Aies
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O documento discute a glândula supra-renal, seus hormônios e os corticosteroides. A supra-renal produz hormônios esteroides como a aldosterona e o cortisol. Os corticosteroides como a prednisona mimetizam os efeitos do cortisol e são usados como anti-inflamatórios e imunossupressores. O documento descreve os efeitos metabólicos e mecanismos de ação dos corticosteroides, bem como suas toxicidades e interações medicamentosas.
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- 1. 15/04/2014 1 AIES Anti-inflamatórios esteroidais: glicocorticoides CORTEX SUPRA-RENAL A supra-renal (ou adrenal), localizada acima de cada rim, com dimensões aproximadas de 5 cm. por 1 cm., apresenta 2 tecidos histologicamente e fisiologicamente bem distintos: Medula Córtex.
- 2. 15/04/2014 2 Esteroides suprarenais A medula secreta adrenalina e nor-adrenalina e faz parte do sistema nervoso autônomo (simpático). Já o córtex, importante glândula endócrina, produz e secreta dezenas de hormônios. Todos os hormônios secretados por este tecido são sintetizados a partir do colesterol e pertencem, portanto, ao grupo dos hormônios esteroides. SUPRA-RENAIS: MEDULA E CÓRTEX Medula: adrenalina e noradrenalina estresse, luta, fuga (lembrar do simpático): aumento da frequência cardíaca, desvio do sangue para o cérebro e músculos, dilatação das pupilas, etc. Córtex: Cortisona (cortisol) anti-inflamatório. Promove a degradação de proteínas musculares e conversão de aminoácidos em glicose em períodos de jejum ou exercício prolongado Aldosterona: estimula a absorção de Na+ pelos rins = pressão sanguínea
- 3. 15/04/2014 3 Regulação da síntese ADH Hormônio antidiurético ACTH hormônio adrenocorticotrófico CRF fator liberador de corticotrofina
- 4. 15/04/2014 4 Esteroides suprarrenais Os diversos hormônios produzidos pela córtex da adrenal, de acordo com seus efeitos, são divididos em grupos: Mineralocorticoides: Glicocorticoides: Androgênios: Esteroides suprarrenais Mineralocorticoides: atuam no metabolismo de minerais, principalmente no controle dos íons sódio e potássio. Principal mineralocorticoide aldosterona. Outros mineralocorticoides Desoxicorticosterona Corticosterona.
- 5. 15/04/2014 5 Esteroides suprarrenais Glicocorticoides: Atuam no metabolismo dos carboidratos, proteínas e gorduras. O principal hormônio deste grupo é o cortisol. Androgênios: Produzem efeitos masculinizantes, semelhantes àqueles produzidos pela testosterona, secretada em grande quantidade pelas gônadas masculinas. ALDOSTERONA Principal mineralocorticoide, controla os níveis plasmáticos dos íons sódio e potássio. Exerce seu efeito no túbulo contornado distal e no ducto coletor do néfron, Aumentando a reabsorção de sódio e a excreção de potássio.
- 6. 15/04/2014 6 CORTISOL Exerce importantes efeitos no metabolismo dos carboidratos, proteínas e gorduras. Além disso estabiliza membrana de lisossomas. Efeitos no metabolismo dos carboidratos: O cortisol reduz a utilização da glicose pelas células, reduz a glicogênese e aumenta a glicogenólise. Como consequência aumenta a glicemia. Efeitos no metabolismo das proteínas O cortisol faz com que as células, de um modo geral, reduzam a síntese de proteínas e aumentem a lise das mesmas: Isso promove Redução das proteínas e Aumento na quantidade de aminoácidos circulantes. No fígado ocorre o contrário: Aumento na síntese e redução na lise proteica. Como consequência, aumento na quantidade de proteínas plasmáticas.
