Corticóides
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Este documento fornece um resumo sobre corticosteróides, incluindo sua síntese, liberação, mecanismos de ação, efeitos metabólicos e usos clínicos. Discute os principais tipos de corticosteróides, como mineralocorticóides, glicocorticóides e esteróides sexuais, e suas funções no corpo. Também compara diferentes corticosteróides usados em medicamentos, incluindo sua potência, duração de ação e efeitos colaterais.
Corticóides
- 3. Page 3 Introdução Mineralocorticóides: aldosterona • Regulação do balanço hidroeletrolítico Glicocorticóides: cortisol • Metabolismo da glicose, das proteínas e das gorduras • Potente efeito antinflamatório e imunosupressor Esteróides sexuais: estrógenos e andrógenos • Caracteres sexuais secundários
- 4. Page 4 Introdução A deficiência na produção de corticosteróides provoca doença de Addison Caracteriza-se por fraqueza muscular, pressão arterial baixa, depressão, anorexia, perda de peso e hipoglicemia.
- 5. Page 5 Introdução Quando os corticosteróides são produzidos em excesso, o quadro clínico depende dos esteróides predominantes. A atividade glicocorticóide excessiva resulta em síndrome de Cushing. Esta síndrome pode ser causada pela hipersecreção das glândulas supra-renais ou pela administração prolongada de glicocorticóides A produção excessiva de mineralocorticóides resulta em distúrbios do equilíbrio do N a + e do K + .
- 6. Page 6 Síntese e Liberação Os esteróides supra-renais são sintetizados e liberados de acordo com as necessidades, sob a influência do ACTH , que é secretado pela adeno-hipófise A secreção de ACTH é regulada, em parte, pelo CRF derivado do hipotálamo e, em parte, pelo nível de gicocorticóides no sangue. Por sua vez, a liberação de CRF é inibida pelos níveis sangüíneos de glicocorticóides e é influenciada pelo estímulo do S N C
- 7. Page 7 Regulação da síntese e secreção dos corticosteróides supra-renais
- 8. Page 8 Síntese e Liberação Existe uma liberação basal de glicocorticóides. (10 a 20mg / dia) A concentração de corticosteróides endógenos no sangue apresenta-se elevada pela manhã, às 8 horas, e baixa à meia-noite. Os glicocorticóides endógenos são transportados no plasma ligados à globulina de ligação dos corticosteróides (CBG) e à albumina.
- 9. Page 9 Mecanismo de Ação Os glicocorticóides interagem com receptores intracelulares O complexo esteróide- receptor resultante forma dímeros (isto é, formam pares) e, a seguir, interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica: induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a síntese de outras.
- 10. Page 11 Mecanismo de Ação Para as ações metabólicas, as proteínas mediadoras são, em sua maioria, enzimas, como, por exemplo, quinase dependente da cAMP; todavia, nem todas as ações sobre os genes são conhecidas
- 11. Page 12 Mecanismo de Ação Para as ações antiinflamatórias e imunossupressoras, são conhecidas algumas ações ao nível dos genes: Inibição da transcrição dos genes da ciclooxigenase-2, de citocinas (por exemplo, interleucinas), de moléculas de adesão celular e da forma induzível da oxido nítrico sintase;
- 12. Page 13 Mecanismo de Ação Bloqueio da indução, mediada pela vitamina D3 , do gene da osteocalcina nos osteoblastos e modificação da transcrição dos genes da colagenase; Aumento da síntese de anexina-1, que é importante na retroalimentação negativa do hipotálamo e da adeno-hipófise, podendo exercer ações antiinflamatórias
- 13. Page 14 Biotransformação e eliminação Cortisol 17-OH-cetosteróides urinários Cortisol e andrógenos 17 Cetosteróides urinários Tornam-se inativos e hidrossolúveis sendo eliminados pelos rins. Hepatócito: redução da dupla ligação redução dos grupos cetônicos conjugação com ácido glicurônico
- 15. Page 16 Efeitos no metabolismo dos carboidratos Aumento da neoglicogênese Reduz utilização periférica de glicose Aumenta armazenamento de glicogênio Aumenta glicemia
