Modèles pour l'inférence de paramètres temporels des réseaux de régulation biologiques - cours de mars 2012

Mod`les pour l’inf´rence de param`tres temporels des
e e e
r´seaux de r´gulation biologiques
e e

Morgan Magnin
morgan.magnin@irccyn.ec-nantes.fr
Travail conjoint avec :
G. Bernot, JP. Comet, A. Richard, O. Roux (d´marche et application `
e a
la biologie)
D. Lime, P. Molinaro et O.H. Roux (th´orie sur les r´seaux de Petri)
e e
´
Ecole Centrale de Nantes
´
IRCCyN - Equipe MeForBio

´
Ecole Jeunes Chercheurs en Informatique Math´matique - 20/03/12
e

M. Magnin (IRCCyN) Expos´ EJCIM 2012
e 20/03/2012 1 / 66

Introduction

Contexte (1/2)

Pourquoi mod´liser informatiquement des syst`mes biologiques ?
e e
Comprendre finement le syst`me... // Structure
e
et ses comportements // Dynamique
Analyser les propri´t´s // Pr´diction de comportements
ee e
Aider ` la conception de nouvelles exp´riences // Inf´rence de
a e e
param`tres
e

Diff´rents niveaux d’abstraction d´pendant :
e e
Des questions biologiques
De la nature et de la qualit´ des donnés disponibles
e e

e 20/03/2012 2 / 66

Introduction

Contexte (2/2)

Diff´rents niveaux de mod´lisation
e e
Au niveau molćulaire : r´seau biochimique, transduction du signal
e e
Au niveau de la r´gulation entre g`nes : r´seau gń´tique
e e e e e
Au niveau inter-cellulaire : diff´renciation cellulaire, tissus, sch´mas
e e
Au niveau macroscopique : organes, physiologie

´
Etat de l’art
Graphes de r´gulation
e
Mod´lisation qualitative : mod`les booléns/logiques, r´seaux de Petri
e e e e
Mod´lisation quantitative : ´quations aux d´rivés partielles,
e e e e
´quations stochastiques, etc.
e

e 20/03/2012 3 / 66

Introduction

Objectifs

Comprendre l’enrichissement progressif d’un mod`le... et ses
e
inconv´nients
e
Saisir l’introduction de la dimension temporelle
Discuter la s´mantique de temps la plus appropri´e au cas ´tudi´
e e e e

e 20/03/2012 4 / 66

Introduction

Pourquoi des r´seaux de Petri ?
e

Formalisme math´matique et graphique
e
Repr´sentation ais´e de la concurrence/du parall´lisme
e e e
Des propri´t´s structurelles (P-invariants, T-invariants, ...)
ee
Des propri´t´s dynamiques (vivacit´, bornitude, accessibilit´, ...)
ee e e
Des outils matures : Snoopy, ginSIM, Rom´o, etc.
e

e 20/03/2012 5 / 66

Mod´lisation ` l’aide de RdP
e a

Sommaire

1 Introduction ` la mod´lisation ` base de r´seaux de Petri
a e a e

2 Mod´lisation des r´actions biochimiques
e e

3 Mod´lisation des r´seaux de r´gulation biologiques
e e e

4 Mod´lisation des d´lais
e e
Enrichissement des mod`les formels
e
Exploration de l’espace d’´tats
e
Int´gration des d´lais biologiques dans la mod´lisation
e e e

e 20/03/2012 6 / 66

e a

R´seaux de Petri : une large famille de mod`les
e e

Discrets [SBSW07]
Continus [KH08]
Hybrides [MDNM00]
Stochastiques [GP98] : le tir d’une transition se fait au travers d’une
fonction de probabilit´, ce qui correspond ainsi aux sensibilisations
e
chimiques suivant la concentration
Color´s [GKP10] : les jetons sont diﬀ´renti´s
e e e
Temporels et chronom´triques : travaux en cours IRCCyN
e
MeForBio/I3S BioInfo

e 20/03/2012 7 / 66

e a

R´seaux de Petri - Pr´sentation
e e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un RdP

{P1 , P2 , P4 }

e 20/03/2012 8 / 66

e a

e e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un RdP

2t t
1
{P1 , P2 , P4 } → {P1 , P3 , P4 } → . . .

e 20/03/2012 8 / 66

e a

e e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un autre RdP

{P1 , P2 , P4 }

e 20/03/2012 9 / 66

e a

e e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un autre RdP

2 t
{P1 , P2 , P4 } → {P3 , P4 } . . .

