Imunonutrição em pacientes com sepse

Imunonutrição em pacientes com
sepse?
Resumo de artigo.

Introdução
 Sepse
 Síndrome de resposta inflamatória sistêmica à infecção, e suas
complicações constituem as causas mais frequentes de
mortalidade em UTI:
 Intensa resposta inflamatória frente a um estímulo infeccioso,
resultando na produção excessiva de mediadores inflamatórios a
partir de monócitos, linfócitos e células endoteliais:
 Citocinas envolvidas no processo de inflamação, os mediadores-chave
são a interleucina -1, a interleucina-6 e o fator de necrose tumoral-α;
 Diagnóstico precoce;
 Intervenção para evitar a evolução (choque, falência orgânica,
morte);
 Primeiras manifestações clínicas podem passar despercebidas e
podem ser confundidas com quadros não infecciosos;

Introdução
 Estudos procuram demonstrar o papel da nutrição sobre o
complexo sistema imune em pacientes críticos, os mais
suscetíveis a complicações;
 Além do suporte de macro e micronutrientes, a nutrição
também busca aperfeiçoar o sistema imune:
 Nutrientes imunomoduladores: importantes efeitos na resposta
inflamatória e, quando inseridos em uma dieta convencional,
poderiam amenizar os agravos intercorrentes em pacientes
críticos;
 Imunomoduladores específicos (glutamina, arginina, ácidos
graxos, nucleotídeos e nutrientes antioxidantes, como vitaminas
e elementos traço);
 Imunonutrição, dietas imunomoduladoras ou ainda
farmaconutrientes são alguns dos termos que têm sido usados
para indicar o uso desses nutrientes;

Introdução
 Resultados globais de estudos:
 Redução na taxa de infecção e menor tempo de ventilação
mecânica, de permanência na UTI e de hospitalização no grupo
recebendo imunomoduladores;
 Efeitos benéficos variavam entre eles, e concluíram que novos
estudos com populações mais homogêneas deveriam ser
conduzidos para uma melhor avaliação do efeito da
imunonutrição em pacientes críticos.

Objetivo
 Avaliar os conhecimentos atuais sobre o uso de
imunonutrientes em pacientes críticos, especialmente
naqueles com sepse.

Método
 Revisão narrativa da literatura:
 Bases de dados Medline/Pubmed;
 Anos de 2000 e 2011;
 Artigos obtidos em referências bibliográficas dos artigos com
maior relevância;
 Trabalhos com seres humanos (adultos).

Caracteriza-ção
daSepse
 American College of Chest Physicans e a Society of Critical Care
Medicine:
 Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS): descrever a
resposta do organismo a um insulto, infeccioso ou não; é definida
com a presença de dois ou mais dos seguintes critérios: a)
temperatura >38ºC ou 90bpm; c) frequência respiratória >20
movimentos/ min ou PaCO2 12000/mm3 ou 10% de forma jovens; e)
além de alterações no estado mental, hiperglicemia, oligúria,
coagulopatia e função hepática alterada;
 Sepse: definida como SIRS decorrente de alguma infecção;
 Sepse grave: sepse associada com qualquer disfunção orgânica
(cardiovascular, respiratória, renal, hematológica ou do sistema
nervoso central) e/ou sinais de hipoperfusão tecidual;
 Choque Séptico: quadro de sepse grave associada a alterações da
hipoperfusão mais hipotensão persistente, mesmo após reposição
volumétrica adequada;

Caracteriza-ção
daSepse
 Ocorrência de doença aguda pacientes apresentam
hiperinflamação, disfunção celular imune, estresse oxidativo e
disfunção mitocondrial:
 Depende da severidade dos distúrbios, pode ocorrer falência de
múltiplos órgãos e até mesmo a morte;
 Resposta ao estresse e à incapacidade de uma ingestão de
nutrientes por via oral faz com que pacientes críticos
rapidamente desenvolvam deficiências nutricionais, e que
necessitem suporte nutricional por via enteral ou parenteral.

