rodrigo.ppt
- 1. Psiquiatria Computacional do Laboratório `a Prática Clínica e Transtorno Afetivo Bipolar Rodrigo da Silva Dias Programa de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde IPQ-HCFMUSP LNCC-2012
- 2. Transtorno Afetivo Bipolar Prevalência •Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4% •TB I: 1,0% •TB II: 1,1% •TB SOE (Subsindrômico): 2,4% •Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8% •TB I: 0,6%% •TB II: 0,8% •TB SOE (Subsindrômico): 1,4% •Idade de Início •Média para qualquer forma de TB: 20,8 •TB i: 18,2 •TB II: 20,3 •TB SOE (Subsindrômico): 22,2 Merikangas et al. 2007
- 3. Impacto do TAB The Global Burden of Disease, da OMS (2004) • 29,5 milhões de pessoas no mundo • Alto grau de incapacitação. • 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave – 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total) • 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)
- 4. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono
- 5. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio
- 6. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Psicóticos Delírios Alucinações Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio
- 7. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Psicóticos Delírios Alucinações Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio Cognitivos Aceleração do Pensamento Distraibilidade Desorganização Diminuição da Atenção
- 8. Mania • Humor – elevação persitente, expansividade ou irritação – pode haver sintomas psicóticos • Duração – 1 semana – qualquer se for necessária internação • Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor) – grandiosidade e aumento da auto-estima – diminuição da necessidade de sono – pressão de discurso (tagalerice) – distraibilidade – aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades – envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer DSM-IV-TR, APA, 1995
- 9. Hipomania • Humor – persistente elevação , expansividade ou irritação – notado pelos outros com alteração do comportamento habitual – sem sintomas psicóticos • Duração – pelo menos 2 dias – qualquer se for necessária internação • Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco DSM-IV-TR, APA, 1995
- 10. Depressão • Humor – depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade – alucinações e delírios congruentes com humor • Duração – pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia • Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do interesse prazer – ganho ou perda de peso – insônia ou hiperônia – retardo ou agitação psicomotora – falta de energia, cansaço – culpa ou desvalia – diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão – pensamentos de morte e suicídio DSM-IV-TR, APA, 1995
- 11. Estado Misto • Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania • Pode apresentar sintomas psicóticos • Duração – quase todos os dias por pelo menos 1 semana • Sintomas frequentes – agitação – insônia – disregulação do apetite – pensamentos suicidas DSM-IV-TR, APA, 1995
- 12. Idade de Início e Polaridade do Humor Mania/Hipomani a e Estados Mistos Depressão Chengappa et al. 2003
- 13. Classificação • TIpo I: – mania e depressão • Tipo II: – hipomania e depressão • Sem outra espcificação (espectro bipolar): – presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania, hipomania ou depressão DSM-IV-TR, APA, 1995
- 14. TAB I vs. TAB II ISBD, 2008
- 15. Comorbidade com outros Transtornos Psiquiátricos McElroy et al. 2001
- 16. Comorbidades Psiquiátricas Krishnan et al., 2005
- 18. Erro diagnóstico Hirschfeld et al. 2003
- 19. Depressão TAB X Depressão Unipolar Hipersônia / aumento de sono diurno Hiperfagia e/ou aumento de peso Paralisia cérea Lentificação psicomotora Sintomas psicóticos , culpa patológica Labilidade do humor/ sintomas de mania Início precoce: < 25 anos Múltiplos episódios: > 5 História Familiar para TBH Insônia inicial/redução do sono Diminuição do apetite e/ou perda de peso Atividade normal ou aumentada Queixas somáticas Início tardio: > 25 anos Duração mais longa dos episódios: > 6m Sem história familiar de TBH ISBD, 2008
- 21. Evolução
- 22. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor SISTEMAS Circuitos neurais CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA
- 23. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor SISTEMAS Circuitos neurais CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA Fatores Ambientais: Estressores psicossociais Fatores Internos: Deprivação de Sono EIXO HPA/gonadal
- 24. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor SISTEMAS Circuitos neurais CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA Neurotransmissão: Neurotransmissores e Neuropeptídeos Conectividade Sináptica Fatores Ambientais: Estressores psicossociais Fatores Internos: Deprivação de Sono EIXO HPA/gonadal
- 25. STRESS e TAB
- 26. NEUROANATOMIA DO TAB Strakowski, 2005
- 28. KINDLING • Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores psicossociais • Aumento progressivo da resistência ao tratamento • Melhor resposta aos anticonvulsivantes Post et al. 1986
- 29. KINDLING • Redução progressiva do tempo entre episódios • 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª episódios • 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos subsequentes Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999
- 30. CARGA ALOSTÁTICA • Acumulação de diversas tentativas de adaptação do organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério quando estes passam a atuar em um período prolongado de tempo MacEwn & Wingfield, 2003
- 31. BDNF • Fator Neurotrófico cerebral • Suporte de sobrevivência, crescimento, diferenciação neuronal e sinaptogênese • Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base - aprendizado, memória e raciocínio Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009
- 32. BDNF e Dano Cerebral Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009
- 33. BDNF • ↓ na mania e depressão • ↓ quando ↑ o estresse oxidativo • Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009
- 34. Glutamato • Neurotransmissor excitatório mais potente • 60% das sinapses • Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias de neuroplasticidade e Gabaérgicas • Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar
