs prédictifs 162
Bilan d'extension (classification D'Ann Arbor) 163
Bilan initial / Scores IPI et aaIPI 164
Traitement des néoplasies lymphoïdes 165
Différenciation des lymphocytes B / Relation avec les principales néoplasies lymphoïdes 166
Néoplasies lymphoïdes à partir de précurseurs des cellules B ou T 167 - 172
Leucémies / lymphomes lymphoblastiques 167
Leucémies / lymphomes lymphoblastiques B, NOS 168
Leucémies / lymphomes lymphoblastiques B avec anomalies génétiques récurrentes 169
Leucémies / lymphomes lymphoblastiques T 170
Marqueurs immunologiques des LAL-B et des LAL-T 171
Traitement des leucémies / lymphomes lymphoblastiques 172
Néoplasies lymphoïdes à cellules B matures 173 - 194
Fréquence relative des leucémies / lymphomes à cellules B matures 173
Lymphome diffus à grandes cellules B, NOS 174
Leucémie lymphoïde chronique 175 - 179
Définition / Symptômes et signes cliniques / Hémogramme 175
Classifications de Rai et de Binet 176
Complications et évolution / Diagnostic différentiel 177
Facteurs pronostiques 178
Traitement de la leucémie lymphoïde chronique 179
5

PAGES
Lymphome folliculaire 180
Lymphome lymphoplasmocytaire / Macroglobulinémie de Waldenström 181
Lymphome splénique B de la zone marginale 182
Lymphome / leucémie splénique B, non classable 182
Lymphome splénique diffus de la pulpe rouge à petites cellules 182
Variante de la leucémie à tricholeucocytes ("variante prolymphocytaire") 182
Lymphome du manteau 183
Leucémie à tricholeucocytes / Hairy Cell Leukemia 184
Leucémie prolymphocytaire B 184
Lymphome de Burkitt 185
Leucémie aiguë lymphoblastique type Burkitt 185
Néoplasies plasmocytaires 186 - 193
Définition / Classification OMS 2008 / Maladies des chaînes lourdes 186
Bilan diagnostique / Types et fréquence des paraprotéines 187
Dosages des chaînes légères libres sériques (CLLS) 188
Diagnostic différentiel / Evolution 189
Facteurs pronostiques / Stades selon Durie et Salmon 190
Facteurs pronostiques / ISS et impact du rapport κ / λ sur la survie / Complications 191
Traitement 192
Algorithme thérapeutique en fonction du risque pronostique 193
Apport des marqueurs immunologiques, de la cytogénétique et de la biologie moléculaire 194
Néoplasies lymphoïdes à cellules T et NK matures 195 - 199
Fréquence relative des leucémies / lymphomes T et NK matures 195
Lymphome périphérique T, NOS 196
Lymphome T angio-immunoblastique 196
Leucémie / lymphome T de l'adulte 197
Lymphome T anaplasique à grandes cellules 197
Leucémie prolymphocytaire T 198
Leucémie à grands lymphocytes granulaires T 198
Mycosis fungoides / Syndrome de Sézary 199
Lymphome de Hodgkin 200 - 203
Symptômes et signes cliniques / Histologie 200
Staging / Révision de Cotswolds de la classification d'Ann Arbor 201
Diagnostic et bilan pronostique 202
Traitement / Pronostic et facteurs prédictifs 203
6

Troisième partie : Hémostase PAGES
Méthodes d'exploration 205
Thrombus et embole 206
Acteurs principaux de l'hémostase 207
Rôle du foie dans l'hémostase 208
Etapes de l'hémostase / Etapes de l'hémostase primaire 209 - 210
Le facteur de von Willebrand 211
Production des plaquettes à partir du mégacaryocyte 212
Hémostase secondaire / Coagulation 213
Le facteur tissulaire : initiateur principal de la coagulation 214
Les facteurs de la coagulation 215 - 216
Facteurs de la coagulation vitamine K dépendants 216
Cascade de la coagulation 217 - 219
Schéma classique 217
Modifications conceptuelles 218 - 219
Facteur XIII et stabilisation de la fibrine 220
Anticoagulants naturels 221
Hémostase tertiaire / Fibrinolyse 222
Diathèse hémorragique / Hémostase primaire 223 - 232
Purpura vasculaire 223
Allongement du temps d'occlusion (PFA-100™ / PFA-200™) 224
Thrombopathie acquise 225
Thrombopathie héréditaire 226
Thrombopénie 227 - 232
Définition / Risque hémorragique / Quelques règles ou conseils 227
Thrombopénie dans le cadre d'une bi- ou pancytopénie 228
Thrombopénie isolée d'origine centrale 228
Thrombopénie périphérique isolée 229 - 231
Non immunologique 229
Immunologique 230
Thombopénie induite par l'héparine (HIT) 230
Thrombopénie immune primaire (Primary ITP) 231
Investigation d'une thrombopénie 232
Diathèse hémorragique / Coagulation 233 - 237
Anomalies constitutionnelles et acquises de la coagulation 233
Hémophilie 234 - 235
Maladie de von Willebrand 236 - 237
7

PAGES
Maladie thromboembolique 238 - 248
Triade de Virchow / Principaux facteurs de risque 238
Tests diagnostiques de thrombophilie 239
Cible des anticoagulants 240
Traitement et prophylaxie 241 - 243
Antiagrégants plaquettaires 241
Héparines, inhibiteurs de la thrombine et du facteur Xa 242
Antagonistes de la vitamine K 243
INR 243
Fibrinolytiques 243
Maladie thromboembolique veineuse / Principes d'anticoagulation 244 - 245
Indications des nouveaux anticoagulants anti - Xa et anti - IIa 245
Effets des anticoagulants sur les tests de coagulation 246
Syndrome des antiphospholipides 247 - 248
Critères cliniques et biologiques 247
Algorithme diagnostique 248
Quatrième partie : Algorithmes diagnostiques
Anémie 250
Anémie normocytaire normochrome hyporérégénérative 251
Anémie microcytaire hypochrome 252
Anémie macrocytaire 253
Anémie régénérative 254
Erythrocytose 255
Neutropénie absolue 256
Neutrophilie absolue 257
Lymphocytose absolue 258
Eosinophilie absolue 259
Monocytose absolue 260
Immunoglobuline monoclonale 261
Thrombopénie 262
Thrombocytose 263
Allongement du temps de prothrombine (TP, Temps de Quick) 264
Allongement du temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) 265
En guise de conclusion 266
8

9
Première partie
PATHOLOGIE ERYTHROCYTAIRE

DIFFERENCIATION DES CELLULES SANGUINES
Cellule
souche
pluripotente
Progéniteur
myéloïde
CFU-
GEMM
Progéniteur
lymphoïde
BFU-E
CFU-
MEG
CFU-
GM
CFU-
G
CFU-
M
CFU-
Baso
CFU-
Eo
CFU-E
SF
TPO
G-CSF
IL-6
IL-1
IL-11
IL-3
SF
IL-3
GM-CSF
SF
IL-3
GM-CSF
SF
IL-3
GM-CSF
SF
IL-3
GM-CSF
TPO
IL-11
IL-3
GM-CSF
EPO
EPO
IL-3
GM-CSF
IL-11
IL-6
IL-7
TPO
GM-CSF
G-CSF
IL-3
GM-CSF
IL-3
GM-CSF
G-CSF
IL-8
GM-CSF
M-CSF
ERYTHROCYTE
PLAQUETTES
GRANULOCYTE
NEUTROPHILE
MONOCYTE
BASOPHILE (Sang)
EOSINOPHILEMACROPHAGE TISSULAIRE
AlvéolaIre
Cellule de Küpffer
Cellule de Langerhans
Ostéoclaste
Cellule microgliale
MASTOCYTE (Tissus)1
SF
IL-4 IL-9
SF
IL-3
IL-10
IL-4
IL-9 GM-CSF
IL-5
IL-3
GM-CSFSF
IL-3
GM-CSF
CFU : Colony Forming Units
BFU : Burst Forming Units
1 Développement exact encore mal connu 10
Facteurs hématopoïétiques de croissance de la
phase précoce
SF : Stem cell factor
IL-3 : Interleukine-3
GM-CSF : Granulocyte-Monocyte Colony-Stimulating
Factor
G-CSF : Granulocyte Colony-Stimulating Factor
TPO : Thrombopoïétine
Facteurs hématopoïétiques de
croissance spécifiques des lignées
cellulaires
EPO : Erythropoïétine
TPO : Thrombopoïétine
G-CSF
M-CSF
Autres interleukines
IL-1 / 4 / 7 / 8 / 9 / 10

INTERVALLES DE REFERENCE (IR) EN HEMATOLOGIE
UNITES HOMMES FEMMES
HEMOGLOBINE1 (Hb) g / L 133 – 177 117 – 157
HEMATOCRITE1 (Hct) % 40 – 52 35 – 47
ERYTHROCYTES1 (Ery) T / L 4,4 – 5,8 3,8 – 5,2
MCV fL 81 – 99
MCH pg 27 – 34
MCHC g / L 310 – 360
RDW2 (indice d'anisocytose) % < 15
RETICULOCYTES
(valeurs relatives)
‰ 5 – 15
RETICULOCYTES
(valeurs absolues)
G / L 20 – 120
LEUCOCYTES G / L 4,0 – 10
PLAQUETTES G / L 150 – 350
T / L : Tera / L = 1012 / L
G / L : Giga / L = 109 / L
fL : Femtolitre = L-15
pg : Picogramme = g-12
LCH-CHUV, 2015
* Indices fournis par certains automates
3 HYPO : Fraction des Erythrocytes Hypochromes
4 MCVr : Mean Cellular Volume of reticulocytes = Volume Cellulaire
Moyen des réticulocytes** ou
MRV : Mean Reticulocyte Volume = Volume Réticulocytaire moyen**
5 CHr : Cellular Hemoglobin Content of reticulocytes = Contenu
cellulaire en Hb des réticulocytes**
6 IRF : Immature Reticulocyte Fraction = Fraction de Réticulocytes
Immatures
7 MPV : Mean Platelet Volume = Volume Plaquettaire Moyen**
8 PDW : Platelet Distribution Width = Intervalle de distribution des
Plaquettes**
** Ces indices peuvent varier en fonction des appareils utilisés et de la
préanalytique
INDEX UNITE
INTERVALLE DE
REFERENCE**
HYPO3 % < 5,0
MCVr / MRV4 fL 104 – 120
CHr5 pg 28 – 33,5
IRF6 % 2,3 – 15,9
MPV7 fL 7 – 11,5
PDW8 % 9,0 – 13,0
1 Augmentation des valeurs lors d'un séjour prolongé en altitude
2 RDW : RBC Distribution Width = Intervalle de distribution des érythrocytes (anisocytose)**
INDICES COMPLEMENTAIRES*
11

ERYTHROPOIESE
Schéma classique de l'érythropoïèse. Des cytokines comme l'interleukine 3
(IL-3) agissent sur les cellules souches et les BFU-E primitives;
l'érythropoïétine (Epo) agit sur les BFU-E plus matures mais surtout sur
les CFU-E et sur le compartiment érythroblastique
Moelle
osseuse
Sang
périphérique
BFU : Burst Forming Unit CFU : Colony Forming Unit
Amplification et maturation de la lignée érythroïde du proérythroblaste
à l'érythrocyte
Proérythroblaste
Erythroblastes
basophiles
Erythroblastes
polychromatophiles
Erythroblastes
oxyphiles
Réticulocytes
Erythrocytes
Cellules souches
totipotentes
Autres lignées
sanguines
Différenciation érythrocytaire
Cellules souches
prédifférenciées
Cellules souches
différenciées
Précurseurs
différenciés
Proérythroblastes, érythroblastes
basophiles, polychromatophiles, oxyphiles,
réticulocytes (cf. image de droite)
IL-3
IL-3
EPO
EPO
BFU-E
CFU-E
Erythrocytes (Ec)
L’érythrocyte n’a plus de noyau
A part sa membrane cellulaire, son composant principal est
l’hémoglobine, une protéine complexe dans le fonctionnement de
laquelle l’incorporation de fer (Fe++) joue un rôle essentiel
L’hémoglobine assure le transport d’oxygène à partir des
capillaires pulmonaires et sa libération au niveau des tissus
12

EVALUATION D'UNE ANEMIE
3 PARAMETRES
Hémoglobine (g / L)
Numération des érythrocytes (T / L = 1012 / L)
Hématocrite (%)
3 INDICES
MCV : Mean Corpuscular Volume (volume globulaire moyen) (Hct / Ery) x 10 (fL)
MCH : Mean Corpuscular Hemoglobin (teneur corpusculaire moyenne en Hb) Hb / Ery (pg)
MCHC : Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (concentration corpusculaire moyenne en Hb)
(Hb / Hct) x 100 ou (MCH / MCV) x 1'000 (g / L)
NUMERATION DES RETICULOCYTES
v. p. suivante
CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE DES ANEMIES
MCV MCH MCHC
Normocytaire normochrome no no no
Microcytaire hypochrome   
Macrocytaire normochrome   no
DEFINITION D'UNE ANEMIE (OMS 1997)
AGE ET SEXE HEMOGLOBINE (g / L)
Enfant (< 5 ans) < 100
Enfant (5 - 11 ans) < 115
Enfant (12 - 14 ans) < 120
Homme adulte < 130
Femme adulte < 120
Femme enceinte < 110
13

RETICULOCYTES
Les réticulocytes sont des érythrocytes en fin de maturation. Ils sont de plus grande taille et leur cytoplasme contient des
résidus d’ARN. Ils ont quitté la moelle osseuse et circulent dans le sang périphérique en nombre proportionnel à l’activité
érythropoïétique médullaire :
14
Indice de production des réticulocytes (IPR) :
Normal : 1,0-2,0
Anémie hyporégénérative : < 2,0
Anémie régénérative > 2,0
IPR = [ ‰ réticulocytes / 10 x temps de maturation (jours)1 des réticulocytes (sang)] x [ Hématocrite / 45 ]
1 Les réticulocytes ont un temps de maturation total de 4,5 jours, dont
normalement 3,5 jours dans la moelle et 1,0 jour dans le sang. Avec la chute de
l'hématocrite, les réticulocytes passent dans le sang à un stade plus immature
 maturation > 1,0 jour dans le sang (où est faite la numération)
Maturation des réticulocytes en fonction de la sévérité de l'anémie1
Répartition des réticulocytes en fonction de leur contenu en ARN2 :
HFR (High-Fluorescence Reticulocytes) : élevé → Réticulocytes immatures (IRF3)
MFR (Medium-Fluorescence Reticulocytes) : moyen
LFR (Low-Fluorescence Reticulocytes) : faible → Réticulocytes mûrs
2 Par cytométrie de flux
3 Immature Reticulocyte Fraction. Une augmentation de cette fraction peut précéder celle des réticulocytes et être ainsi un signe précoce de reprise
ou de stimulation de l'érythropoïèse
Par ex. : a) après greffe de moelle; b) évaluation de l'efficacité de l'administration d'érythropoïétine
Nombre absolu de réticulocytes :
< 120 G / L : Anémie hyporégénérative
> 120 G / L : Anémie régénérative

MECANISMES DES ANEMIES
P
P
P
P
H
H
H
H
ERYTHROCYTES
Production 
Synthèse d’hémoglobine 
ERYTHROCYTES
Production 
Synthèse hémoglobine  ou 
ERYTHROCYTES
Durée de vie 
Synthèse d’hémoglobine  ou pathologique
ERYTHROCYTES
HEMORRAGIE
Pertes


15
P
H

MECANISMES DES ANEMIES (2)
P HANEMIE
Hémorragie
ou :
HYPOXIE
ERYTHROPOIETINE
(+)


P
H
16

MECANISMES DES ANEMIES (3)
VOLUMES GLOBULAIRE, PLASMATIQUE ET SANGUIN
VG
30 mL / kg
VP
45 mL / kg
VG
VP
VG
30 mL / kg
VP
Normal Anémie
vraie
Fausse
anémie VP : Volume plasmatique
VG : Volume globulaire
Augmentation du volume plasmatique
Grossesse
Paraprotéine
Splénomégalie
Cirrhose hépatique
17

ANEMIES
CLASSIFICATION PHYSIOPATHOLOGIQUE
ANEMIE HYPOREGENERATIVE
(Réticulocytes < 120 G / L / IPR1 < 2,0)
NORMOCYTAIRE NORMOCHROME
Insuffisance rénale
Erythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia)
Aplasie médullaire
Infiltration médullaire
Anémie inflammatoire
Hypothyroïdie
MICROCYTAIRE HYPOCHROME
Carence en fer
Anémie inflammatoire
Défaut d'utilisation du fer
MACROCYTAIRE NORMOCHROME
Carence en vitamine B12 et / ou en folates
Médicaments cytotoxiques
Ethylisme, hépatopathie, hypothyroïdie
Syndrome myélodysplasique
Aplasie médullaire
ANEMIE REGENERATIVE
(Réticulocytes > 120 G / L / IPR1 > 2,0 / IRF2  )
NORMOCYTAIRE NORMOCHROME
Hémorragie aiguë
Anémie hémolytique
1 IPR : Indice de production des réticulocytes
2 IRF : Immature Reticulocyte Fraction
18

ANEMIE ISOLEE
INSUFFISANCE RENALE
ERYTHROBLASTOPENIE ("Pure Red Cell Aplasia")
HYPOTHYROIDIE1
DANS LE CADRE D'UNE PANCYTOPENIE (ORIGINE "CENTRALE")
APLASIE MEDULLAIRE1
INFILTRATION MEDULLAIRE (Leucémie aiguë, néoplasie lymphoïde, cancer métastatique)
FIBROSE MEDULLAIRE
HEMOPHAGOCYTOSE
1 Anémie normocytaire ou légèrement macrocytaire
ANEMIE NORMOCYTAIRE NORMOCHROME HYPOREGENERATIVE
MCV : normal 81 – 99 fL
MCH : normal 27 – 34 pg
MCHC : normal 310 – 360 g / L
Réticulocytes : < 120 G / L
CLASSIFICATION
19

ANEMIE DE L'INSUFFISANCE RENALE
Hématocrite (%)
Relation entre l'hématocrite et la clairance à la créatinine
d'après Radtke H.W., 1979.
Traitement : rHuEpo 100-300 U / kg / semaine IV ou SC
D'après Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J. : Williams Hematology, 5th edition 1995; McGraw-Hill : p. 456 & 458.
Clairance à la créatinine (mL / min / 1,73 m2)
Erythropoïétine (mU / mL)
Hématocrite (%)
Relation entre l'hématocrite et l'érythropoïétine endogène
Anémie d'origine rénale : Absence de reins
Reins présents
Anémie non rénale :
d'après Caro J., 1979.
20

ERYTHROBLASTOPENIE - PURE RED CELL APLASIA
HEREDITAIRE
SYNDROME DE BLACKFAN-DIAMOND
ACQUISE
PRIMAIRE
SECONDAIRE
THYMOME (~ 5% des thymomes sont associés à une érythroblastopénie)
NEOPLASIE LYMPHOIDE
CANCER (bronches, sein, estomac, thyroïde, voies biliaires, peau)
CONNECTIVITE
PARVOVIRUS B19
GROSSESSE
MEDICAMENTS : Antiépileptiques
Azathioprine
Chloramphénicol
Sulfamidés
Isoniazide
Procaïnamide
21

APLASIE MEDULLAIRE
ETIOLOGIE
APLASIE MEDULLAIRE HEREDITAIRE
ANEMIE DE FANCONI
DYSKERATOSE CONGENITALE
APLASIE MEDULLAIRE ACQUISE
IDIOPATHIQUE (> 2/3 des cas)
SECONDAIRE
Radiations ionisantes
Toxiques non médicamenteux (benzène…)
Médicaments
Aplasie médullaire obligatoire (cytotoxicité directe)
Médicaments cytotoxiques (agents alkylants)
Aplasie médullaire occasionnelle ou rare (réaction idiosyncrasique, médiation immune probable)
Chloramphénicol
Phénylbutazone et dérivés
Sels d'or
Infection virale (EBV, Hépatites, Parvovirus B19, CMV, HIV)
Affection immune (thymome)
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (PNH)
Syndrome myélodysplasique hypoplasique
Grossesse
22
ANEMIE APLASTIQUE DUE AU CHLORAMPHENICOL
TOXICITE
LIEE A LA DOSE
TOXICITE
NON LIEE A LA DOSE
INCIDENCE Fréquente Rare
DEBUT Immédiat
Différé
(quelques mois)
SYMPTOMES Discrets
Sévères
(infections, hémorragies)
EVOLUTION
Spontanément
favorable
Souvent fatale

Atteinte de la cellule souche, conduisant à une pancytopénie sans splénomégalie
Dans la forme idiopathique de l'AA, des mécanismes immunologiques jouent un rôle étiologique
CARACTERISTIQUES
Hypocellularité médullaire sévère avec diminution de toutes les lignées et persistance de la graisse et du stroma médullaires
Cellules hématopoïétiques résiduelles normales. Absence de fibrose ou d'infiltration par des cellules anormales (malignes)
Hématopoïèse non mégaloblastique (toutefois une macrocytose est fréquente en périphérie)
Clinique de pancytopénie : diathèse hémorragique, infections récidivantes variables en fonction de la sévérité de la maladie
CLASSIFICATION
PRONOSTIC
Dépend de la sévérité de la maladie
Moins de 30% des patients avec SAA sans traitement sont en vie à un an
La réponse au traitement dépend du choix de celui-ci, de l'âge du patient qui limite l'indication à la greffe de moelle osseuse
Aucun âge limite pour le traitement immunosuppresseur
ANEMIE APLASTIQUE (AA)
GENERALITES
AA MODEREE AA SEVERE (SAA) AA TRES SEVERE (VSAA)
Cellularité médullaire < 30% de la norme
 d'au moins 2 / 3 lignées < normes (sang)
NAN2 > 0,5 G / L
Cellularité médullaire < 20% et au moins 2 éléments
suivants :
NAR1 < 40 G / L / NAN2 < 0,5 G / L / Plaquettes < 20 G / L
Identique à la SAA mais avec :
NAN2 < 0,2 G / L et / ou
infection(s)
1 NAR : Nombre Absolu de Réticulocytes 2 NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles
23

ANEMIE APLASTIQUE (2)
TRAITEMENT
TRAITEMENT
Elimination des agents pathogènes potentiels
Traitement de support (Les transfusions de sang et de plaquettes sont à utiliser très sélectivement chez les patients candidats à une greffe)
Traitement immunosuppresseur
Globuline anti-lymphocytaire + Cyclosporine (± corticoïdes à haute dose ± G-CSF) (le plus utilisé)
En investigation : analogues de la thrombopoïétine
Greffe de cellules souches hématopoïétiques (HST)1 : SAA et VSAA
Syngénique, allogénique en présence d'un donneur de la fratrie HLA compatible / d'un donneur non apparenté HLA compatible, greffe avec
conditionnement d'intensité réduite
AA MODEREE AA SEVERE (SAA) / TRES SEVERE (VSAA)
Tous âges Age < 20 ans Age 20 - 40 ans Age > 402 ans
Immunosuppression :
Globuline anti-lymphocytaire
+ Cyclosporine
± corticoïdes ± G-CSF
HST1 si donneur HLA compatible
dans la fratrie
Sinon, immunosuppression :
+ Cyclosporine
Envisager HST1 d'un donneur non
apparenté HLA compatible pour un
enfant ou un adolescent avec VSAA
HST1 si donneur HLA compatible
dans la fratrie
Sinon, immunosuppression :
+ Cyclosporine
Eventuellement HST1 d'un donneur
non apparenté HLA compatible
Immunosuppression :
Globuline anti-lymphocytaire3
+ Cyclosporine
1 HST : Hematopoietic Stem cell Transplantation
Pour la SAA et la VSAA, la greffe de moelle osseuse apparaît supérieure à la greffe de cellules souches hématopoïétiques périphériques (sang)
2 Le risque de mortalité liée à la greffe (p.ex.GVH) augmente avec l'âge
3 Toxicité non négligeable chez les patients très âgés pour lesquels l'immunosuppression devrait se limiter à l'association Cyclosporine, corticoïdes et G-CSF
24

ANEMIE APLASTIQUE (3)
TRAITEMENT (2)
GREFFE DE MOELLE OSSEUSE VS IMMUNOSUPPRESSION
 

 La survie des patients avec SAA traités par greffe
de moelle osseuse (BMT1) est fortement dépendante de
l'âge : la mortalité liée au traitement augmente avec celui-ci
 Comparée au traitement immunosuppresseur (IST), la
greffe de moelle osseuse (BMT1) est équivalente ou à plus
long terme légèrement plus efficace pour les patients de
21 à 40 ans
 Au-dessus de 40 ans l'immunosuppression ( IST) d'emblée
est le traitement de choix
Probabilité, dans une fratrie, de trouver un donneur de moelle HLA compatible : 20-30%
1 Dans la SAA et VSAA, la greffe de moelle osseuse apparaît supérieure à la greffe de
cellules souches hématopoïétiques circulantes (sang)
25

ANEMIE MICROCYTAIRE HYPOCHROME
MCV, MCH ET MCHC DIMINUES
CARENCE
EN FER
ANEMIE
INFLAMMATOIRE
DEFAUT
D'UTILISATION
DU FER
Hémorragie chronique
Augmentation des besoins
Malabsorption
Malnutrition
Infection aiguë et chronique
Cancer
Rhumatisme inflammatoire
HEMOGLOBINOPATHIE ANEMIE SIDEROBLASTIQUE
Thalassémies
Héréditaire
Acquise : Primaire
Secondaire
Plomb
Médicaments
Alcool
Lors de carence en fer ou de processus inflammatoire, l'anémie est nettement
hyporégénérative. En revanche, dans les défauts d'utilisation du fer, une
composante hémolytique avec signes de régénération peut être observée, p.ex. :
Thalassémies (par instabilité des tétramères α ou β)
Intoxication au plomb (par inhibition de la pyrimidine-5'-nucléotidase)
26
CARENCE
EN FER
ANEMIE
INFLAMMATOIRE
DEFAUT
D'UTILISATION
DU FER
HEMOGLOBINOPATHIE ANEMIE SIDEROBLASTIQUE

ABSORPTION DU FER :
Fer héminique :
1. Cellule duodénale :
Probablement par voie de HCP 11 → Dégradation de l'hème par
l'Hème Oxygénase 1 (HO 16) → récupération du Fe++ → Pool de Fe++
→ Liaison à la Ferritine (peut fixer 4'000 atomes Fe++)
2. Macrophage :
Phagocytose érythrocytes sénescents → dégradation de l'hème par
l'Hème Oxygénase 1 (HO 16) → Fe++ → pool de Fe++ → Ferritine →
Hémosidérine
Fer élémentaire (cellule duodénale / macrophage) :
Réduction du Fe+++ en Fe++ par Dcytb2 → Absorption par DMT 13
CIRCULATION DU FER :
Fe++ quitte la cellule duodénale / macrophage par la voie de la
Ferroportine, régulée par l'Hepcidine (cf. ci-dessous) → Fe++ oxydé en
Fe+++ par l'Héphaestine (Hp5 ) en présence de Cu++ (cellule duodénale)
ou par la Céruloplasmine (CP7) en présence de Cu++ (macrophage)
→ Liaison Fe+++ à la Transferrine (Tf) (protéine de transport bivalente)
→ transfert vers cellules Fe-dépendantes par récepteur spécifique (TfR4)
(p.ex.: érythroblastes médullaires / synthèse de l'hème)
METABOLISME DU FER
VAISSEAU
SANGUIN
1 HCP 1 : Heme Carrier Protein 1 2 Dcytb : Duodenal cytochrome b reductase
3 DMT 1 : Divalent Metal Transporter 1 4 TfR : Transferrin Receptor
5 Hp : Héphaestine 6 HO 1 : Hème Oxygénase 1
7 CP : Céruloplasmine
HFE : High Fe (Human hemochromatosis protein)
Erythrocytes
sénescents
TfR
ERYTHROPOIESE
 Hepcidine :  Ferroportine (internalisation) →  transfert du Fe++ qui
reste dans la cellule → carence fonctionnelle
→ une surcharge en Fe des macrophages (p.ex. : anémie
inflammatoire)
 Hepcidine :  ou  Ferroportine → favorise le transfert du fer et
l'apport aux cellules
(p.ex. : anémie par carence en fer) Voir page suivante
27

BMP / BMPR : Bone Morphogenetic Protein / CP : Caeruloplasmin / DMT 1 : Divalent Metal Transporter 1) / Dcytb : Duodenal Cytochrome B (Ferrireductase) /
ERFE : Erythroferrone produite par les érythroblastes inhibant fortement l'hepcidine (Erythropoïèse de stress) / GDF 15 : Growth Differentiation Factor 15 /
HCP 1 : Heme Carrier Protein 1 / HFE : High Fe (Hemochromatosis protein) / HIF-1 : Hypoxia Induced Factor 1 / HJV : Hemojuvelin / HO 1 : Heme Oxygenase 1 /
HP : Hephaestin / IRP1 : Iron Regulatory Protein 1 / Matriptase 2 : protéine de membrane (Gène : TMPRSS6)  lyse de l'Hémojuvéline / TfR : Transferrin
Receptor
Saturation de la
Transferrine 
(Surcharge en fer)
Hypoxie
Inflammation
Erythropoïèse
inefficace
HIF-1
E P O 
Saturation de la
Transferrine 
(Déficit en fer)
HEPCIDINE
Matriptase -2 
HJV ()
De rares mutations du DMT 1 ou des gènes Matriptase-2 causent une
anémie ferriprive réfractaire à une administration orale de fer (IRIDA :
Iron-Refractory Iron Deficiency Anemia)
Il 6
TfR1 / HFE
TfR2
BMP / BMPR
ERFE
Hémorragie aiguë
Hémolyse
 -   - 
GDF 15
IRP1
Les mécanismes de régulation du taux d'Hepcidine
apparaissent complexes. Leur description est en
constante évolution
Le présent schéma ne saurait être exhaustif ni définitif
METABOLISME DU FER
REGULATION PAR L'HEPCIDINE
28

CYCLE DU FER
FER DES ERYTHROCYTES
CIRCULANTS
1,5 – 3,0 g
ERYTHROPOIESE
Incorporation du fer dans les
érythroblastes
15 – 30 mg / jour
HEMOLYSE
Libération du fer des érythrocytes
détruits
15 – 30 mg / jour
FER SERIQUE
10,7 – 25,1 μmol / L fixées sur la
transferrine
RESERVES DE FER
(0,6 – 1,2 g)
Ferritine ⇔ Hemosidérine
ABSORPTION
MINIMALE
1 mg / jour (Hommes)
2 – 3 mg / jour (Femmes)
PERTES MOYENNES
1 mg / jour (Hommes)
2 – 3 mg / jour (Femmes)
Intervalles de référence1 : Fer sérique 12,5 – 25,1 μmol / L (H2) 10,7 – 21,4 μmol / L (F3)
Transferrine 24,7 – 44,4 μmol / L
CST 0,20 – 0,40 (H2) 0,15 – 0, 35 (F3)
Ferritine sérique 6 mois – 2 ans 15 – 120 μg / L
H : > 2 ans 30 – 300 μg / L
F : 2 – 50 ans 10 – 160 μg / L
F : > 50 ans 30 – 300 μg / L
1 LCC-CHUV, 2015 2 H : sexe masculin 3 F : sexe féminin 29
Coefficient de Saturation de la
Transferrine (CST) :
Fer (μmol / L) / 2 x Transferrine (μmol / L)

CYCLE DE LA TRANSFERRINE
Andrews N.C. : Disorders of Iron Metabolism. NEJM 1999; 341 : 1986-1995.
IRP : Iron Regulatory Protein (senseur du fer labile intracellulaire)
IRE(s) : Iron Responsive Element(s) (motifs ARNm)
Les interactions entre IRE(s) et IRP permettent la régulation de la
synthèse de la ferritine, de la ferroportine, du DMT 1 et des
récepteurs de la transferrine (TfR) en fonction de la charge en fer du
pool labile intracellulaire
Fer cellulaire élevé (surcharge en fer) → IRP(s) peu actives ou inactives :
1.  ARNm de la ferrritine, de la ferroportine →  synthèse →
 capacité de stockage du fer
2.  ARNm du TfR et de DMT 1 →  synthèse →  absorption et
transport du fer
Fer cellulaire bas (carence en fer) → IRP(s) actives → fixation sur les IRE(s) :
1.  ARNm de la ferritine, de la ferroportine →  synthèse →
 circulation du fer
2.  ARNm de TfR et DMT 1 →  synthèse →  absorption et
transport du fer
REGULATION DE LA FERRITINE, DES RECEPTEURS DE LA TRANSFERRINE ET DU DMT 1
TfR : Récepteur de la transferrine. Fixe 2 molécules de transferrine bivalente
DMT 1 : Divalent Metal Transporter 1. Transporteur du fer non héminique
APO-Tf : Apotransferrine
30

ANEMIE PAR CARENCE EN FER
PERTES PHYSIOLOGIQUES DE FER
HOMME : 1 mg / jour : pertes basales (desquamation cellulaire, phanères, urines, fèces, sueur)
FEMME : 1 mg / jour : pertes basales
+ menses : 2 – 3 mg / jour – 50% lors de contraception orale
+ 100% si porteuse d'un stérilet
BIODISPONIBILITE DU FER
ABSORPTION :
Fer héminique 25-30%
Fer non héminique 1-7%
 Ascorbates, citrates, tartrates, lactates
 Tannates, son, calcium, phosphates, oxalates, protéines du soja
31

Récepteurs solubles de la transferrine :
Augmentés dans les carences en fer isolées et dans
les carences associées à un état inflammatoire
Normaux dans les anémies inflammatoires isolées
Protoporphyrine zinc érythrocytaire (peu spécifique) :
Augmentée dans les carences en fer sévères, mais aussi
dans les anémies inflammatoires et le saturnisme
Sidéroblastes en couronne :
Augmentés dans les anémies sidéroblastiques
(indication à l'examen de moelle osseuse) (v. p. 36)
STADES DE DEVELOPPEMENT D'UNE CARENCE EN FER
ANEMIE MICROCYTAIRE HYPOCHROME
FER SERIQUE / TRANSFERRINE / FERRITINE
STADE 1 STADE 2 STADE 3
FERRITINE   
FER (Moelle osseuse)  Absent Absent
TRANSFERRINE (Sérum) Normale  
FER (Sérum) Normal  
HEMOGLOBINE Normale Normale 
MCV Normal Normal 
MCHC Normal Normal 
FER SERIQUE TRANSFERRINE FERRITINE
CARENCE EN FER   
ANEMIE
INFLAMMATOIRE   
DEFAUT D'UTILISATION
DU FER  no /  
32

ETIOLOGIE D'UNE CARENCE EN FER
Perte sanguine chronique
Augmentation des besoins
Malabsorption
Apport alimentaire insuffisant
CAUSES DE PERTE CHRONIQUE DE FER
Ménométrorragies, hématémèses, rectorragies, mélénas, parasites (ankylostome duodénal), hématuries
Hémolyses intravasculaires (Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne)
Dons de sang fréquents, phlébotomies, saignements provoqués (Syndrome de Lasthénie de Ferjol)
Les hémorragies chroniques (anémies microcytaires hypochromes) doivent être impérativement distinguées des hémorragies aiguës (anémies normocytaires
normochromes régénératives). Se souvenir que 1 L de sang = 500 mg de fer
AUGMENTATION DES BESOINS
Grossesse
Lactation (lait maternel : 0,3 – 0,5 mg / L)
Croissance
BESOIN EN FER ET GROSSESSE
Augmentation du volume globulaire maternel 500 mg
Besoins foetaux 290 mg
Placenta 25 mg
Pertes basales (0,8 mg / jour pendant 9 mois) 220 mg
TOTAL : 1'035 mg
DEFICIT FONCTIONNEL EN FER
Absence de réponse satisfaisante à l'érythropoïétine lors d'anémie secondaire à une insuffisance rénale ou à un processus
inflammatoire avec une ferritinémie dans les intervalles de référence, voire augmentée (v. p. 34-35)
33
Fe++
Hème
Protoporphyrine
Globine
Hémoglobine
Carence en fer
Anémie
sidéroblastique
Thalassémies

TRAITEMENT CAUSAL
SUBSTITUTION EN FER (correction de l'anémie et reconstitution des réserves)
Par voie orale :
Données de base : 1 L de sang = 500 mg de fer et 160 g d'hémoglobine. 1 g d'hémoglobine : 500 / 160 = ± 3 mg de fer
Volume sanguin : 75 mL / kg. Réserves de fer : 1'000 mg
Exemple : Femme de 56 ans, poids 50 kg, hémoglobine 80 g / L
Calcul pour corriger l'anémie et reconstituer les réserves :
La patiente reçoit 100 mg / jour de Fe++ élément, absorption moyenne : 15 mg / jour
Durée de la substitution : 1'900 / 15 = 126 jours ( ± 4 mois)
Correction de l'anémie : environ 1 mois !
La carence en fer est corrigée lorsque la ferritine sérique se situe dans les intervalles de référence
Par voie parentérale : 1-3 perfusion(s) de 500 mg (15 mg / kg) de carboxymaltose ferrique
év. oxyde de Fe+++ saccharose : 100-200 mg IV 1-3 x / semaine
Indications : Déficit fonctionnel en fer (contenu en Hb des réticulocytes (CHr1) : < 28 pg ; pourcentage d'érythrocytes
hypochromes (HYPO1) : > 5%
Syndrome de malabsorption
Intolérance digestive majeure du fer par voie orale
Absence d'observance du patient
Hémorragie chronique importante et permanente
Rares mutations des gènes du DMT 1 (végétariens2) ou de la Matriptase-2 : IRIDA (v. p. 28)
2 Lors d'alimentation normale et équilibrée, une mutation de DMT 1 est sans conséquence grâce à l'absorption du fer héminique par la voie HCP 1
[Volume sanguin (L) x (160 - Hb de la patiente) x 3] + 1'000 mg → [ 3,75 x (160 - 80) x 3] + 1'000 mg = 1'900 mg de fer
TRAITEMENT DE L'ANEMIE FERRIPRIVE
34