Nutrientes
Imunomodu-
ladores
 Em dieta enteral ou parenteral podem ser adicionados
nutrientes específicos à fórmulas comerciais para auxiliar no
sistema imune ou resposta inflamatória
 Estudo positivo: melhoram os resultados em pacientes
desnutridos e naqueles submetidos a cirurgias eletivas, com
significativa redução da morbidade, dos custos do tratamento e
do tempo de internação hospitalar;
 Estudo negativo: imunomoduladores podem o aumentar o risco
de mortalidade;
 Estudos contraditórios evidenciam e criam alerta para o nível de
eficácia e não pode ser aplicado em todos os casos;

Nutrientes
Imunomodu-
ladores
 Farmaconutrientes ou nutrientes imunomoduladores
estudados com propriedades terapêuticas:
 Glutamina,
 Arginina,
 Nucleotídeos,
 Ácidos graxos
 Elementos traço e Vitaminas.

Glutamina
 Aminoácido não essencial do ponto de vista nutricional, por ser
produzida endogenamente em quantidades suficientes para
satisfazer as necessidades do organismo;
 Na sepse se torna essencial
 Combinação da deficiência da dieta com o metabolismo acelerado,
incluindo o aumento da demanda do músculo esquelético, induz à
sua depleção;
 Ocorre alteração no balanço nitrogenado, diminuição na síntese
proteica, mudanças na permeabilidade intestinal ou, ainda,
diminuição da sensibilidade à insulina;
 Incluem redução do tempo de internação e dos custos
hospitalares, melhora do balanço nitrogenado e manutenção da
permeabilidade da barreira intestinal.

Arginina
 Aminoácido não essencial na ausência de doença, que se torna
condicionalmente essencial durante períodos de estresse
hipermetabólico;
 Intermediário importante na síntese de poliaminas (crescimento e
proliferação celular) e prolina (cicatrização e síntese de colágeno),
sendo o único substrato para a biossíntese de óxido nítrico;
 Zhou e Martindale:
 Melhora no quadro de infecção e menores tempos de uso de
ventilação mecânica e de permanência em UTI, apesar de não ter sido
observada melhora na mortalidade e na diminuição do tempo de
permanência hospitalar;
 Suplementação é controversa:
 Numerosos efeitos fisiológicos e farmacológicos que podem se opor
uns aos outros, como por exemplo, o aumento da produção de óxido
nítrico, que aumentaria o dano tecidual podendo ocasionar um
colapso cardiovascular.

Nucleotídeos
 Precursores do Ác. Desoxiribonucléico e do Ác. Ribonucléico e
consistem em uma base nitrogenada, uma pentose e um ou
mais grupos fosfato;
 Estresse metabólico:
 Grandes quantidades de nucleotídeos exógenos são requeridas
para restaurar ou manter o sistema imune e promover o trofismo
intestinal.
 Importantes na manutenção da resposta imunocelular,
diminuindo a suscetibilidade a infecções:
 Deficiência acarreta redução da replicação de células de
crescimento rápido na mucosa gastrointestinal, linfócitos e
macrófagos.

ÁcidosGraxos
 Podem influenciar a capacidade das células para produzir
citocinas, quanto a capacidade dos tecidos alvo para responder
às mesmas;
 Alterações da resposta metabólica, o equilíbrio entre os
lipídios da dieta tem como propósito controlar a reposta
inflamatória exacerbada;
 Ác. Graxos Essenciais – produção exógena (dieta):
 ω6: ácidos linoléico e araquidônico ;
 ω3: ácido linolênico e seus derivados, ácido; eicosapentaenóico
(EPA) e docosapentaenóico (DHA).