- 7. 15/04/2014 7 CORTICOSTERÓIDES A concentração de glicocorticoide circulante é regulada através do ajuste do eixo hipotalâmico- hipofisário-adrenal, influenciado por fatores como o ritmo circadiano o stress e o feedback negativo exercido pelo próprio hormônio glicocorticoide, agindo sobre os receptores glicocorticoides (GR), presentes no hipotálamo e na hipófise Mecanismos que regulam a biossíntese e liberação Glicocorticoides 1. CRF – fator liberador de corticotrofina secretado pelo hipotálamo; age na hipófise 2. ACTH – Hormônio Adreno-corticotrófico ou corticotrofina secretado pela hipófise anterior; age na córtex da adrenal Mineralocorticoides 1. Sistema renina-angiotensina
- 8. 15/04/2014 8 Cortisol é um hormônio corticosteróide produzido pela glândula supra-renal que está envolvido na resposta ao estresse; ele aumenta a pressão arterial e o açúcar do sangue, além de suprimir o sistema imune. A prednisona é um fármaco corticoide sintético que tem efeito de glucocorticoide Glicocorticoides Hormônios sintéticos Mimetizam o cortisol endógeno Ação predominante sobre o metabolismo glicídico Atividade mineralocorticoide paralela (aldosterona) Síntese: aumento de potência e redução de efeitos indesejáveis
- 9. 15/04/2014 9 Glicocorticoides Obtidos a partir de mudanças estruturais dos glicocorticoides naturais Pela adição de radicais OH- e CH3 Assim temos um aumento de potência, diminuição das atividades Mineralocorticoides e aumento das atividades Glicocorticoides Representam este grupo: predinisona predinisolona metilpredinisolona dexametasona outros... Esteróides (AIH) Classificação conforme a duração de efeito Curta (< 12 h) Potência relativa Hidrocortisona 1,0 Cortisona 0,8 Intermediária (18-36 h) Prednisona 4,0 Prednisolona 4,0 Metilprednisolona 5,0 Triancinolona 5,0 Longa (36-54 h) Betametasona 25,0 Dexametasona 25,0 Parametasona 10,0
- 10. 15/04/2014 10 Corticosteroides Potência anti- inflamatória Potência de retenção de Na Ação curta (12 hs) Hidrocortisona 1 1 Cortisona 0.8 0.8 Fludrocortisona 10 125 Ação intermediaria (12-36hs) Prednisona 4 0.8 Prednisolona 5 0.8 metilprednisolona 5 0.5 Triancinolona 5 0 Ação longa (36-72 hs) Parametasona 10 0 Betametasona 25 0 Dexametasona 25 0 flumetasona 30 0 Prednisona Pivalato de tixocortol Propionato de fluticasona Dipropionato de beclometasona budesonida GLICOCORTICÓIDES ANTI-INFLAMATÓRIOS
- 11. 15/04/2014 11 Esteróides (AIH) Usos Substitutivo (insuficiência adrenal e hiperplasia adrenal congênita) Doses fisiológicas (equiv.: 10 mg cortisol/dia) Anti-inflamatório (doses farmacológicas) Imunossupressor (altas doses) Mecanismo de ação Modificação de receptores Translocação ao núcleo Ativação da transcrição gênica (DNA) mRNA ativa a síntese de proteínas e peptídeos reguladores Processo tempo-dependente Ação a curto prazo?
- 12. 15/04/2014 12 Mecanismo Receptores esteroidais intra-celulares Difusão passiva dos esteroides para dentro da célula Fixação a um receptor específico citoplasmático (GR) Fosfoproteína – domínio carboxi-terminal e de ligação - DNA Ativação do complexo Receptor-Esteroide Translocação e fixação ao DNA no núcleo Formação de RNA Estímulo da síntese de proteínas que mediam os efeitos fisiológicos ou farmacológicos do esteroide Sítios de ação Macrófagos e monócitos Ác. Araquidônico e seus derivados Redução de: vasodilatação; permeabilidade; sensibilização de nociceptores; resposta imune Citocinas (IL-1 e 6; TNF-alfa) Redução de: ativação de linfócitos T e fibroblastos Células endoteliais Citocinas (IL-1) Redução de: adesão de leucócitos
- 13. 15/04/2014 13 Farmacocinética Absorção Oral boa, exceto Aldosterona e Desoxicorticoesterona IM– absorção rápida de sais solúveis (fosfatos, succinatos) absorção lenta de sais insolúveis (acetatos) IV– apenas os sais solúveis ação rápida em casos de emergência Os corticoides naturais circulam ligados a proteína transportadora na faixa de 95%. Os semissintéticos circulam ligados em menor escala. Estes são metabolizados pelo fígado e eliminados pelos rins. Esta metabolização é lenta. Efeitos Metabólicos Carboidratos: favorece o acúmulo de glicogênio hepático estimula a gliconeogênese diminui a captação periférica de glicose (músculo, linfócitos, tecido adiposo) elevação da glicemia; glicosúria secundária (efeito diabetogênico) Proteico: aumento do catabolismo proteico diminuição na produção de anticorpos mobilização dos aminoácidos dos tecidos balanço nitrogenado negativo cicatrização lenta