ANEMIE INFLAMMATOIRE
INFECTION
INFLAMMATION
CONNECTIVITE
TUMEUR MALIGNE
INSUFFISANCE RENALE
 Fe+++ / Transferrine
Déficit fonctionnel en fer
Activation des
lymphocytes T
Interleukine-6
 Hepcidine
Inhibition de la
libération du fer des
macrophages
Interleukine-1
TNF-α
 Erythropoïétine
Interleukine-1
TNF-α
γ-Interféron
Hepcidine
TNF-α
Activation des
monocytes
MONOCYTELYMPHOCYTE T
FOIE
REIN
MACROPHAGE
MOELLE
OSSEUSE
 Absorption
intestinale du fer
 Erythropoïèse
 Hémophagocytose
des érythrocytes
sénescents
35

CARACTERES GENERAUX
Anomalie de synthèse du noyau porphyrique
 utilisation du Fe++ avec fréquente hémosidérose
Sang périphérique : Anémie microcytaire, normocytaire ou macrocytaire
Polymorphisme érythrocytaire concernant
la taille et la chromie. Ponctuations basophiles
grossières. Sidérocytes (coloration de Perls1)
Moelle osseuse : Sidéroblastes en couronne en proportion variable
selon l'étiologie (granules de fer disposés "en anneau"
autour du noyau)
CLASSIFICATION
Formes héréditaires : liées au sexe, autosomale ou mitochondriale
Les plus fréquentes : mutations du gène ALA-S2 (chromosome X)
Formes acquises
Primaire : Clonale (néoplasique)
Anémie réfractaire sidéroblastique, v. SMD, p. 140
Secondaires : Non clonale (métabolique / réversible)
Intoxication au plomb (v. p. 85)
Isoniazide, Chloramphénicol, Pyrazinamide, Cyclosérine
Alcool
Déficit en cuivre (secondaire à l'ingestion excessive de zinc)
TRAITEMENT
Suppression de la cause dans les formes secondaires non clonales
Pyridoxine (vitamine B6) : 2/3 de réponses favorables lors de mutation du gène ALA-S
Chélation en présence de surcharge en fer dans les formes chroniques (ferritine sérique > 500 μg / L)
ANEMIE AVEC DEFAUT D'UTILISATION DU FER
ANEMIE SIDEROBLASTIQUE
 utilisation
du fer 
Risque de
surcharge
Hème Globine
Hémoglobine
Anémie
sidéroblastique
Fe ++ PROTOPORPHYRINE
CHAÎNES β CHAÎNES α
36
1 Coloration de Perls : bleu de Prusse 2 ALA-S : acide δ-aminolévulinique synthétase (v. synthèse de l'hème p. 39)

SURCHARGE EN FER / HEMOSIDEROSE
HEMOSIDEROSE PRIMAIRE OU HEMOCHROMATOSE
Absorption augmentée du fer alimentaire → hypeferritinémie,  % saturation de la transferrine
Mutations du gène HFE : Homozygotie C282Y
Double hétérozygotie C282Y / H63D, autres mutations HFE
Mutations non HFE : Hémochromatose juvénile (mutations de l'hémojuvéline ou de l'hepcidine)
Autres mutations (ferroportine, récepteur de la transferrine 2)
Manifestations cliniques Atteintes hépatique (fibrose, puis cirrhose, évt. carcinome), cutanée, endocriniennes
("diabète bronzé"), cardiaque, arthralgies, fatigue inexpliquée, somnolence
Traitement Phlébotomies (but : atteindre et maintenir une valeur de ferritine dans les IR)
HEMOSIDEROSE SECONDAIRE
Anémies avec défaut d'utilisation du fer ± surchage transfusionnelle
Thalassémie majeure ou intermédiaire (v. p. 79)
Anémie sidéroblastique (v. p. précédente)
Syndrome myélodysplasique (v. p. 137-146)
Anémies avec risque de surcharge transfusionnelle
Anémie hémolytique chronique (p.ex. drépanocytose, v. p. 80)
Anémie aplastique (v. p. 23-25)
Surcharge alimentaire en fer
Hépatopathie chronique
CAUSES DIVERSES
Surcharge en fer de type africain
Surcharge néonatale en fer
Acéruloplasminémie
37

STRUCTURE DE L'HEMOGLOBINE / INTERACTION O2 ET 2,3-DPG
Cavité centrale : site de fixation du 2,3-DPG
Dimère de
chaînes de
globine α2β2
Dimère de
chaînes de
globine α1β1
Aire de contact α1β2
Aire de
contact α1β1
Hème
avec atome de Fe++
Tétramère de l'hémoglobine
Compétition entre l'oxygène et le 2,3-diphosphoglycérate
(2,3-DPG)
Hème
Fe++ Protoporphyrine
Hème Globine
Hémoglobine
L’hémoglobine est constituée d’un assemblage de 4
chaînes de globine et de 4 groupes hème contenant un
atome de Fe++ chacun, permettant de fixer O2 en milieu
riche (capillaires alvéolaires pulmonaires) et de le libérer
dans les tissus avec l’intervention du 2,3-
diphosphoglycérate (2,3-DPG) qui diminue l’affinité de
l’hémoglobine pour O2
38

La molécule d'hème
Noyau porphyrique + Fer
Acide succinique
+ glycine
Acide δ-aminolévulinique
synthétase
déhydratase
Porphobilinogène
Hydroxyméthylbilane Uroporphyrinogène III
Coproporphyrinogène III
Uroporphyrinogène
décarboxylase
Coproporphyrinogène
oxydase
Protoporphyrinogène
oxydase
Protoporphyrine
Uroporphyrinogène
cosynthétase
CYTOSOL
Porphobilinogène
déaminase
HEME
FER
Ferrochélatase
LES PORPHYRIES HEPATIQUES (H) ET ERYTHROPOIETIQUES (E)
Wajcman H., Lantz B., Girot R. : Les maladies du globule rouge
1992; Médecine-Sciences. Flammarion : p. 418 & 420.
MITOCHONDRIE
SYNTHESE DE L'HEME
Vinyl
Vinyl
Méthyl
Méthyl
Méthyl Méthyl
PropionatePropionate
MALADIE TYPE DEFICIT ENZYMATIQUE
Porphyrie de Doss H ALA déhydratase
Porphyrie aiguë intermittente H Porphobilinogène déaminase
Porphyrie érythropoïétique
congénitale
E Uroporphyrinogène cosynthétase
Porphyrie cutanée H Uroporphyrinogène décarboxylase
Coproporphyrie héréditaire H Coproporphyrinogène oxydase
Porphyrie variegata H Protoporphyrinogène oxydase
Protoporphyrie E Ferrochélatase
Protoporphyrinogène
39

SYNTHESE DE LA GLOBINE
Synthèse des diverses chaînes de globine au cours de l'ontogénèse
D'après : Wajcman H., Lantz B., Girot R. : les maladies du globule rouge 1992;
Médecine-Sciences Flammarion : p. 12.
GENES CODANT POUR LES
DIVERSES CHAINES DE GLOBINE
Pourcentagedesynthèse
Age in utero (semaines) Age post partum (mois)
40
STRUCTURE DE
LA GLOBINE
HEMOGLOBINE
Hémoglobines
embryonnaires
ξ2 ε2 Gower 1
ξ2 γ2 Portland
α2 ε2 Gower 2
Hémoglobines
de l'adulte
α2 β2 A1 (96 – 98%)
α2 δ2 A2 (1,5 – 3,0%)
α2 γ2 F (< 1%)
Les gènes codant pour les différentes chaînes de globine sont
groupés sur les chromosomes 11 et 16
Sur le chromosome 11 : les gènes des chaînes de globine β, δ et
γ des hémoglobines adultes. Les 2 gènes γ codent pour des
chaînes qui ne diffèrent que par 1 acide aminé, sans
conséquence fonctionnelle
Sur le chromosome 16 : les 2 gènes fonctionnels, identiques,
codant ensemble pour les chaînes α (en tout 4 gènes α, 2
paternels et 2 maternels pour le phénotype); présence du gène
de la chaîne ζ (hémoglobines embryonnaires)
Groupe des gènes
de l’α-globine
Groupe des gènes
de la β-globine

Courbe normale :
AFFINITE DE L'HEMOGLOBINE POUR L’OXYGENE
Déviation à droite de la courbe de dissociation de
l'hémoglobine par  du 2,3-DPG :  de l'affinité de
l'hémoglobine pour O2
Sur ce schéma, gain de 12% d'apport d'O2 aux tissus
Déviation à gauche de la courbe de dissociation de
l'hémoglobine par  du 2,3-DPG :  de l'affinité de
l'hémoglobine pour O2
Sur ce schéma, perte d'environ 20% d'apport d'O2 aux tissus
41

DEGRADATION DE L'HEMOGLOBINE
42

ANEMIE MACROCYTAIRE NORMOCHROME HYPOREGENERATIVE
MCV :  > 99 fL
MCH :  > 34 pg
Réticulocytes : < 120 G / L
CLASSIFICATION
ANEMIE MACROCYTAIRE MEGALOBLASTIQUE
Carence en vitamine B12
Carence en folates
Médicaments cytotoxiques
6-mercaptopurine
5-fluorouracyle
Cytarabine
Hydroxyurée
Méthotrexate
Zidovudine (AZT)
ANEMIE MACROCYTAIRE NON MEGALOBLASTIQUE
Alcoolisme
Hépatopathie
Myxoedème
43

ANEMIE MACROCYTAIRE MEGALOBLASTIQUE
PHYSIOPATHOLOGIE
Rôle de la vitamine B12 (cobalamine) et des folates
dans le métabolisme de l'ADN (DNA)
Méthyl-THF : méthyltétrahydrofolate A : adénine
THF : tétrahydrofolate G : guanine
DHF : dihydrofolate C : cytosine
MP : monophosphate T : thymidine
DP : diphosphate U : uridine
TP : triphosphate d : déoxyribose
Le déficit en méthionine serait la cause d'une anomalie de synthèse de la myéline
Conséquence : symptômes et signes neurologiques constatés lors
de carence en vitamine B12
D'après : Hoffbrand A.V., Moss P.A.H.. : Essential Haematology, 6th edition 2011; Wiley-Blackwell Publishing : p. 63.
Autre fonction de la vitamine B12
Propionyl-CoA Méthylmalonyl-CoA Succinyl-CoA
Une carence en vitamine B12 a pour conséquence une augmentation de
l'homocystéine (v. figure à gauche) et de l'acide méthylmalonique plasmatiques
B12
44

VITAMINE B12 ET FOLATES
STRUCTURE CHIMIQUE
Structure de la méthylcobalamine (plasma).
Autres dérivés : déoxyadénosylcobalamine (tissus),
hydroxocobalamine et cyanocobalamime (utilisés dans le
traitement des carences en vitamine B12)
Structure de l’acide folique (acide ptéroylglutamique) :
noyau ptéridine + acide para-aminobenzoïque + glutamate(s)
D'après Hoffbrand A.V., Pettit J.E. : Essential Haematology, 3th edition 1993; Blackwell Science : p. 54 & 57.
45

VITAMINE B12 ET FOLATES
CARACTERES GENERAUX
VITAMINE B12 FOLATES
Alimentation équilibrée ( / j) 7 – 30 μg 200 – 250 μg
Besoins quotidiens 1 – 2 μg 100 – 150 μg
Origine Animale Légumes, levure, foie
Cuisson Peu d'effet Thermolabile
Réserves 2 – 3 mg 10 – 12 mg
Epuisement des réserves 2-4 ans 3-4 mois
Absorption
Site Iléon Jéjunum
Mécanisme Facteur intrinsèque (FI) Conversion en méthyltétrahydrofolate
Transport
Transcobalamines (TC)
TC I et III ou haptocorrines ou protéines R :
Liaison aux protéines alimentaires puis
transport des cobalamines
TC II : transport et transfert intracellulaire des
cobalamines
Albumine
Formes physiologiques actives Méthyl- et déoxyadénosylcobalamines Polyglutamates
Dérivés utilisés lors de substitution
thérapeutique
Hydroxocobalamine
Cyanocobalamine
Acide folique (ptéroylglutamique)
Valeurs physiologiques (sérum) 133 – 675 pmol / L1 7,0 – 45,1 nmol / L1
1 LCC-CHUV, 2015
46

ABSORPTION DE LA VITAMINE B12
1
2
MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
D'UNE CARENCE EN VITAMINE B12
(COBALAMINE)
4
5
3
Carence alimentaire en
cobalamine
Anomalie de la dissociation
cobalamine - protéines alimentaires
Déficit quantitatif ou qualitatif
en facteur intrinsèque (IF)
Insuffisance de la protéase
pancréatique
Utilisation de la vitamine B12 par
des bactéries ou diphyllobothrium
latum (bothriocéphale)
Anomalie de la muqueuse et / ou
des récepteurs à l'IF et / ou du
transfert dans l'entérocyte
Les cobalamines d'origine alimentaire sont liées de manière non spécifique aux protéines. Dans
l'estomac, la digestion peptique à pH acide sépare les protéines alimentaires des cobalamines qui se lient
aux protéines R (ou haptocorrines) d'origine salivaire. Dans le duodénum, les protéases
pancréatiques dégradent la protéine R ce qui permet la liaison des cobalamines au facteur
intrinsèque d'origine gastrique. Le récepteur iléal du complexe vitamine B12 / FI est la cubuline
Les TC I et TC III sont abondantes dans les granules secondaires des neutrophiles
47

LDH ET ANEMIE
Activité des LDH lors d'anémies par
carence en fer, en vitamine B12 et
hémolytiques
La ligne discontinue marque la limite
supérieure de l'intervalle de référence
D'après Emerson P.M., Wilkinson J.H., Br J Haematol 1966; 12 : 678-688.
Carence
en fer
Carence
en B12
Anémies
hémolytiques
UI / L
48

ANEMIE MACROCYTAIRE MEGALOBLASTIQUE PAR ANOMALIE DE
SYNTHESE DE L'ADN
Ralentissement de la maturation nucléaire
Concentration optimale en hémoglobine atteinte avant les 4 mitoses normales
Diminution du nombre des mitoses
Augmentation de la taille des cellules
Moelle osseuse : mégaloblastes
Sang périphérique : mégalocytes ("macroovalocytes")
Hémolyse médullaire et périphérique
Moelle avec hyperplasie mégaloblastique par recrutement des cellules souches vers la lignée érythroïde par
l'érythropoïétine
TEST DE SCHILLING
Saturation des transcobalamines par injection IM de 1 mg de vitamine B12
Prise orale de 0,5 -1 μg de vitamine B12 radiomarquée
Récolte des urines pendant 48 heures et mesure de la radioactivité éliminée
Si le test est pathologique, répétition du test avec prise orale concomitante de facteur intrinsèque (FI)
D'après Lee G.R., Wintrobe’s Clinical Hematology, 9th edition 1993; Lea & Febiger : p. 776.
Résultats obtenus avec 0,5 μg de vitamine B12 radiomarquée par voie orale. Ce test est actuellement abandonné, la vitamine B12 radiomarquée n'étant
commercialement. plus disponible. Nous l'avons cependant maintenu uniquement dans un but didactique
Excrétion urinaire de vitamine B12 radiomarquée (%)
B12 seule B12 + FI
Sujet normal 18 (9 – 36) –
Anémie pernicieuse (Biermer) 0,5 (0 – 1,2) 13 (6 – 31)
Malabsorption (entéropathie au gluten) 3,6 (0 – 19) 3,3 (0 – 10)
49

ERYTHROPOIESE NORMALE OU MEGALOBLASTIQUE
ERYTHROPOIESE
NORMALE
ERYTHROPOIESE
MEGALOBLASTIQUE
MOELLE OSSEUSE
MEGALOBLASTES
(Asynchronisme de maturation
nucléo-cytoplasmique)
CELLULARITE NORMALE AUGMENTEE
PROERYTHROBLASTES
ERYTHROBLASTES
BASOPHILES
ERYTHROBLASTES
POLYCHROMATOPHILES
ERYTHROBLASTES
OXYPHILES
SANG
RETICULOCYTES
ERYTHROCYTES
LEUCOCYTES
NEUTROPHILES
SYNTHESE NORMALE
DE L'HEMOGLOBINE
RETICULOCYTES
DIMINUES OU ABSENTS
CORPS DE HOWELL-JOLLY
MACROCYTES
MEGALOCYTES
NEUTROPHILES
HYPERSEGMENTES
Modifié d'après Chandrasoma P., Taylor C.R. : Concise Pathology, 3th edition 1998; Appleton & Lange. 50

CAUSES D'UNE CARENCE EN VITAMINE B12
MALABSORPTION
D'origine gastrique : Achlorhydrie
Anémie pernicieuse (Biermer)
Gastrectomie partielle ou totale
Défaut congénital en facteur intrinsèque
D'origine intestinale : Résection de l'iléon terminal
Maladie de Crohn
Entéropathie au gluten
Bothriocéphale (Diphyllobothrium latum)
CARENCE ALIMENTAIRE
Distribution des causes de
carences en vitamine B12 chez
l'adulte
D’après: Andrès E. et coll. : Hématologie 2007; 13 : 186-192. 51

ANEMIE PERNICIEUSE (BIERMER)
PHYSIOPATHOLOGIE
Gastrite atrophique d'origine immune avec manque de facteur intrinsèque
HEMATOLOGIE
Anémie macrocytaire mégaloblastique
Neutropénie avec neutrophiles hypersegmentés
Thrombopénie
CLINIQUE
Glossite atrophique (glossite de Hunter), troubles dyspeptiques
Sclérose combinée de la moelle épinière
(paresthésies, douleurs, troubles à la marche, diminution de la pallesthésie, syndrome pyramidal)
→ Défaut de synthèse de la méthionine ?
Symptômes psychiatriques (irritabilité, dépression)
Hyperpigmentation mélanique de la peau (rare !)
Stérilité, asthénospermie
52

ANEMIE PERNICIEUSE (2)
LABORATOIRE
CHIMIE CLINIQUE
 Acide méthylmalonique plasmatique (normalement < 0,28 μmol / L1)
 Homocystéine plasmatique (IR : 5 – 15 μmol / L1)
 Holotranscobalamine : 10-30 % de la vit. B12 biologiquement actifs (plus spécique d'une carence que la
B12 totale, dont 70-90 % sont inactifs par liaison aux haptocorrines)
TEST DE SCHILLING
Pathologique, corrigé si administration simultanée par voie orale de vitamine B12 et de facteur intrinsèque
RECHERCHE D'ANTICORPS
1 Des anticorps anticellules pariétales sont décelés chez des individus sains (5-20%) et lors de myxoedème (~ 30%)
Représentation schématique du facteur intrinsèque (IF),
de la vitamine B12 et de l'anticorps dirigé contre le facteur
intrinsèque :
a) Liaison normale entre IF et vitamine B12
b) Anticorps bloquant
c) Anticorps couplant
D'après Lee G.R. : Wintrobe’s Clinical Hematology, 9th edition 1993; Lea & Febinger : p. 753.1 LCC-CHUV, 2015
Anti-cellules pariétales
(± 90%) 1
Anti-facteur intrinsèque
(± 50%)
Spécificité – +
Sensibilité + –
53

ANEMIE PERNICIEUSE (3)
REPONSE A LA SUBSTITUTION D'HYDROXOCOBALAMINE
D'après Hoffbrand A.V., Moss P.A.H.. : Essential Haematology, 6th edition
2011; Wiley-Blackwell Publishing : p. 70.
Après administration d'Hydroxocobalamine par voie systémique :
- La moelle osseuse redevient normoblastique après environ 48 heures.
Persistance pendant 12 jours (parfois plus) de métamyélocytes géants
En raison du temps de maturation variable des lignées hématopoïétiques :
- 6e - 10e jour, augmentation des réticulocytes ("pic réticulocytaire"),
normalisation des numérations plaquettaire et leucocytaire si abaissées
au préalable
- Normalisation des valeurs de l'hémoglobine à partir du 2e mois
seulement
54

CAUSES D'UNE CARENCE EN FOLATES
CARENCE ALIMENTAIRE
MALABSORPTION
Résection étendue du jéjunum
Maladie de Crohn
AUGMENTATION DES BESOINS
Physiologique : Grossesse
Lactation
Prématurité
Croissance
Pathologique : Anémie hémolytique
Cancer, néoplasie myéloïde ou lymphoïde
Processus inflammatoire
MEDICAMENTS
Antiépileptiques (par ex. : Diphénylhydantoïne)
Barbituriques
Salazopyrine
ETHYLISME
55

ATTITUDE EN PRESENCE D'UNE ANEMIE MACROCYTAIRE
AVEC OU SANS NEUTROPENIE ET / OU THROMBOPENIE
1. RETICULOCYTES
Anémie régénérative ?
2. DOSAGES DES FOLATES ET DE LA VITAMINE B12
Trouble de synthèse de l'ADN ?
3. TESTS THYROIDIENS
Hypothyroïdie ?
4. RECHERCHE D'UN ETHYLISME
5. SI 1-4 NEGATIFS → CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE
Syndrome myélodysplasique ?
Aplasie médullaire ?
56

ANEMIE NORMOCYTAIRE NORMOCHROME REGENERATIVE
HEMORRAGIE AIGUE
MCV : normal 81 – 99 fL
MCH : normal 27 – 34 pg
Réticulocytes : > 120 G / L
PERTE SANGUINE % VOLUME SANGUIN SYMPTOMES
0,5 – 1,0 L 10-20 Possible réaction vaso-vagale
1,0 – 1,5 L 20-30 Tachycardie / hypotension
1,5 – 2,0 L 30-40 Choc hypovolémique réversible
> 2,0 L > 40 Choc hypovolémique irréversible
57

HEMORRAGIE AIGUE (2)
Evolution en 2 phases :
1. Hypovolémie (1-3 jours)
2. Restauration de la volémie
L'anémie n'est présente que dans la phase de restauration de la volémie
L'anémie est normocytaire normochrome pour autant que les réserves de fer ne soient pas épuisées
1 L de sang = 500 mg de fer
Augmentation des réticulocytes dès le 4ème jour, éventuellement leucocytose neutrophile avec
déviation à gauche, myélémie (présence de quelques métamyélocytes et myélocytes), thrombocytose
Traitement :
Phase 1 : Concentrés érythrocytaires et plasma
Phase 2 : Concentrés érythrocytaires
58

ANEMIE HEMOLYTIQUE
GENERALITES
ANAMNESE
Origine ethnique, cas familiaux
Séjour à l'étranger
Prise de médicaments
Transfusion(s) antérieure(s), grossesse(s)
CLINIQUE
Ictère
Splénomégalie
HEMOGRAMME
Anémie normocytaire normochrome
Cas particuliers :
Absence d'anémie si l'hémolyse est compensée
Anémie microcytaire : thalassémies, hémoglobinopathies E, C; PNH1
Anémie macrocytaire : forte réticulocytose, carence en folates associée
Signes de régénération
Polychromasie
Augmentation des réticulocytes
Présence d'érythroblastes
Morphologie des érythrocytes
Sphérocytes, schizocytes, drépanocytes, cellules cibles
1 PNH : Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (carence en fer secondaire à une hémoglobinurie chronique)
59

ANEMIE HEMOLYTIQUE
GENERALITES (2)
CHIMIE CLINIQUE
 bilirubine non conjuguée
 L D H
 haptoglobine
 stercobilinogène fécal
Urobilinurie
EPREUVES ISOTOPIQUES
Mesure de la ½ vie érythrocytaire (rarement pratiquée)
HEMOLYSE EXTRAVASCULAIRE
"Sensibilisation" des érythrocytes circulants et destruction par le système monocytes-macrophages
(rate, foie, ganglions, moelle osseuse)
HEMOLYSE INTRAVASCULAIRE
 Hb plasmatique (> 50 mg / L)
Hémoglobinurie
Hémosidérinurie
HEMOLYSE PAR ANOMALIE CORPUSCULAIRE
Héréditaire (sauf PNH1)
Homozygote ou hétérozygote
HEMOLYSE PAR ANOMALIE EXTRACORPUSCULAIRE
Acquise
1 PNH : Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
(Hémoglobinurie paroxystique nocturne)
60

ANEMIE HEMOLYTIQUE PAR ANOMALIE CORPUSCULAIRE
ENZYMOPATHIE
ANOMALIE DE LA MEMBRANE ERYTHROCYTAIRE
ANOMALIE DE L'HEMOGLOBINE
Diminution ou absence de synthèse de chaînes de la globine
THALASSEMIES (v. p. 76-79)
Substitution ou délétion d'un résidu sur une chaîne de la globine (> 1’000 anomalies)
DREPANOCYTOSE
HEMOGLOBINES E, C
HEMOGLOBINES INSTABLES
HEMOGLOBINES M1
HEMOGLOBINES AVEC AFFINITE AUGMENTEE OU DIMINUEE POUR L'HEMOGLOBINE
1 M : Méthémoglobine
61

GLYCOLYSE ERYTHROCYTAIRE
GLUCOSE
Glucose 6-P
Fructose 6-P
Fructose 1-6-DP
Glyceraldéhyde-3P
1,3-DP-Glycérate
3-P-Glycérate
2-P-Glycérate
P-Enolpyruvate
Pyruvate
LACTATE
VOIE GLYCOLYTIQUE PRINCIPALE
(Embden-Meyerhof)
HbMéthémoglobine-réductase
1. Réduction de la
Méthémoglobine
2. Synthèse de
2 ATP
3. Réduction du NADPShunt des pentoses
Shunt de Luebering-
Rapoport 4. Synthèse du 2,3-DPG
FONCTIONS DE LA GLYCOLYSE
ERYTHROCYTAIRE
Dihydroxyacétone-P
MétHb
ATP
ADP
ATP
ATP
ATP
ADP
ADP
ADP
NAD
NADH
ERYTHROCYTE
METABOLISME ENERGETIQUE (2)
PROTECTION CONTRE LE STRESS OXYDATIF (1, 3)
STRUCTURE ET FONCTIONS DE LA
MEMBRANE CELLULAIRE (2, 3)
HEMOGLOBINE (1, 4)
62

GLYCOLYSE ERYTHROCYTAIRE (2)
Voie glycolytique
principale
Shunt des pentoses
(protection contre l'oxydation de
l'hémoglobine et de la membrane
érythrocytaire)
Shunt de Luebering-Rapoport
(synthèse du 2,3-DPG)
Glucose
1,3-DP-Glycérate
2,3-DPG
3-P-Glycérate
2-P-Glycérate
Lactate
ATP
H2O2 H2O
GSH GSSG
NADP NADPH
Glucose
Glucose-6-P 6-P-Gluconate
Fructose-6-P Ribulose-5-P
Lactate
Glutathion-peroxydase
Glutathion-réductase
Glucose-6-P-déshydrogénase
Mutase
Phosphatase
GSH : Glutathion réduit
GSSH : Glutathion oxydé
Réduction
Oxydation
63

ENZYMOPATHIE ERYTHROCYTAIRE
FREQUENTE
SHUNT DES PENTOSES
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G-6-PD)
(> 400 x 106 cas, > 300 variantes)
VOIE D'EMBDEN-MEYERHOF
Déficit en pyruvate kinase (< 1'000 cas)
Déficit en glucose-phosphate isomérase (< 200 cas)
RARE
VOIE D'EMBDEN-MEYERHOF
Déficit en : Hexokinase, phosphofructokinase, aldolase, triose-phosphate
isomérase, diphosphoglycérate mutase, phosphoglycérate kinase
(< 20 cas)
64

DEFICIT EN GLUCOSE-6-PHOSPHATE DESHYDROGENASE (G-6-PD)
Substitution d’acides aminés de quelques variantes de la G-6-PD
B (+) : forme physiologique, prépondérante
A (+) : forme physiologique, 30% des Noirs africains
A (-) : 11% des Afro-Américains, activité 5-15% de la
normale
Méditerrannéenne [anciennement B (-)] : Activité < 1%
Variantes Position du résidu
68 126 188 227 323
B (+) Valine Asparagine Sérine Arginine Leucine
A (+) Acide aspartique
A (-) Méthionine
A (-) Leucine
A (-) Proline
Méditerranéenne Phénylalanine
65
Le glutathion réduit (GSH) protège les groupes -SH de la membrane
érythrocytaire et de l'hémoglobine
Lors de la crise hémolytique, présence de corps de Heinz dans les
érythrocytes après coloration au bleu de crésyl brillant = hémoglobine
dénaturée (oxydée)
Diminution de l'hémolyse lors de la crise réticulocytaire (érythrocytes
jeunes relativement riches en enzyme)
Déficit récessif lié au chromosome X
Hémolyse : chronique (rare), induite par des médicaments
(v. page suivante), fièvre, fèves (favisme)

DEFICIT EN GLUCOSE-6-PHOSPHATE DESHYDROGENASE (G-6-PD) (2)
Principales substances susceptibles de déclencher une crise hémolytique lors de
déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase1
ANTIMALARIQUES
Primaquine, pamaquine, pentaquine, quinine
SULFAMIDES
Sulfacétamide, sulfaméthoxazole, sulfanilamide, sulfapyrine, sulfoxone, thiazosulfone
ANTIBIOTIQUES ET AGENTS BACTERIOSTATIQUES
Acide para-aminosalicylique, acide nalidixique, nitrofurantoïne, chloramphénicol, bleu de
méthylène, niridazole
ANTALGIQUES
Acétanilide, amidopyrine, paracétamol
DIVERS
Bleu de toluidine, naphtalène, phénylhydrazine, probénécide, trinitrotoluène
ALIMENTS
Fèves
D'après Wajcman H., Lantz B., Girot R. : Les maladies du globule rouge 1992; Médecine-Sciences Flammarion : p. 262.
1 En raison du polymorphisme de l'affection, ces substances ne sont
pas nécessairement dangereuses pour tous les sujets déficients en
glucose-6-PD
Elles sont cependant à éviter, la tolérance des sujets étant imprévisible
66

STRUCTURE DE LA MEMBRANE ERYTHROCYTAIRE
Structure composite formée d'une double couche
lipidique "ancrée" par des protéines d'attache
englobées dans la membrane lipidique à un
réseau élastique bidimensionnel formant un
cytosquelette
La fixation verticale implique le domaine cyto-
plasmique de la protéine Bande 3, de l'Ankyrine,
de la Protéine 4.2 et de la Spectrine
Dans le plan horizontal la Spectrine interagit avec
la Protéine 4.1 R, l'Actine, la Tropomoduline,
la Tropomyosine et les Adducines
La Protéine 4.1 R interagit également avec la
Glycophorine C (GPC) transmembranaire et
la protéine P55 de façon triangulaire
GPA : Glycophorine A
RhAG : Antigène Rhésus
67

ANOMALIE DE LA MEMBRANE ERYTHROCYTAIRE
SPHEROCYTOSE HEREDITAIRE
AUTOSOMIQUE DOMINANTE (voir pages suivantes)
AUTOSOMIQUE RECESSIVE (fréquente au Japon; mutations de la protéine 4.2)
AUTOSOMIQUE DOMINANTE AVEC ACANTHOCYTOSE
ELLIPTOCYTOSE HEREDITAIRE
Anomalies de la spectrine, de la protéine 4.1
STOMATOCYTOSE HEREDITAIRE
ABETALIPOPROTEINEMIE AVEC ACANTHOCYTOSE1
1 Ne pas confondre avec l'acanthocytose secondaire à une atteinte hépatique sévère
68

SPHEROCYTOSE HEREDITAIRE AUTOSOMIQUE DOMINANTE
PHYSIOPATHOLOGIE
Anomalies de la spectrine, de l'ankyrine, de la bande 3, parfois associées
Sphérocytes avec perte de la plasticité et séquestration splénique
Volume généralement normal
Diamètre 
Surface 
Augmentation de la perméabilité membranaire pour le Na+ (activité glycolytique )
CLINIQUE
Anémie hémolytique chronique
 si : grossesse
effort physique
infection virale intercurrente (EBV, autres)
Splénomégalie
Test de Coombs négatif
 résistance osmotique
 autohémolyse, corrigée par le glucose
Destruction splénique pure des érythrocytes
Crise aplastique (Parvovirus B19)
Fréquence de lithiase biliaire 
TRAITEMENT
Splénectomie (forme sévère uniquement)
69

SPHEROCYTOSE HEREDITAIRE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (2)
Clinique de la sphérocytose héréditaire (SH)
1 Valeurs en absence de transfusions. En principe, les patients avec sphérocytose sévère sont dépendants des transfusions
2 Valeurs de référence (± DS) : 245 ± 27 x 105 dimères de spectrine par érythrocyte
Chez la plupart des patients, le contenu en ankyrine est diminué de manière parallèle. Un nombre réduit de patients présente
une absence de bande 3, ou de protéine 4.2; dans ce cas, la sphérocytose est légère à modérée avec des quantités normales de
spectrine et d'ankyrine
Modifié d'après Eber S.W., Armbrust R., Schröter W., J Pediatr 1990; 117 : 409-416, & Pekrun A., Eber S.W.,
Kuhlmey A., Schröter W., Ann Hematol 1993; 67 : 89-93.
Trait SH légère SH modérée
SH modérée
à sévère1 SH sévère1
Hb (g / L) Normale 110 – 150 80 – 120 60 – 80 < 60
Réticulocytes (‰) 1 – 30 30 – 80 ≥ 80 ≥ 100 ≥ 100
Contenu en spectrine2
(% de la normale)
100 80 – 100 50 – 80 40 – 80 20 – 50
Sphérocytes – + + + +
avec poïkilocytose
Résistance osmotique normale normale /    
Autohémolyse lég.     
Splénectomie (indication) – – – / + + +
70

HEMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (PNH1)
PHYSIOPATHOLOGIE
Mutation d'un gène (PIGA = Phosphatidyl Inositol Glycan complementation class A) situé sur le
chomosome X codant pour les glycosyl-phosphatidylinositols, avec pour conséquence un déficit des
protéines d'ancrage membranaire
3 types d'érythrocytes : PNH I : normaux
PNH II : intermédiaires
PNH III : anormaux
Lyse des érythrocytes par le complément secondaire à un défaut de protéines membranaires dont le :
CD55 : Decay Accelerating Factor (DAF)
CD59 : Membrane Inhibitor of Reactive Lysis (MIRL) / Homologous Restriction Factor (HRF)
Atteinte clonale d'une cellule souche
La lyse affecte également les neutrophiles et les plaquettes qui présentent par
ailleurs des anomalies fonctionnelles
Relations avec l'anémie aplastique
1 PNH : Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
71

HEMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (PNH) (2)
Schéma des voies d'activation du
complément (classique et alterne)
Les 2 protéines régulatrices des membranes
cellulaires CD55 (DAF), ou CD59 (MIRL / HRF)
jouent un rôle inhibiteur de l'activation du
complément par la voie alterne. Ces protéines
font défaut dans l'Hémoglobinurie Paroxys-
tique Nocturne (PNH)
VOIE CLASSIQUE VOIE DES LECTINES VOIE ALTERNE
POLYSACCHARIDES BACTERIES
MEMBRANES CELLULAIRES
ALTEREES
COMPLEXES
ANTIGENE - ANTICORPS
C3
C3b
C1 C2
C4
C3
CONVERTASES
IN FLAMMATION
ANAPHYLAXIE
C3a / C5a
COMPLEXE D'ATTAQUE
MEMBRANAIRE
LYSE CELLULAIRE
C5b - C9
OPSONISATION
PHAGOCYTOSE
C3b / C4b
CD55
CD59
C5
CONVERTASE
C5*
* Cible de l'anticorps monoclonal Eculizumab pour le
traitement de la PNH
72

HEMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (PNH) (3)
CLINIQUE
Anémie hémolytique avec hémoglobinurie (nocturne)
 du pH pendant le sommeil ? (controversé)
Dépend de la taille du clone PNH III. Favorisée par infections, acte chirurgical, exercice violent, alcool,
transfusions
Splénomégalie
Manifestations thromboemboliques (Syndrome de Budd-Chiari : thrombose des veines sus-hépatiques)
Médiane de survie : 14,6 ans (Socié G. et al., Lancet 1996; 348 : 573-577.)
Causes de décès : Thromboses
Hémorragies
Evolution possible : Anémie aplastique
Leucémie aiguë
DIAGNOSTIC
Immunophénotypisation : Déficit(s) de CD55 (DAF), CD59 (MIRL / HRF), CD58 (LFA-3) sur les érythrocytes;
CD55, CD59, CD58, CD16, CD24 et CD66b sur les neutrophiles : marqueurs
ancrés aux membranes cellulaires par le biais des Glycosyl-Phosphatidylinositols
(GPI-linked)
FLAER test (Sutherland D.R. et al., Cytometry Part B (Clinical Cytometry) 2007; 72B : 167-177 et
Am J Clin Pathol 2009; 132 : 564-572.)
Test de Ham-Dacie (test à l'acide)1
Test au sucrose1
TRAITEMENT
Transfusions
Eculizumab (anticorps monoclonal anti-C5)
Fer en présence d'une carence martiale (peut augmenter l'hémolyse par stimulation du clone PNH III)
Greffe de cellules souches (évt. de moelle osseuse) dans les cas sévères
1 Tests obsolètes; avantageusement remplacés par l'immunophénotypisation 73

ANOMALIES GENETIQUES DE L’HEMOGLOBINE - HEMOGLOBINOPATHIES
CLASSIFICATION
Anomalies structurelles des chaînes de la globine
Hémoglobine S (Drépanocytose)
Hémoglobine C
Syndromes thalassémiques
Diminution de la synthèse de chaînes normales de la globine
α-Thalassémie
β-Thalassémie
δβ-Thalassémie
Variantes d’hémoglobines thalassémiques
Hémoglobine E, hémoglobine Lepore, hémoglobine Constant-Spring, etc.
Anomalies combinées
Syndrome thalassémique + Hémoglobine S ou C
Combinaison de 2 syndromes thalassémiques
74