Antioxidan-tes
 Estresse oxidativo pode resultar tanto de um excesso de produção
oxidante como da depleção de defesas antioxidantes, podendo
ocasionar falência orgânica;
 Espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS): papel na
modulação da sinalização celular, proliferação, apoptose e
proteção celular:
 Aumento de ROS/RNS pode desencadear a liberação de citocinas de
células do sistema imunológico, ativando cascatas inflamatórias e
aumentando a adesão molecular;
 Vits. A, C e E, assim como elementos traço (Se e Zn): propriedades
antioxidantes, contribuindo para reduzir o efeito da maior circulação
de espécies reativas de oxigênio, liberadas em situações de estresse;
 Nutrientes devem ser selecionados e administrados (quantidade,
rota, tempo) de acordo com a situação clínica de cada paciente.

Glutamina
 Estudo multicêntrico, randomizado, prospectivo, conduzido
com pacientes criticamente doentes, que desenvolveram SIRS
após um evento agudo:
 A mortalidade não diferiu, assim como não houve diferença na
permeabilidade intestinal entre os dois grupos;
 O efeito clínico da glutamina pode ter sido amplificado pelo
conteúdo de lipídios da dieta, que continha uma menor relação
w-6:w-3, favorecendo a resistência dos pacientes à infecção;
 Sugerem que a glutamina tenha melhorado a função imune do
intestino, uma vez que não beneficiou a permeabilidade da
mucosa intestinal;

Glutamina
 Hall et al.:
 Resultado não muito satisfatório;
 Ensaio clínico prospectivo, randomizado com objetivo de avaliar a
influência da dieta enteral enriquecida com glutamina sobre a
incidência de sepse grave e morte em pacientes criticamente
doentes;
 Não houve diferença significativa na mortalidade, nem na incidência
de sepse grave, como também não houve redução nas infecções
nosocomiais no grupo tratado;
 Discussão: a ausência de melhor resultado no grupo tratado possa ter
sido consequência de uma quantidade de glutamina administrada
além das necessidades pois, em estados hipercatabólicos,
 A suplementação desta deveria ser superior a 20 g, para manter níveis
circulantes adequados;
 Hipótese: a via de administração também pode ter influenciado, uma
vez que se torna difícil garantir o aporte de altas doses do
imunonutriente por via enteral em pacientes críticos, sendo talvez
necessário realizar a suplementação por via parenteral.

Arginina
 Bertolini et al.:
 Hipótese de que a imunonutrição enteral precoce, iniciada dentro de
48 horas da admissão, reduziria a mortalidade e o número de
complicações clínicas;
 Pacientes com sepse grave e sem sepse receberam nutrição
parenteral padrão e enteral imunomoduladora, composta por
Perative® com 6,8 g/L de L-arginina, 1,5 g/L de w-3, 29 mg/l de
vitamina E, 7,5 mg/l de betacaroteno, 22 mg/l de zinco e 70 μg/l de
selênio:
 Resultado: elevada mortalidade entre os pacientes recebendo a dieta
enteral em relação à parenteral nos pacientes com sepse grave;
 Determinou a interrupção do estudo ao final dos primeiros 28 dias;
 Arginina poderia ser a causa da elevada mortalidade dos pacientes, da
mesma forma como já foi sugerido por outros autores, mas que é difícil
responsabilizar um único nutriente imunomodulador, uma vez que outros
são oferecidos juntos, em um mesmo pacote de dieta;
 Inviável associar a elevada mortalidade à via de alimentação ou à fórmula
imunomoduladora;