e 20/03/2012 9 / 66

e a

R´seaux de Petri avec arcs de reset - Pr´sentation
e e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un RdP avec arcs de reset

2 t
{P1 , P2 , 5 × P4 } → . . .

e 20/03/2012 10 / 66

e a

R´seaux de Petri avec arcs de reset - Pr´sentation
e e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un RdP avec arcs de reset

2 t 1 t
{P1 , P2 , 5 × P4 } → {P1 , P3 } → . . .

e 20/03/2012 10 / 66

e a

e e

D´ﬁnition
e
Un ensemble de places
Un ensemble de transitions
Une fonction d’incidence amont
Une fonction d’incidence aval
Un ´tat initial
e

e 20/03/2012 11 / 66

e a

e e

Quelques propri´t´s structurelles
ee
T-invariant : s´quence de transitions qui fait revenir dans le mˆme
e e
´tat/marquage.
e
P-invariant : invariant de marquage (par exemple
qi M(pi ) + qj M(pj ) + qk M(pk ) = c pour tout ´tat du r´seau).
e e

e 20/03/2012 12 / 66

e a

e e

Quelques propri´t´s dynamiques
ee
Vivacit´
e
Marquage mort
Accessibilit´ d’un marquage (´tant donn´ un ´tat initial)
e e e e

e 20/03/2012 13 / 66

e a

R´seaux de Petri - Applications
e

Syst`mes de production (usine)
e
Syst`mes de d´ploiement logistique
e e
Syst`mes embarqu´s
e e
Jeu vid´o (mod´lisation d’une I.A.)
e e
Et bien sˆr la biologie !
u

e 20/03/2012 14 / 66

e a

Petite r´flexion sur le sens des ´l´ments d’un RdP
e ee

Marquage d’une place : pr´sence/absence ou quantit´ d’un
e e
composant
Arc : prć´dence ou succession
e e
Transition : ´vńement et/ou transformation
e e
Poids : quantit´ nćessaire, consommé et/ou produite
e e e

e 20/03/2012 15 / 66

Mod´lisation des r´actions biochimiques
e e

Sommaire

a e a e

e e

e e e

e e
e
e
e e e

e 20/03/2012 16 / 66

e e

R´seaux de Petri pour la mod´lisation de r´seaux
e e e
biochimiques

Principe de la mod´lisation qualitative
e
Places : r´actants, produits, enzymes
e
Transitions : r´actions, catalyse
e
Poids sur les arcs : stochiom´trie
e

e 20/03/2012 17 / 66

e e

Application ` la mod´lisation des r´actions biochimiques
a e e

2N AD+ + 2H2 O → 2N ADH + 2H + + O2

NAD+ NADH
2
2
r
2
2
H+

H2 O O2

Figure: Un exemple de traduction

e 20/03/2012 18 / 66

e e

Propri´t´s des RdP pour la mod´lisation de r´seaux
ee e e
biochimiques

Propri´t´s structurelles
ee
Matrice d’incidence : matrice de stochiom´trie
e
P-invariants : relations de conservations
T-invariants : modes de flux ´l´mentaires
ee

Propri´t´s dynamiques
ee
Vivacit´ : les composants sont suffisants pour dćlencher les ráctions
e e e
Marquage mort : ´tat stable
e

e 20/03/2012 19 / 66

Mod´lisation des r´seaux de r´gulation biologiques
e e e

Sommaire

a e a e

e e

e e e

e e
e
e
e e e

e 20/03/2012 20 / 66

e e e

Bref rappel sur les R´seaux de R´gulation Biologiques
e e

Activations et inhibitions entre les g`nes
e
Les g`nes ont un ensemble de niveaux logiques d’expression
e
R´gulation effective au-del` d’un certain seuil ; effet inverse en de¸`
e a ca
[R. Thomas].

f

c a

(Rmq. r´seau boolén)
e e

e 20/03/2012 21 / 66

e e e

Des r´seaux de r´gulation aux r´seaux de Petri
e e e
Principe
Une place par g`ne
e
Le marquage : niveau discret de concentration

sc→a , +

c a
ka,{} ka,{c}
Figure: Un r´seau de r´gulation simple
e e

Points critiques
Comment tester le niveau de concentration sans le d´cr´menter ?
e e
Comment mod´liser une action qui n’a lieu qu’en dessous d’une
e
certaine concentration ?
→ Introduction de nouveaux arcs
e 20/03/2012 22 / 66

e e e

R´seaux de Petri avec arcs de lecture
e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un RdP avec arc de lecture