ANOMALIES GENETIQUES DE L'HEMOGLOBINE - HEMOGLOBINOPATHIES (2)
SYNDROMES THALASSEMIQUES : v. p. suivantes
α-thalassémie
β-thalassémie
δβ-thalassémie
Persistance héréditaire Hb F
HEMOGLOBINE S (DREPANOCYTOSE) : (v. p. 80-81)
HEMOGLOBINE E
β26 Glu → Lys
HEMOGLOBINE C
β6 Glu → Lys
HEMOGLOBINES INSTABLES
Hb Zurich (β63 His → Arg)
HEMOGLOBINES M
HEMOGLOBINES AVEC AFFINITE AUGMENTEE OU DIMINUEE POUR L'OXYGENE
ANOMALIE
REPARTITION
GEOGRAPHIQUE
NOMBRE
PORTEURS
(106)
Hémoglobine S
(Drépanocytose)
Afrique, Afro-américains
Inde, Pakistan, Méditerranée
50
10
Hémoglobine C Afrique Ouest 8 -10
Hémoglobine E Asie Sud-Ouest 30-50
α / β - thalassémies
Asie
Europe
Autres zones
90
5
3
Anémie microcytaire d’importance
variable
Anémie microcytaire avec cellules
cibles
Anémie microcytaire avec cellules
cibles
Cyanose par méthémoglobinémie
Hémolyse avec corps de Heinz
après prise de médicaments
oxydants (sulfamidés)
75

SYNDROMES THALASSEMIQUES
GENERALITES
PHYSIOPATHOLOGIE
DEFAUT DE SYNTHESE DE LA GLOBINE
Importante hétérogénéité moléculaire
(Altérations du DNA, par ex. délétions plus ou moins importantes
ou mutations ponctuelles)
α-Thalassémie :  ou absence de synthèse des chaînes α de la globine
β-Thalassémie :  ou absence de synthèse des chaînes β de la globine
δβ-thalassémie :  chaînes β et δ avec  Hb A1 et A2 ,  Hb F
Persistance héréditaire Hb F : idem δβ-thalassémie + production augmentée des chaînes γ
HEMOLYSE CENTRALE (MOELLE OSSEUSE) ET PERIPHERIQUE
PAR INSTABILITE DES TETRAMERES
α4 pour la β-Thalassémie
β4 pour l'α-Thalassémie (Hémoglobine H)
 uilisation
du fer
Fe++ Protoporphyrine
Hème Globine
Hémoglobine
Anémie
sidéroblastique
Thalassémies
76

α-THALASSEMIE
DIAGNOSTIC
Recherche de corps d'inclusions : coloration du frottis au bleu de crésyl brillant / images en “balles de golf”
Electrophorèse de l'Hb sur un hémolysat frais2 à pH alcalin ou neutre. Focalisation isoélectrique (Hb H)
HPLC (Chromatographie liquide à haute performance)
Analyse du DNA nécessaire pour les formes mineures non décelables par l’électrophorèse de l’Hb (absence Hb H)
77
La grande majorité des mutations conduisant à une α-thalassémie sont des délétions d’un ou plusieurs des 4
gènes codant pour la chaîne de globine α (chromosome 16)
GENOTYPE PHENOTYPE CLINIQUE TRAITEMENT
αα / αα Normal ∅
- α / αα
α+ thalassémie
(hétérozygote)
Forme
asymptomatique
(souvent MCV < 80 fL)
∅
- - / αα
α0 thalassémie
(hétérozygote)
Thalassémie mineure ∅
- α / - α
α+ thalassémie
(homozygote)
Thalassémie mineure ∅
- - / - α
α0 / α+ thalassémie
(double hétérozygote)
Thalassémie
intermédiaire
Hémoglobine H (β4)
Transfusions régulières
Chélation du fer / folates
Splénectomie
ASCT1
- - / - -
α0 thalassémie
(homozygote)
Hydrops foetalis
Hémoglobine Bart (γ4)
Mort in utero
Corps d’inclusions
(Hémoglobine H : β4)
1 ASCT : greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques 2 L’hémoglobine H est instable

L'augmentation de l'Hb A2 lors de thalassémie mineure
peut être indétectable si carence en fer associée qui réduit
sa synthèse
β-THALASSEMIE
A l’origine des β-thalassémies on trouve le plus souvent des mutations ponctuelles dans le complexe du
gène β, mais aussi à l’extérieur (gènes promoteurs ou régulateurs sur le chromosome 11)
GENOTYPE PHENOTYPE CARACTERISTIQUES CLINIQUE TRAITEMENT
β / β Normal ∅
β / β+ thal
ou
β / β0 thal
β - thalassémie
(hétérozygote)
Hb ≥ 100 g / L
Souvent micropolyglobulie
par ex.: Hb : 105 g / L
Ery : 6,2 T / L, MCV : 62 fL
Cellules cibles, ponctuations
basophiles
Electrophorèse Hb :
Hb A2  / Hb F  ou 
Thalassémie
mineure
∅
Conseil génétique
β+ thal / β+ thal β+ - thalassémie
(homozygote) Hb 70 – 100 g / L
Microcytose
Sévérité dépend de la quantité
résiduelle de chaînes β
Thalassémie
intermédiaire
Besoin transfusionnel
moins important que
thalassémie majeure
β0 thal / β+ thal β - thalassémie
(double hétérozygote)
Thalassémie
intermédiaire
ou majeure1
Transfusions régulières
Chélation du fer / folates
Splénectomie
ASCT2
β0 thal / β0 thal β0- thalassémie
(homozygote)
 ou absence de l'Hb A1
Hb F 20-80%
Thalassémie
majeure
β : gène normal
β0 : mutation sans production
β+ : mutation avec production
DIAGNOSTIC
Electrophorèse de l'Hb, Focalisation isoélectrique,
HPLC (Chromatographie liquide à haute performance)
1 En fonction de la quantité résiduelle de chaînes β 2 Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
78

CONSEQUENCES CLINIQUES DES THALASSEMIES
THALASSEMIE MAJEURE / INTERMEDIAIRE
Gènes γ / δ Gènes α Gènes β
Hb A2 (α2 δ2 ) < 3,5%
Hb F (α2 γ2 ) < 1,0%
Hb A1 > 96%
Excès chaînes α 
Précipitation
Apoptose / hémolyse
Erythropoïèse inefficace
Excès chaînes β 
Formation tétramères β4
Apoptose / hémolyse
Erythropoïèse inefficace
α2 β2
α-thalassémie
β-thalassémie
ANEMIEEXPANSION
ERYTHROPOÏESE
Transfusions
Surcharge en fer
Risque hépatite B / CAtteinte organique
Cœur
Foie
Dysfonction endocrine
Anomalies squelettiques
Déformations (enfants, p.ex. turricéphalie)
Ostéoporose (adultes)
Ostéonécrose (adultes)
Hématopoïèse extramédullaire
Compressions (pseudotumeurs)
Splénomégalie
Absorption de fer 
Surcharge en fer
Risque thromboembolique 
TVP, embolie pulmonaire
Hypertension artérielle pulmonaire
79

ANOMALIES STRUCTURELLES DE L’HEMOGLOBINE
DREPANOCYTOSE
Transmission autosomique récessive
Hémoglobine S : β6 Glu → Val
Polymérisation de la forme désoxygénée : déformation des érythrocytes en drépanocytes ("sickling") avec
perte de plasticité
Polymérisation de la
déoxyHb S
Falciformation ("sickling")
Stase vasculaire
Acidose Hypoxie
Conditions favorisant
le déclenchement d'un
accident vaso-occlusif :
Hypoxie
Fièvre
Acidose
Déshydratation
Le "cercle vicieux" drépanocytaire
D'après Wajcman H., Lantz B., Girot R. : Les maladies du globule rouge 1992; Médecine-Sciences Flammarion : p. 184.
Accident vaso-occlusif
80

DREPANOCYTOSE (2)
Afrique, Arabie, Indes, région méditerranéenne, Afro-Américains
CLINIQUE
VARIETE HETEROZYGOTE (A - S)
Environ 30% d'hémoglobine S
Asymptomatique, parfois atteinte rénale avec hyposthénurie, hématurie
(microinfarcissements de la zone médullaire)
Eviter l'hypoxie profonde (plongée en apnée, narcose)
Protection vis-à-vis de la malaria
VARIETE HOMOZYGOTE (S - S)
Signes cliniques dès l'âge de 6 mois : Hb F → Hb S (80%), Absence HbA1
5 types de manifestations cliniques :
1. Crises vaso-occlusives
2. Crises de séquestration splénique (enfants < 4 ans)
3. Crises aplastiques
4. Crises hémolytiques
5. Complications infectieuses
DIAGNOSTIC
Electrophorèse de l'hémoglobine
Dépistage par le test d'Emmel ou test de falciformation in vitro (métabisulfite de Na+ : agent réducteur)
TRAITEMENT
Repos / hydratation / antalgiques / échanges transfusionnels
Hydroxyurée (augmentation de synthèse de l'hémoglobine F)
81

La combinaison génétique d’anomalies différentes dépend de l’atteinte des parents
Combinaison d’une thalassémie avec une autre hémoglobinopathie (Hb S, E, C)
Double hétérozygotie pour α- et β-thalassémie, etc.
Une anomalie combinée peut avoir un impact favorable sur la clinique de l’hémoglobinopathie
QUELQUES EXEMPLES :
GENOTYPE TAUX Hb MCV MORPHOLOGIE HEMOGLOBINES
HbS/S (homozygote) 60 – 100 g / L Normal Drépanocytes 3-30%
HbS : > 75%
HbA1 : ∅
HbA2 : 2 - 4%
HbF : 2 - 20%
HbS / β0-thalassémie 60 – 100 g / L < 80 fL
Rares drépanocytes
Cellules cibles
HbS : 60 - 90%
HbA1 : ∅
HbA2 : 4 - 6%
HbF : 1 - 15%
HbS / β+- thalassémie 90 – 120 g / L < 80 fL
Rares drépanocytes
Cellules cibles
HbS : 55 - 75%
HbA1 : 3 - 30%
HbA2 : 4 - 6%
Hb-F : 1 - 15%
HbS / -α/αα-thalassémie 130 – 150 g / L 75 - 85 fL HbS : 30 - 35%
HbS / -α/-α-thalassémie 120 – 130 g / L 70 - 75 fL HbS : 25 - 30%
HbS / --/-α-thalassémie 70 – 100 g / L 50 - 55 fL HbS : 17 - 25%
HbS/S / -α/αα-thalassémie
-α/-α-thalassémie
98 g / L
92 g / L
85 fL
72 fL
HbS : 80%
HbS : 80%
HbS/C 100 – 120 g / L < 80 fL
Drépanocytes, cristaux HbC
Cellules cibles
HbS : 50% / Hb C : 50%
HbA1 : ∅
HbA2 : ∅
HbF : 2 - 10%
ANOMALIES GENETIQUES COMBINEES DE L’HEMOGLOBINE
82

ANEMIE HEMOLYTIQUE PAR ANOMALIE EXTRACORPUSCULAIRE
IMMUNE
AUTOIMMUNE (AHAI)
Autoanticorps chauds : IgG, IgA ± C3, C3 seul
AHAI idiopathiques (20%)
AHAI secondaires (80%)
Néoplasie lymphoïde (50%)
Maladie infectieuse (30%)
Lupus érythémateux, autre connectivite (15%)
Cancer (ovaire, estomac), médicaments, divers (5%)
Autoanticorps froids (agglutinines froides) : IgM + C3
Polyclonaux (idiopathique, EBV, CMV, Mycoplasma pneumoniae)
Monoclonaux (néoplasie lymphoïde, maladie des agglutinines froides)
ALLOIMMUNE
Accident transfusionnel (incompatibilité ABO et Rhésus)
Anémie hémolytique néonatale
Greffe d'organe ou de moelle osseuse en cas d'incompatibilité ABO
IMMUNOALLERGIQUE
Médicaments (pénicilline et dérivés)
TOXIQUE
INFECTIEUSE
MECANIQUE
SECONDAIRE A UN HYPERSPLENISME
Toutes les causes de splénomégalie (par exemple cirrhose hépatique avec hypertension portale)
Présence d'une ou plusieurs cytopénie(s)
PAR HEMOPHAGOCYTOSE
Infection virale, bactérienne, fongique et parasitaire chez des patients immunodéprimés
83

ANEMIE HEMOLYTIQUE TOXIQUE
ORIGINE OXYDATIVE
PHYSIOPATHOLOGIE
Oxydation de l'hémoglobine en méthémoglobine, puis transformation en hémichromes qui précipitent sous
forme de corps de Heinz. Oxydation de composants de la membrane de l'érythrocyte
SUBSTANCES INCRIMINEES
Toxiques industriels (nitrites, chlorates, naphtalène, dérivés de l'aniline)
Médicaments
PRINCIPAUX MEDICAMENTS SUSCEPTIBLES DE PROVOQUER UNE CRISE HEMOLYTIQUE PAR
MECANISME OXYDATIF
ANTIMALARIQUES Pamaquine, pentaquine, primaquine, quinine
SULFAMIDES
Sulfacétamide, sulfaméthoxazole, sulfanilamide, sulfapyridine, sulfoxone,
thiazosulfone, etc.
ANTIBIOTIQUES ET AGENTS
BACTERIOSTATIQUES
Acide para-aminosalicylique, acide nalidixique, nitrofurantoïne,
chloramphénicol, etc.
ANTIPARASITAIRES Niridazole
ANTALGIQUES Acétanilide, amidopyrine, paracétamol, phénacétine, etc.
DIVERS
Chloramine, formaldéhyde, chlorates, nitrites, bleu de méthylène, bleu de
toluidine, naphtalène, phénylhydrazine, probénécide, trinitrotoluène
84

ANEMIE HEMOLYTIQUE TOXIQUE (2)
ORIGINE PLURIFACTORIELLE
INTOXICATION AU PLOMB
ETIOLOGIE Contact professionnel (soudeurs, plombiers, peinture type céruse, etc.)
Utilisation de vaisselle, céramique, ustensiles de cuisine contenant du plomb
Consommation d'eau courante contaminée (plomberie vétuste de bâtiments anciens)
PHYSIOPATHOLOGIE Défaut d'utilisation du fer
Déficit de synthèse de l'hème (inhibition d'enzymes du métabolisme des porphyrines)
Hémolyse
Inhibition de la pyrimidine-5'-nucléotidase, de l'activité des pompes membranaires
CLINIQUE Douleurs abdominales aiguës
Signes neurologiques centraux et périphériques
Manifestations articulaires, rénales, hépatiques, hypertension artérielle
LABORATOIRE Anémie normocytaire ou microcytaire, ponctuations basophiles grossières au frottis
Sidéroblastes en couronne en quantité variable à l'examen de la moelle osseuse
Augmentation de la protoporphyrine érythrocytaire
TRAITEMENT Suppression de l'exposition au plomb
Chélation (par ex. DMSA : acide 2,3-dimercaptosuccinique)
INTOXICATION AU CUIVRE
ETIOLOGIE Traitements phytosanitaire (vigne)
Maladie de Wilson (l'hémolyse est parfois la première manifestation de la maladie)
Contamination des liquides de dialyse
PHYSIOPATHOLOGIE Inhibition enzymatique (en particulier G-6-PD)
CLINIQUE Vomissements, douleurs abdominales
Cytolyse hépatique, insuffisance rénale
VENINS Araignées, serpents, scorpions
85

ANEMIE HEMOLYTIQUE D'ORIGINE INFECTIEUSE
ACTION DIRECTE SUR L'ERYTHROCYTE
PARASITES
MALARIA
Plasmodium falciparum, vivax, malariae, ovale
Protection par : Enzymopathies
Hémoglobinopathies
Anomalies membranaires
Groupe sanguin Duffy (-) : Pl. vivax
BABESIOSE
BACTERIES
CLOSTRIDIUM PERFRINGENS (abortus septique)
BARTONELLOSE (fièvre d'Oroya)
AUTRES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Immuns (agglutinines froides lors d'infections à Mycoplasma pneumoniae, EBV)
Hémolyse microangiopathique (HIV)
86

ANEMIE HEMOLYTIQUE D'ORIGINE MECANIQUE PAR FRAGMENTATION DES
ERYTHROCYTES (SCHIZOCYTES)
ATTEINTE DU SYSTEME CARDIOVASCULAIRE
Valvulopathie opérée ou non opérée
Anomalie des gros vaisseaux (coarctation aortique)
Circulation extracorporelle
MICROANGIOPATHIE
PURPURA THROMBOTIQUE THROMBOPENIQUE (TTP1) (Syndrome de Moschcowitz)
Déficit en ADAMTS 13 (métalloprotéinase clivant les multimères de haut poids moléculaire du facteur de von Willebrand)
Clinique : Fièvre
Anémie hémolytique
Thrombopénie
Atteinte neurologique
Atteinte rénale
Traitement : Echanges plasmatiques (3 - 4 L / 24 h)
SYNDROME HEMOLYTIQUE UREMIQUE (HUS2)
Forme sporadique (D* –HUS) : ± 10% de cas pédiatriques
Forme épidémique (D* +HUS) : "Verotoxin associated" (Escherichia coli O157 : H7) : enfants ± 85%,
adultes ± 15%
Clinique : Atteinte rénale prépondérante
Gastroentérite avec diarrhées sanglantes (D+ HUS)
Traitement : Dialyse
COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSEMINEE
ORIGINE TRAUMATIQUE (hémoglobinurie de marche)
* Diarrhées
1 TTP : Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
2 HUS : Hemolytic Uremic Syndrome
87

ANEMIE HEMOLYTIQUE D'ORIGINE MECANIQUE PAR FRAGMENTATION DES
ERYTHROCYTES (SCHIZOCYTES) (2)
TTP : Purpura Thrombotique Thrombopénique
HUS : Syndrome Hémolytique Urémique
ADAMTS 13 : Métalloprotéinase
VTEC : Verotoxin-E. Coli (0157 : H7)
D : Diarrhées
H : Facteur du complément
MCP : Membrane Cofactor Protein
D'après Liu J., J Thromb Thrombolysis 2001; 11 : 261-272, cité dans
Hoffman et al. : Hematology, Basic Principles and Practice 4th edition 2005; Elsevier : p. 2288. 88
MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE
ADAMTS 13 normal ADAMTS 13 douteux ADAMTS 13 < 6% / absent
HUS
VTEC D (+)
Atypique D (-)
Idiopathique
Familial
 Facteur H ou MCP
Greffe de moelle osseuse
TTP-HUS
Grossesse
Mitomycine C
Médicaments
Cyclosporine
Quinine
Infection HIV
Cancer
TTP
FORME
SPORADIQUE
( Autoanticorps + )
FORME FAMILIALE
( Autoanticorps – )

Deuxième partie
PATHOLOGIE LEUCOCYTAIRE
89

REPARTITION LEUCOCYTAIRE
LCH-CHUV, 2015
Déviation à gauche :
Neutrophiles non segmentés (NNS)
> 1,0 G / L si leucocytes > 4,0 G / L
> 25% si leucocytes ≤ 4,0 G / L
Bien différencier les valeurs relatives des valeurs absolues :
ex. : leucémie lymphoïde chronique Leucocytes : 100 G / L
Neutrophiles : 2%
Lymphocytes : 98%
→ Neutropénie relative mais pas absolue
→ Lymphocytose relative et absolue
LEUCOCYTES : 4,0 – 10 G / L
VALEURS RELATIVES (%) VALEURS ABSOLUES (G / L)
NEUTROPHILES 40 – 75 1,8 – 7,5
EOSINOPHILES 1 – 5 0,05 – 0,3
BASOPHILES 0 – 1 0,01 – 0,05
MONOCYTES 2 – 8 0,2 – 0,8
LYMPHOCYTES 25 – 40 1,5 – 4,0
90

CINETIQUE DE LA GRANULOPOIESE
POOL MITOTIQUE
CELLULES
STROMALES
CELLULES
SOUCHES
PROGENITEURS MYELOBLASTES
PROMYELOCYTES
MYELOCYTES
POOL POST-
MITOTIQUE
NEUTROPHILES
DU POOL
CIRCULANT
50%
NEUTROPHILES
DU POOL
MARGINAL
50%
TISSUS
MOELLE OSSEUSE
6 -10 JOURS
SANG
6 -10 HEURES
SCF
IL-3
GM-CSF
IL-5
G-CSF
METAMYELOCYTES
NEUTROPHILES
NON SEGMENTES /
SEGMENTES
IL-8
MIGRATION
TISSULAIRE
SCF : Stem Cell Factor
IL : Interleukin
CSF : Colony-Stimulating Factor
G : Granulocyte
M : Monocyte
91

ETIOLOGIE D'UNE LEUCOCYTOSE NEUTROPHILE
(NEUTROPHILES > 7,5 G / L)
PHYSIOLOGIQUE, GENERALEMENT MODEREE
Nouveau-né
Exercice violent
Menstruation
Grossesse
PATHOLOGIQUE
Processus inflammatoire
Infection bactérienne localisée (abcès) ou généralisée (septicémie)
Cancer
Nécrose tissulaire (infarctus du myocarde, pancréatite, etc.)
Phase régénérative d'une hémorragie aiguë ou d'une anémie hémolytique
Tabagisme, stress
Médicaments (corticoïdes, G-CSF, GM-CSF, lithium)
Néoplasie myéloproliférative
92

SIGNES TOXIQUES DES NEUTROPHILES
Leucocytose (leucocytes > 10 G / L)
Neutrophilie (neutrophiles > 7,5 G / L)
Déviation à gauche : neutrophiles non segmentés > 1,0 G / L (ou > 25% si leucocytes ≤ 4,0 G / L)
Granulations grossières, voire toxiques
Plages basophiles (corps de Döhle)
Vacuoles intracytoplasmiques
Myélémie, généralement modérée (v. p. suivante)
Les signes toxiques apparaissent lors de processus
inflammatoires (infection bactérienne aiguë ou
chronique, cancer, rhumatisme inflammatoire) et de
nécrose tissulaire
Des exceptions sont possibles : par ex. neutropénie
de la salmonellose, lymphocytose de la brucellose et de
la coqueluche
93

MYELEMIE / ERYTHROBLASTOMYELEMIE
DEFINITION
Présence de précurseurs immatures (métamyélocytes, myélocytes, promyélocytes) de la lignée
granuleuse dans le sang périphérique avec ou sans érythroblastes
(rupture de la barrière médullo-sanguine / hématopoïèse extra-médullaire)
1 En présence d'une nette augmentation des leucocytes, d'une déviation à gauche et d'une importante myélémie, on parle
de réaction leucémoïde
Erythroblastose Myélémie
Processus inflammatoire (infection bactérienne, cancer, etc.1) – +
Rupture de la barrière médullo-sanguine (métastases ostéomédullaires
des cancers)
+ +
Leucémie myéloïde chronique – / + +++
Myélofibrose primaire + (+) + (+)
Régénération médullaire sur hémorragie aiguë ou hémolyse + à +++ +
Reprise d'agranulocytose, G-CSF, GM-CSF – + (+)
94

NEUTROPENIE
DEFINITIONS
NEUTROPENIE RELATIVE : < 40%
NEUTROPENIE ABSOLUE : < 1,8 G / L
AGRANULOCYTOSE : < 0,5 G / L (risque infectieux majeur)
CLASSIFICATION DES NEUTROPENIES ABSOLUES
PSEUDONEUTROPENIE
Par excès de margination des neutrophiles (patient à jeun, correction après prise
de nourriture)
Par séquestration splénique ("pooling") : hypersplénisme
NEUTROPENIE VRAIE
Par insuffisance de production et / ou excès de destruction
95

NEUTROPENIE VRAIE
PAR INSUFFISANCE DE PRODUCTION
QUANTITATIVE
Aplasie médullaire
Infiltration médullaire
Fibrose médullaire
Leucémie à grands lymphocytes granulaires T (T-LGL)
Neutropénie cyclique
Neutropénie chronique ethnique ou idiopathique
QUALITITIVE
Carence en vitamine B12 et / ou en folates
96

NEUTROPENIE VRAIE (2)
PAR INSUFFISANCE DE PRODUCTION ET / OU EXCES DE DESTRUCTION
NEUTROPENIE INFECTIEUSE1
Virale (grippe, hépatite, varicelle, rougeole, rubéole, EBV, HIV)
Bactérienne (salmonellose, brucellose, sepsis à germe gram –)
Parasitaire (malaria)
NEUTROPENIE IMMUNE
Alloimmune (neutropénie néo-natale)
Autoimmune (lupus érythémateux disséminé, arthrite rhumatoïde, médicaments)
Immunoallergique
Médicaments : Miansérine (antidépresseur), sulfasalazine, phénylbutazone (anti-inflammatoires),
co-trimoxazole (anti-infectieux), métamizole (analgésique), carbamazépine
(antiépileptique), carbimazol (antithyroïdien)
1 Pathogénie immune possible
97

ANOMALIES MORPHOLOGIQUES HEREDITAIRES DES NEUTROPHILES
ANOMALIE DE PELGER-HUET
Neutrophiles bilobés (à ne pas confondre avec une déviation gauche !)
Hérédité autosomale dominante1
ANOMALIE DE MAY-HEGGLIN
Inclusions cytoplasmiques basophiles (RNA)2
Thrombopénie modérée avec plaquettes géantes
Hérédité autosomale dominante
ANOMALIE D'ALDER-REILLY
Granules violets dans les neutrophiles, monocytes et lymphocytes
Hérédité autosomale récessive
SYNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
Granules géants dans les neutrophiles, éosinophiles, monocytes et lymphocytes
Neutropénie (infection)
Thrombopénie (hémorragie)
Hépatosplénomégalie
1 Varieté acquise dans les syndromes myélodysplasiques : noyaux pelgeroïdes (pseudo-Pelger)
2 Corps de Döhle
98

EOSINOPHILES
FONCTIONS
Chimiotactisme positif pour l'histamine (sécrétée par les mastocytes)
Phagocytose de complexes immuns
Destruction de certaines larves de parasites sensibilisées au préalable par des anticorps
EOSINOPHILIE (> 0,3 − 0,5 G / L)
Parasitose (helminthes)
Allergie (rhinite allergique, asthme bronchique)
Médicaments (pénicillines, céphalosporines, antalgiques, phénothiazines, antiépileptiques…)
Connectivite (périartérite noueuse)
Cancer
Insuffisance surrénalienne
Syndrome hyperéosinophile
Néoplasies myéloïdes et lymphoïdes
Leucémie aiguë myéloïde avec inv(16) ou t(16;16)
Néoplasies myéloïdes et lymphoïdes avec éosinophilie et anomalies de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1
Leucémie éosinophile chronique, NOS1
1 Not Otherwise Specified (sans autre spécification)
99

BASOPHILES / MASTOCYTES
DEFINITIONS
Sang : polynucléaires basophiles
Tissus : basophiles tissulaires ou mastocytes
FONCTIONS
Récepteurs de surface pour le fragment Fc des IgE
Phénomène de "pontage" de plusieurs IgE par l'allergène spécifique avec dégranulation
et libération d'histamine (bronchoconstriction dans l'asthme bronchique), d'héparine et
d'un facteur chimiotactique pour les éosinophiles
BASOPHILIE (> 0,05 – 0,1 G / L)
Allergie
Hypothyroïdie
MASTOCYTOSE (v. p. 135)
100

MONOCYTES / MACROPHAGES
FONCTION
Chimiotactisme, phagocytose, "killing"
Présentation de l'antigène aux lymphocytes, en collaboration avec les molécules HLA de
classe I (T CD8 +) ou de classe II (T CD4 +, B)
Sécrétion Hydrolases (phosphatase acide)
Lysozyme
Fractions du complément
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Interleukine-1 (IL-1)
Cerveau : Fièvre
Foie : CRP
Neutrophiles : Activation
Lymphocytes T : GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-2-7
Lymphocytes NK : Activation
Cellules endothéliales : Prolifération, GM-CSF, M-CSF, IL-1, IL-5-7
Activation par γ-Interféron, TNF et GM-CSF
CRP : C-Reactive Protein
IL : Interleukin
CSF : Colony-Stimulating Factor
G : Granulocyte
M : Monocyte
101

MONOCYTES / MACROPHAGES (2)
MONOCYTOSE ABSOLUE (> 0,8 – 1,0 G / L)
REACTIONNELLE
Infection (tuberculose, endocardite bactérienne, salmonellose, brucellose, malaria)
Phase de convalescence d'une infection bactérienne
Reprise d'agranulocytose
Hépatopathie éthylique
Traitement par G-CSF ou GM-CSF
MALIGNE
Leucémie myélomonocytaire chronique
Leucémie aiguë myéloïde avec t(9;11), leucémie aiguë myélomonocytaire, leucémie aiguë monocytaire
MONOCYTOPENIE
Leucémie à tricholeucocytes (HCL : Hairy Cell Leukemia)
102

LYMPHOCYTES / ORGANES LYMPHOIDES
ORGANES LYMPHOIDES
Primaires : Moelle osseuse (cellules souches lymphoïdes : CFU-L, différenciation et maturation
des lymphocytes B)
Thymus (différenciation et maturation des lymphocytes T, sélection thymique)
Secondaires : Ganglions lymphatiques
(B et T) Rate
Muqueuses digestives
Muqueuses respiratoires
PROPORTION DES LYMPHOCYTES B ET T DANS LA MOELLE OSSEUSE ET DANS LE SANG
MOELLE OSSEUSE SANG PERIPHERIQUE
B ≥ T T > B
CD8 > CD4 CD4 > CD8
103

LYMPHOCYTES B
MOELLE OSSEUSE
PRECURSEURS : CFU-L CD34 +
PRO-B : CD34 +, TdT +, HLA-DR +, CD19 +
EARLY PRE-B : Réarrangement des gènes des immunoglobulines (chaînes lourdes,
puis chaînes légères)
Expression de CD20
PRE-B : Expression de chaînes μ intracytoplasmiques
B IMMATURES : Expression d'IgM de surface
MIGRATION DANS LE SANG ET LES ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES
→ LYMPHOCYTES B MATURES (expression d'IgM et d'IgD de
surface)
104

ETAPES DE MATURATION DU LYMPHOCYTE B DANS LES ORGANES
LYMPHOIDES SECONDAIRES
PRE-B (chaînes µ intracytoplasmiques)
B matures (Ig de surface)
IMMUNOBLASTES CENTROBLASTES
LYMPHOPLASMOCYTES *
PLASMOCYTES *
CENTROCYTES
LYMPHOCYTES B
MEMOIRE
*Sécrétion d'immunoglobulines (Ig) plasmatiques
Exemples :
IgG γ2κ2 ou γ2λ2
IgM (μ2κ2)5 ou (μ2λ2)5
(pentamères)
1 Poids moléculaire
2 Constante de sédimentation
3 Transfert placentaire
4 Taux sérique
5 IgA sérique
6 IgA sécrétoire
IgG IgA IgM IgD IgE
PM (x 1'000)1 140 1605 (4006) 900 170 190
CS2 7 S 7 S5 (11 S6) 19 S 6,5 S 8 S
TP3 Oui Non Non Non Non
TS4 (g / L) 8 – 12 1,4 – 4,0 0,5 – 1,9 0,03 – 0,4 0,0001
½ vie (jours) 21 7 5 2,8 2,3
Chaîne lourde γ (1-4) α (1-2) μ δ ε
Chaîne légère κ or λ
105

LYMPHOCYTES T / SELECTION THYMIQUE
PRECURSEURS MEDULLAIRES (CFU-L) CD34 +
MIGRATION VERS LE THYMUS
ZONE CORTICALE :
Expression du TCR (T-Cell Receptor), de CD2 et de CD3
Réarrangement des gènes du TCR (γδ puis αβ)
Sélection positive1 : amplification des thymocytes CD4 + CD8 + présentant une affinité pour les
molécules du "soi" des classes I et II du système HLA
ZONE MEDULLAIRE :
Expression de CD2, CD3, CD4 + CD8 - ou CD4 - CD8 +
Sélection négative1 : élimination des thymocytes ayant une affinité pour les molécules des
classes I et II du système HLA au contact d'antigènes du "soi" (délétion clonale)
MIGRATION DANS LE SANG ET LES ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES
1 Au cours des sélections positive et négative, environ 90% des lymphocytes T (thymocytes) sont éliminés par apoptose (mort cellulaire)
106

MARQUEURS DE DIFFERENCIATION LYMPHOCYTAIRE B ET T
DIFFERENCIATION DES LYMPHOCYTES B DIFFERENCIATION DES LYMPHOCYTES T
PRO- B EARLY PRE-B PRE-B B MATURE
Réarrangement des gènes des Ig (chaîne lourde, κ, λ)
HLA-DR
CD34
CD19
CD20
CD10
cCD221
CD22
cIgM3
sIgM4
PRE-T EARLY-T T CORTICAL T MATURE
Réarrangement des gènes du TCR (γδ, β, α)
TdT
CD7
CD2
CD5
CD1a
cCD32
CD3
CD4 et CD8
CD4 ou CD8
1 cCD22 : CD22 intracytoplasmique
2 cCD3 : CD3 intracytoplasmique
3 cIgM : IgM intracytoplasmique
4 sIgM : IgM de surface
TdT
107

LYMPHOCYTES NK (NATURAL KILLERS)
Grands lymphocytes granulaires (variété de LGL : Large Granular Lymphocytes)
CD3 -, CD2 +, CD8 + / -, CD16 +, CD56 +, CD57 + / -, absence de TCR
Cytotoxicité
1. Inhibée par la présence de récepteurs de surface pour les molécules HLA de classe I
exprimées par les cellules du "soi"
Stimulée par diminution de synthèse (ou de transport) des molécules HLA de classe I
(cellules infectées par des virus, cellules tumorales)
2. CD16 + (Fc receptor) : liaison d'un anticorps à un antigène de surface → fixation
d'un lymphocyte NK par le Fc, puis activation
108

LYMPHOCYTES / REPONSE IMMUNE
Le système immunitaire est fonctionnellement divisé en 2 bras : l'immunité cellulaire et l'immunité humorale. Les lymphocytes B sont
responsables du bras humoral. Ils réagissent directement avec un antigène (Ag) et se différencient en cellules sécrétant des anticorps. Les
lymphocytes T sont responsables de l'immunité cellulaire. Ils reconnaissent les Ag sous la forme de fragments antigéniques portés à la surface
des cellules présentant les antigènes (APC). On distingue 2 groupes fonctionnels principaux : les lymphocytes T "helper" (Th) qui répondent
aux antigènes par la production de cytokines et les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) répondant aux antigènes par la libération de cytotoxines.
Suivant le signal reçu des APC, les lymphocytes Th peuvent se différencier en 4 sous-groupes avec un profil distinct de cytokines (Th1, Th2,
Th17 et iTreg)
REPONSE IMMUNE (2) REPONSE IMMUNE (3) Figure reproduite avec l'autorisation de HSeT
109

LYMPHOCYTES / REPONSE IMMUNE (2)
Les cellules Th1 sont nécessaires à la défense contre les pathogènes
intracellulaires. Ils produisent de l'Interféron-γ (IFN-γ) et de l'Interleukine 2 (IL-2).
IFN-γ active l'action microbicide des macrophages, stimule les cellules B à produire
des anticorps intervenant dans l'opsonisation et la phagocytose de particules
microbiennes et favorise le développement des lymphocytes T CD8 "mémoires".
IL-2 augmente l'activité cytolytique des lymphocytes NK (CTL NK)
Les cellules Th2 sont requises pour la défense contre les pathogènes
extracellulaires. Elles sont caractérisées par la production d'IL-4, IL-5 et
IL-13. IL-4 stimule la prolifération des lymphocytes B et induit un
changement de classe d'isotype vers l'IgG1 et l'IgE et joue ainsi un rôle
dans les réactions IgE-dépendantes conditionnées par les mastocytes.
IL-5 agit en grande partie sur les éosinophiles. IL-13 est homologue de
l'IL-4 et induit les mêmes réactions, y compris l'induction du changement
d'isotype IgE
Figures reproduites avec l'autorisation de HSeT
110

Les cellules T régulatrices induites (iTreg) jouent un rôle
dans la suppression de la réponse immune des cellules Th1
et Th2. Une activité similaire sur les Th17 n'est pas établie de
façon certaine
Les lymphocytes Th17 représentent le sous-groupe le plus récemment découvert de
lymphocytes T helper (Th). On leur attribue un important rôle d'effecteur dans la défense
contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Ils sont caractérisés par la
production d'IL-17 et d'IL-22. IL-17 déclenche la libération de chimiokines
proinflammatoires par les cellules épithéliales, de nombreux autres tissus et types
cellulaires, favorisant le recrutement des granulocytes neutrophiles. IL-22 augmente les
réactants de phase aiguë dans les hépatocytes et induit l'expression de β-défensines dans
les cellules épithéliales du tractus digestif et de la peau
111

LES CO-RECEPTEURS CD4 ET CD8 DES LYMPHOCYTES T
Le co-récepteur CD4 est un monomère qui agit par l'intermédiaire de ses
2 domaines Ig (D1 et D2) avec le domaine β2 du complexe majeur
d'histocompatibilité (MHC) de classe II
Le co-récepteur CD8 (soit homodimérique, soit hétérodimérique)
interagit par sa chaîne α avec le domaine α3 du complexe majeur
d'histocompatibilité (MHC) de classe I
APC : Antigen Presenting Cell
112