Arginina
 Radrizzani et al.:
 Estudo multicêntrico, randomizado, avaliando dieta imunomoduladora em
pacientes com e sem sepse grave em 33 UTIs;
 Cada grupo recebendo respectivamente nutrição parenteral total padrão e
nutrição enteral enriquecida com imunomoduladores: Perative (similar à
Bertolini et al.): pacientes sépticos graves foram excluídos devido à sua
alta mortalidade;
 Observou similar taxa de mortalidade entre os que receberam nutrição
enteral enriquecida e parenteral padrão menor frequência de sepse grave
ou choque séptico nos indivíduos recebendo nutrição enteral), além de
diminuição no tempo de permanência destes na UTI (4 dias);
 Conclusão:
 Nutrição enteral enriquecida com imunomoduladores é benéfica em pacientes
críticos, mas deve ser evitada em pacientes com sepse grave;
 Nutrição parenteral deve ser abandonada nos pacientes com sepse grave,
sempre que houver possibilidade de nutrição pela via enteral;

Arginina
 Heyland e Samis:
 Questionaram: qual seria a causa das taxas de mortalidade
encontradas: seria devido à via de administração, à ingestão
calórica, ou ainda, à composição das dietas?
 Conclusão:
 A ingestão calórica não apresentou influência e que a nutrição por
via parenteral quando administrada com lipídios pode ser perigosa;
 Importância de se avaliar o mecanismo de ação dos nutrientes
imunomoduladores e qual deles poderia apresentar um efeito
adverso; e, na composição das dietas, apontam especialmente a
arginina, pois esta foi encontrada em todas as dietas
imunomoduladoras utilizadas nos grupos com aumento da
mortalidade;
 Tem capacidade de aumentar a liberação de citocinas e/ou
promover o aumento da produção de óxido nítrico, acarretando
mais resultados maléficos do que benéficos em pacientes com sepse
grave;

Arginina
 Controverso: tem numerosos efeitos fisiológicos e
farmacológicos que podem se opor uns aos outros;
 Marik e Zaloga (estudo de metanálise):
 sepse é um estado deficiente de arginina, com diminuição da
produção de óxido nítrico, agravando a lesão microvascular típica
 Confirmado por dados experimentais que demonstram que a
arginina melhora a perfusão microcirculatória na sepse, enquanto
que a inibição da enzima óxido nítrico sintase tem um efeito oposto;

Arginina
 Beale et al.:
 Suplementação enteral contendo nutrientes condicionalmente
essenciais, juntamente com uma alimentação imunomoduladora,
em um estudo prospectivo, randomizado, duplo cego,
controlado:
 Acreditam que a combinação do suplemento com nutrientes
condicionalmente essenciais, associada à dieta imunomoduladora, é
segura, viável e eficaz em pacientes com sepse;
 no grupo tratado todos apresentavam baixos níveis de arginina
circulante e que estes foram restaurados após o terceiro dia de
suplementação, provavelmente devido não somente à oferta de
arginina, mas também à conversão de glutamina em arginina;
 Mesmo controverso em estudos, neste nota-se que é possível
alimentar pacientes sépticos com glutamina e arginina, sem
aumentar a circulação de arginina.

Nucleotídeos
 Galbán et al.:
 Nutrição enteral precoce, utilizando a fórmula imunomoduladora
Impact® promoveria melhora nos resultados clínicos, quando
comparada com uma alimentação hiperprotéica padrão:
 Mostrou que a mortalidade no grupo tratado foi menor quando
comparada ao grupo controle;
 Redução na incidência de infecções nosocomiais e de bacteremia no
grupo que recebeu imunonutrição;
 Benefício na mortalidade foi mais pronunciado nos indivíduos com
doença menos grave, com escore APACHE II 10 a 15;
 Conclusão: a nutrição enteral precoce foi segura e bem tolerada em
ambas as fórmulas, contudo, a imunonutrição foi mais protetora em
pacientes menos graves;
 Recomendação: realização de estudos com imunonutrientes em
pacientes com diferentes escores de gravidade.