{P1 , P2 , P4 }

e 20/03/2012 23 / 66

e e e

R´seaux de Petri avec arcs de lecture
e

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: Un RdP avec arc de lecture

t
2
{P1 , P2 , P4 } → {P1 , P3 , P4 } . . .

e 20/03/2012 23 / 66

e e e

R´seaux de Petri ` hyperarcs inhibiteurs (logiques)
e a

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: RdP ` hyperarcs inhibiteurs
a

{P1 , P2 , P4 }

e 20/03/2012 24 / 66

e e e

e a

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

Figure: RdP ` hyperarcs inhibiteurs : t1 inhib´e lorsque (M(P3 ) ≥ 1 et
a e
M(P4 ) ≥ 1)

2 t
{P1 , P2 , P4 } → {P1 , P3 , P4 }

e 20/03/2012 24 / 66

e e e

e a

P1 P2 P4

t1 t2 t4

P3

t3

a

2 t 3 t 1t
{P1 , P2 , P4 } → {P1 , P3 , P4 } → {P1 , P4 } → . . .

e 20/03/2012 24 / 66

e e e

e e e

t+
a,{}

ka,{} + 1 sc−>a

sc→a , + ka,{} + 1
sc−>a
t−
a,{}
cN
c a aN ka,{c} + 1 sc−>a
ka,{} ka,{c}
t+
a,{c}

ka,{c} + 1 sc−>a

t−
a,{c}

Figure: Traduction vers les r´seaux de Petri
e

e 20/03/2012 25 / 66

e e e

e e e

Analyse
Traduction automatis´e
e
R´seau born´ → moindre coˆt des arcs de lecture et hyperarcs
e e u
inhibiteurs logiques

e 20/03/2012 26 / 66

Mod´lisation des d´lais
e e

Sommaire

a e a e

e e

e e e

e e
e
e
e e e

e 20/03/2012 27 / 66

e e

Limites des mod´lisations discr`tes
e e

2

a 1 a
δfa+ δca− 0

1
c c
0
δfc+

2
f 1 f
0

e 20/03/2012 28 / 66

e e

Enjeux de la synth`se de param`tres temporels
e e

Probl`mes
e
Inf´rer les d´lais de production et d´gradation
e e e
Prendre en compte les m´canismes d’accumulation
e
(ordre/contre-ordre)

e 20/03/2012 29 / 66

e e

Contexte et objectifs (2/2)

Bibliographie : (non exhaustive) :
Extensions temporelles et stochastiques des r´seaux de Petri [C.
e
Chaouiya & E. Remy & D. Thieﬀry] [CRT08],
Contraintes (Biocham) [F. Fages] [RBFS08],
Alg`bre de processus stochastique (BioSpi et Spim) [C. Priami et A.
e
Regev] [PRSS01]
Model Checking probabiliste (Prism) [M. Kwiatkowska & D. Parker]
[HKN+ 08],
Automates temporis´s [H. Siebert & A. Bockmayr] [SB08] et
e
automates lin´aires hybrides [J. Ahmad & O. Roux] [ABC+ 07],
e

e 20/03/2012 30 / 66

e e Enrichissement des mod`les formels
e

Enrichissement des mod`les
e

Adapter le mod`le aux enjeux biologiques
e
Introduction de d´lais ⇒ syst`mes de transitions temporisés
e e e
Nćessit´ de mod´liser des tˆches avec suspension/reprise ⇒ int´grer
e e e a e
la notion de chronom`tres
e
Compromis expressivit´/dćidabilit´
e e e

e 20/03/2012 31 / 66

e

Probl´matique (2/2)
e

Choix d’un mod`le de temps appropri´ pour S
e e
Temps dense ?
Temps discret ?

