Antigenos e Anticorpos

Antígenos: alvos da resposta imune. . Alguns conceitos: - antígenos, imunógenos e haptenos - imunogenicidade e antigenicidade Antígenos

Requisitos para uma substância ser imunogênica: - o peso molecular < 1 > 10 kD Antígenos

Requisitos para uma substância ser imunogênica: - a estrutura molecular ... ... Antígenos

Requisitos para uma substância ser imunogênica: - a dose e os intervalos; - a via de inoculação; - a capacidade de resposta do hospedeiro; . o processamento, a apresentação e o reconhecimento do antígeno; Antígenos

Carreadores e determinantes antigênicos Antígenos

Os anticorpos circulantes, dentre outras ações neutralizam antígenos, opsonizam e ativam o complemento: esses mecanismos são essenciais particularmente contra parasitas extracelulares. Anticorpos

Os anticorpos são proteínas séricas da fração gamaglobulina. Por convenção estabelecida pela OMS, devem ser chamados de imunoglobulinas, abreviados por Ig. Anticorpos

Anticorpos estrutura básica 25 – 26, 27 - 28 .08.08

Cada anticorpo é constituído por quatro cadeias polipeptídicas, possuindo dois sítios de ligação para o antígeno: Antígeno cadeias sítios de ligação anticorpo = imunoglobulina Anticorpos

Duas são menores e ditas cadeias leves (L). As outras duas são maiores e denominadas cadeias pesadas (H). Estas cadeias estão unidas por pontes dissulfeto: Anticorpos Extremidades amino-terminais Extremidades carboxi-terminais

Cada cadeia leve possui um domínio variável (V L ) e um constante (C L ). As cadeias pesadas possuem um domínio variável (V H ) e tres ou quatro domínios cons- tantes (C H1 , C H2 , C H3 ...). Anticorpos

Cada domínio se constitui numa alça da cadeia polipeptídica, com cerca de 110 resíduos de aminoácidos, fechada por uma ponte dissulfeto: Anticorpos

Veja a configuração espacial dos domínios de uma cadeia leve: Anticorpos

E agora, de uma cadeia pesada: Anticorpos

Anticorpos Veja as quatro cadeias no espaço:

Proteases como papaína ou pepsina digerem a molécula do anticorpo gerando fragmentos: Desta maneira foi possível determinar o papel de cada parte constituinte do anticorpo. Anticorpos

Veja os fragmentos Fab, (Fab’) 2 e Fc: Anticorpos

Observe o fragmento Fab e os sítios de ligação do antígeno: Anticorpos Fab

O sítio de ligação com o antígeno contem regiões hipervariáveis. Veja: Anticorpos

Observe melhor o sítio de ligação do antígeno: As regiões variáveis das cadeias pesadas e leves são mostradas em azul e amarelo. As cadeias em vermelho compõem o sítio de ligação, evidenciando os resíduos de aminoácidos, nas regiões determinantes de complementariedade (CDR), que fazem contato com o antígeno. Anticorpos

O Fc também tem funções importantes. Veja as funções do Fab e algumas do Fc: RECEPTOR DE Fc ANTÍGENO 1 - SE LIGA AO ANTICORPO ANTÍGENO 2 - NÃO SE LIGA AO ANTICORPO LIGAÇÃO DO Fc AO FAGÓCITO LIGAÇÃO DO Fc AO COMPLEMENTO Ligação com o antígeno específico Outras atividades funcionais Anticorpos Fab Fc

Agora, veja os principais tipos de anticorpos e suas funções. Para melhor entender, veja como são constituídos:

Nos mamíferos, existem cinco isotipos básicos de cadeia pesada e dois de cadeia leve: . de cadeia pesada:  e   de cadeia leve:  e  O isotipo  humano apresenta quatro subtipos:  e  O isotipo  humano apresenta dois subtipos:  e 

Além das diferenças entre isotipos, os anticorpos podem apresentar entre si diferenças alotípicas e idiotípicas:

Cada isotipo de cadeia pesada constitui uma classe de anticorpo. O isotipo de cadeia leve presente em cada anticorpo não interfere na sua classe. Então, como cada anticorpo tem duas cadeias leves e duas pesadas, podemos ter:  .........................IgG  ........................IgA  .........................IgM  .........................IgD  .........................IgE Na espécie humana: IgA pode ser um monômero, um dímero, um trímero ou tetrâmero. IgM pode ser um monômero ou um pentâmero.