ÁcidosGraxos
 Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, foi conduzido
para investigar os efeitos de uma dieta enteral enriquecida com EPA, GLA e
elevados níveis de vitaminas antioxidantes em pacientes com sepse grave
ou choque séptico necessitando de ventilação mecânica por apresentarem
síndrome da angústia respiratória aguda (SARA):
 Realizado em 3 UTIs, durante 15 meses com 103 pacientes = 55 com dieta
experimental (isocalórica, isoproteica, EPA 4,5 g/L, GLA 4,3 g/L, vitamina C
840 mg/L e vitamina E 320 mg/L) e 48 para receber dieta controle
(isocalórica, isoproteica, hiperlipídica e hipoglicídica);
 A alimentação enteral enriquecida foi associada à maior sobrevida, à
melhora significativa do estado de oxigenação e à redução da necessidade
de ventilação mecânica, do tempo de internação na UTI e do surgimento
de disfunções orgânicas;
 estudo com eficácia clínica, os autores concluíram que ainda são
necessários mais ensaios clínicos para avaliar o possível papel da dieta
enriquecida com EPA, GLA e antioxidantes em pacientes com sepse e SARA
concomitantemente: pacientes com persistente e descontrolado estado de
inflamação;

ÁcidosGraxos
 Caparrós et al.:
 Estudo multicêntrico, prospectivo e cego em 15 UTIs;
 Objetivo: avaliar os efeitos de uma dieta hiperprotéica enriquecida
com imunomoduladores em pacientes críticos.
 Método: randomizados 220 pacientes em dois grupos: 122
receberam a dieta imunomoduladora com arginina (11,8%),
triglicerídeos de cadeia média (40%), fibras (8,9%), vitamina A (1995
μg) mais β-caroteno (670 μg), vitamina C (200 mg) e vitamina E (73,8
mg); e 98 pacientes receberam a dieta controle; as dietas eram
hiperprotéica e o acesso foi por via enteral, com início nas primeiras
48 h de admissão na UTI.
 Resultados: não foram encontradas diferenças entre os grupos nas
variáveis: pneumonia associada à ventilação mecânica, infecção
cirúrgica, bacteremia e mortalidade. No entanto, os pacientes que
receberam a dieta estudo tiveram menor taxa de sepse relacionada
ao uso de cateter venoso.

Vitaminase
Elementos
Traços
 Heyland et al.:
 Metanálise com o objetivo de investigar se a suplementação com
micronutrientes antioxidantes (vitaminas A, C, E, selênio, zinco e
cobre, juntamente ou separados), em pacientes críticos (trauma,
queimadura, sepse ou SARA) teria efeito sobre a mortalidade e
complicações infecciosas;
 Onze estudos preencheram os critérios de inclusão, num total de 886
pacientes internados em UTI;
 Resultados: sugerem que as dietas suplementadas com antioxidantes
reduzem significativamente a mortalidade, porém sem efeito nas
complicações infecciosas;
 11 ensaios clínicos: grande variação no tipo de antioxidantes
utilizados, na via de administração e na dosagem, tornando difícil
atribuir os efeitos a um único antioxidante ou à melhor combinação
destes (7 continham Se na composição, com menor tendência de
mortalidade);
 Nenhum efeito deletério foi reportado na administração dos
micronutrientes;
 Conclusão: micronutrientes podem ser considerados seguros e
benéficos;

Vitaminase
Elementos
Traços
 Um estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico e controlado com
placebo foi feito com o objetivo de saber se a suplementação com doses
elevadas de selênio melhoraria o prognóstico dos pacientes com sepse
grave ou choque séptico:
 Em quatro anos e envolveu 189 pacientes, que foram aleatoriamente
designados para o grupo tratamento (n = 92), que recebeu, por via intravenosa,
1000 μg de selenito de sódio durante 24 h, continuamente, por 14 dias (2 ml/h),
ou placebo (n=97), que recebeu 0,9% de cloreto de sódio igualmente
administrado;
 Adicional de 100 μg de selênio, juntamente com elementos traço, durante
nutrição parenteral, foi dado para todos os pacientes durante 14 dias. Cada
paciente foi acompanhado durante 28 dias;
 Mostrou redução na taxa de mortalidade no grupo tratado (42,4%) em relação
ao grupo controle (56,7%), com redução absoluta de mortalidade em 14,3%.
Necessidade de ventilação mecânica, hemodiálise ou terapia vasopressora,
assim como incidência de SARA, não foram significativamente diferentes entre
os grupos. atividade da enzima glutationa peroxidase (GPx) 3 aumentou
significativamente no grupo tratado;
 Podem representar uma nova e importante abordagem terapêutica adjuvante
para melhorar a evolução na sepse e no choque séptico - essa abordagem não
está associada a efeitos colaterais adversos;