Inf´rence et v´rification de propri´t´s temporelles quantitatives
e e ee
⇒ M´thodes efficaces d’exploration de l’espace d’´tats
e e
⇒ Structures de donnés compactes pour la repr´sentation et le calcul
e e
de l’espace d’´tats
e

e 20/03/2012 32 / 66

e

R´seaux de Petri temporels - Pr´sentation
e e

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un RdPT en temps dense

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2
→
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2
e 20/03/2012 33 / 66

e

e e

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un RdPT en temps dense

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 } {P1 , P3 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2 t2 θ(t1 ) = 0.2 0.9
→ → → ...
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2 θ(t3 ) = 0
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2 θ(t4 ) = 0.2
e 20/03/2012 33 / 66

e

e e
P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un RdPT en temps discret

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 } {P1 , P3 , P4 } {P1 , P3 , P4 }
θ(t1 ) = 0 1 θ(t1 ) = 1 t2 θ(t1 ) = 1 1 θ(t1 ) = 2 1
→ → → → ...
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 1 θ(t3 ) = 0 θ(t3 ) = 1
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 1 θ(t4 ) = 1 θ(t4 ) = 2

e 20/03/2012 33 / 66

e

`
R´seaux de Petri temporels - A propos des arcs de lecture
e

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un autre RdPT (en temps dense)

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2
→
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2
e 20/03/2012 34 / 66

e

`
e

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un autre RdPT (en temps dense)

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 } {P1 , P3 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2 t2 θ(t1 ) = 0 0.9
→ → → ...
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2 θ(t3 ) = 0
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2 θ(t4 ) = 0.2
e 20/03/2012 34 / 66

e

`
e

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un RdPT avec arcs de lecture

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2
→
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2
e 20/03/2012 34 / 66

e

`
e

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]


{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 } {P1 , P3 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2 t2 θ(t1 ) = 0.2 0.9
→ → → ...
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2 θ(t3 ) = 0
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2 θ(t4 ) = 0.2
e 20/03/2012 34 / 66

e

`
e

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]


Th´or`me
e e
Les RdPT avec arcs de lecture sont plus expressifs que les RdPT.
e 20/03/2012 34 / 66

e

R´seaux de Petri ` chronom`tres - SwPN
e a e

Objectif
Pouvoir m´moriser l’´tat d’une action qui est suspendue
e e

Solution
´
Etendre les RdPT avec la notion de chronom`tre
e

Ressources et priorit´s sur les places [RD01] ou les transitions
e
[BFSV04]
Arcs activateurs [BLRV07]
Hyperarcs inhibiteurs [RL04] :

Si t est sensibilisé par le marquage M :
e
˙
t est inhibé par M ⇒ θ(t) = 0
e
˙
t n’est pas inhibé par M ⇒ θ(t) = 1
e

e 20/03/2012 35 / 66

e

R´seaux de Petri temporels ` hyperarcs inhibiteurs
e a

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Les SwPN : mod`le de RdP ` chronom`tres
e a e

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2
→
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2
e 20/03/2012 36 / 66

e

e a

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un SwPN : t1 inhib´e lorsque (M(P3 ) ≥ 1 et M(P4 ) ≥ 1)
e

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 } {P1 , P3 , P4 } {P1 , P3 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2 t2 θ(t1 ) = 0.2 1 θ(t1 ) = 0.2
→ → →
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2 θ(t3 ) = 0 θ(t3 ) = 1
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2 θ(t4 ) = 0.2 θ(t4 ) = 1.2
e 20/03/2012 36 / 66

e

e a

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un SwPN : apr`s que t1 a ´t´
e ee r´activ´e
e e

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 } {P1 , P3 , P4 } {P1 , P3 , P4 }
{P1 , P4 }
θ(t1 ) = 0 0.2 θ(t1 ) = 0.2 t2 θ(t1 ) = 0.2 1 θ(t1 ) = 0.2 t3
→ → → → θ(t1 ) = 0.2
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 0.2 θ(t3 ) = 0 θ(t3 ) = 1
θ(t4 ) = 1.2
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 0.2 θ(t4 ) = 0.2 θ(t4 ) = 1.2
e 20/03/2012 36 / 66

e

e a

P1 P2 P4

t1 [5,6] t2 [0,1] t4 [2,4]

P3

t3 [1,2]

Figure: Un SwPN en temps discret

{P1 , P2 , P4 } {P1 , P2 , P4 } {P1 , P3 , P4 } {P1 , P3 , P4 }
{P1 , P4 }
θ(t1 ) = 0 1 θ(t1 ) = 1 t2 θ(t1 ) = 1 1 θ(t1 ) = 1 t3
→ → → → θ(t1 ) = 1
θ(t2 ) = 0 θ(t2 ) = 1 θ(t3 ) = 0 θ(t3 ) = 1
θ(t4 ) = 2
θ(t4 ) = 0 θ(t4 ) = 1 θ(t4 ) = 1 θ(t4 ) = 2
e 20/03/2012 36 / 66

e

S´mantiques
e

Hypoth`ses fondamentales
e
S´mantique mono-serveur
e
S´mantique interm´diaire
e e
S´mantique forte
e