LYMPHOCYTOSE / LYMPHOPENIE
LYMPHOCYTOSE
RELATIVE : > 40%
ABSOLUE : > 4,0 G / L
REACTIONNELLE
Infection : virale
bactérienne (coqueluche, tuberculose, brucellose, syphilis)
Thyréotoxicose
Hyposplénisme
MALIGNE
Néoplasie lymphoïde
LYMPHOPENIE ABSOLUE : < 1,5 G / L
ACQUISE
HIV, lymphome de Hodgkin, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes
ATG (Globuline anti-lymphocytaire), connectivite
CONGENITALE
SCID (Severe Combined Immune Deficiency)
IDIOPATHIQUE
113

PLASMOCYTOSE / SYNDROME MONONUCLEOSIQUE
PLASMOCYTOSE
REACTIONNELLE : Rubéole
Autres affections virales
MALIGNE : Leucémie à plasmocytes
Myélome plasmocytaire
SYNDROME MONONUCLEOSIQUE
Lymphocytose absolue avec polymorphisme lymphocytaire (lymphocytes T réactifs
vis-à-vis de lymphocytes B infectés)
Etiologie : EBV1 (mononucléose infectieuse)
Adénopathies 100%
Fatigue 90%
Syndrome pharyngé 80%
Splénomégalie > 50%
Evt. anémie hémolytique et / ou thrombopénie autoimmune(s), agranulocytose,
complications cardiaques / neurologiques / respiratoires, rupture de la rate
CYTOMEGALOVIRUS (infection favorisée par une immunosuppression)
HIV (primo-infection)
Autres virus (par ex. hépatite)
Toxoplasmose
1 Impliqué également dans la pathogénèse de certaines néoplasies lymphoïdes (lymphomes de Burkitt, de Hodgkin, lymphomes + HIV)
114

TUMEURS DES TISSUS HEMATOPOIETIQUES
CLASSIFICATION OMS 2008
NEOPLASIES MYELOIDES (v. p. 118-160)
NEOPLASIES LYMPHOIDES (v. p. 161-203)
NEOPLASIES LYMPHOIDES A CELLULES B
NEOPLASIES LYMPHOIDES A CELLULES B MATURES
Leucémie lymphoïde chronique / lymphome lymphocytaire chronique
Leucémie prolymphocytaire B
Lymphome splénique B de la zone marginale
Leucémie à tricholeucocytes (Hairy cell leukemia)
Lymphomes / leucémies spléniques B, non classables
Lymphome splénique diffus de la pulpe rouge à petites cellules
Variante de la leucémie à tricholeucocytes
Lymphome lymphoplasmocytaire
Macroglobulinémie de Waldenström
Maladies des chaînes lourdes
Néoplasies plasmocytaires
Lymphome extraganglionnaire de la zone marginale (MALT :
Mucosa- Associated Lymphoid Tissues)
Lymphome nodal de la zone marginale
Lymphome folliculaire
Lymphome cutané primaire des centres folliculaires
Lymphome du manteau
Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL1), NOS2
DLBCL riche en cellules T / histiocytes
DLBCL primaire du système nerveux central
DLBCL primaire cutané localisé aux membres inférieurs ("Leg type")
DLBCL EBV + des personnes âgées
DLBCL associé à une inflammation chronique
Granulomatose lymphomatoïde
Lymphome primaire du médiastin (thymus) à grandes cellules B
Lymphome intravasculaire à grandes cellules B
Lymphome à grandes cellules ALK +3
Lymphome plasmoblastique
Lymphome à grandes cellules en tant qu'évolution d'une maladie de
Castleman multicentrique associée à HHV8 (virus de l'herpès 8)
Lymphome primaire des séreuses
Lymphome de Burkitt
Lymphome B, non classable, avec des caractéristiques intermédiaires entre
DLBCL et lymphome de Burkitt
Lymphome B, non classable, avec des caractéristiques intermédiaires entre
DLBCL et lymphome de Hodgkin
Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. : WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues, 4th ed. 2008; IARC, Lyon.
1 DLBCL : Diffuse large B-Cell Lymphoma
2 NOS : Not Otherwise Specified (sans autre spécification)
3 ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase
NEOPLASIES LYMPHOIDES A PARTIR DE PRECURSEURS DES CELLULES B
Leucémie / lymphome lymphoblastique à cellules B
115

CLASSIFICATION OMS 2008 (2)
NEOPLASIES A CELLULES T ET NK
NEOPLASIES LYMPHOIDES A PARTIR DE PRECURSEURS DES CELLULES T
Leucémie / lymphome lymphoblastique T
NEOPLASIES LYMPHOIDES A CELLULES T ET NK MATURES
Leucémie prolymphocytaire T
Leucémie à grands lymphocytes granulaires T (LGL : Large Granular Lymphocytes)
Maladies lymphoprolifératives chroniques à cellules NK
Leucémie agressive à cellules NK
Maladie lymphoproliférative systémique de l'enfant à cellules T EBV +
Lymphome "Hydroa vacciniforme like"
Leucémie / lymphome T de l'adulte
Lymphome extraganglionnaire NK / T à localisation nasale
Lymphome T associé à une entéropathie
Lymphome T hépatosplénique
Lymphome T sous-cutané "panniculitis-like"
Mycosis fungoides
Syndrome de Sézary
Maladies lymphoprolifératives cutanées primaires T CD30 +
Lymphome cutané primaire T gamma-delta
Lymphome périphérique T, NOS (not otherwise specified : sans autre spécification)
Lymphome T angio-immunoblastique
Lymphome T anaplasique à grandes cellules (ALCL1), ALK2 positive
Lymphome T anaplasique à grandes cellules (ALCL), ALK négative
LYMPHOME DE HODGKIN (v. p. 200-203)
Lymphoid Tissues, 4th ed. 2008; IARC, Lyon.
1 ALCL : Anaplastic Large Cell lymphoma
2 ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase
116

MALADIES LYMPHOLIFERATIVES ASSOCIEES A UNE IMMUNODEFICIENCE
Maladies lymphoprolifératives associées à une anomalie immunitaire primaire
Lymphomes associés à une infection HIV
Maladies lymphoprolifératives post-greffes (Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders (PTLD)
Lésions précoces
Hyperplasie plasmocytaire
Mononucléose infectieuse-like PTLD
PTLD polymorphe
PTLD monomorphe (critères pour l'une des néoplasies lymphoïdes B ou T / NK du sujet immunocompétent)
Lymphome de Hodgkin classique type PTLD
Autres maladies lymphoprolifératives associées à des immunodéficiences iatrogènes
NEOPLASIES HISTIOCYTAIRES ET A PARTIR DE CELLULES DENDRITIQUES
Sarcome histiocytaire
Histiocytose à cellules de Langerhans
Sarcome à cellules de Langerhans
Sarcome à cellules dendritiques interdigitées
Sarcome folliculaire à cellules dendritiques
Tumeur fibroblastique à cellules réticulaires
Tumeur à cellules dendritiques indéterminées
Xanthogranulomatose disséminée juvénile
Lymphoid Tissues, 4th ed. 2008; IARC, Lyon. 117

NEOPLASIES MYELOIDES
NEOPLASIES MYELOPROLIFERATIVES / SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS (SMP)
NEOPLASIES MYELOIDES ET LYMPHOIDES AVEC EOSINOPHILIE ET ANOMALIES DE PDGFRA, PDGFRB OU FGFR1
SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES (SMD)
NEOPLASIES MYELODYSPLASIQUES / MYELOPROLIFERATIVES (SMD / SMP)
LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES (LAM) ET NEOPLASIES APPARENTEES ("Related precursor neoplasms")
LEUCEMIES AIGUES D'ORIGINE INCERTAINE
PROLIFERATION ET DIFFERENCIATION DES CELLULES SOUCHES
LORS DE NEOPLASIES MYELOIDES
CELLULES SOUCHES
Mutation génétique
Facteurs humoraux
Interactions cellulaires
Prolifération Différenciation
Néoplasies myéloprolifératives + +
Syndromes myélodysplasiques
Néoplasies myélodysplasiques / myéloprolifératives ± ±
Leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et néoplasies
apparentées ("Related precursor neoplasms")
Leucémies aiguës d'origine incertaine
+ –
118

NEOPLASIES MYELOPROLIFERATIVES / SYNDROMES
MYELOPROLIFERATIFS (SMP)
CARACTERES GENERAUX
Mutation somatique d'une cellule souche en amont des précurseurs myéloïdes
Prolifération et maturation
Augmentation dans le sang périphérique d'une ou de plusieurs lignées
Métaplasie myéloïde (hématopoïèse extramédullaire)
Fibrose médullaire fréquente
Altérations des fonctions plaquettaires
Hyperuricémie
Transformation possible en leucémie aiguë
Polycythemia Vera (Maladie de Vaquez)
Leucémie myéloïde chronique BCR-ABL 1 +
Thrombocytémie essentielle
Myélofibrose primaire
Leucémie chronique à neutrophiles
Leucémie chronique à éosinophiles, NOS1
Mastocytoses (v. p. 135)
Néoplasie myéloproliférative, non classable
1 NOS : Not Otherwise Specified (sans autre spécification) 119

POLYCYTHEMIA VERA (PV) / MALADIE DE VAQUEZ
SYMPTOMES ET SIGNES CLINIQUES
Erythrocyanose faciale
Prurit à l'eau
Epigastralgies
Hyperviscosité (manifestations thromboemboliques, céphalées, vertiges, paresthésies)
Splénomégalie
MAJEURS
A1
Hb > 185 g / L (♂), > 165 g / L (♀) ou
augmentation du volume globulaire > 25% de la valeur
prédictive
A2
Présence de JAK2 V617F ou d'une autre mutation
fonctionnelle similaire telle que JAK2 exon 12
MINEURS
B1
Hypercellularité à la biopsie médullaire, compte tenu de
l'âge, avec hyperplasie des trois lignées : érythroïde,
granuleuse et mégacaryocytaire
B2 Diminution de l'érythropoïétine endogène
B3
Croissance spontanée des colonies érythroïdes in vitro
en absence d'érythropoïétine
Le diagnostic de Polycythemia
Vera requiert :
A1 + A2 et un critère mineur B
ou :
A1 et 2 critères mineurs B
Tefferi A. : Clinical manifestations and diagnosis of polycythemia vera; December 2014, UpToDate.
CRITERES DIAGNOSTIQUES
120
JAK2 V617F exon 14 : 95-97%
JAK2 exon 12 : environ 3%

POLYCYTHEMIA VERA (2)
COMPLICATIONS
Thromboemboliques
Hémorragiques
Evolution en myélofibrose (phase post-polycythémique), env. 10% (v. p. 130)
Transformation en syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë (> 10% lors de traitement avec
des agents cytotoxiques)
PRONOSTIC : médiane de survie : > 10 ans
TRAITEMENT (Objectifs : hématocrite < 45%; plaquettes < 450 G / L)
Phlébotomies
Hydroxyurée, α-Interféron, α-Interféron pégylé
Aspirine
Inhibiteur de tyrosine-kinase spécifique de JAK1 / JAK 2 (Ruxolitinib) : lors de réponse
peu satisfaisante ou d'intolérance à l'Hydroxyurée
32P : traitement obsolète en raison du risque élevé de transformation leucémique. Par ailleurs l'isotope
n'est pratiquement plus disponible !
121

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL D'UNE ERYTHROCYTOSE
VOLUME GLOBULAIRE (VG) ET VOLUME PLASMATIQUE (VP)
VP
45 mL / kg
VG
30 mL / kg
VG
VP
VG
VP
VG
VP
NORMAL ERYTHROCYTOSE
VRAIE
ERYTHROCYTOSE
RELATIVE
MICRO-
ERYTHROCYTOSE
Thalassémie
mineure
Déshydratation
Contraction du volume plasmatique
Syndrome de Gaisböck (pseudo-
érythrocytose de stress)
Prédominance masculine
Sédentarité
Légère obésité
HTA
Tabagisme
Hyperlipidémie
Hyperprotéinémie
Risque thromboembolique
122

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL D'UNE ERYTHROCYTOSE VRAIE
Modifié d'après McMullin M.F. : EHA Hematology Education, 2009; 3 : 238-241.
ERYTHROCYTOSE
PRIMAIRE
Congénitale Mutations du récepteur de l'EPO
EPO 
Acquise
Anomalie des progéniteurs érythroïdes
(Polycythemia Vera)
ERYTHROCYTOSE
SECONDAIRE
Congénitale
Absence d'anomalie des précurseurs érythroïdes
Mutations altérant le système de détection de
l'oxygénation des tissus
Hémoglobines hyperaffines pour O2
EPO 
ou normale
Acquise Sécrétion appropriée ou anormale d'EPO
En situation d'hypoxie, la dégradation de HIF-α est bloquée.
La protéine est activée par dimérisation avec HIF-β et le
complexe devient un promoteur conduisant à l'activation de
divers gènes impliqués dans la synthèse de facteurs de
croissance, dont l'érythropoïétine
En situation d'oxygénation normale, la protéine HIF-α est
rapidement dégradée sous l'action de la proline hydroxylase
et de la protéine de von Hippel-Lindau (ubiquitinylation et
destruction par protéasome)
HIF : Hypoxia Inducible Factor
pVHL : protéine de Von Hippel-Lindau
ProH : Proline Hydroxylase
U : Ubiquitine
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
PDGF : Platelet-Derived Growth Factor
TGF : Tissue Growth Factor
PROCESSUS DE DETECTION DE L'OXYGENATION TISSULAIRE
123

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL D'UNE ERYTHROCYTOSE VRAIE (2)
ERYTHROCYTOSE PRIMAIRE
CONGENITALE
Mutation du récepteur de l'EPO1
ACQUISE
Polycythemia Vera
ERYTHROCYTOSE SECONDAIRE
CONGENITALE
Mutations du gène VHL2 (Erythrocytose de Chuvash)
Mutations de PHD23
Mutations de HIF-2 α4
Hémoglobines hyperaffines pour O2
Déficit en 2,3-diphosphoglycéromutase
ACQUISE
Production appropriée d'EPO1
Hypoxie centrale
Affection pulmonaire chronique, shunt
cardio-pulmonaire droit-gauche, intoxication au
CO, tabagisme chronique, syndromes
d'hypoventilation incl. apnée du sommeil,
séjour prolongé à haute altitude
Hypoxie rénale locale
Sténose artérielle rénale, insuffisance rénale
terminale, hydronéphrose, reins polykystiques,
érythrocytose post-transplantation rénale
Production anormale d'EPO1
Tumeurs : hémangioblastome cérébelleux,
méningiome, carcinome / adénome parathyroïdien,
carcinome hépatocellulaire, hypernéphrome,
phéochromocytome, léiomyome utérin
Médicaments : androgènes
Apport exogène d'EPO1
A visée thérapeutique
Illicite (dopage !)
ERYTHROCYTOSE IDIOPATHIQUE
Modifié d'après McMullin M.F. : EHA Hematology Education, 2009; 3 : 238-241.
1 EPO : Erythropoïétine
2 VHL : Von Hippel-Lindau (mutations récessives)
3 PHD2 : Prolyl Hydroxylase Domain (mutations dominantes)
4 HIF : Hypoxia Inducible Factor (mutations dominantes)
124

Découverte fortuite - patient asymptomatique
Symptômes digestifs (pesanteur abdominale, ballonnement), splénomégalie
Thrombose, hémorragie
Leucostase (LMC hyperleucocytaire)
HEMOGRAMME
Leucocytose neutrophile
Déviation à gauche des neutrophiles, myélémie (20-50%), basophilie
Fréquente augmentation des plaquettes
Diminution du score de la phosphatase alcaline leucocytaire (examen obsolète)
SCORES PRONOSTIQUES
Le score pronostique de Sokal1 qui prend en compte l'âge, la taille de la rate, le pourcentage de blastes en
périphérie et la numération plaquettaire a davantage la faveur des cliniciens que les scores d'Hasford1 et
EUTOS2 bien que ce dernier présenterait une valeur prédictive supérieure depuis l'utilisation des inhibiteurs
de la tyrosine-kinase
CYTOGENETIQUE
Chromosome Philadelphie (Ph) = t(9;22)(q34;q11.2) : translocation entre les bras longs d'un chromosome 9
et d'un chromosome 22 : 90-95% des cas, variantes et formes cryptiques de t(9;22) : 5-10%
BIOLOGIE MOLECULAIRE
Réarrangement BCR-ABL 1 : 100% des cas
LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE (LMC)
1 Voir : www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_score
2 Voir : www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/eutos_score
2 Hasford J. et al.. : Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients
with CML on imatinib treatment : The EUTOS score. Blood 2011; 118 (3) : 686-692.
125

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE (2)
EVOLUTION EN 3 PHASES
CHRONIQUE
ACCELERATION1
Blastes 10-19% (sang et / ou éléments nucléés
de la moelle osseuse)
Basophiles ≥ 20% (sang)
Thrombopénie < 100 G / L (non liée au traitement)
Evolution génétique clonale
Thrombocytose > 1'000 G / L (échappant au traitement)
Augmentation progressive de la splénomégalie et de la
leucocytose (échappant au traitement)
TRANSFORMATION
Blastes : ≥ 20% (sang et / ou moelle osseuse)
Prolifération blastique extramédullaire
Courbes actuarielles de survie sans récidive (A) et de survie sans
événement (B), inclus échec et arrêt permanent de l'Imatinib (toutes
causes confondues)
Cervantes F. & al., Haematologica 2010; 95 : 1317-1324.
PRONOSTIC
Fonction de :
Stade clinique
Facteurs pronostiques
Réponse aux inhibiteurs de la tyrosine-kinase
1 D'après Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.D.: The World Health Organization
(WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100 : 2292-2302.
126

TRAITEMENT
Inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) : 1ère génération (Imatinib) ou 2ème génération (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib)
 prolifération et induction de l'apoptose des lignées BCR-ABL 1 +. Possible résistance en présence de certaines mutations
Réponse moléculaire majeure (RMM) : réduction de 3 logs du transcrit de fusion BCR-ABL 1 (PCR)
Réponse moléculaire complète (RMC) : réduction de 4,5 logs du transcrit de fusion BCR-ABL 1
Mutations en cours du traitement → résistance à l'ITK. Leur identification par biologie moléculaire permet d'indiquer quel
inhibiteur de tyrosine-kinase de nouvelle génération est le plus approprié
Efficacité (+ / -) des ITK actuels
en présence des principales
mutations
Hydroxyurée (HU), α-Interféron (α-IFN), α-Interféron pégylé
Greffe allogénique de cellules souches ou de moelle osseuse : seul traitement curatif à ce jour
(lors de résistance aux inhibiteurs de la TK, en phase d'accélération ou de transformation)
ATTITUDE EN FONCTION DE l'AGE
< 60 ans : Lors de résistance aux inhibiteurs de la TK, greffe allogénique de cellules souches ou de moelle osseuse
Probabilité de trouver un donneur HLA compatible : 20-30%
Greffe possible à partir d'un donneur non apparenté. Survie à 5 ans : 50-70%
Les patients en rechute après greffe bénéficient généralement d'une infusion de lymphocytes du donneur
(effet GVL : Graft-Versus-Leukemia)
> 60 ans : Imatinib, α-Interféron (+ Cytarabine), Hydroxyurée
Tableau d'après : NCCN Guidelines
Version 1.2015
1 Problème de toxicité importante
Enregistrement pour la mutation T315I
LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE (3)
Mutation
Imatinib
(Glivec)
Dasatinib
(Sprycel)
Nilotinib
(Tasigna)
Bosutinib
(Bosulif)
Ponatinib
T315I ― ― ― ― +1
V299L ― ― + ―
T315A + ― + +
Y253H, E255K/V, F359V/C/I ― + ― + +
F317L/V/C/I ― ― + + +
127

THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE (TE)
Thromboses artérielles ou veineuses
Hémorragies par thrombopathie
Erythromélalgie
Splénomégalie (< 50%)
1 Numération plaquettaire ≥ 450 G / L1
2
A la biopsie osseuse, prolifération essentiellement de la lignée
mégacaryocytaire avec présence d'éléments mûrs, de grande taille
Absence d'augmentation significative ou d'anomalies de maturation de
l'érythropoïèse ou de la granulopoïèse
3
Exclusion de :
PV, leucémie myéloïde chronique BCR-ABL 1 +, myélofibrose primaire,
syndrome myélodysplasique2 ou autre néoplasie myéloïde
4
Mutation JAK2 V617F3 présente ou autre marqueur de clonalité4
En absence de marqueur de clonalité, exclusion d'une thrombocytose
secondaire5
LE DIAGNOSTIC REQUIERT LES 4 CRITERES
Tefferi A. : Diagnosis and clinical manifestations of essential thrombocythemia; January 2015, UpToDate.
128
1 Pendant toute la durée de la démarche diagnostique
2 Absence de dysérythropoïèse et de dysgranulopoïèse
3 60-65% des cas
4 CALR : env. 70% des JAK2 / MPL négatifs; MPL W515L,
W515K : 5%; autres : 15%
5 Exclusion d'une thrombocytose secondaire (v. p. 131)

THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE (2)
EVOLUTION POSSIBLE
Polycythemia Vera
Myélofibrose (v. p. 130)
Leucémie aiguë (3-10%)
TRAITEMENT
Aspirine (antiagrégation plaquettaire)
Hydroxyurée
Anagrélide (pourrait favoriser l'évolution en myélofibrose)
α-Interféron, α-Interféron pégylé
MEDIANE DE SURVIE
En fonction des facteurs de risque1
Age ≥ 60 ans et leucocytes ≥ 15 G / L : 10 ans
Age ≥ 60 ans ou leucocytes ≥ 15 G / L : 17 ans
Age < 60 ans et leucocytes < 15 G / L : 25 ans
1 Wolanskyj A.P., Schwager S.M., McClure R.F., Larson D.R. , Tefferi A.: Essential Thrombocythemia Beyond the First Decade : Life Expectancy, Long-term Complication Rates,
and Prognostic Factors. Mayo Clin Proc 2006; 81 : 159-166.
129

THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE (3)
Critères diagnostiques en faveur d'une évolution en myélofibrose (MF) post-PV et post-TE
CRITERES
REQUIS
1 Diagnostic préalable d'une PV ou d'une TE selon les critères de l'OMS (2008)
2 Fibrose médullaire de degré 2-3 (selon une échelle de 0-3), v. p. 133
CRITERES
ADDITIONNELS
(2 requis)
1
MF post-PV : Anémie1 ou diminution de l'Hb soit par phlébotomies seules, soit par traitement
cytoréducteur pour la polyglobulie
MF post-TE : Anémie1 ou diminution de l'hémoglobine ≥ 20 g / L par rapport à la valeur initiale
2 Erythroblastomyélémie
3
Augmentation de la taille de la rate > 5 cm à la palpation (distance à partir du gril costal gauche)
par rapport à la situation initiale ou splénomégalie nouvellement décelable
4 MF post-TE : augmentation des LDH
5
Mise en évidence de > 1 des 3 symptômes généraux :
perte de poids > 10% en 6 mois, sudations nocturnes, fièvre inexpliquée (> 37,5°C)
1 Valeurs inférieures aux intervalles de référence
compte-tenu de l'âge, du sexe et de l'altitude
Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. :
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. 2008; IARC, Lyon.
130

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL D'UNE THROMBOCYTOSE
DEFINITION
Numération plaquettaire > 350 – 400 G / L
CAUSE D'ERREUR
Importante microcytose érythrocytaire, présence de nombreux schizocytes
CLASSIFICATION
THROMBOCYTOSE PRIMAIRE
Néoplasie myéloproliférative (v. p. 119-135)
Thrombocytémie essentielle, Polycythemia Vera, leucémie myéloïde chronique,
myélofibrose primaire
Syndrome myélodysplasique (v. p. 137-146)
Syndrome 5q-
THROMBOCYTOSE SECONDAIRE
Carence en fer Cancer métastatique
Splénectomie, asplénie1 Néoplasie lymphoïde
Acte chirurgical Phase aiguë (ou de régénération) d'une
Infection, inflammation hémorragie aiguë ou d'une hémolyse
Connectivite
1 Présence de corps de Howell-Jolly dans les érythrocytes 131

MYELOFIBROSE PRIMAIRE (MP)
DIAGNOSTIC
CRITERES
MAJEURS
1
Prolifération de mégacaryocytes atypiques1 avec une fibrose
réticulinique ou collagène ou :
En absence de fibrose réticulinique significative, altérations des
mégacaryocytes + hypercellularité médullaire avec hyperplasie
granuleuse et souvent érythropoïèse diminuée
(maladie en phase cellulaire préfibrotique)
2
Exclusion de : PV, LMC BCR-ABL1 +, syndrome myélodysplasique2,
ou autre néoplasie myéloïde
3
Présence de la mutation JAK2 V617F ou d'un autre marqueur
clonal3 ou :
En absence de marqueur de clonalité, exclusion d'une fibrose de la
moelle osseuse ou d'altérations secondaires à une infection, une
connectivite ou un autre processus inflammatoire chronique, à une
leucémie à tricholeucocytes ou autre néoplasie lymphoïde, à un
cancer métastatique ou encore à une myélopathie4 (chronique)
toxique
CRITERES
MINEURS
1 Erythroblastomyélémie
2 Augmentation des LDH sériques
3 Anémie5
4 Splénomégalie5
DIAGNOSTIC : LES 3 CRITERES MAJEURS + 2 MINEURS
Modifié d'aprèsTefferi A. : Clinical manifestations and diagnosis of primary myelofibrosis; January 2014, UpToDate.
132
1 Mégacaryocytes le plus souvent en amas denses
(clusters) avec anisocytose; rapport nucléo-
cytoplasmique aberrant, noyaux hyperchromes
d'aspect "bulbeux" ou irrégulièrement lobés
2 Absence de dysérythropoïèse et de dysgranulo-
poïèse
3 JAK2 : 60-65%, MPL : 10%, CALR : env. 90% des
JAK2 / MPL négatifs; autres : 10%
4 Des conditions associées à une myélofibrose
réactionnelle n'excluent pas une myélofibrose
primaire. Le diagnostic peut entrer en ligne de
compte si d'autres critères sont réunis
5 De degré variable : "borderline" ou marqué

SCORE SEMIQUANTITATIF DE LA MYELOFIBROSE (MF)
MF - 0 Réticuline disposée de manière linéaire, sans intersections ("cross-overs"), correspondant à une moelle d'aspect normal
MF - 1 Perte de l'aspect "en réseau" de la réticuline avec de nombreuses intersections, spécialement dans les zones périvasculaires
MF - 2
Augmentation diffuse et dense de la réticuline avec de nombreuses intersections, avec parfois, focalement, des faisceaux de fibres
collagène et / ou une ostéosclérose
MF - 3
Augmentation diffuse et dense de la réticuline avec de nombreuses intersections et des faisceaux épais de collagène, souvent associés
à une ostéosclérose
HEMOGRAMME : Numérations érythrocytaire, leucocytaire et plaquettaire en relation avec le stade de la maladie
Présence de dacryocytes, érythroblastomyélémie, anisocytose plaquettaire
SCORE IPSS (International Prognostic Scoring System)1
Groupe de risque Nb de facteurs % des patients (n = 1054) Médiane de survie (mois)
Faible 0 22 135
Intermédiaire-1 1 29 95
Intermédiaire-2 2 28 48
Elevé ≥ 3 21 27
Facteurs :
1) Fièvre, sudations nocturnes,
perte de poids > 10%
2) Age > 65 ans
3) Hb < 100 g / L
4) Leucocytes > 25 G / L
5) Blastes (SP) ≥ 1%
COMPLICATIONS TRAITEMENT
Infarctus splénique
Infections (neutropénie)
Hémorragie (thrombopénie et / ou
altérations plaquettaires)
Leucémie aiguë (5-30%)
Abstention ("wait and watch")
Hydroxyurée, support transfusionnel
Radiothérapie splénique sectorielle, splénectomie
Greffe de moelle allogénique avec conditionnement non myéloablatif
α-Interféron pégylé; Thalidomide ou Lénalidomide (± Prednisone), Pomalidomide (immunomodulateurs)
Ruxolitinib (inhibiteur sélectif de JAK1 / JAK2), Etanecerpt (inhibiteur du TNF-α)
133
1 Cervantes F. et al : New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the Intenational Working Group for Myelofibrosis
Research and Treatment. Blood 2009; 113 : 2895-2901.
MYELOFIBROSE PRIMAIRE (2)

LEUCEMIE CHRONIQUE A NEUTROPHILES
CRITERES MINEURS
B1
Moelle osseuse : hypercellulaire, augmentation des précurseurs granuleux sans
déviation gauche ni signes de dysgranulopoïèse
B2
Sang périphérique : neutrophiles immatures < 10%, myéloblastes < 2%,
monocytes ≤ 1,0 G / L (ou < 10%), absence de dysgranulopoïèse
B3
Présence d'un marqueur clonal ou absence d'éléments en faveur d'une neutrophilie
réactionnelle
B4 Absence de BCR-ABL 1
B5 Absence de critères pour une autre néoplasie myéloïde
LEUCEMIE CHRONIQUE A EOSINOPHILES, NOS1
Si ces critères ne sont pas réunis, le diagnostic d'éosinophilie réactionnelle, d'hyperéosinophilie idiopathique ou de syndrome hyperéosinophile (SHE)
peut être évoqué (v. p. 99) 1NOS : Not Otherwise Specified (sans autre spécification)
1 Eosinophilie ≥ 1,5 G / L
2
Absence de gène de fusion BCR-ABL 1 ou d'une autre néoplasie myéloprolifératifve ou d'une néoplasie myélodysplasique /
myéloproliférative
3 Absence de gène de fusion FIP1L1-PDGFRA (ou d'autre réarrangement de PDGFRA), pas de réarrangement de PDGFRB ou de FGFR1
4
Blastes dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse < 20%, absence d'inv(16)(p13.1q22), de t(16;16)(p13.1;q22)
Aucun autre élément diagnostique en faveur d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM)
5 Présence d'une anomalie cytogénétique clonale ou moléculaire, ou blastes > 2% dans le SP ou > 5% dans la moelle osseuse
134
CRITERES MAJEURS
A1 Leucocytes (sang pérphérique : SP) ≥ 13 G / L
A2 Neutrophiles (SP) > 80%
A3
Présence de la mutation CSF3R T618I ou autre
mutation membrane-proximale du gène CSF3R
Le diagnostic requiert A1 + A2 + A3 ou
A1 + A2 + B1 - B5
Modifié d'aprèsTefferi et al.: Leukemia 2014; 28 : 1407-1413.

CLASSIFICATION
Mastocytose cutanée (urticaire pigmentaire, mastocytose cutanée diffuse, mastocytome cutané solitaire)
Mastocytose systémique indolente ou agressive
Leucémie à mastocytes
Sarcome à mastocytes
Mastocytome extracutané
MASTOCYTOSE SYSTEMIQUE
Prolifération clonale de mastocytes (basophiles tissulaires)
sécrétant des médiateurs tissulaires : Histamine, héparine, leucotriènes,
prostaglandines, PAF (Platelet Activating Factor), Cytokines (TNF)
Organes cibles : Moelle osseuse
Ganglions lymphatiques
Rate, foie
Cœur
Présence ou non d'une atteinte cutanée
Atteintes osseuses ostéocondensantes,
plus rarement ostéolytiques
Symptômes : Flush cutané, prurit
Douleurs abdominales
Bronchospasme
Evolution : Formes indolentes
Formes agressives d'emblée
Mastocytose associée à une hémopathie myéloïde ou lymphoïde
Leucémie à mastocytes
Traitement : Antihistaminiques, α-Interféron, inhibiteurs de tyrosine-kinase, anti-leucotriènes
Survie : Pratiquement normale pour les formes indolentes
Quelques mois pour les formes agressives
MASTOCYTOSES
135
Biochimie :
 de la tryptase sérique
Immunophénotype :
CD9 +, CD33 +, CD45 +, CD68 +, CD117 +, CD2 + ou
CD2 / CD25 +
Génétique :
Mutations de KIT (surtout D816V) : > 95% des cas

NEOPLASIES MYELOIDES ET LYMPHOIDES AVEC EOSINOPHILIE ET
ANOMALIES DE PDGFRA, PDGFRB OU FGFR1
NEOPLASIES MYELOIDES ET LYMPHOIDES AVEC REARRANGEMENT DE PDGFRA
1 Néoplasie myéloproliférative avec nette éosinophilie
2 Présence du gène de fusion FIP1L1-PDGFRA
La leucémie aiguë myéloïde et la leucémie / lymphome lymphoblastique avec éosinophilie et FIP1L1-PDGFRA sont également inclus
dans cette catégorie. Si l'analyse moléculaire n'est pas disponible, le diagnostic est suspecté si : 1) néoplasie myéloproliférative
Ph-nég. avec caractéristiques d'une leucémie chronique à éosinophiles; 2) splénomégalie; 3) valeur élevée de la vitamine B12
4) augmentation de la tryptase sérique; 5) augmentation des mastocytes dans la moelle osseuse
Activité tyrosine-kinase : réponse thérapeutique aux inhibiteurs de la TK
NEOPLASIES MYELOIDES AVEC REARRANGEMENT DE PDGFRB
1 Néoplasie myéloproliférative avec fréquemment une nette éosinophilie, parfois neutrophilie ou monocytose
2
Présence de t(5;12)(q33;p13) ou variante; ou démonstration du gène de fusion ETV6-PDGFRB ou d'un réarrangement de
PDGFRB
Aspects cliniques : leucémie myélomonocytaire chronique avec / sans éosinophilie, leucémie chronique à éosinophiles, leucémie
myéloïde chronique Ph-nég. avec éosinophilie, myélofibrose primaire, leucémie myélomonocytaire juvénile avec éosinophilie,
leucémie aiguë myéloïde, leucémie chronique à basophiles
NEOPLASIES MYELOIDES ET LYMPHOIDES AVEC ANOMALIES DE FGFR1
1
Néoplasie myéloproliférative avec nette éosinophilie, parfois neutrophilie ou monocytose, ou leucémie aiguë myéloïde
ou encore leucémie / lymphome lymphoblastique à précurseurs B ou T (souvent associée dans le sang périphérique ou
dans la moelle osseuse à une éosinophilie)
2
Présence de t(8;13)(p11;q12) ou variante avec réarrangement de FGFR1 dans les cellules myéloïdes et / ou les
lymphoblastes
136

SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES (SMD)
CARACTERES GENERAUX
Mutation somatique d'une cellule souche en amont des précurseurs myéloïdes
Myélodysplasie (dysmyélopoïèse) : Prolifération ++
Maturation + / -
Apoptose ++
1-3 cytopénie(s) en périphérie
Classification OMS tenant compte de :
La présence de signes de dysplasie touchant une seule lignée ("unilignée") ou plusieurs
lignées myéloïdes ("multilignée")
La blastose périphérique et médullaire : < 20%
La présence ou non de bâtonnets d'Auer
La présence ou non de sidéroblastes en couronne : < 15% ou ≥ 15% (moelle osseuse)
La monocytose périphérique : < 1,0 G / L
Transformation possible en leucémie aiguë
137

MYELODYSPLASIE
Carence en vitamine B12
Carence en folates
Chimiothérapie
G-CSF
Arsenic
Parvovirus B19
HIV
1 Font partie, dans la classification OMS 2008, des néoplasies
myéloïdes secondaires à des traitements ("Therapy-related myeloid neoplasms")
138
MYELODYSPLASIE
Hémoglobinurie
Paroxystique Nocturne
(PNH)
Primaire ou
"de novo"
SMD secondaire
"Therapy-related" (t-MDS1)
Radiothérapie - chimiothérapie
Solvants et produits toxiques
industriels ou agricoles
Quelques affections hématologiques
héréditaires

SIGNES MORPHOLOGIQUES DE MYELODYSPLASIE
DYSMYELOPOIESE
1 Coloration à l'acide periodique de Schiff
SANG PERIPHERIQUE MOELLE OSSEUSE
Dysérythropoïèse
Macrocytose (fréquente)
Anisocytose
Poïkilocytose
Anisochromie
Ponctuations basophiles grossières
Noyau
Aspect mégaloblastoïde
Bi- ou multinucléarité, caryorrhexis
Lobulation nucléaire
Cytoplasme
Vacuoles
Sidéroblastes en couronne
Coloration de PAS1 positive
Dysgranulopoïèse
Eléments de petite, plus rarement de grande taille
Pseudo-Pelger
Hypersegmentation occasionnelle
Hypo- ou agranularité
Pseudo Chediak-Higashi (granules)
Bâtonnets d'Auer
Dysmégacaryopoïèse
(plaquettes)
Plaquettes géantes, souvent
hypo- ou agranulaires
Micromégacaryocytes
Diminution ou augmentation
de l'endomitose
139