Vitaminase
Elementos
Traços
 Estudo prospectivo, duplo-cego, controlado, randomizou 40
pacientes com sepse (APACHE II >15) em tratamento na UTI:
 Grupo selênio, com 18 pacientes recebendo diariamente infusão
intravenosa contínua de selenito de sódio, em dosagens que
regrediam a cada três dias (474 μg , 316 μg, 158 μg/dia) e
posteriormente 31,6 μg/ dia até completar 14 dias; e grupo
controle, com 22 pacientes recebendo apenas uma dose diária
padrão de selenito de sódio (31,6 μg/dia);
 Resultados: a suplementação com altas doses de selenito de
sódio aumentaram a concentração plasmática de selênio, assim
como da atividade da GPx, sugerindo aumento da função
antioxidante no plasma;

Vitaminase
Elementos
Traços
 Forceville et al.:
 Avaliaram os efeitos de altas doses de selênio em pacientes com choque
séptico;
 Grupo selênio recebeu, por 10 dias, selenito de sódio (4000 μg no primeiro
dia e 1000 μg/dia nos nove dias seguintes) por infusão contínua
intravenosa (2 ml/h) – superdosagem inicial: Se tem propriedade
antioxidante e pró-oxidante, o que poderia ser benéfico no início do
choque séptico por reduzir temporariamente a inflamação excessiva;
 Resultado: não houve diferença significativa no tempo médio de
ventilação mecânica, na retirada da terapia vasopressora, no tempo de
permanência hospitalar, nem no escore SOFA, bem como na taxa de
mortalidade;
 Discussão: resultados não positivos do estudo poderiam estar
relacionados ao pequeno número da amostra, à dose inadequada e/ou à
modalidade na administração ou, ainda, à incipiente toxicidade do
selenito, contrabalanceando o moderado efeito benéfico;
 Heyland: análise crítica do estudo - sugere que doses superiores a 1000g
μg/dia de selênio podem ser prejudiciais e doses inferiores a 800 μg/dia
não são ideais em pacientes críticos.

Recomenda-ções
deUso de
Imunonutrien-tes
 Diretrizes de nutrição enteral da ESPEN:
 Não indicam nutrientes imunomoduladores contendo arginina,
glutamina e ácidos graxos w-3 em pacientes com sepse severa,
por apresentarem efeito prejudicial; em contrapartida,
recomendam em sepse leve (APACHE <15);
 ASPEN:
 Suporte nutricional em pacientes críticos é considerado como um
cuidado adjuvante projetado para fornecer combustível exógeno
ao paciente durante a resposta ao estresse;
 TN visa atenuar a resposta metabólica, evitar dano celular
oxidativo e modular a resposta imune;
 Fórmulas enterais com imunomoduladores devem ser usadas em
pacientes críticos, com especial atenção àqueles com sepse
grave.

Considera-ções
Finais
 Estudos controversos;
 Estudos clínicos não apresentam delineamento uniforme e
apontam deficiências em sua própria metodologia;
 Arginina, glutamina, nucleotídeos, ácidos graxos e
antioxidantes são utilizados rotineiramente, entretanto nunca
isoladamente, pois as dietas imunomoduladoras são
comercializadas prontas, com diferentes quantidades de
imunonutrientes conforme o produto;
 Requer mais estudos de cada imunonutriente de forma
isolada.

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