Veja as cinco classes Na espécie humana: IgG tem quatro subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 IgA tem duas subclasses: IgA1 e IgA2

Classes e funções dos anticorpos 01-02.09.08

Observe algumas características gerais das diferentes classes na espécie humana:

Os anticorpos IgG - apresentam quatro subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; neutralizam toxinas; fazem opsonização; fixam complemento; são os únicos que podem atravessar a placenta.

Os anticorpos da classe IgM - neutralizam toxinas; fixam o complemento; funcionam como receptor de antígenos na superfície dos linfócitos B.

Os anticorpos da classe IgA - neutralizam toxinas; bloqueiam a ligação de antígenos (microrganismos) nas superfícies mucosas.

Os anticorpos da classe IgD funcionam como receptor de antígenos na superfícies dos linfócitos B.

Anticorpos da classe IgE promovem a degranulação de mastócitos e basófilos, gerando inflamação.

A resposta primária e secundária: a primeira resposta contra um antígeno é fraca e formada princi- palmente por anticorpos da classe IgM. A resposta secundária é bem mais intensa e composta por anticorpos das classes IgG, IgA ou IgE.

Ainda sobre a resposta primária e secundária: Os anticorpos se tornam mais afins e ávidos pelo antígeno ao longo da resposta imune.

O controle da diversidade de anticorpos 03-04.09.08

As principais hipóteses - a hipótese instrutiva - a hipótese da linhagem germinativa - a hipótese da hipermutação - a hipótese de Dreyer e Bennett e os experimentos de Leder e Tonegawa

A hipótese de Dreyer e Bennett e os experimentos de Leder e Tonegawa: . o controle genético da produção da cadeia leve é feito por dois genes para o domínio variável e um gene para o domínio constante. Então, V L C L região codificada pelo gene V – existe entre uma e duas centenas de diferentes genes V. região codificada pelo gene J – existem entre cinco a dez diferentes genes J. região controlada pelo gene C – pode ser C  ou C 

Veja como exemplo os genes que codificam a cadeia leve  , no cromossomo 2 (humano): a configuração mostrada acima é a germinativa. Ao longo da maturação do linfócito B, este DNA sofrerá rearranjos até ser transcrito. O RNA “primeiro transcrito” naturalmente sofrerá “splicing”, originando o RNAm, que será traduzido na cadeia  . Veja a seguir:

Um mecanismo genético similar ocorre para as demais cadeias. Veja a configuração germinativa da região cro- mossômica onde estão onde estão os genes que codificam as cadeias pesadas (na espécie humana, cromossomo 14): Neste caso tem-se mais um gene para codificar o domínio variável (V H ): o gene D (“for diversity”). Observe a seguir, os rearranjos do DNA e o ”splicing” do RNA, na formação das cadeias pesadas. Veja que As cadeias pesadas  e  são sempre as primeiras a serem produzidas. Veja no slide seguinte:

veja que o transcrito primário com- tem os genes C  e C  . O “splicing” originará o RNAm que traduzirá a cadeia  ou  .

Lembre-se que a IgM pode ser de membrana ou se- cretada.Um “splicing”do primeiro transcrito é tam- bém o mecanismo responsável pelos diferentes mRNA gerados:

O linfócito B inicialmente coloca anticorpos IgM e depois IgD na sua superfície. Na resposta primária, como já afirmado, IgM é o principal anticorpo secretado pelos plasmócitos. A par- tir daí, entretanto, ocorre um “switch” para IgG, IgA ou IgE, in- duzido por citocinas específicas. Veja o mecanismo: “ switch”   , in- duzido por Il-4

Fazendo um resumo dos principais mecanismos conhecidos atualmente: - a geração da diversidade de anticorpos depende:

Finalmente, fazendo uma breve estimativa da quantidade de diferentes especificidades de anticorpos geradas: Esta estimativa não está levando em conta alguns dos fatores de diversidade já comentados, como o que decorre das impreci- sões juncionais (V-J / V-D-J). Fim

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