Choix d’un mod`le de temps appropri´
e e
S´mantique en temps dense : ´volution continue du temps
e e
S´mantique en temps discret : le temps
e saute d’un entier `
a
l’autre lors d’un tic d’horloge

e 20/03/2012 37 / 66

e

Synth`se sur les arcs ”logiques”
e

Mod`les discrets
e
Les arcs de lecture n’ajoutent pas d’expressivit´ aux RdP.
e
Les arcs de reset ajoutent de l’expressivit´ aux RdP.
e
Les arcs inhibiteurs logiques ajoutent de l’expressivit´ aux RdP.
e

Mod`les temporels
e
Les arcs de lecture ajoutent de l’expressivit´ aux RdPT (mais pas aux
e
SwPN).
Les arcs de reset ajoutent de l’expressivit´ aux RdPT (mais pas aux
e
SwPN).
Les arcs inhibiteurs logiques ajoutent de l’expressivit´ aux RdPT
e
(mais pas aux SwPN).

e 20/03/2012 38 / 66

e

Compromis expressivit´/dćidabilit´
e e e

Probl`me
e
En temps dense, l’accessibilit´ d’´tat d’un SwPN, mˆme born´, est
e e e e
indćidable [BLRV07].
e

De la traduction des RdPT en temps discret en RdP non-temporis´, nous
e
pouvons d´duire :
e
Thór`me
e e
En temps discret, l’accessibilit´ d’´tat d’un SwPN born´ est dćidable.
e e e e

e 20/03/2012 39 / 66

e

R´sultats de dćidabilit´
e e e

RdPT SwPN
Temps dense Temps discret Temps dense Temps discret
Gń´ral Born´s
e e e Gń´ral
e e Born´s
e Gń´ral Born´s
e e e Gń´ral
e e Born´s
e
Bornitude I D I (thm 6.5) D I I I (thm 6.7) D (thm 6.9)
k-bornitude I D D D I I D (thm 6.9) D (thm 6.9)
Vivacit´
e I D I (thm 6.5) D I I I (thm 6.7) D (thm 6.9)
Access. marquage I D I (thm 6.5) D I I I (thm 6.7) D (thm 6.9)
Access. d’´tat
e I D I (thm 6.5) D I I I (thm 6.7) D (thm 6.8)

Table: Dćidabilit´ pour les RdPT et les SwPN
e e

e 20/03/2012 40 / 66

e e Exploration de l’espace d’´tats
e

Probl`me
e
L’espace d’´tats d’un RdPT/SwPN est inﬁni (en g´n´ral)
e e e

D´termination de l’espace d’´tats des SwPN en temps dense
e e
Techniques d’abstractions (semi-algorithmes) ⇒ Regrouper les ´tats en
e
classes d’´quivalence
e

D´termination de l’espace d’´tats des SwPN en temps discret
e e
´
Enum´rer l’ensemble des ´tats
e e
Adapter les m´thodes symboliques du temps dense au temps discret
e

e 20/03/2012 41 / 66

e

Quel rapport entre temps discret et discr´tisation du temps
e
dense ?

Question
Peut-on envisager l’espace d’´tats des r´seaux en temps discret comme la
e e
discr´tisation de l’espace d’´tats du mod`le associ´ en temps dense ?
e e e e

Probl`mes
e
Identiﬁer les cas o` la discr´tisation est correcte
u e
Proposer un algorithme calculant symboliquement l’espace d’´tats
e
V´riﬁer les propri´t´s TCTL du SwPN ` l’aide de cet algorithme
e ee a

e 20/03/2012 42 / 66

e

Abstraction de l’espace d’´tats des RdPT en temps dense
e
Probl`me
e
Regrouper les ´tats en classes d’´quivalence (abstraction)
e e

⇒ Utilisation du graphe des classes [BM83]