- 14. 15/04/2014 14 Efeitos Metabólicos Lipídeos: favorece a lipólise; aumento de ácidos graxos livres circulantes redistribuição de gorduras: (face, nuca, supra-escapular e perda de tecido adiposo nas extremidades) Equilíbrio Hidroeletrolítico retenção de Na+ e eliminação de K+ e H+ hipocalemia e alcalose metabólica edema Efeitos Metabólicos Efeito Anti-inflamatório Base fundamental do uso clínico destas drogas Inibição da vasodilatação, da permeabilidade vascular, de exudato e da proliferação celular típicos dos processos inflamatórios Este efeito é inespecífico e independente do agente desencadeante, seja ele físico, químico ou infeccioso
- 15. 15/04/2014 15 Efeitos Metabólicos Efeito na Resposta Imunológica Diminui a competência do sistema imune Efeito Antialérgico (anti-histamínico) Supressão inespecífica da resposta inflamatória Efeitos Metabólicos Elementos Figurados do Sangue diminuição do número de linfócitos e eosinófilos incremento do número de hemácias, plaquetas e neutrófilos Gastrointestinais diminuição da produção da barreira de muco no estômago incremento da produção de ácido clorídrico e pepsina
- 16. 15/04/2014 16 Efeitos Metabólicos Cardiovasculares aumento da reatividade vascular aos vasoconstrictores hipertensão arterial sistêmica Sistema Musculoesquelético diminuição da absorção de Ca2 redução da consolidação de fraturas e da densidade óssea retardo no crescimento Toxicidade e efeitos colaterais Dependente de efeitos metabólicos hiperglicemia, glicosúria, redistribuição de gorduras (“nuca de búfalo” e “face de lua cheia”), debilidade muscular (miopatia esteroidal) secundária ao efeito anti- anabólico, osteoporose e risco de fraturas com difícil consolidação Dependentes do efeito sobre o equilíbrio hidroeletrolítico Retenção de Na+ e água edemas, hipertensão, agravamento da ICC Maior susceptibilidade a infecções e agravamento das mesmas Imunodepressão Transtornos Oculares (cataratas e aumento da PIO) Dispepsia, risco de úlcera gástrica
- 17. 15/04/2014 17 Toxicidade e efeitos colaterais Inibição Hipofisária 1. Administração de corticoides exógenos inibirá a secreção de ACTH 2. Atrofia adrenal a longo prazo 3. Quadro de hipofunção da adrenal (hipoadrenocorticismo) por 6 a 12 meses O Hipoadrenocorticismo induzido depende da dose e tempo de administração. Prevenção Terapia Alternante ou Intermitente - dose dupla à usual, em dias alternados - retirada gradual Interações Medicamentosas Indução metabólica: Carbamazepina, barbituratos, Fenobarbital; fenitoína, hidantoínas, anti-histamínicos ou Rifampicina Inibição metabólica: Estrógenos e anticoncepcionais orais: produção de CBG meia vida do corticoide Diuréticos: hipocalemia mais significativa Sinergismo de efeito: Adrenalina e Imunossupressores Anticolinérgicos ou antidepressivos: aumento drástico da PIO Insulina ou Hipoglicemiantes orais: Produção aumentada pela hiperglicemia necessidade de aumento da dose Redução da absorção: Antiácidos Redução da eliminação: Eritromicina
- 18. 15/04/2014 18 Precauções Proibidos na presença de úlceras estomacais, osteoporose, micoses, psicoses, tuberculose Uso com muito cuidado em diabéticos, hipertensos, IC, epiléticos, IR e infecciosas Esteroides: Critério de escolha Uso sistêmico agudo: qualquer agente Uso sistêmico crônico: prednisona ou metilprednisolona (experiência de emprego e duração de efeito intermediária) Uso tópico: beclometasona e budesonida (inalatório); triamcinolona e metilprednisolona (intra-articular); hidrocortisona, triancinolona, betametasona, halcinonida e clobetasol (cutâneo)
- 19. 15/04/2014 19 Indicações - Esteroides (AIH) Processos inflamatórios agudos Doenças autoimunes Manifestações alérgicas Transplante de órgãos Afecções hematológicas Afecções dermatológicas Afecções renais Afecções respiratórias Afecções intestinais Afecções neurológicas Afecções oculares Indicações: Uso sistêmico Doenças do colágeno LES (atividade); polimiosite, dermatomiosite, polimiosite, vasculites sistêmicas; AR; OA (não- sistêmico); Doenças respiratórias Sarcoidose; asma aguda grave; asma crônica recorrente; exacerbações de DPOC; prevenção da sínd. da angústia respiratória do RN; SARA (não)