- 35. Tratamento Farmacológico do TAB Genérico Comercial Mania Misto Manutenção Depressão Valproato Depakote X X Carbamazepina Tegretol X X X Lamotrigina Lamictal X X Lítio Carbolitium X X Aripiprazol Abilify X X X X Ziprasidona Geodon X X X Risperidona Risperdal X X Quetiapina Seroquel X X Haloperidol Haldol X Clorpromazina Amplictil X Olanzapina Zyprexa X X X
- 36. Vias Canônicas e Tratamento
- 38. VALIDADE CLÍNICA
- 39. VALIDADORES • Valor Preditivo • Utilidade Prática • Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia • O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua etiopatologia Kendell, 1989
- 40. VALIDADORES 1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster": - grupo de sintomas relacionados - evolução no tempo - muitas vezes identificada intitutivamente 2 - Identificação dos limites - análises discriminatórias - distribuição bimodal - difíceis de replicar 3 - Estudos de evolução: - mais importantes, mais utilizados - não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica - a relação entre os sintomas e a evolução é não linear Kendell, 1986
- 41. VALIDADORES 4 - Ensaios clínicos - resposta clínica sob condições controladas - reposta específica 5 - Estudos Familiares - associação familiar 6 - Associação com alterações - comportamento - histológicas - bioquímicas - moleculares Kendell, 1989
- 42. Validação de um marcador biológico PASSO 1 Identificação de biomarcador alvo Validade de Construto Estudo transversais com amostras pequenas Estudo de precisão: confiabilidade, precisão e sensibilidade PASSO 2 Validação do biomarcador: estudo em pessoas com e sem a doença Criterio de Validade Estudos transversais com amostras pequenas Variação intra-individual PASSO 4 Estudos prospectivos de triagem Eficácia da estratégia Prospectivo com amostra moderada Analise ROC PASSO 3 Estudos retrospectivos Valor preditivo Estudos caso- controle com amostras amostras moderadas Identificação de taxas de verdadeiros e falso PASSO 5 Verificação da validade clinica Efetividade Ensaios clínicos DCR com amostras grandes Maior evidencia da efetividade do biomarcador Prover a eficácia
- 43. Candidatos a Biomarcadores Scaneamento de pacientes Scaneamento de controles Scaneamento de novo sujeito " Treinamento de aprendizagem da maquina" " Teste de aprendizagem da maquina" Descriminação de regiões pacientes x controles Prediz: paciente ou controle
- 44. Marcadores Biológicos Candidatos no TAB Neuroimagem Aumento ventricular Aumento de volume Striatum e amigdala Diminuição da substancia cinzenta no giro do cingulo perigenual e cingulo anterios subgenual Aumento da ativação subcortical anterior temporal e regioes pré- fontais na resposta a estímulos emocionais Marcadores Periféricos Stress oxidativo: Aumento de oxido nítrico Peroxidação de lipídios Carbonilção de proteínas Inflamação: Aumento citoquinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha) Diminuição de citoquinas anti-inflamatórias (IL-10) Fatores Neurotróficos Diminuição de BDNF no estágios finais da doenças Genética Ritmos circadianos (ARNTL, RORB) Conectividade cerebral (MBP) Desenvolvimento Neuronal (BDNF) Crescimento celular/desenvolvimento (NRG) Crescimento interno neuronal/desenvolvimento cortical (DISC1) Motilidade, ativação, proliferação, contato (ANK3) Regulação da entrada de cálcio em resposta a atividade sináptica (CACN1c)
- 45. PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL • Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências • Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos • Eficácia moderada dos tratamentos • Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos • Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos psiquiátricos • Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de prever reações Montague et al., 2012
- 46. Avaliações Cognitivas • Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos • Função cognitiva durante a evolução da doença • Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos • Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas) • Cognição e funcionamento psicossocial • Efeitos do tratamento na cognição Montague et al., 2012
- 47. PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL Data-mining Modelagem Biofísica Modelagem Computacional Fenotipagem Computacional •Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais •Capacitar compartilhamento de dados em larga escala •Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos •Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos Montague et al., 2012
- 48. MODELAGEM BIOFÍSICA • Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores) • Exploratórios e ubíquos • Modelos biofísicos: - elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico - rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com dados empíricos Montague et al., 2012
- 49. MODELAGEM COMPUTACIONAL • Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas • Modelos restritivos dos fenómenos mentais • Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão: - acúmulo de evidências - utilidade de opções - escolha baseada nas evidências • Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real • Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning Games • Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters Montague et al., 2012
- 50. MODELAGEM COMPUTACIONAL • Conexionismo: • Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais importantes • Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica • Parametrização interferência Bayesiana • Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos
- 51. MODELAGEM COMPUTACIONAL • Criar um modelo de fenotipagem computacional que: - Utilize parâmetros computacionais para estimar funções cognitivas e seu substrato biológico - Leve a novas abordagens fenotípicas que parametrizadas em humanos aliementem o modelo
- 52. DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR • Fenômenos periódicos complexos • Fxplicar fases de transição • Sentimentos, pensamentos e comportamentos (na abrangência e escopo dos transtornos e episódios) • Podem incorporar os processos de resiliência neuronal, neurotransmissão, oscilação dos neurocircuitos e suas relações. • Abordagem fenomenológica dimensional associada aos marcadores biológicos, genéticos, circuitos neuronais e longitudinal