RdPT et certaines classes d’´tats des SwPN : encodage du domaine par
e
une Diﬀerence Bound Matrix (DBM) [dij ]i,j∈[0..n] :
−d0i ≤ θi − 0 ≤ di0 ,
θi − θj ≤ dij
e 20/03/2012 43 / 66

e

Abstraction de l’espace d’´tats des SwPN en temps dense
e

e e e ¯
SwPN : Poly`dres g´n´raux Aθ ≤ B

e 20/03/2012 43 / 66

e

Graphe des classes d’´tats
e

Graphe des classes

SwPN
P1 P2

t1 [5,6] t2 [0,1]

P4 P3

t4 [2,4] t3 [1,2]

e 20/03/2012 44 / 66

e

Classes d’´tats pour les SwPN en temps discret
e

Objectif
´
Etendre le principe des classes d’´tats au temps discret
e

e 20/03/2012 45 / 66

e

Classes d’´tats pour les SwPN en temps discret
e

⇒ D´ﬁnir des classes d’´tats symboliques
e e

e 20/03/2012 45 / 66

e

Classes d’´tats symbolique pour les SwPN en temps discret
e

e 20/03/2012 46 / 66

e

Probl`me pos´ par la discr´tisation des classes symboliques
e e e

Question
Le successeur en temps discret d’une classe symbolique (M, Poly )
co¨ıncide-t-il avec la discr´tisation du successeur en temps dense de cette
e
classe ?

e 20/03/2012 47 / 66

e

e e e

Question
Le successeur en temps discret d’une classe symbolique (M, Poly )
co¨ıncide-t-il avec la discr´tisation du successeur en temps dense de cette
e
classe ?

R´ponse
e
Oui dans le cas des RdPT [Pop91, PZ96].
Et pour les SwPN ?

e 20/03/2012 47 / 66

e

e e e

θ(t) θ(t)

P oly nextdense (P oly, c)

θ(c) θ(u)

(a) (b)

Question
Tous les points issus de la discr´tisation de next dense (Poly , c) poss`dent-ils
e e
un pr´d´cesseur aux coordonn´es toutes enti`res ?
e e e e
next discret (Disc(Poly )) = Disc(next dense (Poly )) ?

e 20/03/2012 47 / 66

e

e e e

nextdiscret (A, c)
θ(t) θ(t)
A

θ(c) θ(u)
(a) (b)

Question
e e
e e e e
e 20/03/2012 47 / 66

e

e e e

nextdiscret (A, c)
θ(t) θ(t)
A

B
nextdiscret (B, c)

θ(c) θ(u)
(a) (b)

Question
e e
e e e e
e 20/03/2012 47 / 66

e

e e e

Question
e e
e e e e

Notre r´ponse
e
Oui dans le cas de DBM
Identiﬁcation de la forme des premiers poly`dres non-DBM
e
apparaissant au cours du calcul : x + y (−z) ∼ c
Non d`s l’apparition d’un tel poly`dre non-DBM !
e e

e 20/03/2012 47 / 66

e

Th´or`me
e e
L’espace d’´tats d’un RdPT dot´ d’une s´mantique de temps discret et la
e e e
discr´tisation de l’espace d’´tats du r´seau associ´ en temps dense
e e e e
co¨
ıncident.
⇒ Et pour les r´seaux ` chronom`tres ?
e a e
Th´or`me
e e
L’espace d’´tats d’un SwPN dot´ d’une s´mantique de temps discret n’est
e e e
pas la discr´tisation de l’espace d’´tats du r´seau associ´ en temps dense.
e e e e

e 20/03/2012 48 / 66

e

Probl`me
e
Calculer symboliquement l’espace d’´tats des RdP ` chronom`tres ?
e a e

Thór`me
e e
Aussi longtemps que le graphe des classes d’un RdP ` chronom`tres ne
a e
fait pas intervenir de poly`dre non-DBM :
e
La discr´tisation de l’espace d’´tats du r´seau en temps dense conduit
e e e
` des ´tats appartenant tous ` l’espace d’´tats en temps discret ;
a e a e
Ensemble des traces non-temporisés du r´seau en temps dense ⊆
e e
Ensemble des traces non temporisés en temps discret.
e

e 20/03/2012 49 / 66

e

Calcul symbolique de l’espace d’´tats en temps discret
e

Principes
Calculer l’espace d’´tats du r´seau associ´ en temps dense tant
e e e
qu’un poly`dre non-DBM n’apparaˆ pas ;
e ıt
Tout poly`dre non-DBM Poly est d´compos´ en union de DBM,
e e e
DBM split(Poly ), telle que Disc(Poly ) = Disc(DBM split(Poly ))