CLASSIFICATION DES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES
ASPECTS DU SANG PERIPHERIQUE ET DE LA MOELLE OSSEUSE
MALADIE SANG PERIPHERIQUE MOELLE OSSEUSE
Cytopénie Réfractaire avec Dysplasie
Unilignée (CRDU) : AR, NR, TR1
Unicytopénie (rarement bicytopénie)
Blastes absents ou rares (< 1%)2
Dysplasie unilignée : ≥ 10% d'éléments d'une lignée
myéloïde; blastes < 5%
Sidéroblastes en couronne (SC) < 15%
Anémie Réfractaire avec Sidéroblastes
en Couronne (ARS)
Anémie
Absence de blastes
Dysplasie uniquement de la lignée érythroïde,
Sidéroblastes en couronne ≥ 15%, blastes < 5%
Cytopénie Réfractaire avec Dysplasie
Multilignée (CRDM)
Cytopénie(s), blastes absents ou rares
(< 1%)2, absence de bâtonnets d'Auer
Monocytes < 1 G / L
Dysplasie ≥ 10% des cellules de ≥ 2 lignées
myéloïdes, blastes < 5%, absence de bâtonnets
d'Auer, sidéroblastes en couronne ± 15%
Anémie Réfractaire avec Excès de
Blastes-1 (AREB-1)
Cytopénie(s), blastes < 5%, absence de
bâtonnets d'Auer, monocytes < 1 G / L
Dysplasie uni- ou multilignée
Blastes 5-9%, absence de bâtonnets d'Auer
Anémie Réfractaire avec Excès de
Blastes-2 (AREB-2)
Cytopénie(s), blastes 5-19%, bâtonnets
d'Auer ±3, monocytes < 1 G / L
Dysplasie uni- ou multilignée
Blastes 10-19%, bâtonnets d'Auer ±3
Syndrome Myélodysplasique - Non
Classable (SMD-NC)
Cytopénies
Blastes ≤ 1%
Dysplasie dans moins de 10% de cellules d'une ou
plusieurs lignées myéloïdes avec anomalie
cytogénétique de type SMD, blastes < 5%
Syndrome myélodysplasique associé
à del(5q) isolé
Anémie
Plaquettes en nombre normal ou 
Blastes absents ou rares (< 1%)
Mégacaryocytes normaux ou augmentés avec
noyaux hypolobés, blastes < 5%, absence de
bâtonnets d'Auer, del(5q) isolé
1 AR : Anémie Réfractaire; NR : Neutropénie Réfractaire; TR : Thrombopénie Réfractaire
2 Si le pourcentage de blastes médullaires est < 5%, mais que 2-4% de blastes sont présents dans le sang, le diagnostic est celui d'AREB-1. Les CRDU et CRDM avec 1%
de blastes dans le sang sont considérés comme SMD-NC
3 Les cas avec bâtonnets d'Auer et < 5% de blastes dans le sang et < 10% dans la moelle osseuse sont considérés comme AREB-2
140

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL D'UN SYNDROME
MYELODYSPLASIQUE ET D'UNE LEUCEMIE AIGUE MYELOIDE
LAM : Leucémie aiguë myéloïde SMD : Syndrome myélodysplasique
ANOMALIES CONSTATEES LORS DES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES
ALTERATION FONCTIONNELLE Neutrophiles : Mobilité, adhésion, phagocytose, bactéricidie
Plaquettes : Agrégation
TROUBLE IMMUNITAIRE Gammapathie polyclonale
Hypogammaglobulinémie
Paraprotéine
Autoanticorps
Diminution du nombre de lymphocytes CD4 + et NK
HEMOGLOBINOPATHIE ACQUISE ATMDS (α-Thalassemia Myelodysplastic Syndrome)
D'après Bennett J.M. & al. : Proposed revised
criteria for the classification of acute myeloid
leukemia. Ann Intern Med 1985; 103 : 620-625.
Modifications selon la classification OMS 2008.
IMPORTANCE DU POURCENTAGE D'ERYTHROBLASTES MEDULLAIRES
(en % du total des cellules nucléées)
< 50% ≥ 50%
Blastes en % du total des cellules
nucléées de la moelle
Blastes en % des cellules nucléées non
érythroïdes de la moelle
≥ 20% < 20% < 20% ≥ 20%
LAM SMD LAM
141

SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES
SCORE PRONOSTIQUE IPSS
Score 0 0,5 1,0 1,5 2,0
Cytopénies 0 – 1 2 – 3
Blastes %
(moelle)
< 5 5 – 10 – 11 – 19 20 – 301
Caryotype Favorable Intermédiaire Défavorable
1 Ce pourcentage de blastes correspond à une leucémie aiguë selon la classification OMS 2008
Caryotype : Favorable : Caryotype normal; -Y, del(5q), del(20q) en tant qu'anomalies uniques
Défavorable : Anomalies du 7, anomalies complexes (≥ 3)
Intermédiaire : Autres anomalies
Groupe de
risque Score
Faible 0
Intermédiaire-1 0,5 – 1,0
Intermédiaire-2 1,5 – 2,0
Elevé ≥ 2,5
Cytopénie(s) : Hémoglobine < 100 g / L
Neutrophiles < 1,8 G / L
Plaquettes < 100 G / L
142

SCORE PRONOSTIQUE IPSS REVISE 2012 (IPSS - R)
D'après Greenberg P.L & al.: Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood 2012; 120 : 2454 - 2465.
 IMPACT PRONOSTIQUE
DES ANOMALIES
CYTOGENETIQUES
 CALCUL DU SCORE
Addition des points
correspondant aux valeurs
des variables pronostiques
 RISQUE PRONOSTIQUE
en fonction du score calculé
 IMPACT PRONOSTIQUE
DU SCORE IPSS-R
Un calculateur de l'IPSS-R est disponible sur le
site web de la MDS Foundation. Il tient compte
également, uniquement pour l'estimation de la
survie, de l''âge des patients :
http://www.mds-foundation.org/ipss-r-calculator/
143

AUTRES FACTEURS PRONOSTIQUES DEFAVORABLES
Age > 60 ans Augmentation de la β2-microglobuline sérique
Etat clinique, présence de comorbidités Mutations des gènes : ASXL1, RUNX1, EZH2, ETV6, TP531
Leucocytes > 20 G / L  du taux de TNF-α
Lymphocytes < 1,2 G / L Dépendance transfusionnelle
Anémie sévère Présence d'une fibrose médullaire
Thrombopénie réfractaire Taux abaissé de cellules endothéliales circulantes
Pourcentage élevé de précurseurs médullaires
exprimant CD34
expression de WT1 (gène de la tumeur de Wilms)
MCV < 100 fL
Présence d'ALIP (Abnormal Localization of Immature Precursors)
en histologie médullaire
1 D'aprèsNCCN (National Comprehensive Cancer Network) guidelines V2.2014 : Myelodysplastic Syndromes.
144

COMPLICATIONS
Infection récurrente
Manifestation hémorragique
Trouble immunitaire
RISQUE CUMULE A 5 ANS D'EVOLUTION EN LEUCEMIE AIGUE1
AR, ARS : < 2%
CRDM, syndrome 5q- : ~ 10%
AREB-1 : 11%
AREB-2 : 40%
SURVIE EN FONCTION DES FACTEURS PRONOSTIQUES (score IPSS-R)2
Score ≤ 1,5 : 8,8 ans
Score > 1,5 - 3,0 : 5,3 ans
Score > 3,0 - 4,5 : 3,0 ans
Score > 4,5 - 6,0 : 1,6 ans
Score > 6,0 : 0,8 ans
COMPLICATIONS / EVOLUTION / SURVIE
AR : Anémie Réfractaire
ARS : Anémie Réfractaire avec Sidéroblastes en couronne
CRDM : Cytopénie Réfractaire avec Dysplasie Multillignée
AREB : Anémie Réfractaire avec Excès de Blastes
1 Germing U., Strupp C., Kuendgen A., Isa S., Knipp S., Hildebrandt B., Giaconidis A., Aul C., Gattermann N., Haas R.: Prospective validation
of the WHO proposals for the classification of myelodysplastic syndromes. Haematologica 2006; 91 : 1596-1604.
2 Greenberg P.L. & al. : Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood 2012; 120 : 2454 - 2465.
145

TRAITEMENT DES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
Support transfusionnel (érythrocytes, plaquettes)
Chélateurs du fer par voie parentérale ou orale
Antibiotiques
Erythropoïétine + G-CSF, IL11 ( plaquettes1)
CHIMIOTHERAPIE
Antimétabolites : Azacitidine, Décitabine, Cytarabine, Clofarabine
Médicaments antiangiogéniques, anticytokines : Thalidomide, Lénalidomide (syndrome 5q-)
IMMUNOSUPPRESSION (SMD hypocellulaires) : ATG (globulines anti-lymphocytaires) ± cyclosporine
GREFFE ALLOGENIQUE DE CELLULES SOUCHES OU DE MOELLE OSSEUSE
(< 60 ans, donneur HLA identique, évt. conditionnement non myéloablatif)
En investigation :
Inhibiteurs de TNF-α (Etanercept)
Trioxyde d'arsenic
Inhibiteurs de l'histone déacétylase (acide valproïque)
inhibiteurs de la farnésyl transférase
146
1 Analogues de la thrombopoïétine (Romiplostim) : à proscrire en raison du risque accru de transformation d'un SMD en leucémie aiguë myéloïde !
Myelodysplastic Syndrome : Etiology, Natural History, Current and Future Therapies, Rowe J.M. ed., Clinical Haematology 2004; 17 : 535-661.

CLASSIFICATION
LEUCEMIE MYELOMONOCYTAIRE CHRONIQUE
LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE ATYPIQUE BCR-ABL 1 NEG.
LEUCEMIE MYELOMONOCYTAIRE JUVENILE
ANEMIE REFRACTAIRE AVEC SIDEROBLASTES EN COURONNE (ARS) ASSOCIEE A UNE THROMBOCYTOSE
NEOPLASIES MYELODYSPLASIQUES / MYELOPROLIFERATIVES, NON CLASSABLES
LEUCEMIE MYELOMONOCYTAIRE CHRONIQUE
1. Monocytose périphérique persistante > 1,0 G / L
2. Absence de chromosome Philadelphie (Ph) ou de gène de fusion BCR-ABL 1
3. Absence de réarrangement de PDGFRA, PDGFRB (doit être exclu en présence d'une éosinophilie)
4. < 20% de myéloblastes + monoblastes + promonocytes dans le sang périphérique et dans la moelle
5. Signes de dysplasie d'une ou plusieurs lignées myéloïdes
Si dysplasie minime ou absente : 1 + 2 + 3 + 4 avec :
Présence d'une anomalie cytogénétique ou :
Monocytose persistante (> 3 mois) et exclusion de toute autre cause de monocytose (v. p. 102)
VARIANTES : LMMC-1 : blastes (et promonocytes) < 5% (sang périphérique), < 10% (moelle osseuse)
LMMC-2 : blastes (et promonocytes) 5-19% (sang périphérique), 10-19% (moelle osseuse) ou présence de
bâtonnets d'Auer
CRITERES PRONOSTIQUES DEFAVORABLES : Monocytes > 10 G / L, Hb < 100 g / L, Plaquettes < 100 G / L, présence d'une
myélémie ("Mayo CMML prognostic model") , mutation de ASXL1
EVOLUTION : Progression en leucémie aiguë myéloïde : 15-30%
Médiane de survie : 16-97 mois1
NEOPLASIES MYELODYSPLASIQUES / MYELOPROLIFERATIVES
147
1 Patnaik MM. et coll. : ASXL1 and SETBP1 mutations and their prognostic contribution in chronic myelomonocytic leukemia : a two-center study of 466 patients.
Leukemia 2014; 28 : 2206-2212.

LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES (LAM)
EPIDEMIOLOGIE
RADIATIONS IONISANTES
AGENTS ALKYLANTS
BENZENE ET DERIVES
NEOPLASIE MYELOPROLIFERATIVE / SYNDROME MYELOPROLIFERATIF (SMP)
SYNDROME MYELODYSPLASIQUE (SMD)
NEOPLASIE MYELODYSPLASIQUE / MYELOPROLIFERATIVE (SMD / SMP)
TRISOMIE 21
DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF
ANEMIE DE FANCONI (aplasie médullaire d'origine génétique)
HEMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (PNH)
148

PRESENTATION CLINIQUE DES LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES
SIGNES D'INSUFFISANCE MEDULLAIRE
Anémie → fatigue, dyspnée
Neutropénie → infections
Thrombopénie → hémorragies
SIGNES TUMORAUX PAR INFILTRATION BLASTIQUE
Souvent absents
Atteinte gingivale1
Atteinte cutanée1
Atteinte neuroméningée1
Adénopathies, splénomégalie
COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSEMINEE (CIVD)
Surtout lors de leucémie aiguë promyélocytaire
LEUCOSTASE
Leucémie aiguë hyperleucocytaire, principalement à composante monocytaire
AUTRES ATTEINTES
Tubulopathie au lysozyme1
Néphropathie urique
Troubles électrolytiques ( K+,  Ca++)
1491 En particulier, lors de leucémie aiguë myélomonocytaire, monoblastique ou monocytaire

LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES
MOELLE OSSEUSE ET SANG PERIPHERIQUE
MOELLE OSSEUSE
≥ 20 % BLASTES
SANG PERIPHERIQUE
SANG PERIPHERIQUE 1 2 3 4 5
HEMOGLOBINE g / L 78 117 82 97 56
MCV fL 112
LEUCOCYTES G / L 320 0,9 7,6 115 3,1
PLAQUETTES G / L 12 12 97 426 76
1. Leucémie aiguë myéloïde hyperleucocytaire
2. Leucémie aiguë myéloïde "aleucémique" (blastes absents ou peu nombreux en périphérie)
3. Leucémie aiguë myéloïde avec numération leucocytaire normale (blastes : 85% à la répartition)
4. Acutisation d'une néoplasie myéloproliférative (thrombocytose persistante)
5. Acutisation d'un syndrome myélodysplasique (macrocytose !)
150

CRITERES
CYTOLOGIE - CYTOCHIMIE - IMMUNOPHENOTYPISATION - CYTOGENETIQUE - BIOLOGIE MOLECULAIRE
CLASSIFICATION
LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES (LAM) AVEC ANOMALIES GENETIQUES ET / OU MOLECULAIRES
1 NOS : Not Otherwise Specified (sans autre spécification)
Cytogénétique Réarrangement Caractéristiques
t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 LAM avec généralement maturation de la lignée granuleuse
inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22) CBFB-MYH11 LAM myélomonocytaire avec éosinophiles anormaux dans la moelle osseuse
t(15;17)(q24;q21) PML-RARA LAM promyélocytaireet variante microgranulaire
t(9;11)(p22;q23)
MLLT3-
KMT2A (MLL)
LAM habituellement avec différenciation monocytaire
t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214 LAM avec souvent basophilie, dysplasie multilignée ± monocytose
inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2)
RPN1-
MECOM (EVI1)
LAM avec souvent plaquettes en nombre normal ou  dans le sang
périphérique;  de mégacaryocytes atypiques dans la moelle osseuse;
dysplasie multilignée
t(1;22)(p13;q13) RBM15-MKL1
LAM avec présentation dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse
identique à la LAM mégacaryoblastique, NOS1 (v. p. 154)
Entités provisoires : LAM avec mutations de NPM1 ou de CEBPA (caryotype normal) (v. p. 155)
151

LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES AVEC SIGNES DE DYSPLASIE
LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique ou à une néoplasie myélodysplasique / myéloproliférative
LAM avec anomalie cytogénétique caractéristique d'un syndrome myélodysplasique
LAM avec dysplasie multilignée
NEOPLASIES MYELOIDES SECONDAIRES A DES TRAITEMENTS ("Therapy-related myeloid neoplasms")
t-LAM, t-SMD, t-SMD / SMP
Agents alkylants, radiations ionisantes, inhibiteurs de la topoisomérase II, antimétabolites, agents antitubulines
LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES, NOS
(v. p. 153-154)
Leucémie aiguë à basophiles
Panmyélose aiguë avec myélofibrose
SARCOME MYELOIDE
PROLIFERATIONS MYELOIDES EN RELATION AVEC LE SYNDROME DE DOWN
NEOPLASIE BLASTIQUE PLASMACYTOIDE A CELLULES DENDRITIQUES
LEUCEMIES AIGUES D'ORIGINE INCERTAINE
Leucémie aiguë indifférenciée
Leucémie aiguë de phénotype mixte avec t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1 : B (ou T) et lignée myéloïde
Leucémie aiguë de phénotype mixte avec t(v;11q23); réarrangement de MLL
Leucémie aiguë de phénotype mixte B / myéloïde, NOS
Leucémie aiguë de phénotype mixte T / myéloïde, NOS (Not Otherwise Specified)
152

LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES, NOS
Avec différenciation Blastes ≥ 20% des CNM1 , P2 et NS3 + < 3%, présence de marqueurs myéloïdes :
minimale : CD34 +, CD13 + et / ou CD117 +, CD33 + (60%); marqueur T : CD7 + (40%)
Sans maturation : Blastes ≥ 90% des CNNE4, P + et NS + ≥ 3%, promyélocytes → neutrophiles ≤ 10%
des CNNE, CD34 +, CD13 +, CD33 +, CD117 +, généralement CD15 -, CD65 -
Avec maturation : Blastes 20-89% des CNNE, P +, NS +, promyélocytes → neutrophiles ≥ 10%
des CNNE, CD34 +, CD13 +, CD33 +, CD65 +, CD11b +, CD15 +
Avec différenciation Blastes 20-79% des CNNE. Monoblastes → monocytes ≥ 20% des CNNE et / ou
myélomonocytaire : monocytose périphérique ≥ 5 G / L, P +, ANBE5 +, DE6 +, CD34 +, CD13 +,
CD33 +, CD65 +, CD15 + [différenciation monocytaire : CD14 +, CD4 +, CD11b +,
CD11c +, CD64 +, CD36 +, CD68 + (PGM17), CD163 +, lysozyme +)]
1 CNM : Cellules Nucléées de la Moelle; 2 P : Peroxydase; 3 NS : Noir Soudan; 4 CNNE : Cellules Nucléées Non Erythroïdes;
5 ANBE : α-naphtyl-butyrate estérase; 6 DE : double estérase [ANBE + CAE (chloroacétate estérase)]; 7 PGM1 : phosphoglucomutase 1
153

LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES, NOS (2)
Avec différenciation Monoblastique : Monoblastes ≥ 80% des CNNE1
monoblastique ou Monocytaire : Monoblastes < 80% des CNNE, présence de promonocytes et de
monocytaire : monocytes, P2 ± , ANBE3 +, CD34 +, CD13 +, CD33 +, CD15 +, CD65 +, CD14 +, CD4 +,
CD11b +, CD11c +, CD64 +, CD68 +, CD36 +, lysozyme +
Avec différenciation Erythroleucémie (érythroïde / myéloïde) : ≥ 50% de précurseurs érythroïdes (avec signes
érythroblastique : de dysplasie, PAS4 ±, glycophorine +) des CNM5, ≥ 20% myéloblastes des CNNE
(marqueurs myéloïdes des LAM avec différenciation minimale ou sans maturation)
LAM érythroblastique pure : ≥ 80% de précurseurs érythroïdes dysplasiques
(basophilie, vacuoles, PAS +, glycophorine +, sans composante myéloblastique)
Avec différenciation Blastes ≥ 20% des CNM; ≥ 50% des blastes doivent exprimer des marqueurs de la
mégacaryoblastique : lignée mégacaryocyto-plaquettaire : CD34 +, CD41 + (glycoprotéine IIb/IIIa) et / ou CD61 +
(glycoprotéine IIIa), CD42 ± (glycoprotéine Ib), vW6 +. Autres marqueurs : CD13 ±, CD33 ±,
CD36 +
1 CNNE : Cellules Nucléées Non Erythroïdes; 2 P : Peroxydase; 3 ANBE : α-naphtyl-butyrate estérase; 4 PAS : acide periodique de Schiff
5 CNM : Cellules Nucléées de la Moelle; 6 vW : von Willebrand
154

FACTEURS PRONOSTIQUES DES LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES
1 Index de Karnofsky : indice de performance du patient, v. page suivante; 2 MDR : Multidrug Resistance;3 Monosomie = une seule copie d'un chromosome;
"caryotype monosomique " : deux monosomies autosomiques ou une seule monosomie autosomique et au moins une anomalie structurale; 4 NPM1 :
Nucleophosmine, member 1; 5 CEBPA : CCAAT / Enhancer Binding Protein α; 6 FLT3-ITD : Fms-Like Tyrosine Kinase 3-Internal Tandem Duplication
(Récepteur de tyrosine-kinase); 7 MLL-PTD : Myeloid / Lymphoid or Mixed Lineage Leukemia-Partial Tandem Duplication; 8 IDH : Isocitrate dehydrogenase;
9 BAALC : Brain and Acute Leukemia, Cytoplasmic; 10 EVI1 : Ecotropic Virus Integration site 1
Modifié d'après Schiffer C.A. : Prognosis of acute myeloid leukemia; February 2015, UpToDate.
FAVORABLES DEFAVORABLES
Age < 50 ans > 60 ans
Indice de Karnofsky1 > 60% < 60%
Phénotype MDR12 nég. MDR1 pos.
Status après chimio- et / ou
radiothérapie, antécédents
hématologiques : SMP, SMD, autres
Non Oui
Cytogénétique
t(8;21), inv(16) /
t(16;16), t(15;17)
Anomalies caryotypiques complexes, -5, -7,
t(6;9), anomalies 3q26, 11q23 [excepté
t(9;11)(p22;q23)], "caryotype monosomique"3
Anomalies
moléculaires
génétiques
Mutations NPM14, CEBPA5 FLT3-ITD6, MLL-PTD7, IDH18 et / ou IDH2
Surexpression BAALC9, EVI110
Blastes médullaires après le traitement
d'induction
< 5% > 20%
155

INDICE DE PERFORMANCE DE KARNOFSKY
% CRITERES
Activité normale
Pas de prise en charge
particulière
100 Etat général normal, aucun symptôme ou signe de la maladie
90 Activité normale, symptômes et signes mineurs de la maladie
80 Difficultés dans l'activité normale, symptômes et signes cliniques
Incapacité de travail
Prise en charge ambulatoire
Assistance nécessaire
70
Incapacité de travailler normalement
Indépendance individuelle conservée
60
Assistance occasionnelle nécessaire
Capacité d'assumer l'essentiel des soins quotidiens
50
Assistance constante indispensable
Soins médicaux spécifiques fréquents
Assistance indispensable
Soins en milieu hospitalier
souhaitables
40 Invalidité. Besoins en soins médicaux permanents
30
Invalidité complète. Indication à une hospitalisation
Décès non imminent
20
Invalidité complète. Hospitalisation indispensable
Traitement intensif
Situation terminale
10 Moribond. Phase terminale de la maladie
0 Décès
156

PRINCIPES THERAPEUTIQUES
ANNEES
Amélioration de la survie de patients âgés de 15-59 ans de 1970-1999
(UK MRC : United Kingdom Medical Research Council)
Burnett A.K. : Treatment of acute myeloid leukaemia in younger patients.
Clinical Haematology 2001; 14 : 95-118.
TRAITEMENT DE SOUTIEN
ANTI-INFECTIEUX
SUPPORT TRANSFUSIONNEL (Erythrocytes, plaquettes)
FACTEURS DE CROISSANCE (G-CSF, GM-CSF)
CHIMOTHERAPIE
INDUCTION
CONSOLIDATION
INTENSIFICATION
GREFFE DE CELLULES SOUCHES OU DE
MOELLE OSSEUSE
ALLOGENIQUE (→ 60 ans)
MINI-ALLOGREFFE
Chimiothérapie de conditionnement non
myéloablative
Donneur apparenté : 20-30% des patients ont
un frère ou une soeur HLA identique
Donneur non apparenté
AUTOLOGUE (moelle osseuse ou cellules souches
périphériques)
SURVIE %
157

TRAITEMENT DES LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES
CHIMIOTHERAPIE1
Age : < 60 ans
AD : Cytarabine (ARA-C) + Daunorubicine : "7 + 3"; ADC : AD + Cladribine; ADF : AD + Fludarabine; ADE : AD + Etoposide
Age : > 60 ans
Cytarabine + Anthracycline (Daunorubicine, Mitoxantrone ou Idarubicine)
Taux de rémissions complètes (après premier ou deuxième cycle d'induction), taux de survie après consolidation et
intensification : extrême variabilité en fonction de la présence ou non des principaux facteurs de risques défavorables :
(v. p. 155)
Amélioration de la survie lors de greffe autologue ou allogénique (sans conditionnement myéloablatif pour les patients âgés
de plus de 60 ans)
Survie à 5 ans sans récidive, greffe allogénique, donneur HLA-identique : 18-59 %
Leucémie aiguë promyélocytaire t(15;17)(q24;q21); PML-RARA
ATRA (acide tout trans-rétinoïque) + Trioxyde d'arsenic en première intention
TRAITEMENT DES FORMES REFRACTAIRES ET DES RECHUTES2
Azacitidine, Decitabine, Clofarabine, inhibiteurs de la farnésyl transférase (Tipifarnib), de MDR12, de BCL23, de FLT34, de
tyrosine kinase, drogues antiangiogéniques (anti-VEGF : Bevacizumab), anti-CD33 (Gemtuzumab, Lintuzumab)
158
1 La liste des drogues et des schémas proposés est loin d'être exhaustive. Pour plus de détails, consulter : Larson R.A. : Induction therapy for acute myeloid
leukemia in younger adults; September 2014, UpToDate. Treatment of acute myeloid leukemia in older adults; October 2014, UpToDate.
2 MDR : Multidrug Resistance
3 BCL2 : B-Cell Leukemia / Lymphoma 2 (protooncogène, inhibiteur de l'apoptose)
4 FLT3 : Fms-Like Tyrosine Kinase 3 (récepteur de tyrosine-kinase)

CINETIQUE DES CELLULES LEUCEMIQUES SOUS L'EFFET
DES TRAITEMENTS
159

LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES : GREFFE DE MOELLE ALLOGENIQUE
D'après EBMT Registry 2010. European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
ADULTES TRANSPLANTES ENTRE 1999 ET 2009
GREFFE ALLOGENIQUE
DONNEUR HLA COMPATIBLE APPARENTE
ADULTES TRANSPLANTES ENTRE 1999 ET 2009
GREFFE ALLOGENIQUE
DONNEUR HLA COMPATIBLE NON APPARENTE
160
CR 1 : First complete remission
CR 2 : Second complete remission
ADV : Advanced disease

NEOPLASIES LYMPHOIDES1
(OMS 2008)
NEOPLASIES LYMPHOIDES A PARTIR DE PRECURSEURS DES CELLULES B OU T
Leucémie / lymphome lymphoblastique à cellules B
Leucémie / lymphome lymphoblastique à cellules T
NEOPLASIES LYMPHOIDES A CELLULES B MATURES (v. p. 173-194)
NEOPLASIES LYMPHOIDES A CELLULES T ET NK MATURES (v. p. 195-199)
LYMPHOME DE HODGKIN (v. p. 200-203)
MALADIES LYMPHOPROLIFERATIVES ASSOCIEES A UNE IMMUNODEFICIENCE
1 Anciennement syndromes lymphoprolifératifs, lymphomes malins
161

NEOPLASIES LYMPHOIDES (2)
DEMONSTRATION DE MONOCLONALITE
Expression d'un seul type de chaîne légère (κ ou λ) à la surface des lymphocytes (B)
Réarrangement des gènes des Ig (B)
Présence d'une paraprotéine (B)
Réarrangement des gènes du TCR1 (T)
Cytogénétique (B,T, NK)
ETAT CLINIQUE / CRITERES D'ACTIVITE DE
L'EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY
GROUP (ECOG) FACTEURS PRONOSTIQUES
Histologie (bas degré → haut degré de malignité)
Bilan d'extension
Volume des masses tumorales (“bulky disease")
Etat clinique (échelle de l'ECOG)
Taux des LDH
Présence ou non d'un syndrome inflammatoire
EVOLUTION CLINIQUE (survie sans traitement)
Indolente années
Agressive mois
Hautement agressive semaines
1 TCR : T-Cell Receptor
GRADE ETAT CLINIQUE
0 Absence de symptômes
1 Symptômes, mais activité ambulatoire normale
2 Sujet alité < 50% de la journée
3 Sujet alité > 50% de la journée
4
Sujet alité en permanence, aide nécessaire pour
les soins quotidiens
162

BILAN D'EXTENSION (CLASSIFICATION D'ANN ARBOR)
STADES EXTENSION
I Atteinte d'une seule aire ganglionnaire
IE Atteinte localisée d'un seul territoire extraganglionnaire
II Atteinte de deux ou plusieurs aires ganglionnaires du même côté du diaphragme
IIE
Atteinte extraganglionnaire unique avec une ou plusieurs aires ganglionnaires du même côté
du diaphragme
III Atteintes ganglionnaires des deux côtés du diaphragme
IIIS Avec atteinte splénique
IIIE Avec atteinte extraganglionnaire localisée
IIIES Avec atteinte extraganglionnaire et splénique
IV
Atteinte diffuse d'une ou plusieurs aires extraganglionnaires (système digestif, foie, poumons,
moelle osseuse, os…) avec ou sans atteinte ganglionnaire
163

BILAN INITIAL
Biopsie ganglionnaire ou tissulaire et / ou examen sanguin (leucémie lymphoïde chronique)
Histologie, cytologie, immunophénotypisation, biologie moléculaire, cytogénétique
Bilan d'extension :
Examen clinique
Bilan biologique : VS, FSC, LDH, électrolytes, créatinine, tests hépatiques
Tomographie computérisée (éventuellement PET-SCAN)
Cytologie et histologie médullaires
(Ponction lombaire : LCR)
Evaluation du pronostic :
Type histologique (indolent vs. hautement agressif)
Score IPI1 (néoplasies lymphoïdes agressives) : 5 critères (1 pt. / critère) :
1) Age > 60 ans; 2) état clinique (ECOG2) ≥ 2; 3) stade Ann Arbor III-IV;
4) Localisations extraganglionnaires > 1; 5) LDH > intervalle de référence
Score aaIPI adapté à l'âge (≤ 60 ans ou > 60 ans) : 3 critères (1 pt. / critère) :
1) Stade Anne-Arbor III-IV; 2) ECOG ≥ 2; 3) LDH > intervalle de référence
Recherche de facteurs de prédisposition :
Antécédents d'immunosuppression (EBV)
Antécédents de chimiothérapie et / ou de radiothérapie
Sérologies HIV, HTLV-1 (en zone endémique)
Examens complémentaires :
Recherche d'une paraprotéine, β2-microglobuline, sérologies hépatites B et C et ECG (avant chimiothérapie)
D'après Freedman A.S .& Aster J.C : Prognosis of diffuse
large B cell lymphoma; October 2014, UpToDate.
1 IPI : International Prognostic Index
2 ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
164

TRAITEMENT
NEOPLASIES LYMPHOIDES HAUTEMENT AGRESSIVES (par ex. leucémie / lymphome lymphoblastique B ou T)
Traitement de type LLA : Prednisone - Vincristine - Anthracycline - Asparaginase -
Methotrexate - Cytarabine ± Imatinib (LLA Ph +) en différentes combinaisons
(v. p. 172)
Intensification avec greffe autologue ou réinfusion de cellules souches
Environ 25% de survie à 5 ans
NEOPLASIES LYMPHOIDES AGRESSIVES (par ex. lymphome diffus à grandes cellules B : DLBCL)
CHOP1, CHOP + Rituximab (anticorps anti-CD20)
Eventuellement intensification avec ACVBP2, DA-EPOCH3, CHOEP4
Environ 30-40% de survie à 5 ans (le pourcentage dépend du score IPI) (v. p. 164)
NEOPLASIES LYMPHOIDES INDOLENTES (par ex. lymphome folliculaire grade 1-2)
Rituximab (Mabthera) seul ou en association, Cyclophosphamide, Bendamustine,
Fludarabine , CVP5, CHOP1, FCR6, radiothérapie
Environ 50-70% de survie à 5 ans
1 CHOP : Cyclophosphamide + Doxorubicine + Vincristine + Prednisone
2 ACVBP : Doxorubicine + Cyclophosphamide + Vindésine + Bléomycine + Prednisone
3 DA-EPOCH : Dose adjusted EPOCH : Etoposide + Prednisone + Vincristine + Cyclophosphamide + Doxorubicine
4 CHOEP : Cyclophosphamide + Doxorubicine + Vincristine + Etoposide + Prednisone
5 CVP : Cyclophosphamide + Vincristine + Prednisone
6 FCR : Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab
165

DIFFERENCIATION DES LYMPHOCYTES B
RELATION AVEC LES PRINCIPALES NEOPLASIES LYMPHOIDES B
166

NEOPLASIES LYMPHOIDES A PARTIR DE PRECURSEURS DES
CELLULES B OU T
Leucémie / lymphome lymphoblastique B, NOS1 (LAL-B / LL-B)
Leucémie / lymphome lymphoblastique B avec anomalies génétiques récurrentes
Leucémie / lymphome lymphoblastique T
LEUCEMIES / LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES
1 NOS : Not Othewise Specified (sans autre spécification)
167

LEUCEMIES / LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES B, NOS
LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE
(LAL-B)
Atteinte constante de la moelle osseuse, fréquente
du sang périphérique
Atteintes extramédullaires
Système nerveux central (SNC)
Ganglions lymphatiques, rate, foie
Testicules
Pancytopénie
Numération leucocytaire diminuée, normale ou
très élevée
LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE B (LL-B)
Atteintes les plus fréquentes
Peau
Tissus mous
Moelle osseuse
Ganglions lymphatiques
168

LEUCEMIES / LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES B
AVEC ANOMALIES GENETIQUES RECURRENTES
1 En absence de facteurs de pronostic défavorables : âge > 10 ans, hyperleucocytose initiale, réponse lente au traitement initial, maladie résiduelle minime après
traitement, atteinte du système nerveux central lors du diagnostic initial
2 Fréquente chez l'enfant
3 Anomalie la plus commune dans la LLA à précurseurs B de l’enfant de moins d’une année. Les translocations impliquent le gène KMT2A(MLL) en 11q23 et
différents partenaires dont le plus fréquent est le gène AFF1 situé sur le chromosome 4 en q21
4 Fréquente chez l’enfant (∼ 25% des LLA à précurseurs B)
5 IKZF1 : Ikaros Zinc finger 1. La t(4;11) génère le gène de fusion KMT2A-AFF1 IKZF1 situé en 7p13 : les délétions du gène IKZF1 s’observent
dans 10 à 17 % des LLA à précurseurs B de l’enfant où elles identifient un sous-groupe de patients à pronostic défavorable8
6 Amplification intra-chromosomique du chromosome 21 qui entraîne l’amplification d’une région du chromosome 21 incluant le gène RUNX1. S’observe dans 2 à 5% des LLA à
précurseurs B de l’enfant où elle s’associe à un pronostic défavorable. Des études récentes ont montré que l’usage d’une chimiothérapie de type "high risk" entraîne une
amélioration significative de l’évolution clinique de ces patients, d’où l’importance majeure de détecter l’iAMP au diagnostic et le besoin exprimé par Harrisson CJ et al.9 de voir
reconnaître ce sous-groupe comme une entité WHO distincte
7 Groupe de LLA à précurseurs B identifié sur la base du profil d’expression génique des cellules leucémiques, similaire à celui des LLA BCR-ABL 1 positives, ceci en l’absence de la
translocation t(9;22). Cette signature qui s’observe dans 10 à 25 % des cas d’enfants, adolescents et jeunes adultes représente un facteur de mauvais pronostic. Dans l’étude récente
d’une cohorte de 1128 enfants avec une LLA à précurseurs B, la signature BCR-ABL 1 s’est avérée constituer un facteur de pronostic indépendant au même titre que les délétions de
IKZF1 (présentes d’ailleurs dans une large proportion des LLA BCR-ABL 1-like). L’introduction de la signature BCR-ABL 1-like en tant que facteur de haut risque est en voie de
considération dans différents protocoles cliniques8
DEFAVORABLE INTERMEDIAIRE FAVORABLE1
t(9;22)(q34;q11.2) : BCR-ABL 1
t(1;19)(q23;p13.3) : TCF3-PBX1 t(12;21)(p13;q22)2 : ETV6-RUNX1t(v;11q23)3
Hypodiploïdie (< 46 chromosomes)
Délétions focales / mutations du gène IF1KZ5
t(5;14)(q31;q32) : IL3-IGH Hyperdiploïdie4 (51-65 chromosomes)iAMP216
BCR-ABL-like ALL7
8 Van der Veer A. et al.: Independent prognostic value of BCR-ABL 1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL.
Blood 2013; 122 : 2622-2629.
9 Harrison CJ et al.: An international study of intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21) : cytogenetic characterization and outcome.
Leukemia 2014; 28 : 1015-1021.
169

LEUCEMIES / LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES T
Atteinte médiastinale (thymus) fréquente
Adénopathies
Atteintes extraganglionnaires : peau, amygdales, foie, rate, système nerveux central, testicules
Hyperleucocytose
Maladie à haut risque chez l'enfant (échec de l'induction, rechute précoce, rechute isolée du SNC)
Chez l'adulte, le pronostic est meilleur que pour les LAL-B avec anomalies cytogénétiques de
mauvais pronostic
170

LEUCEMIES / LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES
MARQUEURS IMMUNOLOGIQUES
LAL-B :
PRO-B ou EARLY PRE-B CD10 -
EARLY PRE-B ou EARLY PRE-B CD10 +
ou COMMON PRE-B ALL
PRE-B
B MATURE (LAL type Burkitt)
(v. p. 185)
LAL-T :
PRE-T
EARLY-T
T CORTICAL
T MATURE OU T MEDULLAIRE
1 cIgM, cCD3 : IgM, CD3 intracytoplasmiques
2 sIgM : IgM exprimé à la surface
MARQUEURS PRO-B EARLY PRE-B PRE-B B MATURE
CD19 + + + +
CD10 - + + -
CD20 - + / - + +
CD22 + cyto + + +
CD34 + + + - -
HLA-DR + + + +
TdT + + + + + + + / -
cIgM1 - - +
sIgM2 - - - +
MARQUEURS PRE-T EARLY-T T CORTICAL T MATURE
CD7 + + + +
CD2 - + + +
CD5 - + + +
CD1a - - + -
cCD31 + + - -
CD3 - - + / - +
CD4 & CD8 - - + -
CD4 ou CD8 - - - +
TdT + + + +
171