- 16. Page 17 Efeitos no metabolismo das proteínas Resulta em balanço nitrogenado negativo Aumento da degradação protéica Redução da síntese protéica
- 17. Page 18 Efeitos no metabolismo dos lipídeos Aumenta lipólise Aumento dos ácidos graxos livres Redistribuição da gordura corporal: Obesidade centrípeta
- 18. Page 19 Efeitos no balanço hidríco e eletrolítico Aumenta excreção de água livre Aumenta reabsorçã o de Na no nefron distal Aumenta excreção urinária de K e H Resulta em: Expansão do LEC, HAS, Alcalose hipocalêm ica
- 19. Page 20 Efeitos no balanço do cálcio Aumenta excreção renal de Ca Diminui absorção intestinal de Ca Aumenta secreção de PTH Resulta em risco aumentado de osteopenia e osteoporose
- 20. Page 21 Ações Reguladoras Inflamação Sistema cardiovascul ar Músculo- esqueléticas Hipotálamo e Adeno- Hipófise Mediadores Efeitos Gerais
- 21. Page 22 Efeitos na Inflamação e Imunidade Inflamação aguda: redução do influxo e da atividade dos leucócitos Inflamação crônica: redução da atividade das células mononucleares, proliferação diminuída de vasos sangüíneos e menos fibrose; Tecidos linfóides: diminuição da expansão clonal das células T e B e ação diminuída das células T secretoras de citocinas
- 22. Page 23 Efeitos nos Mediadores Diminuição da produção e ação das citocinas, incluindo muitas interleucinas, o TNF-alfa e o fator de estimulação de colônias de granulócitos- macrófagos Produção diminuída de eicosanóides Produção diminuída de IgG Diminuição dos component es do complemen to no sangue
- 23. Page 24 Efeitos Adversos Tendem a ocorrer com doses elevadas ou administração prolongada
- 24. Page 25 Vias de Admnistração • Oral • Endovenosa • Intramuscular • Tópico nasal • Inalatória • Intra-articular • Intralesional • Pele • Ocular • Vaginal • Auricular Sistêmicos Tópicos
- 25. Page 26 Uso clínico dos corticóides Máxima atividade antiinflamatória, antialérgica e imunossupressora Mínima atividade retentora de sódio e flúidos Ação GC ou MC do corticosteróide depende da afinidade maior ou menor por estes receptores. Corticosteróides ligam-se a receptores específicos glico (GC) ou mineralocorticóides (MC). Efeito terapêutico ideal dos corticóides:
- 26. Page 27 Comparação dos principais corticóides Fármaco ½ vida plasmáti ca ½ vida biológica Afinidade pelo RGC Potênci a equivale nte Início de ação (min) Ação Mineraloc orticóide Dose oral equivalente Cortisona 90 8 – 12 1 1 100 1 20 Hidrocortisona 90 8 – 12 0,01 0,8 100 0,8 25 Prednisolona 200 18 – 36 2,2 4 60 0,8 5 Prednisona 200 18 – 36 0,05 4 80 0,8 5 Metilprednisona 200 18 – 36 11,9 5 - 0,5 4 Betametasona 300 36 – 54 5,4 30 120 0 0,75 Dexametasona 300 36 - 54 5,4 30 120 0 0,75
- 27. Page 28 Considerações gerais quanto ao manuseio dos Corticosteróides Tomando como base a Prednisona: Doses equivalentes a 40 mg/dia (8 vezes o nível fisiológico), por mais de uma semana resultam em supressão do eixo HHA; Doses < 20 mg/dia promovem supressão do eixo HHA somente após 30 dias de uso;
- 28. Page 29 Uso clínico dos corticóides Outras doenças com componentes auto-imunes e inflamatórios (artrite reumatóide, anemia hemolítica) Estados de hipersensibilidade (por exemplo, reações alérgicas graves); Topicamente em várias afecções inflamatórias da pele, dos olhos, das orelhas ou do nariz (por exemplo, eczema, conjuntivite alérgica ou rinite); Asma Terapia antiinflamatória/imunossupressora: Terapia de reposição para pacientes com insuficiência supra-renal (doença de Addison)
- 29. Page 30 Uso clínico dos corticóides Em doenças neoplásicas: Em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de neoplasias específicas (por exemplo, doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda); Para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primários ou metastáticos (utiliza-se a dexametasona) Como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia.