e 20/03/2012 50 / 66

e

Calcul symbolique de l’espace d’´tats en temps discret
e
Principes
Calculer l’espace d’´tats du r´seau associ´ en temps dense tant
e e e
qu’un poly`dre non-DBM n’apparaˆ pas ;
e ıt
Tout poly`dre non-DBM Poly est d´compos´ en union de DBM,
e e e
DBM split(Poly ), telle que Disc(Poly ) = Disc(DBM split(Poly ))

e 20/03/2012 50 / 66

e

Thór`me
e e
L’algorithme de calcul symbolique de l’espace d’´tats des r´seaux en temps
e e
discret est correct en termes d’accessibilit´ et de langage.
e

Thór`me
e e
La terminaison de l’algorithme est assuré pour les SwPN born´s en temps
e e
discret.

e 20/03/2012 51 / 66

e e Int´gration des d´lais biologiques dans la mod´lisation
e e e

Des r´seaux de r´gulation vers les extensions temporelles
e e
des r´seaux de Petri
e

Principe
Discr´tiser ﬁnement les niveaux de concentration (donc les seuils) de
e
chaque g`ne
e
Associer les d´lais de production et de d´gradation aux transitions
e e
apparues sur la traduction discr`te
e

e 20/03/2012 52 / 66

e e e

e e
e

a,{} [δa,{} , δa,{} ]
+ +
t+

na .ka,{} + 1 nc .sc−>a
− −
sc→a , + [δa,{} , δa,{} ]

a na .ka,{} + 1 nc .sc−>a
c t−
a,{}
Paramètres logiques
ka,{} ka,{c} cN
aN [δa,{c} , δa,{c} ]
+ +

Délais nc .ka,{c} + 1 nc .sc−>a
+ +
δa,{} δa,{c}
t+
a,{c}
− −
δa,{} δa,{c} nc .ka,{c} + 1 nc .sc−>a
t− − −
a,{c} [δa,{c} , δa,{c} ]

Figure: Traduction vers les r´seaux de Petri temporels
e
e 20/03/2012 53 / 66

e e e

e e
e

Analyse
Ouverture au model-checking de formules TCTL
Possibilit´ d’inf´rer les param`tres temporels associ´s ` une transition
e e e e a
Automatisation de la traduction et export vers le logiciel Romeo ´

e 20/03/2012 54 / 66

e e e

Validation d’un mod`le
e

Objectif : v´rification formelle de propri´t´s sur des mod`les
e ee e
Mod´liser le syst`me S :
e e
→ r´seaux de Petri, r´seaux de Petri temporels, r´seaux de Petri `
e e e a
chronom`tres, . . .
e
Formaliser la spćification ϕ :
e
→ observateurs, logique temporelle (LTL, CTL, TCTL),. . .
Est-ce que S |= ϕ ?

Algorithmes impl´ment´s dans Romó en temps dense et en temps discret
e e e

e 20/03/2012 55 / 66

e e e

Application : r´seau p53-MdM2
e

2, -

P D
2, + 1, -
1, -
1, -
C N

1, +

Figure: R´seau tir´ de [WAjK09]
e e

e 20/03/2012 56 / 66

e e e

Application : r´seau p53-MdM2
e

Figure: Traduction en r´seau de Petri temporel
e

e 20/03/2012 57 / 66

e e e

Analyse biologique

Validation du mod`le
e
V´riﬁcation de propri´t´s (oscillations entretenues, amorties, etc.)
e ee
Model-checking de formules TCTL

Inf´rence des d´lais
e e
Model-checking de formules TCTL param´triques
e

e 20/03/2012 58 / 66

e e e

Analyse biologique

Limites
Ind´cidabilit´ du model-checking de formules TCTL, mˆme pour des
e e e
RdPT param´triques born´s [TLR09]
e e
Explosion combinatoire des ´tats
e
Limitation en taille des r´seaux et en nombre de param`tres
e e

M´thodologie
e
Identiﬁcation de sous-probl`mes int´ressants
e e
Inf´rence progressive de certains d´lais
e e

e 20/03/2012 59 / 66

Conclusion interm´diaire
e

Apports des r´seaux de Petri
e

Bilan
Mod`le intuitif, qui s’adapte facilement aux syst`mes biologiques
e e
Introduction progressive des d´lais, jusqu’` leur inf´rence
e a e
param´trique
e
Mais explosion combinatoire de l’espace d’´tats
e