TRAITEMENT DES LEUCEMIES / LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES
CHIMIOTHERAPIE : Prednisone, Vincristine, Anthracycline, Daunorubicine, Asparaginase, Methotrexate,
Cytarabine en différentes combinaisons ± Imatinib (ou ITK de 2e génération)
(LLA Ph + voir tableau)
PRINCIPES : Induction - Consolidation - Entretien
RESULTATS : Adultes1 (1990-2002) : RC (Rémission Complète) : 64-93%
DFS (Disease Free Survival *) : 20-42% (à 5 ans)
Enfants : RC : 88-96% (2 enfants / 3 guéris à 5 ans)
1 Hoelzer D., Gökbuget N. : Acute lymphocytic leukemia in adults, in Hoffman R. et al., Hematology : Basic Principles and Practice 2005; Elsevier : p. 1181.
2 Larson R.A. : Induction therapy for Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia in adults; September 2014, UpToDate.
3 Labarthe A. et al. : Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia :
results of the GRAAPH-2003 study. Blood 2007; 109 : 1408-1413.
LAL BCR-ABL 1 +
Chimiothérapie seule (%)
(contrôles historiques)
Chimiothérapie + Imatinib (%)
(n = 45)3
RC hématologiques 71 96
RC moléculaires 29
Survie globale (à 18 mois) 39 65
DFS * (à 18 mois) 31 51
* Survie sans signe de
maladie
Suivie, si possible,
(âge ≤ 55 ans, donneur apparenté
ou non apparenté) d'une greffe
de moelle allogénique en RC
172
Développements concernant l'attitude thérapeutique :
Stratification selon les facteurs de risque
Allogreffe chez les patients avec facteurs de risques défavorables, greffe autologue précoce avec progéniteurs du sang périphérique
Analogues nucléosidiques (Clofarabine, Nélarabine), FMdC (inhibiteur de la ribonucléotide réductase), Trimetrexate (inhibiteur de la
dihydrofolate réductase), Vincristine liposomiale, Flavopiridol (inhibiteur de CDK : Cyclin-Dependent Kinase), Anticorps monoclonaux
(anti-CD20, anti-CD52), Trioxyde d'arsenic, inhibiteurs des protéasomes, des tyrosine-kinases

D’après Van de Schans S.A.M. et al. : Actual prognosis during follow-up of survivors of B-cell non-Hodgkin lymphoma in the Netherlands. Haematologica 2014; 99(2) : 339-345.
173
34%
25%
15%
6%
5%
6%
2%
1% < 1%
6%
FREQUENCE RELATIVE DES LEUCEMIES / LYMPHOMES A
CELLULES B MATURES
Lymphomes diffus à grandes cellules B
(DLBCL)
Leucémie lymphoïde chronique (CLL)
Lymphome folliculaire (FL)
Lymphome lymphoplasmocytaire (LPL)
Lymphomes de la zone marginale (MZL)
Lymphome du manteau (MCL)
Leucémie à tricholeucocytes (HCL)
Lymphome de Burkitt (BL)
Leucémie prolymphocytaire B (B-PLL)
Lymphomes autres
Représentent environ 85% des néoplasies lymphoïdes (néoplasies lymphoïdes T / NK : env. 15%)
Le myélome plasmocytaire (prolifération plasmocytaire) n'est pas inclus dans cette répartition des leucémies / lymphomes à
cellules B matures. Sa fréquence est de 10-15% de l'ensemble des hémopathies malignes

1 ACVBP : Adriamycine + Cyclophosphamide + Vincristine + Bléomycine + Prednisone
2 DA-EPOCH : Etoposide + Prednisone + Vincristine + Cyclophosphamide + Adriamycine (Dose Adaptée)
3 R-ICE : Rituximab + Ifosfamide + Carboplatine + Etoposide
4 DHAP : Dexaméthasone + Adriamycine + Cisplatine
LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES B
Sous-types de DLBCL : 1) DLBCL riche en cellules T / histiocytes
2) DLBCL primaire du système nerveux central
3) DLBCL primaire cutané localisé aux membres inférieurs ("Leg type")
4) DLBCL associé à une inflammation chronique
Pronostic : Dépend de l'aaIPI (International Prognostic Index ajusté à l'âge) (v. p. 164)
Traitement : Initial : CHOP (v. p. 165) + Rituximab (R), R-ACVBP1ou DA-EPOCH2 + R,
chimiothérapie + radiothérapie ("Bulky disease") , chimiothérapie
intra-thécale prophylactique
Résistance ou rechutes : R-ICE3 ou DHAP4 suivi d'une greffe autologue
Epidémiologie : Env. 30-40 % des lymphomes non hodgkiniens, prédominance masculine,
âge médian à la présentation : 64 ans
Clinique : Masse ganglionnaire cervicale ou abdominale de croissance rapide
Symptômes B (fièvre, sudations, perte de poids) dans 30% des cas
Stade I-II (~ 40%), III-IV (~ 60%) à la présentation initiale
Localisations extranodales et extramédullaires (> 40%) :
Tractus gastro-intestinal (estomac et région iléo-caecale)
Os, testicules, seins, rate, anneau de Waldeyer, glandes salivaires,
thyroïde, foie, reins, surrénales, peau, moelle osseuse (11-27%)
Morphologie : Grandes cellules, nucléole(s) proéminent(s), cytoplasme basophile
Principales variantes : Centroblastique
Immunoblastique
Anaplasique
Sous-groupes
moléculaires : Type centre germinatif (Germinal Centre B-cell-like : GCB)
Type lymphocytes B activés (Activated B-cell-like : ABC)
Immunophénotype :
sIg (50-75%) : sIgM > sIgG > sIgA, CD19 +, CD20 +,
CD22 +, cCD79a +, CD45 +,
CD10 + (30-60%), CD5 - (10% +)
Immunohistochimie :
Expression de BCL2 + (25-80%), BCL6 + (∼ 70%),
Ki67+ (indice de prolifération) : > 40%
Génétique et biologie moléculaire :
Anomalies en 3q27 (plus de 20 translocations
différentes avec réarrangement du gène BCL6 (20-
40%). Surexpression anormale de BCL6
t(14;18)(q32;q21) avec réarrangement
IGH / BCL2 (20-30% des cas); t(8;14)(q24;q32)
ou variantes t(2;8)(p12;q24) et t(8 ;22)(q24;q11)
(∼10%) avec réarrangements MYC / IGH,
MYC / IGK ou MYC / IGL respectivement
174

DEFINITION
Prolifération lymphoïde monoclonale B
Découverte fortuite
Adénopathies
Splénomégalie
Infections à répétition
Syndrome anémique sévère
Manifestations hémorragiques
HEMOGRAMME
Lymphocytose relative et absolue
Monoclonalité démontrée par les marqueurs de surface :
Coexpression CD5 / CD19
Expression de κ ou λ
CD200 +
STADES CLINIQUES (voir page suivante)
Rai
Binet
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
175

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE (2)
STADES SELON RAI (1975)
STADES CRITERES MEDIANE DE SURVIE (MOIS)
0
Lymphocytose monoclonale isolée
(sang périphérique et moelle osseuse)
150
I 0 + adénopathies1 101
II 0 et I + splénomégalie2 et / ou hépatomégalie2 71
III 0 et Hb < 100 g / L ± syndrome tumoral 19
IV 0 et plaquettes < 100 G / L ± syndrome tumoral 19
STADES SELON BINET (1981)
STADES AIRES LYMPHOIDES3 Hb ET PLAQUETTES MEDIANE DE SURVIE (MOIS)
A < 3
Hb ≥ 100 g / L
Plaquettes ≥ 100 G / L
Comparable à celle d'une population
saine d'âge correspondant
B ≥ 3 84
C Indifférent
Hb < 100 g / L ou
plaquettes < 100 G / L
24
1 Ganglions cervicaux, axillaires, inguinaux à l'examen clinique
2 A la palpation abdominale
3 Ganglions cervicaux, axillaires, inguinaux, splénomégalie, hépatomégalie à l'examen clinique
Rai K.R., Stilgenbauer S. : Staging and prognosis of chronic lymphocytic leukemia; November 2014, UpToDate. 176

COMPLICATIONS ET EVOLUTION
Infection secondaire à :
Déficit immunitaire B
Neutropénie éventuelle (en particulier favorisée par la chimiothérapie)
Manifestation autoimmune1
Anémie hémolytique à test de Coombs positif (stade tardif : 11%)
Thrombopénie immune (stade précoce : 2-3%)
Erythroblastopénie : "Pure Red Cell Aplasia" (stade précoce : 6%)
Transformation prolymphocytoïde (~ 10%)
Transformation en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) : syndrome de Richter (1-10%)
 du risque de développer une autre néoplasie : os, peau, thyroïde, sphère ORL, poumon
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Lymphocytose virale ou bactérienne (v. p. 113)
Autre néoplasie lymphoïde
1 Diehl L.F., Ketchum L.H.: Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia : autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia.
Semin Oncol 1998; 25 : 80-97.
177

FACTEURS PRONOSTIQUES
1 ZAP-70 : Zeta chain-Associated Protein : tyrosine-kinase restreinte dans les conditions physiologiques aux lymphocytes T et NK (utilité discutée)
2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2
D'après Rai K.R., Stilgenbauer S. : Staging and prognosis of chronic lymphocytic leukemia; November 2014, UpToDate.
FAVORABLES DEFAVORABLES
Stades Rai ou Binet Bas Elevés
Infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse
Interstitielle ou
nodulaire
Diffuse
Temps de doublement de la lymphocytose périphérique > 12 mois < 12 mois
Immunophénotypisation CD38 -, (ZAP-70)1 CD38 +, (ZAP-70 +),
 CD20,  CD52
Cytogénétique conventionnelle, FISH, génétique
moléculaire
Caryotype normal
del(13)(q14.3) isolée
del (11)(q22.3)
del (17)(p13.1) / mutation TP53
Gènes IgV (région variable des immunoglobulines) Mutés Non mutés
Divers
Dysfonction ou augmentation de
l'expression de p53,  TNF-α ,
β2-microglobuline, IL-6, 8, 10, LDH,
VEGFR-22
178

TRAITEMENT
Traitement initial :
Abstention le plus longtemps possible
Agents alkylants [Chlorambucil ± Rituximab (anti-CD20), Bendamustine ± Rituximab]
Analogues des purines (Fludarabine ± Rituximab, Cladribine ± Rituximab)
Polychimiothérapie (Cyclophosphamide + Fludarabine + Rituximab)
Stéroïdes (en cas d'anémie hémolytique autoimmune)
Immunoglobulines polyvalentes (lors d'infections à répétition en rapport avec un déficit immunitaire B)
Formes réfractaires ou en rechute :
Alemtuzumab : anti-CD52 humanisé (MabCampath)
Ofatumumab : Anti-CD20 humanisé (affinité  pour CD20)
Ibrutinib (inhibiteur de la tyrosine-kinase de Bruton)
Idelalisib (inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase) + Rituximab
Greffe de moelle [patients jeunes, maladie agressive, présence de del (11)(q22.3) ou del (17)(p13.1)]
179

Environ 20 % des lymphomes non hodgkiniens, âge médian : 60 ans, sex ratio 1 : 1,7
Origine : Centrocytes et centroblastes du centre germinatif
des follicules lymphoïdes
Histologie : Architecture folliculaire avec centrocytes
(cellules de taille petite à moyenne, noyau clivé) et centroblastes
Agressivité fonction de la proportion de centroblastes :
Grade I : 0-5 centroblastes / champ1
Grade II : 6-15 centroblastes / champ1
Grade III : > 15 centroblastes / champ1 1 Grossissement 40 x
Localisations : Adénopathies périphériques, hilaires, médiastinales,
rate (40%), foie (50%), moelle osseuse (60-70%)
Masses tumorales du tube digestif, de l'arbre urinaire
symptomatiques ou non, épidurales
Symptômes B dans 20% des cas : fièvre, sudations, perte de poids
LYMPHOME FOLLICULAIRE
D'après Solal-Céligny P., Roy P., Colombat P. et al. : Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004; 104 : 1258-1265.
Traitement : Formes localisées asymptomatiques : abstention et surveillance
Formes localisées et symptomatiques : radiothérapie, éventuellement exérèse chirurgicale
Formes agressives : Rituximab, Bendamustine, CVP ou CHOP (v. p.165) + Rituximab, Fludarabine + Rituximab
Radioimmunoconjugués anti-CD20 (Ibritumomab, Ositumomab) pour patients âgés ou fragiles
Greffe allogénique (patient jeune, donneur HLA identique)
Facteurs de risque (1 point / facteur présent) :
Age > 60 ans
 LDH
Hb < 120 g / L
Stades III-IV d'Ann Arbor
Aires ganglionnaires atteintes > 4
Pronostic : dépend du FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) : facteurs de risque (0-5)
180
Immunophénotype :
sIg + (IgM : 50-60%, IgG : 40%), CD19 +, CD20 +,
cCD79a +, CD10 + (60%), CD5 -, CD11c -
CD23 - / +, CD43 -
Cytogénétique :
t(14;18)(q32;q21) (∼ 85% des cas) ou variantes
t(2;18)(p12;q21) et t(18;22)(q21;q11) (très rares)
avec réarrangement IGH / BCL2, IGK / BCL2 ou
IGL / BCL2 respectivement; anomalies en 3q27
[t(3q27)] avec réarrangement du gène BCL6
(plus fréquentes dans les grades III : lymphomes
folliculaires agressifs)
Biologie moléculaire :
Fusion BCL2-JH détectée par PCR (sauf rares
points de cassure du gène BCL2)
FLIPI calculator :
http://www.qxmd.com

LYMPHOME LYMPHOPLASMOCYTAIRE - MACROGLOBULINEMIE DE
WALDENSTRÖM
Infiltration lymphoplasmocytaire de la moelle osseuse
Splénomégalie, hépatomégalie et / ou adénopathies : 15-30% des cas
Atteinte possible du sang périphérique : présence de petits et grands lymphocytes, parfois avec un noyau excentrique et
un cytoplasme à basophilie intense
En général, paraprotéine IgM : syndrome d'hyperviscosité (IgM > 30 g / L)
Présence possible (~ 10%) d'une cryoglobuline (syndrome de Raynaud, vasculite)
Anémie de sévérité variable :
Hémodilution
Insuffisance médullaire
Anémie hémolytique autoimmune (agglutinines froides)
Polyneuropathie avec troubles sensitifs et moteurs (anticorps anti-MAG1)
Manifestations hémorragiques (thrombopénie + thrombopathie)
Néoplasie lymphoïde indolente
Diagnostic différentiel : MGUS2 à IgM : IgM < 30 g / L, absence d'anémie, d'hépatosplénomégalie, d'adénopathies,
de symptômes généraux; infiltration lymphoplasmocytaire médullaire < 10%
Traitement : Plasmaphérèse lors de syndrome d'hyperviscosité
Rituximab seul ou en association avec analogues des purines (Fludarabine, Cladribine)
Bortezomib ± Rituximab
Cyclophosphamide + Rituximab, corticostéroïdes
Médiane de survie : 5-10 ans
1 Myelin Associated Glycoprotein 2 MGUS : gammapathie monoclonale de signification indéterminée
181
Immunophénotype :
sIgM +, CD5 - / +, CD10 -, CD19 +,
CD20 +, CD23 -, CD103 - , composante
plasmocytaire : CD138 +
Mutation MYD88 LPL265P (80-90% des cas)

LYMPHOME SPLENIQUE B DE LA ZONE MARGINALE
Splénomégalie
Présence variable dans le sang périphérique de lymphocytes villeux
Occasionnellement, thrombopénie ou anémie autoimmune
Paraprotéine en faibles quantités dans 1/3 des cas
Evolution clinique indolente
Traitement : splénectomie / év. Rituximab
LYMPHOME / LEUCEMIE SPLENIQUE B, NON CLASSABLE
Lymphome splénique diffus de la pulpe rouge à petites cellules
Splénomégalie souvent massive
Lymphocytes fréquemment diminués, présence de lymphocytes villeux
Parfois, infiltration cutanée (papules prurigineuses)
Lymphome indolent, non curable; effet bénéfique de la splénectomie
Variante de la leucémie à tricholeucocytes (v. p. 184) - "Variante prolymphocytaire"
Numération leucocytaire en moyenne ~ 35 G / L
 plaquettes (~ 50%),  érythrocytes (~ 25%)
Lymphocytes : aspect hybride entre leucémie prolymphocytaire
et leucémie à tricholeucocytes classique
Absence de monocytopénie
Traitement : Rituximab
Habituellement, absence de réponse aux
analogues des purines et à l'α-Interféron
Immunophénotype :
CD20 +, cCD79a +, CD5 -, CD25 + / -,
CD11c + / -, CD103 -, CD123 - (env. 3%
de cas +)
Immunophénotype :
CD20 +, CD25 -, CD5 -, CD103 -,
CD123 -, CD11c -, CD10 -, CD23 -, IgG +, IgD -
Immunohistochimie :
Annexine A1 -
Immunophénotype :
Identique à la forme classique,
sauf : CD25 -, CD123 - / +
Cytochimie :
TRAP nég. ou faiblement +
182

LYMPHOME DU MANTEAU
Traitement : Formes indolentes (absence de masse tumorale, de signes généraux) : possible abstention thérapeutique et surveillance
Patient < 65 ans : alternance R-CHOP / R-DHAP et chimiothérapie intensive de type BEAM (Carmustine + Etoposide + Cytarabine
+ Melphalan) et autogreffe. Formes réfractaires, rechutes : Bortezomib, Lénalidomide, Ibrutinib
Patient > 65 ans : R-CHOP ou association avec un analogue des purines ou encore Rituximab + Bendamustine
Maintenance par Rituximab
Environ 6% des lymphomes non hodgkiniens, âge médian : 68 ans, sex ratio 3 : 1
Origine : Lymphocytes B naïfs de la zone du manteau des follicules lymphoïdes
Histologie : 1) Petites cellules clivées de type centrocytaire
2) Variante agressive blastoïde
3) Variante agressive pléomorphe
Localisations : adénopathies, splénomégalie (45-60%), moelle osseuse (> 60%),
sang périphérique, système digestif, anneau de Waldeyer
Symptômes B dans > 1/3 des cas : fièvre, sudations, perte de poids
Pronostic : selon IPI (v. page 164) ou
MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index)1,2
183
Immunophénotype :
sIgM ± IgD, chaînes légères λ, CD19 +, CD20 +,
CD5 + (rarement -), CD43 +, FMC-7 +, CD10 -,
BCL6 -, CD23 - (ou faiblement +), CD200 -
Immunohistochimie :
Cycline D1 (BCL1) + (> 90%)
t(11;14)(q13;q32) avec réarrangement
CCND1(BCL1) / IGH (surexpression anormale
de Cycline D1) : 50-65% par cytogénétique
conventionnelle ∼ 100 % par FISH
Fusion BCL1 / JH, détectée par PCR dans
seulement ~ 40% des cas avec les techniques
classiques
1 Hoster E. et al.: A new prognostic index (MIPI) for patients with
advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111 : 558-565.
2 Hoster E et al. : Erratum. Blood 2008; 111 : 576.
Pronostic
Critères
pronostiques
MIPI calculator :
www.european-
mcl.net/en/clinical_mipi.php
3 LDH> valeur limite supérieure des IR

LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES - HAIRY CELL LEUKEMIA
Splénomégalie sans adénopathies
Pancytopénie
Leucocytes généralement < 4 G / L, > 10 G / L (10-20%),
très rarement > 200 G / L, monocytopénie
Présence de tricholeucocytes, TRAP + (Tartrate Resistant Alkaline Phosphatase)
Fibrose médullaire
Complications : Infections récurrentes
Vasculite ou autre désordre immunitaire
Atteintes neurologiques
Manifestations hémorragiques
Lésions osseuses
Traitement : Analogues des purines : Cladribine
Rituximab en rechute
Survie globale à 10 ans : > 90 %
LEUCEMIE PROLYMPHOCYTAIRE B
Volumineuse splénomégalie, peu ou pas d'adénopathies
Lymphocytose > 100 G / L, anémie et thrombopénie (50% des cas)
Grandes cellules avec un gros nucléole
Traitement : CHOP (v. p.165), analogues des purines (fludarabine, cladribine),
chimiothérapie + Rituximab, splénectomie
Médiane de survie : 30-50 mois
Immunophénotype :
CD19 +, CD11c +, CD22 +, CD25 +, CD103 +, CD123 +
Immunohistochimie :
Annexine A1 +, Cycline D1 ±
Immunophénotype :
CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD23 + (10-20%), cCD79a +,
CD79b +, FMC-7 +, CD5 + (20-30%)
Cytogénétique :
del 17p, mutation TP53 (~ 50%), del 13q14 (~ 25%)
(très peu de cas décrits)
184

Formes : 1) Endémique (Afrique); 2) Sporadique; 3) Liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
Association : A l'EBV (Epstein-Barr Virus), surtout dans la forme endémique
Localisations : Atteinte fréquente du système nerveux central dans toutes
les formes
Tumeurs de la mâchoire et des autres os de la face dans
la forme endémique
Tumeurs abdominales (région iléo-caecale), ovariennes,
rénales, des seins dans la forme sporadique
Atteintes ganglionnaires et de la moelle osseuse dans
la forme associée au SIDA
Progression rapide, aspect "bulky" fréquent :
volumineuse(s) masse(s) tumorale(s)
Traitement : R-CODOX-M1/ IVAC2 + Méthotrexate intrathécal
DA-EPOCH3 ± Rituximab (patients > 60 ans)
Variante : Leucémie aiguë lymphoblastique type Burkitt
Atteinte médullo-sanguine
Blastes avec cytoplasme hyperbasophile et vacuolisé
Atteinte fréquente du SNC lors du diagnostic
Traitement : v. traitement des LAL (p. 172)
Extrême chimiosensibilité (risque de syndrome aigu de lyse tumorale)
LYMPHOME DE BURKITT
1 R-CODOX-M : Cyclophosphamide + Vincristine + Doxorubicine + Méthotrexate haute dose + Rituximab (R)
2 IVAC : Ifosfamide + Cytarabine + Etoposide
3 DA-EPOCH : Etoposide + Vincristine + Doxorubicine + Cyclophosphamide + Prednisone (Dose Ajustée)
Immunophénotype :
sIgM +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD10 +, BCL6 +,
CD38 +, CD77 +,CD43 +, BCL2 + / - (20%), TdT -, Ki67 +
t(8 ;14)(q24;q32) (75-85% des cas), ou variantes
t(2;8)(p12;q24) et t(8;22)(q24;q11) [15-25% des cas],
t( 8;22) plus fréquente que t(2;8) avec réarrangements
MYC / IGH, MYC / IGK ou MYC / IGL respectivement
Dérégulation de l'oncogène MYC par translocation du
gène MYC avec les éléments "enhancer" des gènes
codant pour les chaînes lourdes ou légères des
immunoglobulines
Réarrangements des gènes des immunoglobulines
Mutations du gène BCL6 (25-50% des cas)
185

NEOPLASIES PLASMOCYTAIRES
Expansion clonale de cellules B matures, après
commutation isotypique des chaînes lourdes,
sécrétant une immunoglobuline homogène
appelée paraprotéine
(Rares expansions biclonales avec 2 paraprotéines)
La présence de paraprotéine est aussi désignée
sous le terme de gammapathie monoclonale :
1) Types IgG, IgA, chaînes légères
Néoplasies plasmocytaires
2) Types IgM ou chaînes lourdes
a) Lymphome lymphoplasmocytaire
ou macroglobulinémie de Waldenström
(v. p. 181)
b) Maladie à dépôts de chaînes lourdes
1 IPSID : Immunoproliferative Small Intestinal Disease
2 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue
En italiques : pathologies non traitées dans le didacticiel.
186

Caractérisation de la paraprotéine :
Sérum : Electrophorèse des protéines, immunofixation, immunoglobulines quantitatives
Chaînes légères libres (CLL), rapport κ / λ
Urine : Electrophorèse des protéines, immunofixation
Dosage des chaînes légères (protéines de Bence Jones), dans les urines de 24 heures
Formule sanguine complète :
(inclus plaquettes, réticulocytes et examen microscopique du frottis sanguin / “rouleaux” érythrocytaires)
Chimie sanguine :
Créatinine, Calcium, Albumine, LDH, β2-microglobuline, CRP, phosphatase alcaline, ALAT, ASAT
Examen de moëlle osseuse :
Cytologie et histologie, immunophénotypisation, cytogénétique et FISH2
Bilan osseux radiologique :
Bilan radiologique conventionnel : colonne vertébrale, crâne, bassin,
os longs ± CT scan, IRM (corps entier) / PET-CT
(Scintigraphie osseuse peu fiable)
DIAGNOSTIC
2 FISH : Fluorescent In Situ Hybridization
187

DIAGNOSTIC (2)
Le dosage immunonéphélométrique des
chaînes légères monoclonales kappa (κ)
ou lambda (λ) sériques est un élément
diagnostique, pronostique et de suivi
important
Le rapport entre les taux de chaînes légères
libres monoclonales κ et λ (rapport κ / λ)
peut également être utilisé comme indicateur
Exemples :
- CLLS κ : 9,6 mg / L CLLS λ : 16,5 mg / L
Rapport κ / λ : 9,6 / 16,5 = 0,58 (normal)
Rapport κ / λ : 2,5 / 32,8 = 0,076 (< 0,26)1
Rapport κ / λ : 28,0 / 6,24 = 4,48 (> 1,65)2
Intervalles de référence :
CLLS κ : 3,3 – 19,4 mg / L
CLLS λ : 5,7 – 26,3 mg / L
Rapport κ / λ : 0,26 – 1,65
1 Pathologiquement bas par excès de chaînes λ
2 Pathologiquement élevé par excès de chaînes κ
DOSAGE DES CHAÎNES LEGERES LIBRES SERIQUES (CLLS)
Modifié d'après : Dispenzieri A. & al. International Myeloma Working Group guidelines for serum free light
chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23 : 215-224.
CHAINES LEGERES LIBRES SERIQUES (CLLS) / RAPPORT κ / λ
INDICATIONS AU DOSAGE
Elément diagnostique du myélome plasmocytaire peu ou non sécrétant (∼ 80% avec sécrétion CLLS)
Elément diagnostique du myélome plasmocytaire avec immunoglobuline monoclonale complète
Prédiction du risque de progression d'un MGUS vers un myélome plasmocytaire
Prédiction d'évolution d'un myélome indolent vers un myélome symptomatique
Prédiction du risque de progression / évolution d'un plasmocytome isolé (osseux ou extraosseux)
Indication pronostique ( = facteur de risque indépendant) pour un myélome plasmocytaire sécrétant
Surveillance pendant et après le traitement d'un myélome plasmocytaire
Indicateur précoce de la réponse
Indicateur de la qualité de la réponse (une normalisation des valeurs signe une rémission
complète stricte)
Indicateur précoce de la récidive
188

MGUS ET MYELOME PLASMOCYTAIRE
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL / EVOLUTION
189
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ENTRE MGUS, MYELOME INDOLENT ET MYELOME SYMPTOMATIQUE
MGUS MYELOME INDOLENT MYELOME SYMPTOMATIQUE
Plasmocytes (moelle osseuse) < 10% 10 - 60 % ≥ 10 %1
Ig monoclonale sérique
< 30 g / L
 autres Ig : 30-40% des cas
CLLS2 : no / lég. ↑
> 30 g / L
 autres Ig : > 90% des cas
CLLS2 : ↑ / Rapport κ / λ anormal
Ig monoclonale +
 autres Ig de règle
CLLS2 : ↑ ↑ / Rapport κ / λ anormal
CRAB3 04 04 CRAB3 + / ++
1 Une plasmocytose clonale > 60% ou un rapport chaîne légère pathologique / normale > 100 ou > 1 lésion osseuse sur l'IRM est un critère diagnostique suffisant
2 CLLS : Chaînes Légères Libres Sériques. Rapport κ / λ : rapport entre les taux des chaînes légères libres κ et λ ou rapport CLL pathologique / CLL normale
3 CRAB (atteintes organiques liées) : Hypercalcémie > 2,75 mmol / L (C). Insuffisance rénale : créatinine > 177 μmol / L / clairance < 40 ml / min (R)
Anémie : Hb < 100 g / L ou < 20 g / L de l'IR (A). Atteinte osseuse lytique : 1 ou plusieurs lésion(s) sur Rx du squelette
ou CT-scan ou PET-CT (B) (Si plasmocytose médulaire < 10% plusieurs lésions lytiques nécessaires)
4 Et absence d'amyloïdose
CRITERES
PRONOSTIQUES
RISQUE PROGRESSION % PATIENTS
MGUS
(3 - 5 % des
patients > 70 ans)
- rapport κ / λ normal1
- paraproteine < 15 g / L
- type IgG
< 5% à 30 ans ± 40%
Rapport κ / λ 0,25 - 4,0 ± 20% à 30 ans ± 60%2
Rapport κ / λ < 0,25 / > 4,0 ± 45% à 30 ans ± 30%
MYELOME
INDOLENT
Rapport κ / λ 0,125 - 8,0 ± 50% à 15 ans -
Rapport κ / λ < 0,125 ou > 8,0 ± 80% à 15 ans -
2 Inclus les 40% de très bon pronostic
Le dosage des chaînes légères libres
sériques et le rapport κ / λ sont des
critères centraux du suivi d'un MGUS
et d'un myélome indolent
Indicateur pronostique fiable et
indépendant
RISQUE DE PROGRESSION D'UN MGUS OU D'UN MYELOME INDOLENT
EN FONCTION DU RAPPORT κ / λ
1 Rapport κ / λ normal : 0,26 - 1,65
D'après Rajkumar S.V. : Clinical features, laboratory
manifestations, and diagnosis of multiple myeloma;
March 2015, UpToDate.
Le dosage initial permet de définir un
groupe d'excellent pronostic pour
lequel les contrôles peuvent être faits
à intervalles larges (1x / an)

MYELOME PLASMOCYTAIRE
FACTEURS PRONOSTIQUES
Taux de la paraproteine sérique : IgG ou IgA
Type de paraprotéine : IgA défavorable
Taux de chaînes légères libres sériques
Rapport κ / λ
β2- microglobuline sérique
CRAB (v. page précédente)
Infiltration médullaire > 50%
Indice élevé de prolifération plasmocytaire
Indice de performance ≥ 3
Anomalies cytogénétiques (FISH, caryotype)1
MP STADES SELON DURIE & SALMON
STADE DESCRIPTION
I
Masse tumorale faible
Tous les éléments suivants :
Hémoglobine > 100 g / L
IgG sérique < 50 g / L ou IgA sérique < 30 g / L
Calcémie normale
Paraprotéine urinaire < 4 g / jour
∅ de lésions osseuses généralisées
II Valeurs intermédiaires entre I et III
III
Masse tumorale élevée
Un ou plusieurs des éléments suivants :
Hémoglobine < 85 g / L
IgG sérique > 70 g / L ou IgA sérique > 50 g / L
Calcémie > 3 mMol / L
Paraprotéine urinaire > 12 g / jour
A Créatinine sérique < 170 mMol / L
B Créatinine sérique > 170 mMol / L
1 D'après Chesi M., Bergsagel P.L. : Molecular pathogenesis of multiple myeloma: basic and clinical updates.
Int J Hematol. 2013; 97 : 313-323.
2 Gene Expression Profile
Génomique : GEP2 signature "high risk"
190
La définition de ces facteurs de
risque est en évolution constante,
influencée par les résultats des
études thérapeutiques

FACTEURS PRONOSTIQUES (2)
COMPLICATIONS
Syndrome d'hyperviscosité (surtout IgA, IgG3)
Neurologiques : compression (radiculaire ou spinale)
Rénale : néphropathie à chaînes légères,
calcique ou urique
amyloïdose, infiltration plasmocytaire
Infectieuses
Hématologiques : insuffisance médullaire, thrombopathie
D'après Snozek C.L.H., Katzmann J.A., Kyle R.A. & al.
Leukemia 2008; 22 : 1933–1937.
1 D'après Chesi M., Bergsagel P.L. : Molecular pathogenesis of multiple myeloma : basic
and clinical updates. Int J Hematol. 2013; 97 : 313-323.
1 Modifié d'après Greipp P.R. et al. : International staging system
for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23 : 3412-3420.
191

TRAITEMENT
Bortezomib, Lénalidomide, Thalidomide, en combinaison avec Dexaméthasone
Bortezomib + Cyclophosphamide + Dexaméthasone (dose élevée ou réduite)
Carfilzomib (CFZ) : inhibiteur de protéasome, de 2e génération, lors d'échec Bortezomib et immunomodulateur(s)
Radiothérapie (plasmocytome solitaire)
Traitement de soutien (transfusions d'érythrocytes, de plaquettes, antibiotiques, antalgiques, biphosphonates)
Plasmaphérèse (syndrome d'hyperviscosité)
Intensification avec greffe autologue1 (HST : Hematopoietic Stem cell Transplantation) ≤ 70 ans2
Greffe allogénique (cellules souches ou moelle osseuse) < 55 ans, guérison possible, mortalité liée au traitement
importante, GVH +++
Allogreffe avec conditionnement non myéloablatif dans certains cas particuliers mais pas en situation de risque
pronostique élevé
1 Cellules souches hématopoïétiques (sang périphérique ou moelle osseuse)
2 En fonction de la situation clinique et du score de performance la limite d'âge peut être repoussée jusqu'à 70 ans
INDICATION : Myélome plasmocytaire symptomatique (avec présence de symptômes de type CRAB)
La seule présence de critère(s) de pronostic péjoré au moment du diagnostic n'est pas une
indication au traitement
192

D'après Rajkumar S.V. : Selection of initial chemotherapy for symptomatic multiple myeloma; November 2014, UpToDate.
193
MYELOME PLASMOCYTAIRE SYMPTOMATIQUE
OPTIONS THERAPEUTIQUES EN FONCTION DU RISQUE PRONOSTIQUE

Apport diagnostique des marqueurs immunologiques, de la cytogénétique et de la
biologie moléculaire
1 Del Giudice I. et coll. : The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes.
Haematologica 2004; 89 : 303-308.
CLL : Leucémie lymphoïde chronique FL : Lymphome folliculaire
SMZL : Lymphome splénique de la zone marginale MCL : Lymphome du manteau
HCL : Leucémie à tricholeucocytes B-PLL : Leucémie prolymphocytaire B
BCL2 : B-cell Leukemia / Lymphoma 2 (protooncogène, inhibiteur de l'apoptose ou mort cellulaire)
Leucémie à tricholeucocytes
(Aspect "chevelu" du cytoplasme)
L'apport de la morphologie reste prépondérant dans le diagnostic différentiel de la leucémie prolymphocytaire B,
de la leucémie à tricholeucocytes, de sa forme variante et du lymphome splénique B de la zone marginale
Variante de la leucémie à
tricholeucocytes
(Aspect "chevelu" du cytoplasme,
présence d'un gros nucléole)
sIg CD19 CD5 CD23 CYTOGENETIQUE AUTRES
CLL + / - + + +
FISH : del(13q) (~50%),+12 (~20%),
del(11q), del 17p, del(6q) (~10%)
CD200 +
FL + + - - t(14;18)(q32;q21), t(3q27) CD10 +, BCL2
SMZL + + - -
MCL + + + - t(11;14)(q13;q32) Cycline D1
HCL + + - -
TRAP +, CD11c +
CD25 +, CD103 +
B-PLL + + - / + - / +
del 17p (~ 50%)
del 13q14 (~ 25%)
CD1231 CD25 CD11c CD103
SMZL
1 / 29
3%
18 / 28
64%
10 / 26
38%
0 / 25
0%
HCL
22 / 23
95%
24 / 25
96%
25 / 25
100%
25 / 25
100%
HCL-v "variante"
1 / 11
9%
0 / 11
0%
11 / 11
100%
4 / 11
36%
194
Lymphome splénique de la zone marginale
(Lymphocytes villeux : aspect "chevelu" au(x)
pôle(s) du cytoplasme
Leucémie prolymphocytaire
(Présence d'une gros nucléole)

195
NEOPLASIES LYMPHOIDES A CELLULES T ET NK MATURES
Représentent environ 15% des néoplasies lymphoïdes (néoplasies lymphoïdes B : env. 85%)
28%
18%
10%
9%
7%
5%
2%
1%
20%
FREQUENCE RELATIVE DES LEUCEMIES / LYMPHOMES
A CELLULES T / NK MATURES
Lymphome périphérique T, NOS (PTCL)
Lymphome T angio-immunoblastique (AILT)
Lymphome extraganglionnaire à cellules NK T
(E-NKTL)
Leucémie / Lymphome T de l'adulte (ATLL)
Lymphome anaplasique à grandes cellules T ALK +
(ALCL, ALK+)
Lymphome anaplasique à grandes cellules T ALK -
(ALCL, ALK -)
Lymphome anaplasique à grandes cellules T cutané
primaire (C-ALCL)
Lymphome T hépatosplénique (HSTL)
Autres formes

Adénopathies isolées : 38%; adénopathies + atteintes extraganglionnaires : 49%
(peau, système digestif, plus rarement poumons, glandes salivaires, système nerveux)
Atteintes extra-ganglionnaires sans adénopathies : 13%; splénomégalie : 24%;
hépatomégalie : 17%
Moelle osseuse : 20%, symptômes B : ~ 35% des cas
 LDH : 50%, hypergammaglobulinémie : 14%
Présentation leucémique rare
Maladie agressive, réponse généralement médiocre à la chimiothérapie,
(CHOP, CHOEP), rechutes fréquentes
Pronostic : dépend notamment du score IPI (âge, état clinique / ECOG,
stades d'Ann-Arbor, atteintes extra-ganglionnaires, taux des LDH), de la présence
ou non d'une atteinte de la moelle osseuse
LYMPHOME PERIPHERIQUE T, NOS
LYMPHOME T ANGIO-IMMUNOBLASTIQUE
Polyadénopathies : 76-95%, hépatomégalie : 50-70%, splénomégalie : 70%,
rash cutané : 20-60%, polyarthrite : 20%, épanchement pleural,
ascite : 20-35%, moelle osseuse : 30-60%,
anémie symptomatique : 20-50% (Coombs + ~ 30%),  LDH : 70%,
 vitesse de sédimentation : 45%
Hypergammaglobulinémie polyclonale : 30-80%
Symptômes B : 70-85%
Maladie agressive, rémission possible, rechutes fréquentes
Pronostic fonction du score IPI
1 CXCL13 : C-X-C motif chemokine13 2 PD1 : Programmed Death 1 3 HHV-6 : virus de l'herpès
Immunophénotype :
CD3 + / -, CD2 + / -, CD5 + / -, CD7 - / +,
CD 4 > CD8, pertes fréquentes de CD5,
CD7, CD52; CD30 - / +, CD56 - / +, CD10 -,
BCL6 -, CXCL131 -, PD12 -
Cytogénétique :
Anomalies chromosomiques dens > 90%
des cas toutefois sans spécificité
Réarrangement des gènes du TCR
Immunophénotype :
CD3 +, CD2 +, CD5 +, CD4 + ou CD4 / 8 +,
CD10 + / -, BCL6 + / -, CXCL131 +, PD1 +2
Cytogénétique :
Nombreuses anomalies cytogénétiques non
spécifiques, les plus fréquentes : +3 et / ou +5
et / ou + X
Réarrangement des gènes du TCR (75-90%),
des chaînes lourdes des Ig : 25%
(expansion d'un 2e clone B), EBV, HHV-63
fréquents
196

