Oncogenetique oi 13 09 11

Analyses de situations où des anomalies génétiques prédisposent à différents cancers Ce n’est pas de la recherche ONCOGENETIQUE FMC Le Bailleul 13 sept 2011 Dr Olivier Ingster CCP Angers

90% - 95% Cas sporadiques Cas héréditaires (première maladie génétique) Multifactoriels ? Héréditaires cachés ? 5 % – 10 % Buts • Dépistage, prévention • Traitements Prédisposition Génétique au cancer Digestif : inca à développer Cancer du sein /ovaire OK Endocrinologie/Pédiatrie/Dermatologie

PREAMBULE Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer durant ces 15 dernières années (penser et pouvoir reprendre des anciens dossiers) Cas index / Famille à risque ne signifient pas mutation +++ Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas index Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif Un patient indemne d’une mutation familiale évite le suivi lourd d’un patient muté en sur-risque de cancer

C. NOGUES Eurocancer 2009 Prédisposition cancers seins / ovaires

Tumeurs fréquentes cancer du sein / ovaire cancer colorectal / utérus Tumeurs rares rétinoblastome néphroblastome carcinome médullaire de la thyroïde mélanome malin Syndromes de Prédisposition Héréditaire au Cancer

BRCA1 Sein - Ovaire - - Cancer Sein/Ovaires Fam. BRCA2 Sein - Ovaire - Pancréas - Prostate Cancer Sein/Ovaires Fam. MMR Colon - Endomètre - Estomac - Grêle HNPCC Voies biliaires - Rein/Uretère - Ovaire + Glioblastome Turcot + Tumeurs sébacées Muir-Torre NF1 Phéochromocytome - Sarcomes Neurofibromatose 1 Méningiomes - Ependymomes - T. endocrines APC Colon - Duodénum - Desmoïdes PAF Hépatoblastome - Thyroïde - Médulloblastome NF2 Schwannomes - Méningiomes - Gliomes Neurofibromatose 2 STK11 Ovaire - Testicule - Pancréas - Colon Peutz-Jeghers Duodénum - Grêle - Foie - Col utérin TCS1-2 Rein - Ependymomes Sclérose Tubéreuse Astrocytomes - Hamartomes WT1 Néphroblastome - Mésothéliome WAGR, Denys-Drash Gonadoblastome RB1 Rétinoblastome - Ostéosarcomes Rétinoblastome Familial Pinéalome - Leucémies - Lymphomes p53 , CHK2 Sarcomes - Lymphomes - Sein - Colon Li-Fraumeni VHL Rein - Hémangioblastomes von Hippel Lindau Phéochromocytome PTEN Sein - Rein - Pancréas - Spinocellulaires Cowden SMAD4 BMPR1A Colon - Polypose Juv. ou Mixte MEN1 Carcinoïdes - Ovaire Néoplasie Endocrine 1 RET Thyroïde - Phéochromocytome Néoplasie Endocrine 2 T. parathyroïde MTS1, CDKN2 Mélanome - Colon - Pancréas Mélanome Familial CDH1 Estomac - Colon - Sein Cancer de l’Estomac Fam . MYH Colon , duodénum Nombreux gènes dont les anomalies prédisposent aux cancers

Consultation d’Oncogénétique , en pratique Les consultants viennent soit de leur propre initiative en fonction des antécédents familiaux et/ou personnels soit envoyés par un médecin généraliste ou spécialiste

Critères de suspicion de cancers familiaux Transmission Autosomique Dominante : 1 gène muté entraîne la maladie Homme = Femme Risques de transmission de 50% / Plusieurs générations Début précoce, sujets jeunes Atteintes multiples d’emblée

Consultation d’Oncogénétique Première étape ATCD personnels et familiaux (ATCD du conjoint +++) CR anapath; attention chez les femmes pb ventre ??? (colon, utérus, ovaires) Possibilités d’infirmer ou de confirmer le caractère génétique Génétique moléculaire sur le sang ou les tumeurs +++ Immunohistochimie sur la tumeur TESTER LA PERSONNE ATTEINTE  Évaluation pour la famille BRCA 1 , BRCA2 : 1/2 MLH1, MSH2, MSH6 : 1 / 2 APC : 1 / 2 MYH : 1 / 4

Consultation d’Oncogénétique Deuxième étape Confirme ou infirme une prédisposition génétique Évaluer les risques de cancer chez la personne qui consulte Dispositions à prendre en matière de dépistage ou de prévention - Décrire les stratégies adaptées aux différents niveaux de risque Les cas-index devront transmettre l’information à leurs apparentés (courriers aux correspondants complets , MG) Consentement éclairé en consultation OBLIGATOIRE Rendu des résultats en consultation OBLIGATOIRE

Prédisposition cancers seins/ovaires

Transmission autosomique dominante : maternelle et paternelle

Deux types de test génétiques sein/ovaire Test du cas index Long, difficile, nécessité de cribler tous les gènes impliqués Signification limitée si test – Test du cas apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée Simple, limité au gène et à la mutation identifiée Rapide en quelques semaines Réponse claire si test -, on permet de rassurer 50% des femmes Réponse claire si test +, prise en charge médicale, chirurgicale