- 53. DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR • Transtorno mental é visto com um processo dinâmico no tempo • Cada sintoma pode ser analisado como como uma manifestação primária ou secundária de um estímulo • Winner-Less Competition: cognição e emoção competem pelos mesmos recursos cerebrais (circuitos cerebrais, oxigênio, glicose, etc) • Demonstra o espectro qualitativo de diferentes padrões independente da composição da dinâmica dos agentes intrínsecos e interação entre eles
- 55. Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais • Dentro do espaço de interação entre percepção, emoção, pensamentos e comportamentos podem ser conceitualizadas estruturas temporais que provêm estabilidade para os processos cognitivos e comportamentais. • Esta estruturas interagem dentro de um sub-espaço como um canal de auxílio, um fluxo de informação de uma estado de estabilidade (estado metaestavel) para o próximo, o que resultaria em uma mudança de comportamento
- 56. Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais • Principios 1 – Recursos mentais limitados – energia, tempo, memória, capacidade de atenção 2 – Existência de estados metaestáveis – estados com características que não apresentam mudanças em um espaço finito de tempo 3 – Sensibilidade da dinâmica mental ao ambiente – a sequência de transições de metaestados mentais depende da percepção destes fatores externos
- 57. Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais • Pacientes poderiam ser agrupados segundo os Parâmentros Espaciais de Controle • Estes grupos podem ser representados por intervenções específicas ou medicações • Portanto poderiam ter validade diagnóstica e clínica • Contribuiria: - Conceitualização dos transtornos mentais - Melhor entendimento da psicopatologia e resposta clínica aos tratamentos - Esclarecer a relação entre fenótipo, genética e biologia
- 58. Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais • Pode extrapolar as definições de Transtornos mentais categoriais (DSM) • Pode clarificar diferentes tipos de dinâmicas através de diferentes instabilidade dentro do mesmo diagnóstico • Permite a formulação de parâmetros de controles que seriem utilizadas como referência - parâmetros espaciais de controle - tipos e números de metaestados mentais - matrizes de conexão que determinan modos de conexão - escalas de tempo características
- 59. Canal Estável Heterocíclico ( Stable Heterociclic Channel – SHC) Bystritsky et al., 2011
- 60. Fenotipagem Computacional de Funções Cognitivas • Produzir novos e úteis fenótipos • Estruturam a procura por fatores genéticos e neuronais de modelos saudáveis e patológicos associados aos estudos nosológicos • Fornecem um novo código • Humanos Fenótipo Computacional Pesquisa de correlatos genéticos e neurais modelos animais • Necessidade de novos modelos mais abrangentes, não restritos aos processos de decisão com novas habilidades de mensuração neural aprofundando a fenotipagem cognitiva • Grande trocas de dados e abertura entre disciplinas científicas para uma modelagem contínua
- 61. Endofenótipos Translacionais • Evolução dos fenótipos fenomenológicos atuais (categorias) • Permitiriam maior atuação sobre os mecanismo fisiopatológicos (neuroplasticidade/trofismo/neurodegeneracao) ATUAL Transtornos Complexos-Síndromes Medicamentos com ação ampla Tratamento baseado em estudos populacionais FUTURO Quantificação de tratos fenotípicos Medicamentos com ação mais especializada Tratamento Individual-Personalizado TDAH DEP Humor Cognição Psicose TAB ESQUIZ Paciente A Paciente B
- 62. Conclusão • Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e moleculares avaliados independentemente.
- 63. Conclusão • Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. • Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas, mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais
- 64. Conclusão • Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. • Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais • A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
- 65. Conclusão • Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. • Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais • A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela • Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permitam avaliações preditoras de disfunções e manipulações
- 66. Conclusão • Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. • Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais • A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela • Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações • Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto- organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas
- 67. Conclusão • Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. • Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais • A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela • Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações • Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto- organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas • Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular , molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação
- 68. Conclusão • Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. • Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais • A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela • Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações • Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto- organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas • Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular e molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação • Nova filosofia de colaboração em pesquisa e desenvolvimento de habilidades de relacionamento científico e educativo
- 69. AMBIENTE DE PESQUISA • Softwares: análises exploratorias visualição conceitual procura de referências • Banco de dados central • Web serviços • Colaboração • Workshops e encontros frequentes