Japon (1977), Caraïbes, Afrique centrale
Variantes cliniques : Aiguë (la plus courante)
Lymphomateuse
Chronique
Indolente
Adénopathies, hépatosplénomégalie
Atteinte cutanée (éruptions érythémateuses, papules, nodules)
Leucocytes : 5 – 100 G / L, lymphocytes à noyaux lobés
Association avec le virus HTLV-1, hypercalcémie
Facteurs pronostiques :
Type de variante clinique, âge, état clinique, calcémie, LDH, biologie moléculaire
(L'absence de mutation au sein des gènes NOTCH1 et FBXW7 et / ou la présence d'altération
de N-K-Ras ou de PTEN et / ou la détection post-induction du réarrangement clonal des
gènes Ig / TCR au-delà d'un certain seuil sont prédictifs de rechute)
Adénopathies et atteintes extraganglionnaires : peau, os, tissus
mous, poumon, foie (plus rarement système nerveux et digestif),
moelle osseuse : 10-30%
Variantes : Classique
Atypiques : A petites cellules
Lymphohistiocytaire
Monomorphique
Facteurs prédictifs : Status ALK (+ ou -)
Score IPI
β2-microglobuline
Pronostic : Plus favorable si ALK est exprimé
LEUCEMIE / LYMPHOME T DE L'ADULTE
LYMPHOME T ANAPLASIQUE A GRANDES CELLULES
Immunophénotype :
CD2 +, CD3 +, généralement CD4 +, CD5 +,
CD 7 -, CD8 -, CD25 +,
CD30 - / +
Immunohistochimie :
ALK négatif
Cytogénétique :
Aucune anomalie chromosomique spécifique
Immunophénotype :
CD30 +, ALK + / -, CD25 +, CD4 + / -, CD23 - / +, CD43 +,
EMA + (Epithelial Membrane Antigen)
Lymphome ALK + : plusieurs translocations impliquant le gène ALK
situé en 2p23 et différents partenaires. La translocation la plus
fréquente est la t(2;5)(p23;q35) entraînant une fusion entre les gènes
ALK (2p23) et NPM (nucléophosmine (5q35) : 84% des cas
Réarrangements des genes du TCR dans la majorité des cas,
Réarrangement ALK-NPM
197

Hépatosplénomégalie, adénopathies multiples,
parfois épanchements des séreuses (plèvres)
Leucocytose > 100 G / L (> 200 G / L dans 50% des cas)
Atteinte cutanée (20% des cas)
Maladie agressive
Traitement : anti-CD52 (Alemtuzumab) seul
FMC (Fludarabine, Mitoxantrone,
Cyclophosphamide) suivi d'Alemtuzumab
Neutropénie sévère, anémie ± (parfois profonde, par érythroblastopénie)
Splénomégalie
Présence fréquente d'autoanticorps, de complexes immuns et
d'hypergammaglobulinémie
Association avec l'arthrite rhumatoïde
Evolution clinique généralement indolente, plus rarement agressive
Traitement : Méthotrexate (dose faible) ± corticoïdes ou
Cyclophosphamide ± corticoïdes ou
Cyclosporine
LEUCEMIE PROLYMPHOCYTAIRE T
LEUCEMIE A GRANDS LYMPHOCYTES GRANULAIRES T
198
Immunophénotype :
CD2 +, CD3 + (parfois de faible intensité), CD7 +, CD52 +,CD4 + / CD8 - (60%);
coexpression CD4 / CD8 (25%); CD4 - / CD8 + (15%), CD1a négatif même si 25%
CD4 + / CD8 +, CD52 +
Cytogénétique :
inv(14)(q11q32), t(14;14)(q11;q32), t(X;14)(q28;q11) (∼90% des cas). Anomalies du
chromosome 8, del(6q), del(11q), del(12p)
Immunophénotype :
CD3 +, CD2 +, CD8 +, CD4 -/+, CD57 + et CD 16 +
(> 80% des cas)

199
AUTRES LEUCEMIES / LYMPHOMES A CELLULES T / NK MATURES
Maladies lymphoprolifératives chroniques à cellules NK Lymphome T hépatosplénique
Leucémie agressive à cellules NK Lymphome T sous-cutané "panniculitis-like"
Maladie lymphoproliférative systémique de l'enfant à cellules T EBV + Maladies lymphoprolifératives cutanées primaires T CD30 +
Lymphome extraganglionnaire NK / T à localisation nasale Lymphome cutané primaire T gamma-delta
Lymphome T associé à une entéropathie
MYCOSIS FUNGOIDES / SYNDROME DE SEZARY
En raison de leur rareté, ces entités ne font pas l'objet de développements dans le cadre de ce didacticiel
Immunophénotype :
Anomalies phénotypiques inconstantes rendant la
caractérisation difficile : CD2 +, CD3 +, CD5 +, CD4 +
(généralement), CD8 -, CD26 -, CD7 - (ou de faible
intensité), CD30 +, CD52 +
MYCOSIS FUNGOIDES :
Lymphome à cellules T matures à présentation cutanée (plaques ou zones localisées plus ou moins
étendues avec érythrodermie éventuelle)
Atteinte potentielle ganglionnaire, sanguine ou viscérale
SYNDROME DE SEZARY:
Défini comme un lymphome cutané à cellules T distinct, avec érythrodermie prurigineuse et atteinte
leucémique (cellules de Sézary : expression en cytométrie de flux de CD4 + / CD7 - et CD4 + / CD26 -)
Clonalité des lymphocytes T sanguins identique à celle des éléments cutanés
Atteinte ganglionnaire fréquente. Atteinte médullaire ou splénique possible (incidence exacte
mal connue). Immunodéficience endogène associée
Traitement :
Généralement combinaison d'un traitement topique (p.ex. photophérèse extracoporelle) et
monochimiothérapie (p.ex. Rétinoïdes, Interférons, Méthotrexate à faible dose)
Nombreux autres agents chimiothérapeutiques ont une efficacité limitée
L'Alemtuzumab (anti-CD52) et le Brentuximab vedotin (anti-CD30) paraissent efficaces dans
certaines formes sévères et / ou réfractaires
D'après : Olsen A.E. & Rook A.H. Clinical presentation, pathologic features and diagnosis of Sézary Syndrome; May 2013, UpToDate.
Kim E.J. & Rook A.H. Treatment of Sézary Syndrome; October 2014, UpToDate.
NCCN Guidelines Version 1.2015 Mycosis fungoides / Sézary Syndrome.

LYMPHOME DE HODGKIN
Adénopathie(s)
Atteinte médiastinale surtout dans la variété sclérose nodulaire
Atteinte abdominale (et splénique) surtout dans la variété cellularité mixte
Symptômes B :
Fièvre inexpliquée persistante et récurrente > 38°C depuis un mois
Sudations nocturnes récurrentes depuis un mois
Perte de poids inexpliquée > 10% du poids habituel durant les 6 mois précédant le staging
Autres symptômes : prurit
douleurs (généralement abdominales) après ingestion d'alcool
HISTOLOGIE
Cellules de Reed-Sternberg (le plus souvent d'origine B)
5 types histologiques : Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire
Lymphomes de Hodgkin classiques
Type sclérose nodulaire
Type riche en lymphocytes
Type cellularité mixte
Type déplété en lymphocytes
200

LYMPHOME DE HODGKIN (2)
STAGING / REVISION COTSWOLDS (1989) DE LA CLASSIFICATION D'ANN ARBOR
A tous les stades de la maladie :
A Absence de symptômes
B Fièvre, sudations, perte pondérale
X Atteinte volumineuse (élargissement médiastinal ≥ 1/3 du diamètre interne transverse du thorax
au niveau de l'espace intervertébral D5 / D6 ou avec une masse nodale d'un diamètre > 10 cm)
E Atteinte d'un seul site extranodal en continuité ou en contact avec la localisation ganglionnaire connue
Modifié d'après Lister T.A. et al. : Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's Disease : Cotswolds
meeting. J Clin Oncol 1989; 7 : 1630-1636.
STADE DESCRIPTION
I Atteinte d'une seule région ganglionnaire ou structure lymphoïde (p.ex. rate, thymus, anneau de Waldeyer)
II
Atteinte de 2 ou plusieurs régions ganglionnaires d'un seul côté du diaphragme (le médiastin correspond à
un seul site; les ganglions hilaires sont atteints des 2 côtés). Le nombre de sites anatomiques atteints est
indiqué par un suffixe (p.ex. II3)
III Atteinte de régions ganglionnaires ou structures lymphoïdes de part et d'autre du diaphragme
III1
Avec ou sans atteinte splénique et avec atteinte des ganglions du hile splénique, coeliaques ou portes
III2
Avec atteinte ganglionnaire paraaortique, iliaque ou mésentérique
IV
Atteinte diffuse ou disséminée d'un ou plusieurs organes ou tissus extranodaux, avec ou sans atteinte
ganglionnaire associée
201

DIAGNOSTIC ET BILAN PRONOSTIQUE
202
HISTOLOGIE HODGKIN
BILAN D’EXTENSION
Excision d'une adénopathie, si nécessaire biopsie d'une autre lésion
Clinique : Status / Recherche de symptômes B (fièvre, sudations nocturnes, prurit,
perte pondérale)
Laboratoire : FSC, VS, tests hépatiques, fonction rénale, LDH, calcémie, albumine
Test de grossesse (♀ en âge de procréer)
Imagerie : Si possible PET-CT, sinon CT-scan thoraco-abdominal
Divers : Fonction cardiaque (FE) si prescription d'anthracyclines
Fonction pulmonaire si prescription de Bléomycine
∅ examen moelle osseuse sauf anémie, symptômes B ou extension +++
STADES I et II
LOCALISES
STADES III et IV
AVANCES
Classification Ann Arbor / Cotswolds
Facteurs de risque EORTC2 :
- Atteinte médiastinale > 1/3 du
diamètre thoracique
- Ganglions ≥ 4
- Age ≥ 50 ans
- Symptômes B + VS > 30 mm/h
ou VS seule > 50 mm/h
FAVORABLE
DEFAVORABLE
∅
+
Score pronostique international (IPS)
pour le lymphome de Hodgkin1
OPTIONS
THERAPEUTIQUES
ADAPTEES
1 Proportionnel au nombre de facteurs de risque présents : 1. Albumine sérique < 40 g / L. 2. Hémoglobine < 105 g / L. 3. Sexe ♂. 4. Age > 45 ans.
5. Stade IV. 6. Leucocytes ≥ 15 G / L. 7. Lymphocytes < 0,6 G / L
2 EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer
v. p. précédente

TRAITEMENT
TRAITEMENT
Chimiothérapie : ABVD, BEACOPP
Radiothérapie
Maladie localisée (Stade I ou II) : Chimiothérapie suivie de radiothérapie
Bilan favorable : 2 - 4 cycles de chimiotherapie (ABVD) + radiothérapie des régions atteintes
Survie globale : ± 94%
Bilan défavorable : 4 (- 6) cycles de chimiothérapie (ABVD) + radiothérapie des régions atteintes
Survie globale : ± 86%
Maladie avancée (Stades III ou IV) : Chimiothérapie (ABVD év. BEACOPP) 6 - 8 cycles
(p. ex. 2 cycles de plus que la réponse maximale)
± Radiothérapie (consolidation sur grosses masses)
± Autogreffe (formes avancées et / ou réfractaires)
autogreffe autogreffe
1 Moccia A.A. et al. : International Prognostic score in Advanced-Stage Hodgkin’s lymphoma : Altered Utility in the Modern Era. J Clin Oncol 2012; 30 : 3383-3388.
203
CRITERES PRONOSTIQUES
(IPS)
Nombre de
critères présents
Survie globale
à 5 ans (%)
1. Albumine sérique < 40 g / L
2. Hémoglobine < 105 g / L
3. Sexe masculin
4. Age > 45 ans
5. Stade IV
6. Leucocytes ≥ 15 G / L
7. Lymphocytes < 0,6 G / L
0 98
1 97
2 91
3 88
4 85
≥ 5 67
Survie globale en fonction du score pronostique
international (IPS) après chimiothérapie par ABVD1
ABVD : Adriamycine + Bléomycine + Vinblastine +
Dacarbazine (DTIC)
BEACOPP : Bléomycine + Etoposide + Doxorubicine +
Cyclophosphamide + Vincristine + Procarbazine +
Prednisone (toxicité plus importante)
Brentuximab vedotin (anti-CD30) : après échec chimio + antogreffe
dans les formes avancées et / ou réfractaires

Troisième partie
HEMOSTASE
204

HEMOSTASE PRIMAIRE Résistance capillaire
Numération plaquettaire (IR : 150 – 350 G / L)
PFA-100TM 1 (ou PFA-200TM)
Mesure de l’agrégation plaquettaire (ADP, acide arachidonique, adrénaline, collagène,
TRAP-6, U46619, ristocétine)
Mesure de la sécrétion plaquettaire
Quantification des récepteurs plaquettaires par cytométrie de flux
Examen de la morphologie plaquettaire par microscopie électronique
HEMOSTASE SECONDAIRE Temps de prothrombine (TP, Quick) (Exploration de la voie extrinsèque)
(Coagulation) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) (Exploration de la voie intrinsèque)
Temps de thrombine (TT) (Exploration de la fibrino-formation)
Dosage du fibrinogène et des facteurs II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII
Recherche d'un déficit en facteur XIII (facteur stabilisateur de la fibrine)
Recherche d'une activation (monomères de la fibrine et D-dimères)
HEMOSTASE TERTIAIRE Temps de lyse des euglobulines
(Fibrinolyse) Dosage du fibrinogène
Mesure du taux des D-Dimères
Dosage du plasminogène
Dosage de l’α2-antiplasmine
Dosage du plasminogène
Dosage du PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1)
1 PFA-100TM / PFA-200TM (Platelet Function Analyzer) : détermination du temps d'occlusion d'une membrane in vitro (mesure du processus
d'adhésion et d'agrégation plaquettaire). La mesure remplace, si l'appareil est disponible, le classique temps de saignement
205
HEMOSTASE
METHODES D'EXPLORATION

Thrombus : caillot formé de manière inappropriée à l'intérieur d'un vaisseau (artère ou veine)
Embole : thrombus qui migre
206
THROMBUS ET EMBOLE

Vaisseaux
Plaquettes
Protéines de la coagulation
207
ACTEURS PRINCIPAUX DE L'HEMOSTASE

Synthétise la majorité des
protéines impliquées dans
la coagulation et sa
régulation
Synthétise la majorité des
protéines impliquées dans
la fibrinolyse et sa
régulation
Synthétise la thrombopoïétine responsable de la
production des plaquettes à partir des
mégacaryocytes
208
ROLE DU FOIE DANS L’HEMOSTASE

HEMOSTASE PRIMAIRE
Temps vasculaire
Vasoconstriction (spasme vasculaire)
Temps plaquettaire
Adhésion des plaquettes à la brèche vasculaire
Formation et stabilisation du clou plaquettaire
HEMOSTASE SECONDAIRE (coagulation)
Cascade de la coagulation
Formation du caillot
HEMOSTASE TERTIAIRE (fibrinolyse)
Lyse du caillot
209
ETAPES DE L'HEMOSTASE

Adhésion plaquettaire
Activation plaquettaire
Agrégation plaquettaire
Formation du clou
plaquettaire
210
ETAPES DE L'HEMOSTASE PRIMAIRE

Synthétisé par la cellule endothéliale et les mégacaryocytes
Composé d'une série de multimères : les multimères de très haut poids moléculaire sont
physiologiquement dégradés par une protéase spécifique (ADAMTS 13), ce qui a pour effet de
prévenir la formation spontanée d'agrégats plaquettaires (TTP) (v. p. 87-88)
Intervient in vivo dans le processus d'adhésion entre plaquettes et fibres sous-endothéliales
Nécessaire in vitro à l'agrégation des plaquettes en présence de ristocétine
Transporte le facteur VIII au site de la lésion vasculaire
Lié au Facteur VIII circulant, il en prolonge la durée de vie
TxA2 : Thromboxane A2
FVW : Facteur de von Willebrand
ADP : Adénosine Diphosphate
FVIII : Facteur VIII
211
LE FACTEUR DE VON WILLEBRAND (FvW / FVW)

1 mégacaryocyte mûr produit 2'000 à 3'000 plaquettes
212
PRODUCTION DES PLAQUETTES A PARTIR DU MEGACARYOCYTE

La coagulation fait intervenir :
Des protéines plasmatiques (facteurs et inhibiteurs de la coagulation)
Une protéine tissulaire (facteur tissulaire)
Les plaquettes
Le calcium
213
HEMOSTASE SECONDAIRE
COAGULATION

FT : Facteur Tissulaire
Adapté de Reinhardt C. & coll. : Protein disulfide isomerase acts as an injury response signal
that inhances fibrin generation via tissue factor activation. J Clin Invest. 2008; 118 : 1110-1122.
En rouge : Plaquettes
En vert : PDI (protéine disulfide isomérase)
Cho J. & coll. : A critical role for extracellular protein disulfide isomerase
during thrombus formation in mice. J Clin Invest. 2008; 118 : 1123-1131.
214
+ Anticorps anti-PDI
LE FACTEUR TISSULAIRE : INITIATEUR PRINCIPAL DE LA COAGULATION

FACTEUR NOM
DEMI - VIE
(heures)
PRODUCTION
VITAMINE K
DEPENDANCE
Kininogène de haut
poids moléculaire
Facteur de Fitzgerald 150 Foie –
Prékallikréine Facteur de Fletcher 35 Foie –
Facteur I Fibrinogène 90 Foie –
Facteur II Prothrombine 65 Foie +
Facteur V Proaccélérine 15 Foie –
Facteur VII Proconvertine 5 Foie +
Facteur VIII Facteur antihémophilique A 12 Foie (cellules sinusoïdales) –
Facteur IX
Facteur de Christmas ou facteur
antihémophilique B
24 Foie +
Facteur X Facteur de Stuart-Prower 40 Foie +
Facteur XI Facteur antihémophilique C 45 Foie –
Facteur XII Facteur de Hageman 50 Foie –
Facteur XIII Facteur stabilisateur de la fibrine 200
Sous-unités α : monocytes,
mégacaryocytes, plaquettes
Sous-unité β : foie
–
Facteur vW Facteur de von Willebrand 15
Endothélium
Mégacaryocytes –
215
LES FACTEURS DE LA COAGULATION

Ces facteurs de la coagulation sont synthétisés par les hépatocytes
Ils ont besoin de la vitamine K pour que leur synthèse soit complète
La vitamine K (liposoluble), sous forme réduite, joue le rôle de cofacteur à une carboxylase
qui transforme 10-12 résidus d'acide glutamique (Glu) en acide γ-carboxyglutamique (Gla)
C'est par le domaine Gla que les facteurs vitamine K dépendants se lient aux membranes
cellulaires en présence de Ca++
216
FACTEURS DE LA COAGULATION VITAMINE K DEPENDANTS

aPTT
Temps de thromboplastine
partielle activée
TP ou Quick
Temps de
thromboplastine
TT
Temps de
thrombine
Fibrinogène
Mesure fonctionnelle
Dosage quantitatif
aPTT
Temps de thromboplastine
partielle activée
TP
Temps de prothrombine
ou Quick
TT
Temps de thrombine
217
CASCADE DE LA COAGULATION
SCHEMA CLASSIQUE

Le facteur XI peut être activé par la thrombine aussi bien que par le facteur XIIa
Le déficit en facteur XI est responsable d'hémorragies alors que les déficits en facteur XII, en prékallikréine ou en kininogène de haut
poids moléculaire n'entraînent pas de saignements
Dans les modèles expérimentaux, les déficits en facteurs XI et XII on un effet antithrombotique
Le facteur XII est activé par les surfaces chargées négativement, les plaquettes activées et la surface du caillot
218
CASCADE DE LA COAGULATION (2)
MODIFICATIONS CONCEPTUELLES

219
CASCADE DE LA COAGULATION (3)
MODIFICATIONS CONCEPTUELLES (2)

220
FACTEUR XIII ET STABILISATION DE LA FIBRINE

Le TFPI ("Tissue Factor Pathway Inhibitor") est un inhibiteur efficace du complexe facteur VII - facteur tissulaire
L'antithrombine neutralise toutes les sérines protéases procoagulantes (thrombine, facteurs IXa, Xa et XIa)
Le système protéine C - protéine S inhibe les facteurs Va et VIIIa
La protéine S agit aussi comme cofacteur du TPFI
221
ANTICOAGULANTS NATURELS

Fibrinolyse intravasculaire
222
HEMOSTASE TERTIAIRE
FIBRINOLYSE

Résistance capillaire diminuée avec numération plaquettaire1, PFA-100TM 2 (ou PFA-200TM 2) fonctions
plaquettaires, tests de coagulation et de fibrinolyse dans les intervalles de référence
PURPURA VASCULAIRE
NON INFLAMMATOIRE
Purpura sénile
Syndrome d'Ehlers-Danlos (anomalie du collagène)
Avitaminose A
Traitement aux stéroïdes, maladie de Cushing
Dermite chronique et pigmentaire (dermite ocre)
Maladie de Rendu-Osler (télangiectasies)
INFLAMMATOIRE (VASCULITE)
Médicaments (Pénicilline, anti-inflammatoires non stéroïdiens)
Connectivite (LED, PR, PAN)
Infection bactérienne
Infection virale (hépatite B, CMV, EBV, parvovirus)
Cancer
Purpura rhumatoïde (Henoch-Schönlein)
Cryoglobulinémie
Hypergammaglobulinémie
Idiopathique
1 Lors de vasculite, il est possible qu'une thrombopénie d'origine immune soit associée
2 Remplacent le temps de saignement
LED : Lupus érythémateux disséminé
PR : Polyarthrite rhumatoïde
PAN : Périartérite noueuse
EBV : Virus d'Epstein-Barr
CMV : Cytomégalovirus
223
DIATHESE HEMORRAGIQUE
HEMOSTASE PRIMAIRE

Temps d'occlusion (PFA-100TM ou PFA-200TM) allongé1
Avec fonctions plaquettaires normales :
Thrombopénie
Thrombocytose secondaire
Avec anomalie des fonctions plaquettaires et aPTT dans l'intervalle de référence :
Thrombopathie : acquise
héréditaire
Thrombocytose dans le cadre des néoplasies myéloprolifératives (v. p. 119-135)
Avec anomalie des fonctions plaquettaires et aPTT allongé :
Maladie de von Willebrand (v. p. 236-237)
1Temps d'occlusion (PFA-100TM ou PFA-200TM)
1 LCH-CHUV, 2015
2 v. p. 226
3 Col / EPI : Collagène / Epinéphrine
4 Col / ADP : Collagène / Adénosine 5'-diphosphate
Normal
(secondes)1 Aspirine von Willebrand Glanzmann2 Bernard-Soulier2
Col / EPI3 84 – 160    
Col / ADP4 68 – 121 normal   
224
HEMOSTASE PRIMAIRE (2)

Aspirine Inhibition irréversible de la cyclo-oxygénase
Clopidogrel (Plavix)
Liaison irréversible de leur métabolite aux récepteurs de l’ADP de type
P2Y12 sur les plaquettes
Prasugrel (Efient  )
Ticagrelor (Brilique ) Antagoniste réversible des récepteurs de type P2Y12 de l’ADP
Abciximab (ReoPro)
Fragment Fab d'un anticorps chimérique humanisé dirigé contre les
récepteurs de la glycoprotéine (GPIIb-IIIa)
Eptifibatide (Integrilin)
Inhibition réversible des récepteurs GPIIb-IIIa
Tirofiban (Agrastat )
INSUFFISANCE RENALE
PARAPROTEINEMIE
NEOPLASIE MYELOPROLIFERATIVE OU SYNDROME MYELODYSPLASIQUE
MEDICAMENTS
225
THROMBOPATHIE ACQUISE

THROMBASTHENIE (MALADIE DE GLANZMANN)
Déficit en GP IIb-IIIa
Tests d'agrégation pathologiques à l'ADP, à l'adrénaline,
au collagène et à l’acide arachidonique
Agrégation normale à la ristocétine (phase primaire)
Plaquettes dans l'intervalle de référence
Absence d'anomalie morphologique
SYNDROME DU POOL VIDE (STORAGE POOL DISEASE)
Anomalie des granules denses (déficit en ADP)
Agrégation pathologique à l'ADP, à l'adrénaline, au
collagène et fréquemment à l’acide arachidonique
Morphologie plaquettaire anormale en microscopie
électronique
SYNDROME DE BERNARD-SOULIER
Hérédité autosomale récessive (rarement dominante)
Déficit en GP Ib / IX / V
Absence d'agrégation aux concentrations élevées de
ristocétine
Thrombopénie d'importance variable
Présence de plaquettes géantes
SYNDROME DES PLAQUETTES GRISES
Anomalie des granules α
Agrégation plaquettaire habituellement anormale à
l’ADP et au collagène
Plaquettes géantes, agranulaires, de couleur grise
sur le frottis sanguin
Absence de granules α normales et vacuolisation des
plaquettes en microscopie électronique
THROMBASTHENIE (MALADIE DE GLANZMANN)
Déficit en GP IIb-IIIa
Tests d'agrégation pathologiques à l'ADP, à l'adrénaline,
au collagène et à l’acide arachidonique
Agrégation normale à la ristocétine (phase primaire)
Absence d'anomalie morphologique
SYNDROME DU POOL VIDE (STORAGE POOL DISEASE)
Anomalie des granules denses (déficit en ADP)
Agrégation pathologique à l'ADP, à l'adrénaline, au
collagène et fréquemment à l’acide arachidonique
Morphologie plaquettaire anormale en microscopie
électronique
SYNDROME DE BERNARD-SOULIER
Hérédité autosomale récessive (rarement dominante)
Déficit en GP Ib / IX / V
Absence d'agrégation aux concentrations élevées de
ristocétine
Présence de plaquettes géantes
SYNDROME DES PLAQUETTES GRISES
Anomalie des granules α
Agrégation plaquettaire habituellement anormale à l’ADP
et au collagène
Plaquettes géantes, agranulaires, de couleur grise
sur le frottis sanguin
Absence de granules α normales et vacuolisation des
plaquettes en microscopie électronique
226
THROMBOPATHIE HEREDITAIRE

DEFINITION
NUMERATION PLAQUETTAIRE < 150 G / L
RISQUE HEMORRAGIQUE
(En cas de fonctions plaquettaires normales)
Faible si plaquettes comprises entre 50 et 150 G / L
Elevé si plaquettes < 20 G / L
QUELQUES REGLES OU CONSEILS
Toute thrombopénie doit être contrôlée au frottis sanguin (éliminer une pseudothrombopénie à l'EDTA)
En cas de numération plaquettaire < 50 G / L, la mesure du temps d'occlusion (PFA-100TM ou PFA-200TM) ou
d'un temps de saignement est inutile
La mesure du temps d’occlusion (PFA-100TM ou PFA-200TM) peut être perturbée lors d’anémie (Ht < 30-35%)
Si les fonctions plaquettaires sont conservées, le temps d'occlusion (PFA-100TM ou PFA-200TM ) commence à
s'allonger pour des valeurs plaquettaires < 100 G / L. Des plaquettes à 70 G / L et un temps d'occlusion
normal ne permettent pas d'exclure un risque hémorragique accru lors d'un geste chirurgical
A valeurs plaquettaires égales, le risque hémorragique est plus important en cas de thrombopénie d'origine
centrale que lors d'une thrombopénie périphérique
227
THROMBOPENIE

Hypersplénisme (par ex. insuffisance hépatique sévère)
Atteinte médullaire
Aplasie
Infiltration : Néoplasie myéloïde ou lymphoïde, métastases ostéomédullaires de cancer
Dysplasie : Réversible (carence en vitamine B12 et / ou en folates)
Réfractaire (syndrome myélodysplasique)
Fibrose
Diminution de la synthèse de la thrombopoïétine (par ex. insuffisance hépatique sévère)
1 MPV : Mean Platelet Volume. L'EDTA augmente la taille des plaquettes en fonction du temps entre le prélèvement et l'analyse
2 Souvent augmenté dans les néoplasies myéloprolifératives et les syndromes myélodysplasiques
CENTRALE PERIPHERIQUE
Mégacaryocytes  Généralement 
Volume plaquettaire moyen (MPV1)  2 
Etiologie
Thiazide (diurétique)
Alcool
(v. p. 229-231)
228
THROMBOPENIE ISOLEE
THROMBOPENIE (2)
DANS LE CADRE D'UNE BI- OU PANCYTOPENIE

PAR ANOMALIE DE DISTRIBUTION PLAQUETTAIRE
Hypersplénisme
PAR DESTRUCTION PLAQUETTAIRE
Alcool
Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Circulation extracorporelle
Purpura thrombotique thrombopénique (TTP1)
Syndrome hémolytique urémique (HUS2)
HELLP3 syndrome (10% des prééclampsies)
Rejet de greffe rénale
Greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches hématopoïétiques
1 TTP : Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
2 HUS : Hemolytic Uremic Syndrome
3 HELLP : Hemolysis, Elevated Liver function tests, Low Platelets
229
THROMBOPENIE PERIPHERIQUE ISOLEE
NON IMMUNOLOGIQUE

PRIMAIRE
Thrombopénie immune primaire (v. page suivante)
SECONDAIRE
Par autoanticorps ou complexes immuns
Médicaments : Quinine
Héparine : Thrombopénie induite par l'héparine (HIT1)
Type I : Thrombopénie précoce (< 24 h) et transitoire
Type II : 0,5-5% des patients traités par HNF2
Thrombopénie entre le 4ème et le 20ème jour
Complications thrombotiques
Présence d'anticorps (IgG) anti-PF43-héparine
Infection (Helicobacter pylori, hépatite C, HIV, CMV, varicelle, Herpes zoster, malaria)
Connectivite (LED4)
Syndrome d'Evans5
Syndrome des anticorps antiphospholipides
Déficit immunitaire commun variable
Néoplasie lymphoïde, cancer
Greffe de moelle / cellules souches allogéniques
Par alloanticorps
Thrombopénie néonatale
Purpura post-transfusionnel
1 HIT : Heparin-Induced Thrombocytopenia
2 HNF : Héparine Non Fractionnée
3 PF4 : Platelet Factor 4
4 Lupus érythémateux disséminé
5 Anémie hémolytique et thrombopénie autoimmunes
230
THROMBOPENIE PERIPHERIQUE ISOLEE (2)
IMMUNE

Thrombopénie acquise (plaquettes < 100 G / L) isolée d'origine immune, sans association avec une autre maladie
Anticorps dirigés contre les plaquettes et les mégacaryocytes,  relative de la thrombopoïétine (TPO)
Diagnostic par exclusion de toute autre cause de thrombopénie
Formes cliniques :
Enfants : Précédée souvent d'une infection virale
Evolution généralement bénigne, rémission spontanée fréquente
Adultes : Thrombopénie persistante, souvent chronique ou récidivante
Selon la durée : Nouvellement diagnostiquée : ≤ 3 mois
Persistante : 3-12 mois
Chronique : > 12 mois
Forme sévère en présence de saignements nécessitant un traitement
Indications au myélogramme : Age > 60 ans : Exclusion d'un syndrome myélodysplasique
Age < 60 ans : Signes de néoplasie ou d'affection systémique
Maladie réfractaire au traitement, rechute < 6 mois
Avant splénectomie ou un autre traitement de 2ème ligne
Traitement : Saignements mineurs Prednisone 1-2 mg / kg / j per os, Dexaméthasone 40 mg / j per os pdt 4 j
Saignements majeurs Prednisone per os ou Méthylprednisolone 125-1'000 mg IV, j 1-5
Immunoglobulines IV 0,4 g / kg / j, j 1-5 ou 1 g / kg / j, j 1-2
Eventuellement transfusions plaquettaires
Forme réfractaire Splénectomie
Rituximab, agonistes du récepteur de la TPO (Romiplostim, Eltrombopag)
Azathioprine, Micophénolate mofétil, Danazol, Cyclosporine A
Cyclophosphamide, Alemtuzumab (anti-CD52 humanisé), chimiothérapie
combinée, Etanercept (inhibiteur du TNF-α), greffe allogénique
1 ITP : Immune ThrombocytoPenia
231
THROMBOPENIE IMMUNE PRIMAIRE (Primary ITP1)

Formule sanguine complète
Examen du frottis sanguin
Pseudothrombopénie ?
Fragmentation érythrocytaire (schizocytes) ?
Signes toxiques des neutrophiles ?
Lymphocytes stimulés ?
Lymphocytose absolue ?
Erythroblastomyélémie ?
Parasites ?
Grande crase avec recherche d'une activation de la coagulation (CIVD)
Myélogramme (cytologie et histologie)
Test de Coombs direct
Sérologie virale (HIV, HCV, EBV, CMV)
Sérologie lupique
Tests thyroïdiens
Recherche d'Helicobacter pylori (à envisager dans les ITP1 primaires réfractaires ou en récidive)
Anticorps anti-HLA
Anticorps antiplaquettaires (leur recherche nécessite un taux plaquettaire sanguin résiduel rarement rencontré
au moment du bilan diagnostique)
1 ITP : Immune ThrombocytoPenia (Thrombopénie immune primaire)
232
INVESTIGATION D'UNE THROMBOPENIE

ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES
Hémophilies (facteurs VIII, IX), maladie de von Willebrand (v. p. 234-237)
Déficits en fibrinogène, en facteurs II, V, VII, X, XI, XIII
ANOMALIES ACQUISES
Insuffisance hépatocellulaire (déficits en fibrinogène, en facteurs II, V, VII, X)
Hypovitaminose K (déficits en facteurs II, VII, IX, X)
Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Infections bactériennes et parasitaires
Cancers (poumon, pancréas, prostate)
Leucémie aiguë, en particulier leucémie aiguë promyélocytaire t(15;17)(q24;q21)
Complications obstétricales
Embolie de liquide amniotique
Rétention placentaire
Eclampsie
Avortement septique
Chirurgie lourde
Brûlures étendues
Accidents transfusionnels
Malformations vasculaires (syndrome de Kasabach-Merritt)
Inhibiteurs de la coagulation (anticoagulants circulants)
Alloanticorps dirigés contre le facteur VIII (5-10% des hémophiles)
Autoanticorps anti-VIII (hémophilie A acquise) : grossesse, postpartum, arthrite rhumatoïde,
lupus érythémateux, cancer, médicaments
233
HEMOSTASE SECONDAIRE (COAGULATION)

Transmission récessive liée à l'X
Absence de contexte familial chez 30% des
hémophiles : mutation de novo
Allongement de l'aPTT
Lors de déficit en facteur
VIII ou IX
Descendance d'un couple formé d'une femme
porteuse (conductrice) et d'un homme normal :
50% de garçons hémophiles
50% de filles conductrices
234
HEMOPHILIE

TRAITEMENT
Antalgie : paracétamol, tramadol, codéine, opiacés
Concentrés de facteurs ou facteurs recombinants; Desmopressine (DDAVP) dans les formes légères
Facteur VIII : ½ vie de "distribution" 4 heures, ½ vie plasmatique 12 heures
Facteur IX : ½ vie de "distribution" 2 heures, ½ vie plasmatique 24 heures
Chirurgie orthopédique : hémarthrose(s)
En présence d'inhibiteurs : VIIa recombinant (NovoSeven®), "Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity" (FEIBA NF®)
Aspirine et anti-inflammatoires
non stéroïdiens contre-indiqués,
sauf Célécoxib
FREQUENCE
Hémophilie A : 1 / 10'000, 5 fois plus fréquente que l'hémophilie B
1 Les femmes conductrices ont parfois les symptômes d'une hémophilie légère
2 Les femmes ne sont gravement affectées que si le père est hémophile et la mère conductrice
HEMOPHILIE TAUX DE FACTEUR (%) DIATHESE HEMORRAGIQUE
Légère1 5 – 40
Intervention chirurgicale
Extraction dentaire
Traumatisme grave
Modérée 1 – 5 Traumatisme léger (pratique d'un sport, par ex.)
Sévère2 < 1%
Plusieurs hémorragies / mois
Souvent saignements spontanés
Hémarthrose(s) fréquente(s)
235
HEMOPHILIE (2)

Anomalie quantitative ou qualitative du facteur de von Willebrand (FvW)
La plus commune des maladies hémorragiques constitutionnelles (touche environ 1% de la population)
Transmission autosomale dominante ou récessive
Environ 1% des patients sont symptomatiques
6 variétés cliniques, le type 1 étant de loin le plus fréquent (75% des cas), v. p. suivante
Saignements cutanéo-muqueux (épistaxis, ménorragies)
Signes biologiques : PFA-100TM 1 ou PFA-200TM 1 allongé, Temps de Prothrombine (TP, Quick) normal,
aPTT allongé,  facteur VIII,  facteur de von Willebrand (antigène et activité)
Forme acquise occasionnelle (associée à des néoplasies lymphoïdes, plasmocytaires, myéloprolifératives,
etc.)
1 Remplacent le temps de saignement
236
MALADIE DE VON WILLEBRAND