Perspectives
Analyse de r´seaux multi-ćhelles
e e
Application ` l’horloge circadienne (projet CirClock)
a
Tirer profit des possibilit´s offertes au niveau chronom´trique
e e
D´velopper de nouvelles approches pour l’´tude de grands r´seaux
e e e

e 20/03/2012 60 / 66

e

Jamil Ahmad, Gilles Bernot, Jean-Paul Comet, Didier Lime, and
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B. Berthomieu and M. Menasche.
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e 20/03/2012 60 / 66

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e 20/03/2012 60 / 66

e

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e e c
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e
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e e
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e 20/03/2012 60 / 66

e

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Heike Siebert and Alexander Bockmayr.
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Theoretical Computer Science, 391(3) :258–275, 2008.
L. Jason Steggles, Richard Banks, Oliver Shaw, and Anil Wipat.
Qualitatively modelling and analysing genetic regulatory networks : a
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Bioinformatics, 23 :2006, 2007.
Louis-Marie Traonouez, Didier Lime, and Olivier (H.) Roux.
Parametric model-checking of stopwatch petri nets.
Journal of Universal Computer Science, 15(17) :3273–3304, December
2009.
D. A. Ouattara W. Abou-jaoud´ and M. Kaufman.
e
From structure to dynamics : Frequency tuning in the p53-mdm2
network. i. logical approach.
e 20/03/2012 60 / 66

Annexes

Journal of Theoretical Biology, 258 :561–577, 2009.

e 20/03/2012 61 / 66

Annexes

Inhibitions en OU : arcs inhibiteurs

{P1,P2, P3}
P1 P2
t2
P3
{P1, P3}
t1 t2
t1

t3 {P3}

t3
P4

{}

Figure: RdP ` arcs inhibiteurs
a

Inhibition
t3 inhib´e si ((M(P1 ) ≥ 1) OU (M(P2 ) ≥ 1))
e
e 20/03/2012 61 / 66

Annexes

Inhibitions en ET : hyperarcs inhibiteurs

{P1,P2, P3}
P1 P2
t2
P3
{P1, P3}
t1 t2
t1 t3

t3 {P3}

t3 t1
P4

{}

a

Inhibition
t3 inhib´e si ((M(P1 ) ≥ 1) ET (M(P2 ) ≥ 1))
e
e 20/03/2012 62 / 66

Annexes

Abstractions en temps dense

Diff´rents types de propri´t´s
e ee
Propri´t´s temporelles non quantitatives :
ee
Propri´t´ sur des traces (LTL) : graphe des classes [BD91]
ee
Propri´t´ arborescentes (CTL) : graphe des classes atomiques [BV03]
ee
Propri´t´s temporelles quantitatives
ee
Observateurs puis calcul d’accessibilit´
e
Traduction en automate temporis´ puis utilisation des outils de
e
model-checking sur les AT
V´rification ` la volé de propri´t´s TCTL
e a e ee

e 20/03/2012 63 / 66

Annexes

Apparition de poly`dres non-DBM (1/2)
e

Graphe des classes

SwPN
P1 P2

t1 [5,6] t2 [0,1]

P4 P3

t4 [2,4] t3 [1,2]

e 20/03/2012 64 / 66

Annexes

Apparition de poly`dres non-DBM (2/2)
e

Graphe des classes

SwPN
P1 P2

t1 [5,6] t2 [0,1]

P4 P3

t4 [3,4] t3 [1,2]

e 20/03/2012 65 / 66

Annexes

Traduction des born´s vers les saufs (1/2)
e

Th´or`me
e e
[BCH+ 05] ont prouv´ que les RdPT born´s et les RdPT 1-saufs ` la
e e a
Merlin sont d’expressivit´ ´quivalente en termes de bisimulation
ee
temporelle.

e 20/03/2012 66 / 66

Annexes

Traduction des born´s vers les saufs (1/2)
e

Th´or`me
e e
[BCH+ 05] ont prouv´ que les RdPT born´s et les RdPT 1-saufs ` la
e e a
Merlin sont d’expressivit´ ´quivalente en termes de bisimulation
ee
temporelle.

Notre contribution
G´n´ralisation aux intervalles ouverts
e e
Extension aux SwPN

e 20/03/2012 66 / 66

Modèles pour l'inférence de paramètres temporels des réseaux de régulation biologiques - cours de mars 2012

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