Risque tumoral des patientes porteuses d’une M BRCA1/2 Risque de cancer du sein < 70 ans BRCA 1 : 75 % BRCA 2 : 50 % Risque de cancer de l’ovaire < 70 ans BRCA 1 : 45 % BRCA 2 : 10 % Risque de cancer < 45 ans BRCA1: sein 25% et ovaire 10% BRCA2: sein 7% et ovaire 1%

On additionne chaque branche parentale séparément Séreux avant 70 ans INCA 2008 Ne pas se poser de questions Médullaire, GradeIII, Triple négatif, Prostate, Pancréas

1, 2, 3 : T Sein, 65 ans 3 1 2 P prédisposition 1, 2, 3 : 20 % 1 2 3 P prédisposition 1, 2, 3 : 74 % 1, 2, 3 : T Sein, 55 ans T Sein, 28 ans 1 P prédisposition 1 : 36 % 1 T Sein, 28 ans P prédisposition 1: 5 % âge 65 ans

INCA 2009 Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants Examen clinique 2 fois / an à partir de 20 ans Examen radiologique : échographie, mammographie IRM / an / 30 ans Chirurgie prophylactique ovarienne Chirurgie prophylactique mammaire 5 ans avant le premier cancer Attention : Famille à haut risque sans mutation

Prédisposition aux cancers du colon

3 pathologies : HNPCC / APC / MYH

Syndrome de Lynch ou HNPCC Hereditary non polyposis colorectal cancer (5% CCR) Autosomique dominant Gène MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Risque de 50 % pour la descendance mais aussi pour les frères et sœurs et les parents (Étendre l’enquête oncogénétique) Tester les apparentés dès 18 ans Faire attention, il n’y a pas que le cancer du colon il y a les autres localisations appartenant au spectre HNPCC /difficultés différents spécialistes d’organes

Spectre tumoral étroit Cancer colorectal +++ (gastro-entérologues) Cancer de l’endomètre +++ (gynécologues) Cancer intestin grêle Carcinome urothélial voies urinaires supérieures (urologues) Spectre tumoral élargi Adénocarcinome gastrique Cholangio-carcinome Cancer de l’ovaire (gynécologues) Glioblastome (neurochirurgiens) Carcinome sébacée (dermatologues)

Critères simplifiés/Alerte K colon < 50 ans Adénome 10 mm < 40 ans 2 sujets liés au premier degré sur 2 générations du spectre étroit HNPCC (colorectal, endomètre , ovaire, estomac , intestin grêle , urothélial) K primitifs multiples des spectres HNPCC dont un < 50 ans K < 60 ans IHC /MSI (tumeur instable), le demander facilement +++ MUTATION FAMILIALE (ne pas faire de calcul de risque) Etroit colon, endomètre, grêle, urothélium Élargi ovaire, estomac, cholangio, glioblastome,carcinome sébacée

Si mutation Risques tumoraux et HNPCC % à 70 ans HOMMES FEMMES CCR 40 % 30 % ENDOMETRE 30 +++ ESTOMAC 1 % 1 % GRELE 1 % 1 % VOIES BILIAIRES 1 % 1 % VOIES URINAIRES 1% 1 % OVAIRES 8 %

Même si mutation absente parfois même CAT que famille à risque HNPCC + 15% des CCR sporadiques Et IHC HNPCC Normale Demande facile mais récupérer les résultats +++ D ’après S.Olchwang

Dès 20 ans coloscopie complète avec coloration vitale tous les 2 ans (CCR parfois très jeune, dégénérescence accélérée et lésion plane) Au moins une fibroscopie gastrique lors de la première coloscopie (sauf si ATCD on la renouvelle) Examen gynécologique avec échographie endovaginale au moins tous les 2 ans avec échographie et prélèvement endométrial à partir 30 ans INCA 2009 Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants

INCA MAI 2009 Hystérectomie avec annexectomie peut être envisagée chez les femmes mutées après l’accomplissement des projets parentaux en cas de chirurgie colique chez les femmes ménopausées

( Faivre et al 2009) Recommandations groupe à risques en dehors HNPCC/APC/MYH/autres maladies génétiques

Peu de consultations inutiles Déjà poser la question des ATCD familiaux c’est répondre +++ Famille découverte souvent tardivement après plusieurs cancers CONCLUSIONS

POURQUOI Y PENSER BENEFICES - Suivi différent ---> dépistage précoce d’une autre tumeur pour le cas index/ chirurgie prophylactique - Prise en charge de la famille évitant une découverte tardive d’un cancer INCONVENIENTS - Psychologiques +++

Médecins généralistes Spécialistes Cancérologues Chirurgiens Anatomopathologistes Généticiens RCP FAMILLE COLLABORATIONS

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