- 20. 15/04/2014 20 Indicacoes: Uso sistêmico Doenças renais Nefropatia membranosa idiopática, glomerulonefrite membrano-proliferativa, esclerose focal (controverso); síndrome nefrótica de mínimas alterações Doenças hematológicas Anemia hemolítica autoimune; púrpura trombocitopênica idiopática; CIVD, aplasia medular e anemia perniciosa (controverso); LLA, MM e linfomas (adjuvante) Indicacoes: Uso sistêmico Doenças gastrointestinais e hepáticas RCU (Retocolite Ulcerativa) e doença de Crohn (não- responsivas; risco de mascaramento); intolerância ao glúten não-responsiva à dieta; hepatite crônica ativa (com imunodepressores) Doenças alérgicas Anafilaxia (coadjuvantes); edema angioneurótico, doença do soro, hipersensibilidade a drogas e picadas de insetos, urticária crônica (coadjuvantes) Outras Edema cerebral neoplásico ou parasitário; FR aguda; meningites bacteriana e tuberculosa; tuberculose miliar; pneumocistose (melhora função respiratória); artrite gotosa aguda poliarticular; transplante de órgãos; TCE e TRM
- 21. 15/04/2014 21 Indicacoes: Uso tópico Afecções dermatológicas Dermatite de contato; dermatite atópica; psoríase localizada; dermatite seborreica; líquen plano; neurodermatite; disidrose; eczemas; lúpus discóide; pênfigo vulgar; alopécia areata; dermatomicoses; prurigo nodular; quelóides; vitiligo Doenças respiratórias Asma brônquica moderada do adulto; descontinuação da corticoterapia sistêmica Afecções oculares Doenças da câmara anterior e manifestações palpebrais (riscos) Doença de Cushing Condição que ocorre pelo aumento do hormônio adrenocorticotrópico secretado pela glândula pituitária. A doença de Cushing é uma forma da síndrome de Cushing. É causada por um tumor ou hiperplasia da glândula pituitária. A síndrome de Cushing é um excesso de hormônio adrenocortical (cortisol) por qualquer que seja a causa.
- 22. 15/04/2014 22 HIPERCORTISONISMO (Síndrome de Cushing) O hiperfuncionamento da córtex Suprarrenal pode ter sua causas fora da própria Suprarrenal alteração na secreção de ACTH (por exemplo, devido a um tumor hipofisário, um tumor extrahipofisário, pela administração química de ACTH, etc). O hiperfuncionamento Suprarrenal pode ainda ter sua causa relacionada à esta própria glândula, como por exemplo, um adenoma ou carcinoma da córtex Suprarrenal. HIPERCORTISONISMO (Síndrome de Cushing) A chamada Doença de Cushing é consequência da hipersecreção de ACTH hipofisária, comumente devido a algum tumor (adenoma basófilo ou cromófobo). Esse aumento do ACTH provoca uma hiperfunção das glândulas Suprarrenais com consequente aumento de seu tamanho (hiperplasia bilateral de as glândulas Suprarrenais).
- 23. 15/04/2014 23
- 24. 15/04/2014 24 Doença de Addison A doença de Addison, também conhecida como insuficiência adrenal crônica ou hipocortisolismo é uma rara doença endocrinológica. Foi descrita pela primeira vez pelo britânico Thomas Addison na sua publicação de 1855
- 25. 15/04/2014 25 Doença de Addison A doença de Addison refere-se especificamente à insuficiência adrenal primária, na qual há disfunção específica da glândula adrenal, Excluindo a secundária, aonde a hipófise (glândula pituitária) não produz hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) suficiente para estimular adequadamente as glândulas adrenais. Sinais e sintomas Fadiga crônica com piora progressiva Fraqueza muscular Perda de apetite Perda de peso Náusea e vômitos Diarreia Hipotensão que piora ao se levantar (hipotensão ortostática) Áreas de hiperpigmentação (pele escurecida), conhecido como melasma suprarrenal Irritabilidade Depressão
- 26. 15/04/2014 26 Sinais e sintomas Vontade de ingerir sal e alimentos salgados Hipoglicemia (mais severa em crianças) Nas mulheres, o ciclo menstrual torna-se irregular ou ausente Tetania (particularmente após tomar leite) devido ao excesso de fosfato Adormecimento das extremidades, algumas vezes com paralisia dos mesmos, devido ao excesso de potássio Poliúria Déficit de Atenção, confusão mental. Doença de Addison