- 30. Page 31 Mineralocorticóides A fludrocortisona é administrada por via oral para produzir um efeito mineralocorticóide. Este agente: Aumenta a reabsorção de N a + , nos túbulos distais, e aumenta o efluxo de K + e H + nos túbulos; Atua, como a maioria dos esteróides, sobre receptores intracelulares que modulam a transcrição do DNA, induzindo a síntese de mediadores protéicos; É utilizado como glicocorticóide na terapia de reposição.
- 31. Page 32 Conclusões Usar, não abusar Escolher o CO mais conveniente para o paciente/doença: • Reposição: Usar baixa potência, curta duração • Situações clínicas mais comuns: média potência, duração intermediária • Prednisolona: melhor afinidade pelo Receptor, menor metabolização hepática, mais rápido início de ação, menor interferência com medicamentos e alimentos, pode ser dada em 1 ou 2 doses diárias, apresentação em gotas • Emergências: alta potência, longa duração
- 32. Page 33 Conclusões Usar pelo menor tempo possível + 7 dias: fazer retirada gradual Sempre que possível, usar a via oral Uso agudo: 1 tomada às 15h ou duas tomadas às 8 e às 20h Uso crônico: mimetizar o ciclo circadiano do cortisol (1 tomada às 8h, de preferência em dias alternados) Usar corretamente melhora o prognóstico e evita complicações!
- 33. Page 34 Referências Bibliográficas • RANG, H. P; DALE, M. M; RITTER, J. M. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. 703 p. • KATZUNG, Bertram G. (Ed.). Farmacologia: básica e clínica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. 991 p • GILMAN, Alfred Goodman. As bases farmacológicas da terapêutica. 10. ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2003. 1647 p
Notas do Editor
- #3: As glândulas adrenais situam-se acima dos rins e, por este motivo, podem ser chamadas de glândulas supra-renais Macroscopicamente, a glândula é composta de duas partes: a medula, que secreta catecolaminas e o córtex que secreta os esteróides da supra-renal. Os principais esteróides das adrenais são aqueles com atividade mineralocorticóide e glicocorticóide Alguns esteróides sexuais(andrógenos) também são produzidos por essa glândula
- #4: Quando os corticóides são administrados como agentes antiinflamatórios e imunossupressores, todas as suas outras ações transformam-se em efeitos colaterais indesejáveis.
- #7: (O A D H , que pode alcançar a hipófise através dos vasos portais curtos da neuro-hipófise, também estimula a liberação de A C T H e pode desempenhar um papel fisiológico.)
- #8: Regulação da síntese e secreção dos corticosteróides supra-renais. A longa alça de retroalimentação negativa é mais importante do que a alça curta (linha tracejada). O ACTH só exerce um efeito mínimo sobre a produção de mineralocorticóides (indicada pela linha pontilhada). (ACTH, hormônio adrenocorticotrópico (corticotropina); ADH, hormônio antidiurético (vasopressina); CRF, fator de liberação da corticotropina.)
- #9: Os fatores psicológicos podem afetar a liberação de CRF, assim como certos estímulos, como excesso de calor ou de frio, lesão ou infecções; trata-se do mecanismo, de fato, pelo qual o sistema hipofisário supra-renal é ativado em resposta a um meio ambiente ameaçador.
- #11: Os efeitos dos glicocorticóides não é imediato, levando minutos até horas para se tornarem evidentes, mas uma vez iniciados perduram por horas, pois são resultados da produção aumentada de proteínas.
- #22: Hipotálamo e a Adeno-hipófise: ação de retroalimentação negativa, resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides endógenos Sistema cardiovascular : vasodilatação reduzida, diminuição da exsudação de líquidos Músculo-esqueléticas: Aumenta atividade osteoclástica e reduz osteoblástica
- #25: Os efeitos indicados, em itálico, são particularmente comuns. Os efeitos menos freqüentes, relacionados com a dose e com a duração do tratamento, estão indicados entre parênteses
- #28: Hidrocortisona: Fármaco de escolha para terapia de reposição Prednisolona: Fármaco de escolha para efeitos antiinflamatórios sistêmicos e imunossupressores Dexametasona: utilizadas particularmente quando a retenção de água é indesejável, como, por exemplo, no edema cerebral; fármaco de escolha para a supressão da produção de ACTH
- #30: rite
- #31: rite
- #32: r