1 RIPA : Ristocetin-Induced Platelet Aggregation 2 AD : Autosomale Dominante 3 AR : Autosomale Récessive
4 A des concentration de Ristocétine inférieures à 0, 6 mg/mL
Adapté d'après : The National Heart, Lung and Blood Institute.The Diagnosis, Evaluation and Management of Von Willebrand Disease, Bethesda, MD;
National Institutes of Health Publication 2007, 08-5832.
CLASSIFICATION
TRAITEMENT
Desmopressine (DDAVP = 1-Deamino-8-D-Arginine VasoPressine : Octostim®, éventuellement Minirine®), IV, SC ou intranasale
Augmente la sécrétion du facteur de von Willebrand et du facteur VIII. En principe dans le cadre d’un Type 1 seulement
Concentrés de Facteur VIII et de facteur de von Willebrand (p.ex. Haemate® P, Wilate®), concentré de facteur de von
Willebrand (Willfact®)
Antifibrinolytiques : acide tranexamique (Cyklokapron®)
Préparations topiques
TEST AU DDAVP
Permet, en phase asymptomatique, d'évaluer la réponse biologique après administration de Desmopressine
Lors de réponse favorable, la Desmopressine sera administrée à titre prophylactique avant une intervention chirurgicale
ou une extraction dentaire
Les préparations de facteur VIII recombinant
ne contiennent pas de facteur de von Willebrand
237
TYPE TRANSMISSION ACTIVITÉ DU FvW RIPA1 MULTIMERES FvW
TYPE 1 ( quantitative) AD2  ± sévère   uniforme / toutes tailles présentes
TYPE 2 (anomalie qualitative)
2A AD2 év. AR3    grands multimères
2B AD2  4  grands multimères
2M AD2 év. AR3    uniforme / toutes tailles présentes
2N AR3   
TYPE 3 (sévère) AR3  - Ø  - Ø non détectables
MALADIE DE VON WILLEBRAND (2)

Thrombose artérielle
Hypertension artérielle
Hyperlipidémie, diabète
Tabagisme
Thrombose artérielle ou veineuse
Thrombopénie induite par l’héparine (HIT)
Hyperhomocystéinémie
Syndrome des anticorps antiphospholipides : SAAP (v. p. 247-248)
Paradoxe d'un TP ou d’un aPTT allongé dans le
cadre de thromboses veineuses ou artérielles,
de pertes fœtales récurrentes ou d'autres pathologies
de la grossesse
Parfois dans le contexte de pathologies systémiques
telles que lupus érythémateux ("anticoagulant de type lupique"),
infections, néoplasies, médicaments
238
TRIADE DE VIRCHOW : Stase + lésions vasculaires + hypercoagulabilité sanguine
PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE
Thrombose veineuse
Stase (alitement, immobilisation d’un membre inférieur, déshydratation,
 viscosité plasmatique, status variqueux)
Chirurgie (en particulier de la hanche et de l'abdomen)
Traumatisme
Grossesse et post-partum
Oestrogènes, contraception orale
Cancer
Maladie de Behçet
Anomalies constitutionnelles
de la coagulation (Thrombophilie)
(cf. tableau)
D’après Abetel G., Angellilo-Scherrer A., Rev Med Suisse 2014; 10 : 1028-1033.
MALADIE THROMBOEMBOLIQUE

Facteurs de risque Tests de dépistage Tests de confirmation Pas de test dans les conditions suivantes :
Déficit en antithrombine Activité de l’antithrombine Antithrombine antigénique
HNF1, HBPM2, insuffisance hépatique, CIVD3, syndrome
néphrotique
Déficit en protéine C Activité de la protéine C
Protéine C antigénique et
chromogénique
AVK4, carence en vitamine K, insuffisance hépatique, CIVD3
Déficit en protéine S Protéine S libre Protéine S totale et coagulante
AVK4, carence en vitamine K, insuffisance hépatique, CIVD3,
grossesse, contraception orale, substitution hormonale
Facteur V Leiden
Résistance à la protéine C
activée (RAPC)
Facteur V Leiden (PCR)
Mutation prothrombine
Recherche par PCR de la
mutation de la
prothrombine
Anticoagulant lupique
PTT-LA5 et dRVVT6
Diagnostic si un des 2
tests positif
Anticoagulation : Héparine affecte le PTT-LA5 et les AVK4
prolongent le dRVVT6
≤ 12 semaines post événement thromboembolique aigu
Anticorps anticardiolipines
ELISA pour les isotypes
IgG et IgM
< 12 semaines post événement thromboembolique aigu
Anticorps anti-β2-
glycoprotéine I
ELISA pour les isotypes
IgG et IgM
< 12 semaines post événement thromboembolique aigu
Hyperhomocystéinémie
Dosage homocystéine
à jeun
1 HNF : Héparine Non Fractionnée 2 HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire 3 CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée
4 AVK : Anti-Vitamine K 5 PTT-LA : PTT-Lupus sensible 6 dRVVT : Temps de Russel dilué
Tests de base : TP, aPTT, FSC (Formule Sanguine Complète)
239
MALADIE THROMBOEMBOLIQUE (2)
TESTS DIAGNOSTIQUES DE THROMBOPHILIE

Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXa
VIIIa
Va
II
FibrineFibrinogène
Directe
Dabigatran
Bivalirudine
Argatroban
Directe
Rivaroxaban
Apixaban
Indirecte
Fondaparinux
Idraparinux
biotinylé
 L'inhibition de 1 molécule de
FXa par l'antithrombine peut
inhiber la génération de 50
molécules de thrombine1
 1 molécule de FXa peut
générer plus de 1’000
molécules de thrombine2
1 Wessler S. & Yan E.T. : On the antithrombotic action of heparin. Thromb Diath Haemorrh 1974; 32 : 71-78.
2 Mann K.G. et al. : What is all that thrombin for ? J Thromb Haemost 2003; 1 : 1504-1514.
240
CIBLES DES ANTICOAGULANTS

L'aspirine bloque la synthèse de la thromboxane A2 en acétylant de manière irréversible les cyclooxygénases (COX)
Le clopidogrel (Plavix®) et le prasugrel (Efient®) inhibent de manière irréversible le récepteur P2Y12 de l'ADP
Le ticagrelor (Brilique®) antagonise de manière réversible le récepteur P2Y12 de l'ADP
Le dipyridamole augmente l'AMP cyclique des plaquettes par inhibition de phosphodiestérases
(Asasantine® : dipyridamole + aspirine)
L'abciximab (ReoPro®) est un antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa
L’eptifibatide (Integrilin) et le tirofiban (Agrastat) inhibent de manière réversible le récepteur GP IIb-IIIa
241
TRAITEMENT ET PROPHYLAXIE

HEPARINES, INHIBITEURS DE LA THROMBINE ET DU FACTEUR Xa
Héparines
Non fractionnées : Liquémine®, Calciparine®
Fixation et activation de l'AT1, inhibition des facteurs Xa et IIa,
inhibition des plaquettes, interaction avec l'endothélium
De bas poids moléculaire : Nadroparine
(Fraxiparine® ou Fraxiforte®), Daltéparine
(Fragmine®), Enoxoparine (Clexane ®)
Certoparine (Sandoparine®)
Fixation et activation de l'AT1 , inhibition du facteur Xa, très
faible inhibition du facteur IIa, absence d'inhibition des
plaquettes, peu d'interaction avec l'endothélium
Danaparoïde sodique : Orgaran ®
Haute affinité pour l'AT1, activité anti-Xa, pas d'effet sur les
plaquettes
Pentasaccharide : Fondaparinux (Arixtra®) Fixation et activation de l’AT, activité anti-Xa
Analogues de l'hirudine : Bivalirudine (Angiox ®)
Inhibition directe de la thrombine
Argatroban (Argatra®)
Dabigatran (Pradaxa®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Inhibition directe du facteur Xa
1AT : Antithrombine 242
TRAITEMENT ET PROPHYLAXIE (2)

ANTAGONISTES DE LA VITAMINE K
Agents thérapeutiques
Acénocoumarol (Sintrom ®)
(½ vie : 8-11 heures)
Phenprocoumone (Marcoumar ®)
(½ vie : 32-46 heures)
Surveillance biologique des traitements aux antivitamines K (INR : International Normalized Ratio)
(ISI = International Sensitivity Index : indice de sensibilité du réactif utilisé par rapport au réactif international de référence)
Inhibition de la γ-carboxylation des facteurs
vitamine K dépendants (II, VII, IX, X)
FIBRINOLYTIQUES Activateur tissulaire du plasminogène, t-PA (Actilyse ®), Streptokinase (Streptase ®),
Urokinase (Urokinase HS medac®)
1 Pour en savoir plus, Whitlock R.P. et al. : Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Valvular disease : Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis :
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition). Chest 2012; 141 : e576S-600S.
INR = ( TP patient [secondes] / TP témoin [secondes] )ISI
Limite inférieure Valeur cible Limite supérieure
Prévention primaire et secondaire de la maladie
thromboembolique veineuse
2 2,5 3,0
Certaines valves cardiaques prothétiques mécaniques1 2,5 3,0 3,5
Zones thérapeutiques
243
TRAITEMENT ET PROPHYLAXIE (3)

244
INITIAL (à choix, sous certaines réserves)
HEPARINE NON
FRACTIONNEE1,2
HEPARINE DE BAS POIDS
MOLECULAIRE2 FONDAPARINUX (Arixtra®) RIVAROXABAN (Xarelto®) APIXABAN (Eliquis®)
Bolus IV 80 UI / kg
(2'500-5'000 UI) puis 400-600
UI / kg / 24 h (25'000-40'000 UI)
en perfusion continue IV
A privilégier lors
d'insuffisance rénale sévère
Par ex. :
Enoxaparine = Clexane® :
2 mg / kg / 24 h en 2 inj. SC
Personnes âgées, si poids < 50 kg
ou > 100 kg : dosage de l'activité
plasmatique anti-Xa après la 2e ou
3e dose, 3-5 h après inj. SC
Prudence si clairance créatinine
< 30 mL / min
7,5 mg SC / j (5 mg si poids
< 50 kg, 10 mg si poids > 100 kg)
Contre-indication : clairance de la
créatinine < 30 mL / min
Pas de contrôle des plaquettes
Traitement de la TVP et de
l’EP :
15 mg PO 2x / j pendant
3 semaines
(Le schéma posologique doit
impérativement être respecté !)
Après 3 semaines réduction
de la dose à 20 mg PO / j
(traitement d’entretien)
Pas de relais par AVK
nécessaire
Prévention d’une récidive de
TVP ou d’EP : 20 mg PO / j
10 mg PO 2x / jour
pendant 7 jours puis
5 mg PO 2x / jour
Prévention de la récidive
de la MTEV :
2,5 mg PO 2x / jour
SUITE DE TRAITEMENT
RELAIS PRECOCE AUX ANTI-VITAMINE K
(Acénocoumarol : Sintrom®)
DABIGATRAN (Pradaxa®)
Inhibiteur de la thrombine
3 mg / j per os dès le jour de l'admission ou le lendemain
(2 mg / j si âge > 70 ans, poids < 50 kg ou TP initial < 85%)
Contrôler l'INR après les 2 doses initiales
Si INR > 1,8 :  dose du 3e j
Si INR compris entre 1,2 et 1,8 : même dose le 3e j
Si INR < 1,2 :  légère de la dose du 3e j
But à atteindre : permettre l'arrêt de l'anticoagulation initiale
(SC ou IV) à < 5 j et lorsque 2 INR consécutifs à 24 h
d'intervalle > 2,0
Après un traitement initial de 5 jours au
moins (Héparine ou Fondaparinux) :
2 x 150 mg PO / jour
Prévention de la récidive de la MTEV :
2 x 150 mg PO / j
1 Le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doit être 1,5-2,5 fois supérieur à la valeur initiale
La dose quotidienne d'héparine est adaptée en conséquence
2 L'administration d‘héparine doit être la plus courte possible (risque  de thrombopénie à l'héparine lors de traitement
prolongé). Surveillance du compte plaquettaire : Si le risque de HIT est >1%, tous les 2-3 jours du jour 4 au jour 14 (ou à
l'arrêt de l'héparine si avant j 14)
Pas de compte plaquettaire si le risque de HIT est <1%
En cas d'exposition préalable à l'héparine / HBPM : compte plaquettaire de base, puis 24 h plus tard si possible
MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE (MTEV)
PRINCIPES D'ANTICOAGULATION

INDICATION Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Dabigatran (Pradaxa®)
PREVENTION DE LA
MTEV2
Prévention desTVP1:
• Interventions orthopédiques
majeures des extrémités inférieures
(prothèse de la hanche ou du genou)
Prévention de la MTEV2 chez les patients adultes :
• Après opération programmée pour
prothèse de la hanche ou du genou
pas d’indication
TRAITEMENT ET
PREVENTION DE LA
RECIDIVE DE LA MTEV2
Traitement de la TVP1 et des embolies
pulmonaires
Prévention d’une récidive de TVP et
d’embolie pulmonaire
Traitement de la TVP1 et des embolies pulmonaires
Prévention d’une récidive de TVP et d’embolie
pulmonaire
Traitement de la TVP1 et des embolies
pulmonaires
Prévention d’une récidive de TVP et d’embolie
pulmonaire
PREVENTION DES AVC3
EN CAS DE FA7 NON
VALVULAIRE
Prévention de l’AVC3 et de l'ES5 en
présence d’une FA7
Prévention de l’AVC3 et de l'ES5 en présence d’une
FA7
Prévention de l’AVC3 et de l’ES5 chez les
patients présentant une FA7 non valvulaire
associée à un ou plusieurs des facteurs de
risque suivants :
• Antécédent d’AVC3, d’AIT4 ou d’ES5
• FEVG6 < 40%
• Insuffisance cardiaque symptomatique,
≥ classe II NYHA8
• Age ≥ 75 ans
• Age ≥ 65 ans associé à l’une des affections
suivantes : diabète, coronaropathie ou HTA
DUREE DE L'ANTICOAGULATION
Thrombose veineuse profonde (TVP) postopératoire jambière stricte,
risque hémorragique important
Thrombose veineuse profonde proximale / Embolie pulmonaire (EP) secondaire
Thrombose veineuse profonde / Embolie pulmonaire (EP) idiopathique
Thrombose veineuse profonde / Embolie pulmonaire récidivante
ANTI-VITAMINE K ANTI-F Xa / ANTI-THROMBINE
6 semaines
3 mois
6-12 mois (ou plus si facteur de risque
permanent sans risque hémorragique accru)
Au long cours
3 mois
3 mois
6 mois (réévaluation du risque par
rapport au bénéfice à ce moment)
MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE (MTEV)
PRINCIPES D'ANTICOAGULATION (2)
INDICATIONS DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
1 TVP : Thrombose Veineuse Profonde; 2 MTEV : Maladie Thromboembolique Veineuse; 3 AVC : Accident Vasculaire Cérébral;
4 AIT : Accident Ischémique Transitoire; 5 ES : Embolisation Systémique; 6 FEVG : Fraction d'Ejection Ventriculaire Gauche;
7 FA : Fibrillation Auriculaire; 8 NYHA : New York Heart Association
D'après le Compendium suisse des médicaments. 245
Antidotes en investigation

ANTICOAGULANT CIBLE aPTT TP2 INR TT FIBRINOGENE D-DIMERES ANTI- Xa ANTI-IIa
Antagonistes de la
Vitamine K
II, VII, IX, X, protéine C et S        
Héparine
non fractionnée
IIa et Xa (AT-dépendant)        
Héparine de
bas poids moléculaire
Xa (AT-dépendant)        
Dabigatran
(Pradaxa®)
IIa1
       
Rivaroxaban
(Xarelto®)
Xa1
       
Apixaban
(Eliquis®)
Xa1
       
AT = antithrombine. Les facteurs de coagulation sont indiqués par les chiffres romains. Le suffixe "a" signifie "activé"
1 Forme libre et liée
2 TP (Quick) exprimé en %
D'après Gavillet M., Angelillo-Scherrer A. Quantification of the anticoagulatory effect of novel anticoagulants and management of emergencies.
Cardiovascular Medicine 2012; 15 : 170-179.
246
EFFETS DES ANTICOAGULANTS SUR LES TESTS DE COAGULATION

CRITERES CLINIQUES
THROMBOSE VASCULAIRE PATHOLOGIE DE LA GROSSESSE
≥ 1 épisode(s) de thrombose (artérielle, veineuse
ou des petits vaisseaux dans n’importe quel tissu
ou organe)
≥ 1 mort(s) foetale(s) à la 10ème semaine de gestation
au moins
≥ 1 naissance(s) prématurée(s) avant la 34ème
semaine de gestation à cause d’une éclampsie,
pré-éclampsie ou d’une insuffisance placentaire
≥ 3 pertes (pré-)embryonnaires consécutives :
avant la 10ème semaine de gestation
CRITERES BIOLOGIQUES
Anticoagulant lupique présent à ≥ 2 occasions, à 12 semaines d’intervalle
Anticorps anticardiolipine (IgG et / ou IgM) présents à un titre moyen ou élevé1 à ≥ 1 occasion, à 12 semaines
d’intervalle
Anticorps anti-β2-glycoprotéine I présents à un titre moyen ou élevé1 à ≥ 2 occasions, à 12 semaines d’intervalle
DIAGNOSTIC : au moins 1 critère clinique + 1 critère biologique
1 Titre > 40 ou au-dessus du 99ème percentileD’après Abetel G, Angellilo-Scherrer A., Rev Med Suisse, 2014; 10 : 1028-1033.
247
SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES

ANTICORPS
ANTIPHOSPHOLIPIDES
ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES (SAAP)
ANTECEDENT THROMBOTIQUE
TVP PROXIMALE ou
EMBOLIE PULMONAIRE
GROSSESSE
THROMBOSE
ARTERIELLE
Facteur(s) de risque
permanent(s) :
Anticoagulation
au long cours
Facteur(s) de risque
transitoire(s) ou
réversible(s) :
Anticoagulation
3-6 mois
NON
CEREBRALE
CARDIO-
EMBOLIQUE
CEREBRALE
NON CARDIO-
EMBOLIQUE
Grossesse antérieure
avec
symptomatologie
correspondant aux
critères d'un SAAP
AUTRE CARDIAQUE
Récidive malgré la prise de Dicoumarol
1 AVK : Anti Vitamine K
2 HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire
3 HNF : Héparine Non Fractionnée
GROSSESSE
AVK1
(INR : 2,0-3,0)
Aspirine +
Clopidogrel
+ / - stent
Puis :
AVK1
(INR : 2,0-3,0)
postpartum
HBPM2 + / -
Contrôle anti-Xa
Pas de
traitement
HNF3
ou HBPM1 +
Aspirine
AVK1
(INR : 2,0-3,0)
ou Clopidogrel
ou Aspirine
+ / -
Dipyridamole
AVK1
(INR : 2,0-3,0)
AVK1 INR : 3,0-4,0 ou INR : 2,0-3,0 + Aspirine, ou si INR instable : HBPM
+ ―
+
+
―
―
Modifié d'après Giannakopoulos B., Krilis S.A.: How I treat the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 114 : 2020-2030.
248

Quatrième partie
ALGORITHMES DIAGNOSTIQUES
249

< 120 G / L > 120 G / L
MACROCYTAIRE
NORMOCHROME
NORMOCHROME
NORMOCYTAIRE
MICROCYTAIRE
HYPOCHROME
MCV
MCH
MCHC
APLASIE MEDULLAIRE
INFILTRATION MEDULLAIRE
SYNDROME MYELODYSPLASIQUE
FIBROSE MEDULLAIRE
ANEMIE
ANEMIE
Hb < 117 g / L : femme, enfant
Hb < 133 g / L : homme
HYPOREGENERATIVE RETICULOCYTES REGENERATIVE
PANCYTOPENIE ANEMIE ISOLEE
HEMORRAGIE AIGUE
ANEMIE HEMOLYTIQUE
BILAN SPECIFIQUE
(cf. ALGORITHMES  - )

250

Leucocytes
Plaquettes
Morphologie érythrocytaire
Moelle osseuse
Splénomégalie
CRP
Créatinine
Tests thyroïdiens
Moelle osseuse
RETENTION HYDRIQUE
GROSSESSE
SPLENOMEGALIE
PARAPROTEINE
ANEMIE NORMOCYTAIRE
NORMOCHROME
HYPOREGENERATIVE
ANEMIE ISOLEE PANCYTOPENIE
HEMODILUTION
SYNDROME
INFLAMMATOIRE
HYPOTHYROIDIE
APLASIE MEDULLAIRE
FIBROSE MEDULLAIRE
HYPERSPLENISME
INSUFFISANCE RENALE
ERYTHROBLASTOPENIE
(PURE RED CELL APLASIA)

251
ANEMIE NORMOCYTAIRE
NORMOCHROME
HYPOREGENERATIVE

ANEMIE MICROCYTAIRE
HYPOCHROME
CRP 
VS 
Fibrinogène 
α2-globulines 
Hepcidine 
Moelle osseuse
(sidéroblastes en
couronne)
Electrophorèse de
l'hémoglobine
Biologie moléculaire
Hémorragie chronique
Besoins accrus
Malabsorption
Malnutrition
Infection aiguë ou chronique
Néoplasie
Intoxication au plomb
Médicaments
Thalassémie
Hb E, C
252
ANEMIE MICROCYTAIRE
HYPOCHROME
Fer sérique 
Transferrine 
Ferritine 
CARENCE EN FER
Fer sérique 
Transferrine no /
Ferritine 
Fer sérique 
Transferrine 
Ferritine 
DEFAUT
D'UTILISATION
DU FER
ANEMIE
SIDEROBLASTIQUE
HEMOGLOBINOPATHIE
ANEMIE
INFLAMMATOIRE


Malabsorption gastrique :
Achlorhydrie
Anémie pernicieuse
Malabsorption intestinale :
Maladie de Crohn
Bothriocéphale1
Malnutrition
Besoins accrus (grossesse)
Médicaments
Ethylisme
Carence associée à :
Infiltration médullaire2
Syndrome inflammatoire
Ethylisme
Hypothyroïdie
Syndrome myélodysplasique2
1 Diphyllobothrium latum
2 Indication à l'examen de la moelle osseuse :
Cytologie
Histologie
Marqueurs immunologiques
Cytogénétique
Biologie moléculaire
253
ANEMIE MACROCYTAIRE
Crise réticulocytaire
(dès le 4ème jour)
Absence de crise
réticulocytaire
CARENCE EN B12 CARENCE EN FOLATES
CARENCE EN FOLATES
ET / OU VITAMINE B12
FOLATES ET VITAMINE B12
NORMAUX
Dosages vitamine B12 et folates sériques
Test de substitution :
1 mg B12 IM / j
3 mg Folates p.o. / j

ANEMIE MACROCYTAIRE

Anamnèse :
Origine ethnique
Anamnèse familiale
Séjour à l'étranger
Transfusions
Grossesses
Morphologie érythrocytaire :
Sphérocytes
Schizocytes
Drépanocytes
Tests de coagulation (thrombopénie ?)
Recherche de parasites
Test de Coombs, autohémolyse
Electrophorèse de l'hémoglobine
Dépistage d'une enzymopathie
Bilirubine 
LDH 
Haptoglobine 
ANEMIE REGENERATIVE
254
ANEMIE REGENERATIVE
(Réticulocytes ≥ 120 G / L)
HEMORRAGIE AIGUE
ANEMIE HEMOLYTIQUE
CORPUSCULAIRE
ANOMALIE DE LA
MEMBRANE
Sphérocytose héréditaire
ENZYMOPATHIE
Déficit en Glucose-6-PD
HEMOGLOBINOPATHIE
Drépanocytose
EXTRACORPUSCULAIRE
ANEMIE HEMOLYTIQUE
IMMUNE
HEMOLYSE TOXIQUE
Intoxication au plomb
HEMOLYSE INFECTIEUSE
Malaria
HEMOLYSE MECANIQUE
Microangiopathie
Anamnèse
Bilan digestif
Bilan gynécologique


Séjour à haute altitude
Insuffisance respiratoire
Cardiopathie cyanogène
Tabagisme (carboxyhémoglobine)
Intoxication au CO
Apnée du sommeil
Hémoglobinopathie
Tumeur bénigne (kyste rénal, myome
utérin, phéochromocytome, méningiome,
hémangioblastome cérébelleux)
Tumeur maligne (rein, foie, parathyroïde)
1 Hypercellularité
Augmentation des mégacaryocytes
Fbrose réticulinique
Déshydratation
Syndrome de Gaisböck
Thalassémies hétérozygotes
(microérythrocytose)
ERYTHROCYTOSE
ERYTHROCYTOSE
Hb > 185 g / L (♂) Hb > 165 g / L (♀)
VRAIE "FAUSSE"
V617F +
EPO 
V617F –
EPO 
V617F +
EPO no / 
V617F –
EPO no / 
PV
TRES PROBABLE
PV
POSSIBLE
PV
PROBABLE
PV
IMPROBABLE
BIOPSIE MOELLE1
(NON ESSENTIELLE)
BIOPSIE MOELLE1
JAK2 EXON 12
BIOPSIE
MOELLE1
(CONFIRMATION)
Sécrétion adéquate EPO Sécrétion inadéquate EPO
Mutation JAK2 V617F
Erythropoïétine sérique (EPO)
-+
255

Moëlle osseuse
Splénomégalie ?
B12 / Folates ?
1 LED : Lupus Erythémateux Disséminé
256
NEUTROPENIE ABSOLUE
Neutrophiles < 1,8 G / L
Agranulocytose : neutrophiles < 0,5 G / L
Contrôle postprandial
CONFIRMÉE NORMALISÉE
PSEUDONEUTROPENIE PAR
MARGINATION EXCESSIVE
(patient à jeun)
NEUTROPENIE
ISOLEE
PANCYTOPENIE
INFECTION BACTERIENNE, VIRALE
(salmonellose, brucellose, tuberculose)
CONNECTIVITE
(LED1)
MEDICAMENTS
(Phénylbutazone, antithyroïdiens,
Chlorpromazine)
NEUTROPENIE ETHNIQUE
NEUTROPENIE CYCLIQUE
APLASIE MEDULLAIRE
MYELODYSPLASIE
FIBROSE MEDULLAIRE
HYPERSPLENISME
CARENCE EN
B12 ET / OU FOLATES
NEUTROPENIE ABSOLUE

NEUTROPHILIE ABSOLUE
Leucémie myéloïde chronique
Polycythemia Vera
Leucémie chronique à neutrophiles
Leucémie myélomonocytaire
chronique
atypique
Nouveau-né
Exercice violent
Menstruation
Grossesse
Tabagisme, stress
Syndrome inflammatoire
Infection bactérienne
Cancer
Nécrose tissulaire
Infarctus myocardique
Pancréatite aiguë
Médicaments
Corticoïdes, Lithium
G-CSF, GM-CSF
Phase régénérative des
hémorragies aiguës et des
anémies hémolytiques
NEUTROPHILIE ABSOLUE
> 7,5 G / L
REACTIONNELLE
PHYSIOLOGIQUE PATHOLOGIQUE
NEOPLASIE
MYELOPROLIFERATIVE
NEOPLASIE
MYELODYSPLASIQUE /
MYELOPROLIFERATIVE
PRIMAIRE
257

EBV
CMV
HIV (primo-infection)
Toxoplasmose
Coqueluche
Brucellose
Tuberculose
Recherche de monoclonalité
Type unique de chaîne légère de surface
Réarrangement des gènes des Ig
Présence d'une paraprotéine
Anomalie cytogénétique
Lymphome diffus à grandes cellules B
Leucémie lymphoïde chronique
Lymphome folliculaire
Lymphome lymphoplasmocytaire
Macroglobulinémie de Waldenström
Lymphome splénique de la zone marginale
Lymphome du manteau
Leucémie à tricholeucocytes
Lymphome périphérique T, NOS
Lymphome T angio-immunoblastique
Leucémie / lymphome T de l'adulte
Lymphome anaplasique à grandes cellules T
Syndrome de Sézary
LYMPHOCYTOSE
LYMPHOCYTOSE ABSOLUE
> 4,0 G / L
REACTIONNELLE PRIMAIRE
INFECTION VIRALE INFECTION BACTERIENNE
SYNDROME
MONONUCLEOSIQUE
HYPOSPLENISME
NEOPLASIE
LYMPHOIDE MATURE
MONOCLONALITE B MONOCLONALITE T
258

Nématodes (oxyuriose, ascaridiose,
trichinose, filariose, ankylostomose)
Trématodes (bilharziose, distomatose)
Cestodes (téniase, échinococcose)
Rhinite allergique
Asthme bronchique
Urticaire, dermatite atopique
Médicaments
(pénicilline, carbamazépine, sels d'or)
Périartérite noueuse
Artérite granulomateuse allergique
(Churg-Strauss)
Fasciite à éosinophiles
(syndrome de Shulman)
Vasculite
Phase de convalescence après
infection aiguë
Insuffisance cortico-surrénalienne
Entéropathie chronique
Traitement par GM-CSF
Lymphome de Hodgkin
Syndrome hyperéosinophile1
Leucémie chronique à éosinophiles
Leucémie aiguë myéloïde avec inv(16)
EOSINOPHILIE
Avec réarrangement du gène PDGFRA
Avec réarrangement du gène PDGFRB
Avec anomalie de FGFR1
1 Eosinophilie ≥ 1,5 G / L sans aucune évidence de néoplasie myéloproliférative, de néoplasie
myéloïde et lymphoïde avec éosinophilie et réarrangement de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou
de leucémie aiguë myéloïde
259
EOSINOPHILIE ABSOLUE
> 0,6 G / L
REACTIONNELLE PRIMAIRE
PARASITOSE ALLERGIE
MALADIE
SYSTEMIQUE
AUTRES
NEOPLASIE
MYELOPROLIFERATIVE
NEOPLASIE MYELOIDE ET
LYMPHOIDE AVEC
EOSINOPHILIE
LEUCEMIE AIGUE

MONOCYTOSE
Leucémie aiguë myéloïde avec t(9;11)
Leucémie aiguë myélomonocytaire
Leucémie aiguë monocytaire
260
MONOCYTOSE ABSOLUE
> 0,8 G / L
REACTIONNELLE NEOPLASIQUE
INFECTION BACTERIENNE
Tuberculose
Salmonellose
Brucellose
Endocardite bactérienne
INFECTION PARASITAIRE
Malaria
PHASE DE CONVALESCENCE
APRES INFECTION
PHASE DE REGENERATION
APRES AGRANULOCYTOSE
HEPATOPATHIE ETHYLIQUE
LYMPHOME DE HODGKIN
TRAITEMENT PAR
G-CSF ou GM-CSF
NEOPLASIE MYELODYSPLASIQUE /
MYELOPROLIFERATIVE
LEUCEMIE AIGUE
Leucémie myélomonocytaire
chronique

IMMUNOGLOBULINE
MONOCLONALE
BILAN
Immunoglobuline monoclonale sérique et / ou urinaire
CLLS1 et rapport κ / λ
Diminution des autres immunoglobulines
Plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse
(ou plasmocytome)
Atteinte organique liée :
Hypercalcémie
Insuffisance rénale
Anémie
Lésions lytiques osseuses
1 CLLS : Chaînes Légères Libres Sériques (monoclonales)
2 Une plasmocytose clonale > 60% ou un rapport CLLS pathologique / CLLS normale > 100
ou > 1 lésion osseuse sur l'IRM est un critère diagnostique suffisant
CRAB
IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE
Ig monoclonale < 30 g / L
CLLS1 normales ou légèrement 
Plasmocytes moelle < 10%
CRAB ∅
Ig monoclonale > 30 g / L
CLLS1  / Rapport κ / λ anormal
Plasmocytes moelle 10-60%
CRAB ∅
Ig monoclonale +
CLLS1  / Rapport κ / λ anormal
Plasmocytes moelle > 10%2
CRAB + / ++
M G U S MYELOME INDOLENT
MYELOME
SYMPTOMATIQUE
261

Due à l'EDTA (anticoagulant)
FROTTIS SANGUIN
Agrégats plaquettaires
Mégacaryocytes
(Moelle)
Splénomégalie ?
B12, folates ?
Moelle osseuse
THROMBOCYTOPENIE
THROMBOPENIE
PSEUDOTHROMBOPENIE
THROMBOPENIE VRAIE
THROMBOPENIE
ISOLEE
PANCYTOPENIE
THROMBOPENIE
CENTRALE
THROMBOPENIE
PERIPHERIQUE
MEDICAMENT (Héparine)
C I V D
AUTOIMMUNITE
Lupus érythémateux disséminé
THROMBOPENIE
IMMUNE PRIMAIRE
APLASIE MEDULLAIRE
MYELODYSPLASIE
FIBROSE MEDULLAIRE
CARENCE
EN B12 ET / OU FOLATES
HYPERSPLENISME
MEDICAMENT (Thiazide)
ALCOOL
INFECTION
EBV, CMV, HIV, HCV
Helicobacter pylori, Malaria
262

Polycythemia Vera
Leucémie chronique à
neutrophiles
Moelle osseuse
Cytogénétique
Biologie moléculaire : JAK2,
CALR, MPL, BCR-ABL 1,
CSF3R
Cultures érythroïdes
THROMBOCYTOSE
263
THROMBOCYTOSE
ISOLEE
AVEC ERYTHROCYTOSE
ET / OU
HYPERLEUCOCYTOSE
NEUTROPHILE
NEOPLASIE
MYELOPROLIFERATIVE
SYNDROME
INFLAMMATOIRE
HEMORRAGIE OU
HEMOLYSE AIGUE
CARENCE EN FER
APRES
SPLENECTOMIE
CRP
Fer sérique
Transferrine
Ferritine
Numération réticulocytaire
Bilirubine indirecte
LDH
Haptoglobine
Rate ?

II, V, VII, X
TP ALLONGE
1 Test de mélange : TP / Quick sur mélange plasma du patient + plasma normal 1:1; 2 heures d'incubation à 37°C
Exploration de la voie extrinsèque
Facteurs II, V, VII, X
Anticoagulants oraux
( II, VII, IX, X)
 II, V, VII, X, fibrinogène
D-dimères +, thrombopénie
 II, V, VII, X, fibrinogène,
D-dimères +, thrombopénie
Absence
de correction
lors du
test de mélange1
OUI NON
ALLONGEMENT DU TEMPS DE PROTHROMBINE
(TP OU QUICK)
ANAMNESE FAMILIALE +
EPISODES HEMORRAGIQUES
ITERATIFS
DEFICIT HEREDITAIRE
ISOLE EN FACTEUR
AVITAMINOSE K
PRESENCE D'UN
INHIBITEUR
MEDICAMENTS
INSUFFISANCE
HEPATIQUE
COAGULATION
INTRAVACULAIRE
DISSEMINEE (CIVD)
264

HEMOPHILIE A
aPTT ALLONGE
1 Test de mélange : aPTT sur mélange plasma du patient + plasma normal 1:1;
2 heures d'incubation à 37°C
2 PFA-100TM ou PFA-200TM (Platelet Function Analyzer) : déterminent le temps
d'occlusion d'une membrane in vitro (mesure du processus d'adhésion et
d'agrégation plaquettaire)
Remplacent, si l'appareil est disponible, le classique temps de saignement
Déficit en facteur XII
Déficit en prékallikréine
Déficit en kininogène
de haut poids moléculaire
Anticoagulant
de type lupique
Allongement
du PFA-100TM 2
 Facteur VIII
OUI NON
DEFICIT EN FACTEUR XI
HEMOPHILIE B
265
ALLONGEMENT DU TEMPS DE
THROMBOPLASTINE PARTIELLE ACTIVEE (aPTT)
ANAMNESE FAMILIALE +
EPISODES HEMORRAGIQUES
ITERATIFS
MALADIE DE
VON WILLEBRAND
Exploration de la voie intrinsèque F XII /
XI / IX / VIII
F VIII / IX / XI
NORMAL
 F VIII
 F IX
 FXI
aPTT
NON CORRIGE
INHIBITEUR FACTEUR
VOIE INTRINSEQUE
MEDICAMENTS
aPTT
CORRIGE
aPTT
NON CORRIGE
Héparines
Autres anticoagulants
Test de mélange1
Test de mélange1

EN GUISE DE CONCLUSION
Auteurs :
Pierre-Michel Schmidt, MD, Service d'Hématologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Pierre Cornu, MD, Ancien Chairman, Commission de la Formation Postgraduée et Continue, Société Suisse d'Hématologie
Anne Angelillo-Scherrer, Professeure, Direktorin, Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor,
Universitätsspital Bern
Contributeurs :
Claire Abbal, Dr en biologie, responsable Biologie Moléculaire, Laboratoire Central d'Hématologie (LCH) du CHUV
Martine Jotterand, Professeure honoraire, Centre Hospitalier Universitaire vaudois (CHUV)
Stéphane Quarroz, technicien en analyses biomédicales, chef d'unité, Laboratoire Central d'Hématologie (LCH) du CHUV
Pieter Canham van Dijken, MD
La médecine transfusionnelle n'est pas traitée dans ce didacticiel
L'iconographie en relation avec ce document peut être avantageusement consultée sur le site :
http://ashimagebank.hematologylibrary.org
Toute remarque ou proposition de modification concernant ce document peut être adressée aux auteurs :
Pierre-Michel Schmidt : pmschmidt@vtx.ch
Pierre Cornu : pierre.cornu@hin.ch
Anne Angelillo-Scherrer : anne.angelillo-scherrer@insel.ch
Septembre 2015
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